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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO O. D. EXPERIENCIA TERAPÉUTICA EN PACIENTES CON ACTINOMICETOMA POR Actinomadura madurae EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO. REPORTE DE 27 AÑOS. TESIS DE POSGRADO PARA OBTENER EL TÍTULO DE: ESPECIALISTA EN DERMATOLOGÍA PRESENTA: DRA. DENISSE VÁZQUEZ GONZÁLEZ ASESOR DE TESIS: M. en C. ALEXANDRO BONIFAZ TRUJILLO JEFE DE SERVICIO: DRA. ROSA MARÍA PONCE OLIVERA MÉXICO, D.F. 2009 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. EXPERIENCIA TERAPÉUTICA EN PACIENTES CON ACTINOMICETOMA POR Actinomadura madurae EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO. REPORTE DE 27 AÑOS. DIRECTOR DE ENSEÑANZA _______________________ Dr. José Francisco González Martínez Hospital General de México, O.D. TUTOR DE TESIS ________________________ M. en C. Alexandro Bonifaz Trujillo Jefe del Departamento de Micología Servicio de Dermatología Hospital General de México O.D. PROFESOR TITULAR ________________________ Dra. Rosa María Ponce Olivera Jefe del Servicio de Dermatología Hospital General de México O.D. Dedicatoria A mis padres y a mi hermano con amor, porque son mi fuente perene e incondicional de cariño, confianza, paciencia y apoyo de la que siempre podré beber. A mis abuelos, pilar de mi familia, y a todos mis tíos y primos, por su cariño y apoyo sincero. A mi amor y mi paz, Germain; por tu amor, infinita paciencia y comprensión, y por compartir este único ensayo que es la vida, cargo mío. Con admiración, respeto y cariño al Maestro Amado Saúl y al Dr. Enrique Peyro, por sus enseñanzas y por cada minuto compartido. Con cariño a mi maestra, Dra. Amelia Peniche, por su confianza, su consejo siempre juicioso y las horas compartidas. A mis profesoras Dra. Rosa María Ponce y Dra. Ivonne Arellano, por su dedicación y apoyo. A la Dra. Patricia Mercadillo y todo su equipo de Dermatopatología por su apoyo y enseñanzas; y a la Dra. Gladys León por compartir su experiencia y conocimientos. Con afecto y agradecimiento a todos los médicos del servicio, en especial al Dr. José Antonio Sanabria y Dra. Griselda Montes de Oca por su tiempo, dedicación y experiencia compartidas. A Pau y Ale, por su cariño, su amistad franca y su apoyo cuando no veíamos lo duro, sino lo tupido… A Lilus a la distancia, por la amistad y su historia, sin caminos ni palabras… Al Hospital General de México, mi segunda casa, y a todos sus pacientes, mi eterno e impagable agradecimiento. Con afecto a Marquito y a Javi, por su amistad y ayuda siempre dispuesta. Y en particular, a mi maestro, amigo y mejor crítico Alexandro Bonifaz; por el trabajo y el tiempo compartidos, enseñanzas e inagotable apoyo, con mi cariño siempre. INDICE I. Resumen 5 II. Antecedentes 6 III. Marco Teórico 8 1. Introducción 8 2. Historia 10 3. Epidemiología 11 4. Etiopatogenia 18 5. Cuadro clínico 22 6. Diagnóstico 25 7. Diagnóstico diferencial 28 8. Tratamiento 29 9. Pronóstico 32 IV. Desarrollo del estudio 32 Justificación Objetivos Diseño Material y Métodos Procedimiento V. Resultados 35 VI. Discusión 43 VII. Conclusiones 48 VIII. Bibliografía 50 EXPERIENCIA TERAPÉUTICA EN PACIENTES CON ACTINOMICETOMA POR Actinomadura madurae EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO. REPORTE DE 27 AÑOS. I. RESUMEN En México, los actinomicetomas causados por Actinomadura madurae son la segunda causa de micetoma y su tratamiento es difícil debido a la cronicidad del padecimiento y la resistencia a los tratamientos convencionales para otro tipo de actinomicetomas como los producidos por Nocardia brasiliensis. Este reporte pretende dar a conocer la experiencia en un centro de concentración como el Hospital General de México, indicando el tipo de tratamiento utilizado, y la respuesta al mismo con respecto a la literatura mundial. Objetivo Primario: Dar a conocer la experiencia en el manejo de actinomicetomas por A. madurae a lo largo de 27 años de registro en el departamento de Micología del servicio de Dermatología del Hospital General de México. Diseño: Retrospectivo, descriptivo y transversal. Material y métodos: Se incluyeron todos los expedientes clínicos completos del departamento de Micología de pacientes con diagnóstico de actinomicetoma por A. madurae, corroborado por examen directo, cultivo y/o estudio histopatológico; los cuales recibieron tratamiento completo, y seguimiento por parte del departamento de Micología durante el periodo de 1982-2009 (27 años). Se registraron variables demográficas, aspectos clínicos, tipo y respuesta a tratamientos y efectos adversos. Los resultados se presentan en forma de tablas y gráficas. Resultados: Se analizaron 35 expedientes de pacientes con actinomicetomas por A. madurae, los cuales corresponden al 9.17% de todos los actinomicetos estudiados en el mismo periodo de tiempo en el departamento de Micología. La opción terapéutica con mayor número de casos curados y con mejoría fue la combinación de estreptomicina con diaminodifenilsulfona y/o trimetoprim con sulfametoxazol y la posterior adición de un fármaco de segunda línea como terapia de mantenimiento, (31.4% de los casos), los pacientes sin respuesta a tratamiento fueron 5.7% y los que presentaron empeoramiento con diseminación de la enfermedad correspondieron al 14.28%. Conclusiones: A. madurae representa el segundo agente etiológico causante de actinomicetomas en México (9.17%) de los casos, la afección que produce representa un problema de salud por la cronicidad y discapacidad que genera y su tratamiento continua siendo un reto por la resistencia del agente a los tratamientos convencionales, sin embargo, los esquemas terapéuticos a base de estreptomicina y sulfas como el trimetoprim con sulfametoxazol y la diaminodifenilsulfona continúan siendo la mejor opción para estos pacientes; el desarrollo de nuevas vías de administración de fármacos de segunda línea y adyuvantes será de utilidad en el tratamiento de este tipo de actinomicetomas. II. ANTECEDENTES El micetoma es un síndrome anatomo-clínico crónico de tipo inflamatorio que afecta la piel, tejido celular subcutáneo y puede extenderse hasta planos profundos afectando músculo, huesos, e incluso diversos órganos dependiendo de su topografía. Está constituido por aumento de volumen, deformación de la región afectada y lesiones de aspecto nodular y fistulizadas de las cuales drena exudado purulento de aspecto filante y que contiene las formas parasitarias del agente causal: Los granos. La etiología puede ser bacteriana (actinomicetoma) o por hongos verdaderos (eumicetoma)1,2. En México el micetoma es una entidad frecuente, y aunque por número de casos no constituye un problema de salud pública, adquiere trascendencia principalmente entre la población rural del país al generar discapacidad e invalidez, dependiendo la topografía que ocupe1. A diferencia deotros países donde A. madurae ocupa los primeros lugares como agente causal de actinomicetomas;1,3,4,5 en nuestro país, ocupa el segundo lugar (10%), precedido sólo por aquellos causados por N. brasiliensis (85%); y restando sólo un 5% para los eumicetomas. El tratamiento de los actinomicetomas por A. madurae presenta diversas dificultades, entre ellas una larga duración y pobre respuesta terapéutica con los diversos esquemas disponibles actualmente; la dificultad para el seguimiento de los pacientes que en su mayoría proceden de las zonas rurales del país y las repercusiones en el nivel socioeconómico de la población afectada1,5,6,7. Históricamente las sulfonas han sido algunos de los primeros fármacos empleados en el tratamiento de los actinomicetomas. Algunos autores como González-Ochoa4 administraban dosis de hasta 200mg de diaminodifenilsulfona (DDS o dapsona) diarios en periodos de alrededor de 6 meses, obteniéndose con esta monoterapia curación en la mayor parte de los pacientes, sin embargo, el resto presentaban resistencia y falta de respuesta clínica, observándose que la mayoría de los casos curados correspondían a actinomicetomas causados por N. brasiliensis, mientras que en los causados por A. madurae la respuesta era pobre generándose resistencia al fármaco. A partir de 1969 con la introducción en el tratamiento de los actinomicetomas del sulfametoxazol combinado con trimetoprim se dejó paulatinamente la monoterapia de lado optándose por el tratamiento combinado; específicamente para A. madurae, la combinación de diaminodifenilsulfona y estreptomicina dio buenos resultados2. Otras opciones terapéuticas empleadas específicamente en casos resistentes han sido el uso de amikacina en pulsos, fosfomicina, rifampicina y la terapia combinada con beta- lactámicos del tipo de amoxiclina con ácido clavulánico1. Finalmente y debido a la resistencia a los tratamientos convencionales continúan realizándose ensayos terapéuticos con nuevos antimicrobianos, como las oxazolidinonas y las quinolonas contra los actinomicetomas por A. madurae2. III. MARCO TEÓRICO 1. Introducción El micetoma es una infección subcutánea de carácter crónico y progresivo, en la mayor parte de los casos discapacitante, y aunque de forma infrecuente, bajo determinadas condiciones mortal. El término micetoma comprende en forma global a dos síndromes anatomo-clínicos con la misma fisiopatología y diferente etiología; aquellos micetomas causados por actinomicetos (bacterias filamentosas), se denominan de forma específica actinomicetomas, mientras que los causados por diversas especies de hialohifomicetos y hongos dematiáceos son llamados eumicetomas. En general, la distribución mundial de ambos tipos de micetoma se ciñe a una franja geo-climática e incluso económica más o menos específica, situada entre los trópicos de Cáncer y de Capricornio, correspondiendo a países pobres o en vías de desarrollo y con climas tropical y subtropical; sin embargo, casos esporádicos fuera de estas regiones se han reportado prácticamente en todo el mundo1. Los continentes africano y asiático son las áreas endémicas más importantes a nivel mundial, tanto por el número de casos como por la cantidad y diversidad de agentes etiológicos reportados, sobresaliendo países como la India, Sudan, Senegal, Níger y Chad; en Europa son pocos los países donde se ha reportado la entidad, por ejemplo Bulgaria y Rumania. Finalmente en América, los países más afectados en orden decreciente son México, Venezuela, Colombia, Brasil, Argentina, Guatemala y El Salvador1,2,3. A través del tiempo, diversos investigadores mexicanos como Cicero, González-Ochoa4, Lavalle5 y López-Martínez6 han aportado datos importantes respecto de la etiología, epidemiología y la clínica del micetoma en nuestro país, dado que representa la micosis subcutánea más frecuente, y aunque por número de casos no constituye un problema de salud pública, adquiere relevancia por su cronicidad y la discapacidad que genera, afectando principalmente a la población rural en edad económicamente activa1,2. En México, el mayor número de casos es de origen actinomicético, y de éstos aproximadamente un 10% es causado por A. madurae, lo que plantea un reto adicional al tratamiento de la entidad, debido al comportamiento biológico y clínico particular de éste agente etiológico, especialmente la pobre respuesta a las terapias convencionales en comparación con la mayoría de actinomicetomas causados por N. brasiliensis, primer agente causal en nuestro país1,2. 2. Historia Las primeras descripciones del micetoma se remontan a la India, país donde la entidad es tan frecuente que incluso existen algunos términos populares para designarla, como “slipada o slipatham” que significa “pata de elefante”, haciendo alusión a su carácter inflamatorio y deformante1. Gill en 1832 y posteriormente Colebrook en 1842 realizaron las primeras descripciones refiriéndose al micetoma como un tumor del pie, sin aportar datos acerca de su probable etiología. En 1860, Vandyke Carter denominó por primera vez la entidad como “micetoma” señalando así su etiología fúngica; aunque la palabra micetoma (“tumor por hongos”) no es del todo correcta, sigue siendo hasta la actualidad la más empleada para identificar el padecimiento y dar una idea acerca de su etiología. Entre 1902 y 1913, gracias a los estudios de Lameran, Brumpt y Pinoy se identificaron los dos grupos de micetomas existentes, los actinomicetomas y los eumicetomas1,2. En México el primer caso descrito fue en 1902 por Cicero. Posteriormente, investigadores mexicanos como González-Ochoa, Lavalle, Magaña, Novales, Sandoval, Orozco-Victoria, Latapí, Ortiz y Saúl han contribuido ampliamente en los aspectos etiológicos, clínicos, fisiopatológicos y terapéuticos del estudio de los micetomas1,2. Actinomadura madurae fue aislado por primera vez por Vincent en 1894 en un micetoma africano procedente de Algeria, llamándolo inicialmente Streptothrix madurae3. Blanchard en 1896 lo considero como integrante del género Nocardia (N. madurae), y hasta 1970, gracias a los estudios de Lechevalier y Lechevalier se crea el género Actinomadura, donde finalmente se incluye como A. madurae. En México, Lavalle en 1949 estudió y publicó el primer caso de actinomicetoma causado por A. madurae, a la par que González-Ochoa precisaba el papel de Nocardia brasiliensis como principal agente etiológico de los actinomicetomas en el país5,7. 3. Epidemiología El micetoma en conjunto representa a la micosis subcutánea más frecuente en México (65%), lo cual es relevante por la discapacidad que produce y cuando se presenta en localizaciones torácica, abdominal o craneal genera severas complicaciones e incluso la muerte. Hasta un 95% de los micetomas en México corresponde a actinomicetomas, el 5% restante son producidos por diversos hongos dematiáceos (4%) y algunos hialohifomicetos (1%)1,2. De los actinomicetos productores de micetoma, encabeza la lista en México N. brasiliensis, como causante del 85% de los casos, mientras que en segundo lugar se encuentra A. madurae con 10% aproximadamente de los casos restantes, lo cual es importante debido a que este actinomiceto en particular presenta características que salen del patrón habitual de comportamiento de la mayoría de los actinomicetos, lo que hace su abordaje clínico y terapéutico difícil, generando cuadros de importante cronicidad y discapacidad1,2,6. La última casuística reportada en el país corresponde a la de López-Martínez y cols., donde se recopilaron 2631 casos de micetoma (2.48 por 100,000 habitantes) en el periodo de 1956 a 2002, en diferentes centros de concentración. Cabe señalar que, pese a no ser ésta una cifra considerablemente alta, está muy por debajo de la realidad, ya queel micetoma en México no es una enfermedad infecciosa de reporte obligatorio, y es difícil incluso llegar al diagnóstico en las áreas rurales donde es endémico, por desconocimiento de la entidad y falta de recursos6. Respecto de los actinomicetomas por A. madurae, la revisión de casos más importante hasta el momento es la publicada en el año 2000 por Lavalle y cols., en la que se dan a conocer los datos epidemiológicos de 732 micetomas registrados en el Centro Dermatológico “Ladislao de la Pascua” en un período de 42 años (1956-1998), de los cuales 71 casos (9.6%) fueron causados por A. madurae5. TABLA 1. TABLA 1. Micetomas por Actinomadura madurae Total de micetomas 732 100% Por A. madurae 71 9.6% Lavalle P, et al. Rev Cent Dermatol Pascua 2000. 3.1 Sexo De acuerdo a los datos de López-Martínez y cols., de los 2631 casos, hasta tres cuartas partes de los mismos correspondieron a pacientes del sexo masculino y el resto a mujeres, permaneciendo una relación aproximada hombre-mujer de 4:1. TABLA 2. Respecto del reporte epidemiológico previo del mismo autor (1996), hubo un aumento de 526 casos en 6 años (87.6 casos nuevos por año)6,8. TABLA 2. Frecuencia del micetoma por sexo Sexo Número % Masculino 1983 75.37 Femenino 648 24.63 TOTAL 2631 100.00 López-Martínez, et al. Monogr Dermatol 2006. En relación a la frecuencia por sexo, los actinomicetomas causados por A. madurae predominan en mujeres, lo cual se ha explicado por la afinidad de éste hacia las hormonas femeninas, a diferencia por ejemplo de N. brasiliensis y otros actinomicetos, los cuales se presentan con mayor frecuencia en varones. De los 71 casos registrados por Lavalle y cols., 43 pertenecieron al sexo femenino (60.5%) y 28 al masculino (39.4%), invirtiéndose la relación mujer-hombre a 2:15,7. 3.2 Edad El grupo de edad más frecuentemente afectado va de la segunda a la cuarta décadas de la vida; la frecuencia máxima se encuentra en el grupo de 16 a 30 años, lo cual corresponde de forma directa a la edad económicamente activa, especialmente entre la población rural, y disminuye conforme se aproxima a los extremos de la vida6. Aunque infrecuente, el micetoma en la edad pediátrica se llega a observar desde el 4.12 al 10.7%, de acuerdo a la serie analizada,1,6,9,10 debido a la participación de los niños y adolescentes desde edades muy tempranas en la actividades del campo, sin embargo, la baja frecuencia se debe primordialmente a que el factor hormonal, determinante para el desarrollo de la enfermedad, se encuentra disminuido. TABLA 3. TABLA 3. Frecuencia del micetoma por edad Grupos de edad Número % 0-15 88 4.12 16-30 732 34.35 31-40 463 21.75 41-50 392 18.39 51-60 253 11.87 61-80 203 9.52 TOTAL 2131 100.00 López-Martínez, et al. Monogr Dermatol 2006. Respecto de la edad, no existe ninguna diferencia ente los actinomicetomas causados por A. madurae y el resto de actinomicetos, los grupos de edad afectados son prácticamente los mismos, siendo más frecuente entre los 31 a 45 años con un 49.2% (35 casos); menos frecuente en 60 y mayores con 7%, (5 casos) y nulo antes de los 15 años de edad5. 3.3 Ocupación Para los micetomas en general, el grupo laboral con más riesgo de adquirir micetoma son los campesinos (55.5%), debido principalmente al contacto directo con los agentes etiológicos que habitan en la tierra y detritus vegetales; el segundo grupo en frecuencia lo constituyen las amas de casa (21.7%), sin embargo esto se explica porque las mujeres realizan también labores del campo. El resto de casos se presenta en otros grupos laborales que pueden estar en contacto con los agentes etiológicos, aunque en menor proporción, al trabajar sin protección y presentar traumatismos frecuentes.1,6 TABLA 4. TABLA 4. Ocupación de los pacientes con micetoma Ocupación Número % Campesino 1048 55.5 Hogar 410 21.7 Obrero 97 5.1 Estudiante 90 4.8 Albañil 65 3.4 Empleado 47 2.5 Comerciante 38 2.0 Cargador 25 1.3 Chofer 16 0.8 Profesionista 7 0.4 Pescador 4 0.2 Jardinero 2 0.1 Vidriero 2 0.1 Otras actividades 27 1.5 Desempleado 12 0.6 TOTAL 1890 100.0 López-Martínez, et al. Monogr Dermatol 2006. En el caso concreto de los actinomicetomas por A. madurae, la relación respecto de la ocupación se invierte nuevamente, ya que de acuerdo a Lavalle y cols., las ocupaciones del hogar representaron el 50.7% de los casos (36), mientras que el campo un 33.8% (24 casos) y otras actividades el 15.4% restante (11 casos), lo que confirma el predominio del sexo femenino en este tipo específico de actinomicetoma5. 3.4 Distribución geográfica Tradicionalmente se ha dicho que en México las zonas geográficas donde se observan la mayor parte de casos son cuatro: Guerrero-Morelos; Norte de Veracruz; San Luis Potosí, Sur de Nuevo León, y Sur de Sinaloa. El clima influye tanto en el número de casos como en los tipos de agentes etiológicos; en México y Venezuela, son más frecuentes los actinomicetomas, porque ambos países quedan comprendidos en el clima subtropical, con un rango de temperatura menor (20-35°C) y una precipitación pluvial anual entre 500-100mm1. En la estadística de López-Martínez y cols. los estados con mayor casuística son en orden de frecuencia: Jalisco con 543 casos, Nuevo León 205 casos, Morelos 183 casos, San Luis Potosí 160 casos, Guerrero 132 casos y Guanajuato 117 casos.6 TABLA 5. En los estados de la República donde la incidencia es baja como Chiapas (3 casos) o no se han reportado casos por ejemplo Tlaxcala, más que la ausencia de micetoma se debe tal vez a la falta de personal capacitado para el diagnóstico, ya que no existe una razón biológica para que en estos estados rodeados de áreas endémicas no se encuentren los agentes etiológicos y sean susceptibles de infectar al hombre6. TABLA 5. Distribución por entidad federativa de 2170 casos de micetoma Entidad Número Entidad Número Jalisco 543 Zacatecas 49 Nuevo León 205 Hidalgo 45 Morelos 183 Distrito Federal 43 San Luis Potosí 160 Estado de México 41 Guerrero 132 Sinaloa 33 Guanajuato 117 Coahuila 31 Veracruz 111 Nayarit 21 Michoacán 101 Querétaro 13 Yucatán 93 Campeche 8 Oaxaca 86 Tabasco 6 Puebla 85 Colima 4 Tamaulipas 57 Chiapas 3 López-Martínez, et al. Monogr Dermatol 2006. En México, los actinomicetomas por A. madurae presentan una frecuencia similar a algunos países africanos; por su parte, la India y Venezuela son los que presentan las incidencias más altas (30.90% y 14.80% respectivamente).5,11 TABLA 6. TABLA 6. Distribución geográfica comparativa de micetomas y agentes etiológicos País Senegal Somalia Rumania India Venezuela México Autor Rey Destombes Avram Desai Albornoz Lavalle Casos 205 92 24 249 61 468 Nocardia spp (3 especies) 3.90% 2.20% 20.80% 22.10% 39.30% 86.60% A. madurae 7.80% 4.40% 8.30% 30.90% 14.80% 9.20% A. pelletieri 22.40% 3.30% 0.00% 6.00% 1.60% 0.20% S. somaliensis 9.30% 26.10% 0.00% 6.00% 4.90% 1.70% Actinomicetomas 43.50% 36.00% 29.20% 65.00% 59.00% 97.70% Eumicetomas 56.50% 64.00% 70.80% 35.00% 41.00% 2.30% Lavalle P, et al. Rev Cent Dermatol Pascua 2000. La distribución en nuestro país presenta 3 focos principales: Centro- occidental: sur de Guanajuato, norte de Michoacán, parte de Jalisco y Querétaro; y centro-meridional: sur de Puebla, norte de Oaxaca y Guerrero; así como el occidente de Hidalgo, probablemente existan otros focos no bien estudiados en el norte del país.5,6 TABLA 7. TABLA 7. Micetomas por A. madurae: Distribución por Estados Estado Número % Guanajuato 23 32.3% Puebla 9 12.6% Oaxaca 8 11.2% Michoacán 7 9.8% Hidalgo 6 8.4% Querétaro 3 4.2% Jalisco3 4.2% Coahuila 2 2.8% Sinaloa 2 2.8% Guerrero 2 2.8% Estado de México 1 1.4% Ags, Chis, DF, Dgo, NL, Ver, Zac 7 9.8% TOTAL 71 100.0 Lavalle P, et al. Rev Cent Dermatol Pascua 2000. 3.5 Región corporal afectada La topografía clínica principalmente afectada para los micetomas en general son las extremidades inferiores (59.83%), debido a que son las regiones corporales más expuestas a los traumatismos en el medio rural, favorecido especialmente por el uso de calzado abierto (huaraches), le siguen en orden de frecuencia el tronco, extremidades superiores, cabeza y cuello; la presencia de dos o más sitios anatómicos es poco frecuente (4.33%)6. Para los actinomicetomas por A. madurae, la frecuencia de presentación en las distintas topografías es similar, siendo el pie en la región plantar y bordes laterales las áreas más comúnmente afectadas; incluso se sugieren ciertas diferencias clínicas sutiles a este respecto en comparación con los actinomicetomas por N. brasiliensis, donde son el dorso y la región perimaleolar de los pies las áreas más afectadas.5 TABLA 8. TABLA 8. Topografía clínica de actinomicetomas por A. madurae Localización Número % Pie 66 92.9% Tronco posterior 2 2.8% Otros (brazo, nalga) 2 2.8% Doble localización (pie e ingle) 1 1.4% TOTAL 71 100.0% Lavalle P, et al. Rev Cent Dermatol Pascua 2000. 4. Etiopatogenia De acuerdo a su etiología, el micetoma en general se divide en dos grupos: Los actinomicetomas, causados por actinomicetos (bacterias filamentosas) y los eumicetomas causados por hongos verdaderos (dematiáceos y hialohifomicetos). Como en otras partes de América, en México el predominio es de actinomicetomas, siendo el principal agente causal N. brasiliensis (85%), mientras que A. madurae ocupa el segundo lugar presentándose del 8.5 al 10% dependiendo de la serie analizada.5,6 TABLAS 1 y 9. TABLA 9. Agentes etiológicos bacterianos aislados en México Agente Número % Nocardia brasiliensis 1553 61.03 Actinomadura madurae 210 8.25 Streptomyces somaliensis 23 0.87 Nocardia asteroides 19 0.76 Actinomadura pelletieri 8 0.32 Nocardia otitidiscaviarum 4 0.17 Nocardia transvalensis 1 0.04 Rothia rutgeri 1 0.04 Rhodococcus 1 0.04 Nocardia spp 368 14.46 Actinomiceto 357 14.02 TOTAL 2545 100.00 López-Martínez, et al. Monogr Dermatol 2006. En una serie previa de López-Martínez8 de 1560 casos en que se realizó la tipificación de género y especie, A. madurae alcanzó el 10.2% de los casos (159). Los agentes causales de los actinomicetomas pertenecen al orden Actinomycetales, y corresponden a bacterias filamentosas microsifonadas, grampositivas, algunas aerobias y otras microaerofílicas y parcialmente o no ácido-alcohol resistentes. Originalmente fueron confundidas con hongos por la formación de filamentos que en ocasiones dan un aspecto semejante al micelio aéreo característico de los hongos1. 4.1 Actinomadura madurae (Lechevalier, 1968) Se clasifica dentro de la familia Thermomonosporaceae, orden Actinomycetales y al igual que otros actinomicetos comprende bacterias grampositivas, quicio-organotróficas, aerobias, no ácido-alcohol resistentes. Para primo-aislamiento, se debe sembrar en medios ricos como Lowenstein- Jensen o BHI agar e incubar a 37°C; a nivel microscópico está constituida por un micelio microsifonado ramificado, septado y que raramente se fragmenta, presentando formas bacilares y cocoides1,7. El hidrolizado de células completas contiene madurosa (3-o-metil-d- galactosa) lo que permite incluir a este género dentro del grupo de los maduromicetos. La presencia de este azúcar así como de los aminoácidos característicos de su pared celular como el acido diaminopimélico permiten clasificar a los actinomicetos en diferentes quimiotipos7,12. Hasta la fecha existen 29 especies del género Actinomadura y sus diferencias se basan en las características del quimiotipo, la morfología distintiva de su hifa aérea, falta de crecimiento en lisozima y ausencia de ácidos micólicos por cromatografía de líquidos de alta resolución7,12. 4.1.1 Características del grano La forma parasitaria (grano) en los actinomicetomas producidos por A. madurae posee ciertas características particulares que lo distingue de otros actinomicetos. Los granos de A. madurae son macroscópicos, es decir grandes y por lo tanto identificables a simple vista, llegando a medir desde 1 a 20 mm de diámetro, de color blanco y consistencia blanda. Al examen directo se observan lobulados, y en algunas partes de su periferia tienen pseudoclavas o flecos1,7 (Fig. 1). Fig. 1. Grano de A. madurae al examen directo con KOH al 10%. (Cortesía Bonifaz A.) En los cortes histológicos de actinomicetomas por A. madurae, el grano se observa multilobulado, con bordes cartográficos; es intensamente basófilo, con disminución de la captación del colorante hacia el centro del mismo debido a su gran tamaño, y es posible observar los flecos eosinófilos en la periferia. Habitualmente se le encuentra rodeado por un intenso infiltrado linfocitario y de polimorfonucleares13 (Fig. 2 y 3). Fig. 2 y 3. Biopsia de piel con grano de A. madurae. Tinción hematoxilina-eosina. (Cortesía Dra. Patricia Mercadillo). 4.1.2 Características del cultivo A. madurae crece de forma lenta en el medio tradicional de Sabouraud sin antibióticos a 37°C en 30 días, o bien se puede aislar, como hemos mencionado, de primocontacto en medios especiales como Lowenstein-Jensen y BHI agar a 37°C en 20 a 40 días. Las colonias son pequeñas, limitadas, de color blanco amarillento (raras veces toman una tonalidad rosa), húmedas, de consistencia suave, ligeramente acuminadas y cerebriformes. No producen pigmentos1,5,7. 5. Cuadro clínico La topografía clínica más frecuente son los miembros inferiores (70%), por su mayor exposición a sufrir traumatismos. El pie es el sitio más comúnmente afectado (hasta 50%)1; especialmente los casos de A. madurae, afectan la planta y los bordes, a diferencia de los actinomicetomas por Nocardia spp que generalmente lo hacen en el tercio inferior de la pierna y la articulación tibio-tarsiana. Las localizaciones extrapodales de los actinomicetomas por A. madurae son raras, sin embargo es posible encontrarlos en extremidades superiores y tronco5,7. La infección puede ser, de hecho, en cualquier parte donde la inoculación ocurra1,2. Morfológicamente, la mayoría de los micetomas cursan con aumento de volumen y deformidad de la región afectada, además de la presencia de lesiones de aspecto nodular, con bordes mamelonados y trayectos fistulosos de los cuales drena un material seropurulento, de aspecto filante y que contiene las unidades parasitarias (granos); sin embargo, los actinomicetomas por A. madurae poseen ciertas particularidades clínicas que los distinguen y orientan hacia su posible etiología, en términos generales tienen mayor similitud con los eumicetomas que con el resto de actinomicetomas, son más voluminosos o gibosos, de consistencia leñosa, con escasas fístulas y pueden semejar procesos tumorales de otro origen, en las pocas fístulas que se observan se pueden identificar a simple vista los granos macroscópicos blancos de consistencia blanda (Fig. 4, 5 y 6).1,5 Fig 4. Actinomicetoma por A. madurae con gran aumento de volumen y deformidad. (Cortesía Bonifaz A.) Fig. 5 y 6. Actinomicetoma por A. madurae y grano macroscópico. El cuadro es de evolución crónica, por lo que no es posible determinar un periodo de incubación preciso. Su establecimiento es insidioso, siendo en la mayor parte de los casos el primer signo de la enfermedad una neoformaciónde aspecto nodular, no fija a planos profundos, la piel que la recubre es eritematosa y adelgazada, puede presentar prurito especialmente alrededor de las fístulas que se forman y se abren. El dolor es variable, sobre todo en casos crónicos cuando la deformidad es importante y hay francos datos de osteólisis o infecciones bacterianas agregadas, acompañándose incluso de fiebre y adenopatías1. Los fenómenos osteolíticos dependen del agente etiológico, por lo regular invaden y destruyen preferentemente huesos pequeños como falanges, metatarsianos, huesos del carpo, rótulas y vértebras. El ataque al hueso depende de tres circunstancias: El estado inmune del huésped, la cronicidad del padecimiento y el agente etiológico. A. madurae pertenece a los agentes más osteolíticos productores de micetoma, cuando el padecimiento avanza a planos profundos, ataca el periostio y el hueso, las lesiones más frecuentes son: periostitis (periostio engrosado e irregular), osteítis, osteofibrosis y osteólisis (formación de geodos y cavidades), si el proceso continúa, es posible generar una lisis completa del hueso; esto cobra importancia por provocar invalidez del miembro afectado y en localizaciones como tronco, puede afectar las vértebras provocando su destrucción y compresión medular, con las consecuentes alteraciones neurológicas1. La complicación más frecuente en los micetomas es por sobreinfección bacteriana, la cual puede ser responsable de la fiebre y adenopatías, así como del deterioro general del enfermo. En localizaciones torácicas, abdominales y craneales, el involucro visceral o a los grandes vasos puede generar complicaciones importantes, como hemorragia, perforación intestinal, neumotótax y daño neurológico, siendo progresivo hasta la muerte, afortunadamente estas últimas complicaciones son raras1,2. 6. Diagnóstico El diagnóstico es básicamente clínico, dado lo característico del cuadro y tratándose México de un país con gran cantidad de micetomas, es obligado en pacientes con el antecedente de traumatismo y procedentes de las áreas endémicas, sospechar el diagnóstico. Lo anterior resulta cierto en los casos clásicos de micetomas localizados en extremidades inferiores, especialmente para aquellos donde los elementos parasitarios son macroscópicos.1,2 En los actinomicetomas por A. madurae, el diagnóstico diferencial con los eumicetomas por hialohifomicetos se resuelve mediante el examen directo. En las localizaciones extrapodales poco frecuentes el diagnóstico es más complejo y se requiere forzosamente de auxiliares como la biopsia en caso de no encontrarse evidencia de granos en los trayectos fistulosos1,14. 6.1 Diagnóstico de laboratorio 6.1.1 Examen directo En casos de actinomicetomas por A. madurae y eumicetomas por hialohifomicetos o por hongos dematiáceos, la extracción de los granos es sencilla, porque se encuentran frecuentemente a simple vista en los trayectos fistulosos; en los actinomicetomas por Nocardia spp, los granos son microscópicos y se deben buscar en el exudado filante de las fístulas. Cuando no hay fístulas activas, el material se obtiene por punción directa de una de las lesiones de aspecto nodular o por aspiración con aguja fina; en casos donde el padecimiento compromete pulmones, es útil la expectoración o el lavado bronquial. El material recolectado se coloca entre un portaobjetos y cubreobjetos con solución salina, lugol o hidróxido de potasio (KOH) al 10%. La observación y características particulares de cada grano habitualmente son suficientes para establecer el diagnóstico1. 6.1.2 Cultivos Se realizan en general en medio de Sabouraud sin antibióticos, sin embargo, se pueden utilizar de primoaislamiento para A. madurae los medios de Lowenstein-Jensen, BHI y agar medio de coco, obteniéndose colonias de características ya descritas en 20-40 días a 37°C1,2. 6.1.3 Histopatología En los micetomas poco activos o en los casos de duda diagnóstica con un cuadro altamente sugestivo, es de gran utilidad la biopsia. La muestra debe ser obtenida mediante huso profundo. La imagen histopatológica es prácticamente igual sin importar el agente causal; en los estadios iniciales se encuentran células linfoides y plasmáticas, histiocitos y fibroblastos; en los tardíos predominan los fibroblastos14,15. En general se trata de un granuloma crónico supurativo, eventualmente se puede observar imagen de granuloma tuberculoide y en ocasiones de tipo cuerpo extraño. Se observa hiperqueratosis variable, acantosis marcada irregular formando incluso hiperplasia pseudoepiteliomatosa. En la dermis superficial y profunda se presenta un infiltrado granulomatoso con microabscesos de polimorfonucleares, acompañado de macrófagos, plasmocitos y linfocitos. Los granos presentan características morfológicas y de afinidad tintorial de acuerdo a cada agente etiológico. Los granos de los actinomicetomas también se pueden teñir con PAS y metenamina de plata. Las características a la histopatología de los granos de A. madurae ya se han descrito con anterioridad13. 6.1.4 Exámenes de laboratorio y gabinete Algunos pacientes pueden presentar en el hemograma leucocitosis y aumento de la velocidad de sedimentación globular, así como elevación de IgA identificadas por inmunodifusión radial. Las pruebas serológicas, intradermorreacciones, capacidad fagocítica, determinación de linfocitos B y T y la función leucocitaria, (quimiotaxis y quimioluminiscencia) investigadas hasta el momento carecen de importancia diagnóstica, entre otras cosas porque se requiere de una gran cantidad de antígenos, además de los innumerables cruces inmunológicos que presentan.1,17 Salinas-Carmona y cols. han estandarizado una prueba serológica enzimática para N. brasiliensis que presenta una alta especificidad; tiene gran utilidad sobre todo en casos donde sea difícil encontrar granos, y también para la correlación clínico-terapéutica1,18. Las radiografías simples son indispensables para indicar el grado de afección ósea, donde se observan cambios en la densidad de los tejidos blandos, periostitis, osteólisis, osteoporosis y cavidades en el hueso (geodos)1. El ultrasonido de partes blandas es otro auxiliar diagnóstico que puede demostrar lesiones tempranas osteoesclerosas y no osteolíticas; en los actinomicetomas los ecos son finos, más cercanamente agregados y situados de manera común en las bases de las cavidades16. Más recientemente se ha empleado con éxito la tomografía helicoidal computada que permite la medición de áreas de afección y localización de daño especifico (visceral y vascular).1,19 7. Diagnóstico diferencial Se hace diagnóstico diferencial con otras patologías de tipo infeccioso que producen granos: actinomicosis y botriomicosis, por algunos autores agrupados con el nombre de paramicetomas2, de los pseudomicetomas, enfermedades fistulosas sin granos de origen diverso: tuberculosis colicuativa, osteomielitis, mal perforante plantar, esporotricosis micetomatoide, coccidioidomicosis, hidrosadenitis, furunculosis, calcinosis cutis, tofos gotosos, micobacteriosis atípica, granulomas a cuerpo extraño y diversos tumores benignos o malignos1,2,16. 8. Tratamiento El tratamiento del micetoma depende de diversos factores: El agente etiológico, la cronicidad del proceso y las condiciones del paciente (estado inmunológico, topografía clínica, extensión del cuadro y riesgo de recidiva y diseminación). Afortunadamente en México, el 95% de los micetomas son actinomicéticos, lo cual permite disponer de múltiples antibióticos para su tratamiento, generalmente a base de sulfonamidas. 8.1 Actinomicetomas El tratamiento es siempre con quimioterapia antibacteriana por tiempo prolongado, en general hasta la curación clínica y microbiológica, el tratamientoquirúrgico (amputación) está absolutamente contraindicado en los actinomicetomas, por el riesgo de generar diseminación linfática y hematógena1. El esquema más empleado en casos producidos por N. brasiliensis en la topografía habitual y sin complicaciones es con diaminodifenilsulfona (DDS), a dosis de 100-200mg/día, más trimetoprim-sulfametoxazol (TSM) a la dosis de 80- 400 a 160-800mg por día respectivamente1,2,4. En los casos de localizaciones torácicas, abdominales o cefálicas, de mal pronóstico o resistentes a la terapia convencional, Welsh y cols. han comunicado un esquema terapéutico de primera línea a base de amikacina (aminoglucósido), vía intramuscular o intravenosa a dosis de 15mg/Kg/día durante períodos de 15- 21 días, con descansos de igual tiempo, se debe monitorizar la función renal por ser un medicamento neurotóxico y continuar con la terapia de sulfonamidas.1,20 Otros esquemas que actualmente han sido satisfactorios en el tratamiento de los actinomicetomas, no como primera línea, sino como terapia de rescate en casos con pobre respuesta, es la combinación de amoxicilina (875mg) + ácido clavulánico (125mg), dos veces al día (presentación 12h), por periodos de 3-6 meses.1,16,21 Otro medicamento que se ha empleado (Arenas, y cols.), como terapia de rescate en actinomicetomas por Nocardia sp, es el imipenem, sólo o combinado2. La dosis recomendada es de 500mg cada 8 hrs. El inconveniente de este fármaco es su alto costo para una terapia de largo plazo. Por diversos estudios in vitro, se sabe que medicamentos como moxifloxacino, gatifloxacino y sobre todo el linezolid, tienen una excelente acción frente a cepas de Nocardia spp, sin embargo en la actualidad, hay pocos reportes de su empleo1,2. 8.1.2 Actinomicetomas por Actinomadura madurae El tratamiento de los micetomas causados por A. madurae es un reto, y adquiere importancia, porque hasta un 10% de todos los actinomicetomas son causados por este agente etiológico, el cual frecuentemente es resistente o insensible a la mayoría de las terapias; algunos autores como Mahgoub, sugieren que el tratamiento de elección debe ser combinado, a base de estreptomicina (1g/día) más TSM (160-800mg/día) o DDS (100-200mg/día)3,7,22,23. La dosis acumulada de estreptomicina debe ser de 50gr y durante el tratamiento debe monitorizarse audiométricamente a los pacientes; sin embargo, a pesar de usar este y otros esquemas terapéuticos, un buen número de casos no responden. Otros fármacos que se han empleado con éxito relativo son kanamicina más TSM5. La fosfomicina a dosis de 500mg/día más TSM y/o DDS a las dosis habituales, ha mostrado resultados satisfactorios; el inconveniente de esta terapia radica en el alto costo, así como algunos efectos colaterales que genera la fosfomicina, particularmente de tipo gástrico1. 8.2 Eumicetomas En general para los eumicetomas se emplean antimicóticos, los mejores resultados se han obtenido con anfotericina B a dosis de 5 a 30mg cada tercer día, con los inconvenientes de la toxicidad de éste fármaco. También se han obtenido buenos resultados con terbinafina, azoles sistémicos (ketoconazol, itraconazol, fluconazol y recientemente voriconazol y posaconazol). Dependiendo de su localización y extensión, aunado al tratamiento antimicótico los eumicetomas se pueden tratar quirúrgicamente. El tiempo de terapia es prolongado y en el caso de los azoles sistémicos más recientes, de costo elevado1,2,23. En última instancia, pero no menos importante, se debe recomendar la profilaxis a los grupos de riesgo, para evitar los traumatismos e insistir en medidas sencillas como el uso cotidiano de calzado cerrado en campesinos, obreros, etc1,24,25. 9. Pronóstico El pronóstico del micetoma depende de diversos factores, principalmente del agente etiológico, las condiciones de huésped (estado inmunológico, nutricional y comorbilidades), localización, extensión y cronicidad del padecimiento1. En general, los actinomicetomas por Nocardia spp, de localización en pie, sin afección ósea ni otras complicaciones tienen buen pronóstico con el tratamiento adecuado. En cambio, las localizaciones abdominal, torácica y craneal son de mal pronóstico, por el riesgo de afección visceral, así como en general los eumicetomas y los actinomicetomas por A. madurae, resistentes al tratamiento, los cuales generan importante discapacidad, además del aislamiento social y en la calidad de vida de los pacientes1. IV. DESARROLLO DEL ESTUDIO Justificación El tratamiento del micetoma en general es complejo, ya que depende de diversos factores, en especial el agente etiológico causante además de la localización, extensión y cronicidad del padecimiento, y las condiciones generales del paciente. La mayoría de actinomicetos causantes de micetoma en México son sensibles a las terapias antimicrobianas convencionales, sin embargo hasta el 10% de los actinomicetomas en nuestro país son causados por A. madurare, constituyéndose como el segundo agente causal, el cual a diferencia el resto de actinomicetos, es resistente a los antimicrobianos comúnmente utilizados, convirtiéndose en un reto terapéutico y un problema de salud por la cronicidad y la incapacidad que produce. Los esquemas empleados en casos de actinomicetomas por A. madurae son estreptomicina 1g/día IM hasta una dosis acumulada de 50g más DDS 100-200mg cada 24hrs o TSM 160/800mg cada 24hrs. Se considera de interés reportar la experiencia en un centro de concentración como el Hospital General de México a lo largo de 27 años, señalando el tipo de tratamiento utilizado, y la respuesta al mismo con respecto a la literatura mundial. Objetivos Primario: Dar a conocer la experiencia en el manejo de actinomicetomas por A. madurae a lo largo de 27 años de registro en el departamento de Micología del servicio de Dermatología del Hospital General de México. Secundarios: Presentar aspectos generales, clínicos y epidemiológicos, así como los resultados de diversos esquemas terapéuticos, y conocer el esquema terapéutico más adecuado para pacientes con actinomicetoma por A. madurae. Diseño Retrospectivo, descriptivo y transversal. Material y Métodos Población y muestra: Se incluyeron todos los expedientes clínicos completos del departamento de Micología de pacientes con diagnóstico de actinomicetoma por A. madurae, corroborado por examen directo, cultivo y/o estudio histopatológico; los cuales recibieron tratamiento completo, y seguimiento por parte del departamento de Micología durante el periodo de 1982-2009 (27 años). Variables: Variable principal: • Tipos de tratamiento utilizados en actinomicetomas por A. madurae. Variables secundarias: • Respuesta a los tipos de tratamiento. (Clínica y microbiológica): o Empeoramiento. o Sin respuesta. o Mejoría. o Curación. Variables demográficas: • Edad. • Género. • Ocupación. • Lugar de origen. Variables clínicas: • Topografía clínica. • Morfología clínica. • Efectos adversos Variables microbiológicas: • Identificación y aislamiento del agente causal (A. madurae). Procedimiento De los expedientes incluidos se registraron las variables predeterminadas y se analizaron utilizando estadística descriptiva mediante medidas de tendencia central y dispersión, resumiéndose en tablas y gráficos. V. RESULTADOS Población y muestra En el periodo establecido se recopilaron 38 expedientes con diagnóstico de actinomicetoma por A. madurae, de los cuales se excluyeron tres, uno por hallarse incompleto, y dos por abandono de tratamiento. Género. De los 35 expedientes analizados, 23 (65.7%) correspondieron a pacientes del sexo femenino y el resto a pacientes masculinos. TABLA 10 y GRÁFICA 1. TABLA 10. Distribución por sexo de losactinomicetomas por A. madurae Número % Sexo Femenino 23 65.7 Masculino 12 34.3 TOTAL 35 100.0 GRÁFICA 1. Distribución por sexo de los actinomicetomas por A. madurae 23 12 0 5 10 15 20 25 Femenino Masculino Sexo N ú m er o d e ca so s Edad. El grupo etáreo más afectado fue de los 31 a 45 años, con 20 casos (57.1%), mientras que no se encontró ningún caso en menores de 15 años de edad. TABLA 11 y GRÁFICA 2. TABLA 11. Distribución por edad de los actinomicetomas por A. madurae Edad Número % 0-15 0 0.0 16-30 1 2.9 31-45 20 57.1 46-60 11 31.5 61 o más 3 8.5 TOTAL 35 100.0 GRÁFICA 2. Distribución por edad de los actinomicetomas por A. madurae 0 1 20 11 3 0 5 10 15 20 25 0-15 16-30 31-45 46-60 61 o más Grupos de edad N ú m er o d e ca so s Ocupación. El grupo laboral más afectado fueron las amas de casa 23 casos (65.7%) y en segundo lugar los campesinos y comerciantes, con 7 y 2 casos respectivamente (20% y 5.6%). TABLA 12 y GRÁFICA 3. TABLA 12. Distribución por ocupación de los actinomicetomas por A. madurae Número % Ocupación Ama de casa 23 65.7 Campesino 7 20.0 Comerciante 2 5.6 Obrero 1 2.9 Carpintero 1 2.9 Albañil 1 2.9 TOTAL 35 100.0 GRÁFICA 3. Ocupación en los casos de actinomicetoma por A. madurae 23 7 2 1 1 1 0 5 10 15 20 25 Ama de casa Campesino Comerciante Obrero Carpintero Albañil Ocupaciones N ú m er o d e ca so s Topografía clínica. Las regiones corporales más afectadas por los actinomicetomas por A. madurae fueron las extremidades inferiores, (85% de los casos), sólo en un caso hubo afección de extremidad superior (mano), uno en cuello y otro más que presentó dos sitios anatómicos afectados. TABLA 13 y GRÁFICA 4. TABLA 13. Topografía clínica de los actinomicetomas por A. madurae Topografía Número % Extremidades inferiores (pierna y/o pie en planta y bordes laterales) 30 85.6 Tronco (abdomen) 2 5.7 Extremidad superior (mano) 1 2.9 Cuello 1 2.9 Dos localizaciones (abdomen y pierna derecha) 1 2.9 TOTAL 35 100.0 GRÁFICA 4. Topografía clínica de los actinomicetomas por A. madurae 30 2 1 1 1 0 5 10 15 20 25 30 35 Extremidad inferior (pie y/o pierna) Tronco (abdomen) Extremidad superior Cuello Dos localizaciones (abdomen y pierna) Topografía clínica N ú m e ro d e c a s o s Morfología clínica. Las características morfológicas fueron prácticamente las mismas para todos los casos, presentando aumento de volumen de la región afectada, de consistencia leñosa, lesiones de aspecto nodular, escasos trayectos fistulosos y exudado sero-purulento filante, encontrándose en todos los casos las estructuras parasitarias al examen directo y cultivo, corroborándose la etiología por A. madurae. Distribución geográfica. Las entidades federativas con mayor número de casos fueron el Estado de México y Guanajuato, con 10 casos cada uno (28.6%). TABLA 14 y GRÁFICA 5. TABLA 14. Distribución geográfica de los actinomicetomas por A. madurae Estado Número % Estado de México 10 28.6 Guanajuato 10 28.6 Hidalgo 4 11.5 Aguascalientes 2 5.6 Michoacán 2 5.6 Oaxaca 2 5.6 Distrito Federal 1 2.9 Morelos 1 2.9 Sinaloa 1 2.9 Veracruz 1 2.9 Zacatecas 1 2.9 TOTAL 35 100.0 GRÁFICA 5. Distribución geográfica de los actinomicetomas por A. madurae 10 10 4 2 2 2 1 0 2 4 6 8 10 12 Es ta do d e M éx ic o G ua na ju at o H id al go Ag ua sc al ie nt es M ic ho ac án O ax ac a O tro s Estados N ú m er o d e ca so s El tiempo promedio de tratamiento fue de 67.97 semanas, registrándose la mayoría de casos de curación a las 52 semanas de tratamiento. Tipo de tratamiento. Debido a lo heterogéneo de los tratamientos utilizados en la mayoría de los casos, se agruparon en tres categorías: El primer grupo incluye los fármacos de elección: estreptomicina (E), trimetoprim con sulfametoxazol (TSM) y diamnodifenilsulfona (D) administrados en diferentes combinaciones en 14 pacientes (40%), el segundo grupo incluye los tres fármacos de elección más otro medicamento empleado como terapia de rescate o adyuvante al tratamiento: fosfomicina, rifampicina, etambutol y minociclina, 14 pacientes (40%) de los cuales uno presentó actinomicetoma de doble etiología (A. madurae y N. brasiliensis resistente a tratamiento), por lo que el tratamiento combinado con estreptomicina fue con amoxicilina más clavulanato. Finalmente el tercer grupo, que incluye sólo fármacos de segunda línea de tratamiento en diferentes combinaciones: Fosfomicina, amikacina y minociclina, 7 casos (20%) correspondiendo a pacientes a los que no se les administró estreptomicina (en 5 de ellos no se especifica la causa en el expediente; los dos restantes por presentar alteraciones óticas previas, uno con hipoacusia mixta superficial y otro con sordera izquierda secundaria a sarampión). De éstos últimos siete casos, uno recibió además tratamiento quirúrgico adyuvante por lesión residual. Respuesta a tratamiento. La respuesta a tratamiento se consideró bajo los siguientes parámetros: Empeoramiento, si existió exacerbación del padecimiento o diseminación con persistencia de estructuras parasitarias; sin respuesta, cuando el cuadro clínico no se modificó luego del tratamiento, con persistencia de granos; mejoría, cuando se evidenció resolución parcial del cuadro, con disminución de las manifestaciones clínicas, y ausencia de estructuras parasitarias, y curación cuando hubo resolución completa clínica y microbiológica del padecimiento. (Fig. 7 y 8). Fig. 7 y 8. Caso de curación clínica y microbiológica de actinomicetoma por A. madurae con estreptomicina más DDS y TSM. De los 35 casos analizados 16 presentaron curación total (45.8%), 12 mejoría (34.3%), dos no presentaron cambios en el cuadro clínico con persistencia de granos, (5.7%) y 5 empeoramiento con exacerbación de la enfermedad (14.2%). TABLA 15 y GRÁFICA 6. TABLA 15. Modalidades de tratamiento y respuesta en pacientes con actinomicetoma por A. madurae Tipo de Tratamiento Empeoramiento Sin respuesta Mejoría Curación TOTAL % 1 1 2 5.8 1 1 3 5 14.2 E/TSM E/D E/D/TSM 2 5 7 20.0 E/TSM/D/otro fármaco 2 1 6 5 14 40.0 Fármacos de segunda línea 2 1 2 2 7 20.0 TOTAL 5 2 12 16 35 100.0 E = Estreptomicina; TSM = Trimetoprim Sulfametoxazol; D = Diaminodifenilsulfona GRÁFICA 6. Respuesta terapéutica de actinomicetomas por A. madurae 5 2 12 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Empeoramiento Sin respuesta Mejoría Curación Respuesta N ú m er o d e ca so s Efectos adversos. De los 35 casos, sólo dos pacientes que recibieron tratamiento con estreptomicina presentaron como efecto adverso hipoacusia leve (5.7%). VI. DISCUSIÓN En un período de 27 años en el servicio de Dermatología del Hospital General de México (1982-2009) se tiene registro de 414 actinomicetomas, de los cuales 38 (9.17%) correspondieron a aquellos causados por A. madurae, esto resulta semejante a la incidencia reportada en la literatura en México en diversas series1,5,6,7,32, lo que confirma el importante papel de A. madurae como segundo agente causal de actinomicetomas en nuestro país. Respecto a la distribución por género, observamos que la incidencia en mujeres es predominante, conservándose la relación 2 a 1 (mujer/hombre), acorde a lo reportado en la literatura para este tipo de actinomicetomas. Esto probablemente se halle relacionado a la afinidad de los distintos actinomicetos a diferentes hormonas, tanto femeninas como masculinas; por ejemplo, algunos autores reportan inhibiciónin vitro del crecimiento de N. brasiliensis por la progesterona y la testosterona; sin embargo, in vivo (modelos murinos), el contacto del agente con estas hormonas promueve su crecimiento y diseminación32. En general, N. brasiliensis se observa con mayor frecuencia en el género masculino (relación hombre/mujer hasta 4 a 1); por el contrario, A. madurae, presenta una mayor afinidad por las hormonas femeninas1,33,34. Lo anterior va de la mano con la distribución respecto a la ocupación de los pacientes con actinomicetoma por A. madurae, dado que la mayor prevalencia es en mujeres, son las actividades del hogar la ocupación reportada en la mayoría de los casos; debemos recordar que en nuestro país, las mujeres, además del trabajo doméstico, habitualmente realizan labores en el campo, lo que las expone directamente con los agentes causales del micetoma. En nuestra serie, el resto de ocupaciones (campesino, comerciante, obrero, carpintero y albañil) correspondieron a los 12 casos masculinos reportados, lo cual es semejante en otras series para este tipo e actinomicetomas5,7. El grupo etáreo mayormente afectado se situó entre los 31 a 45 años de edad, disminuyendo conforme avanza la edad, lo cual se debe principalmente a la disminución de los factores hormonales imprescindibles para el desarrollo de la enfermedad y también a la menor participación de las personas mayores de 60 años en las actividades de riesgo para su adquisición, esencialmente, las labores del campo. Llama la atención que no se presentó ningún caso en menores de 15 años, pese a la participación de los niños y adolescentes de ambos sexos en las actividades del campo y que el micetoma en niños alcanza cifras de hasta 10%1,6,9,10. Esto es similar a lo reportado por Lavalle en la serie más amplia en México de actinomicetomas por A. madurae (71 casos)5; mientras que Bonifaz9 lo menciona como agente causal en 2 de 36 casos (5.5%) en un par de adolescentes mujeres, lo cual reafirma la preponderancia de los factores hormonal y ocupacional en la presentación y desarrollo de la enfermedad. Más de la mitad (57.2%) de los actinomicetomas por A. madurae reportados en nuestra serie fueron procedentes de los estados de México y Guanajuato, (28.6%) respectivamente. Llama la atención este número de casos provenientes del Estado de México, entidad que previamente había reportado tan sólo un 1.4%, en la frecuencia de este tipo de actinomicetomas5. Siete de los casos proceden de municipios colindantes con estados donde la frecuencia de actinomicetomas por A. madurae es alta, como Hidalgo y Puebla5, por lo que es posible sean originarios de dichas entidades y con posterior asentamiento en el Estado de México. Los tres restantes habitan en municipios de la zona metropolitana. El 28.3% de los casos correspondió a los estados de Hidalgo, Michoacán, Aguascalientes y Oaxaca, los cuales han sido reportados con anterioridad como entidades productoras de este tipo de actinomicetomas, el 14.5% restante de los casos se presentó en estados como Veracruz, Morelos, Zacatecas, Sinaloa y el Distrito Federal. Es probable que fenómenos como la desertificación de determinadas áreas geográficas expanda paulatinamente la distribución de A. madurae, y lo lleve a presentarse como agente causal de actinomicetomas en estados donde no se reportaba previamente. Respecto de las manifestaciones clínicas, las extremidades inferiores fueron, al igual que lo reportado en la literatura, la topografía clínica más frecuentemente afectada (85.6%), predominando en la planta y bordes laterales de los pies, lo que hace una distinción sutil, pero clínicamente útil con lo casos causados por N. brasiliensis, donde la afección es principalmente en dorso de pie y perimaleolar. De las localizaciones extrapodales, las cuales por sí mismas son poco frecuentes para A. madurae, nuestra serie presenta dos casos en sitios excepcionales: mano y cuello, respectivamente, así como un tercer caso infrecuente con dos sitios anatómicos involucrados (abdomen y pierna). La morfología de la mayoría de los casos fue la misma, presentando aumento de volumen, deformidad del área afectada, consistencia leñosa y escasas lesiones de aspecto nodular con trayectos fistulosos y exudado sero-purulento filante con granos macroscópicos blancos, de consistencia blanda; es importante remarcar que estos casos son indistinguibles de los eumicetomas por hialohifomicetos. Dos casos llamaron la atención por sus manifestaciones clínicas, uno de ellos con una lesión en planta de aspecto nodular bien circunscrita, ertiemato-violácea prácticamente sin trayectos fistulosos, ni salida de material filante, confundida inicialmente con un tumor de partes blandas, en donde el estudio histopatológico confirmó el diagnóstico; y un caso excepcional de doble etiología (A. madurae y N. brasiliensis) con afección torácica y abdominal el cual presentaba un aspecto considerablemente más inflamatorio, con abundantes trayectos fistulosos, lesiones de aspecto nodular con bordes mamelonados y salida de abundante exudado, donde se observaron a la par las estructuras parasitarias de ambos agentes etiológicos. El tratamiento de los actinomicetomas por A. madurae es complejo desde diversos puntos de vista. Se ha documentado que en términos generales presentan pobre respuesta a los tratamientos convencionales habitualmente utilizados para otro tipo de actinomicetomas, como los causados por N. brasiliensis, (los más frecuentes en nuestro medio)1, probablemente por una resistencia intrínseca del microorganismo a las combinaciones de fármacos utilizadas en éstos, aunado a ciertas características clínicas y microbiológicas particulares: Similar a lo que ocurre con los eumicetomas, el gran tamaño de los granos formados por A. madurae impide la penetración de los fármacos en su estructura, lo que perpetúa su permanencia en el tejido a la espera de su eliminación transepidérmica; de igual forma, clínicamente las lesiones presentan importante fibrosis y consistencia “leñosa”, lo que dificulta la difusión del fármaco en el tejido afectado. Por otra parte, A. madurae tiene un tiempo de crecimiento de 20-40 días, lo cual es lento en comparación con N. brasiliensis (8-10 días), lo que hace el padecimiento más insidioso y obliga a prolongar el tiempo de terapia. De ahí que en 27 años de tratamiento y estudio de pacientes en nuestro servicio con este tipo de actinomicetomas se hayan puesto en práctica una serie de combinaciones de diversos fármacos considerados los más adecuados para el tratamiento de éstos. La estreptomicina en combinación con DDS y/o TSM, por un periodo prolongado (52-104 semanas) más el uso de otro fármaco adyuvante resulta la terapia con mejores resultados en nuestra serie (31.4% de casos con mejoría y curación). Esto es similar a lo reportado en la literatura, donde el tratamiento de elección es justamente la combinación de estreptomicina con sulfas como la DDS y TSM22. La adición de un fármaco de segunda línea luego de la conclusión de una primera fase de tratamiento con estreptomicina (30-50g) más sulfa, permitió en esta serie alcanzar porcentajes de mejoría y curación más altos. Entre los fármacos adyuvantes para el control del padecimiento que han presentado buena respuesta, se encuentran la fosfomicina, kanamicina, amikacina, ciprofloxacina y algunos antifímicos como la rifampicina y el etambutol1,23,35. Lavalle y cols., presentan su experiencia en el uso de kanamicina a dosis de 15mg/kg/día más TMS durante 14 días, alternando con un periodo igual de descanso, en el cual se administra DDS 100mg/día más TMS, constituyendo un ciclo de 4 semanas, con lo que han obtenido resultados satisfactorios5. Dado el riesgo elevado de nefro y ototoxicidad, la kanamicina es un fármaco que no hemos empleado de formarutinaria en nuestro servicio en el tratamiento de este tipo de actinomicetomas, sin embargo, actualmente se encuentran en desarrollo nuevas tecnologías para la aplicación de éste medicamento, a través de parches transepidérmicos como adyuvantes y terapia de sostén en los actinomicetomas por A. madurae36, los cuales sin embargo, no han sido probados en pacientes y probablemente la fibrosis y el desarrollo de la tumoración del actinomicetoma difícilmente puedan permitir una adecuada penetración hasta aponeurosis y huesos. Los casos sin respuesta al tratamiento (5.7%) o con empeoramiento (14.28%) en esta serie, se debieron principalmente a resistencia del agente causal, luego de un tiempo de tratamiento adecuado (más de 52 semanas en promedio), o bien a falla en el apego al tratamiento por parte de los pacientes. En todos los casos se siguió audiométricamente a los enfermos, encontrándose sólo dos casos de hipoacusia leve secundaria al uso de estreptomicina, suspendiéndose su administración y cambiando la terapéutica por fármacos de segunda línea, con lo que uno alcanzó la mejoría y otro la curación. VII. CONCLUSIONES 1. Se presentó una serie de 35 casos de actinomicetomas por A. madurae y la experiencia terapéutica de los mismos en el departamento de micología del servicio de Dermatología del Hospital General de México en el periodo de 1982-2009. 2. A. madurae prevalece como el segundo agente etiológico de actinomicetomas en México con un 9.17% de los casos reportados. 3. Dos terceras partes de los casos correspondieron a mujeres, de ocupación amas de casa; el grupo etáreo principalmente afectado sigue siendo entre los 31-45 años de edad y la topografía clínica de predilección son los miembros inferiores, especialmente pie en planta y bordes laterales (85.6%). 4. En México, los estados con mayor índice de actinomicetomas por A. madurae son Guanajuato y el Estado de México, considerando se pueda tratar de casos procedentes de estados aledaños a éste último, con alta incidencia de este tipo de micetomas y posterior migración en esta importante zona conurbada. 5. El comportamiento clínico insidioso, la formación de grandes granos, la fibrosis de las lesiones y la resistencia intrínseca de A. madurae continúan representando dificultades en el tratamiento de este tipo de actinomicetomas. 6. El tratamiento de elección es la estreptomicina en combinación con diaminodifenilsulfota y/o trimetoprim con sulfametoxazol hasta alcanzar una dosis acumulada para la estreptomicina de 50g, y la adición de un fármaco adyuvante para continuar el tratamiento. 7. La terapia de los actinomicetomas por A. madurae debe ser en promedio de 52-104 semanas empleando las terapias de elección en combinación con fármacos de segunda línea. 8. Los cambios climáticos y la desertificación son factores que pueden influir en la distribución geográfica de A. madurae en un futuro, pudiendo incrementarse de forma global su incidencia. 9. Los actinomicetomas por A. madurae siguen representando un reto terapéutico y eventualmente un problema de salud pública, dada su cronicidad y la discapacidad que generan en la población afectada. VIII. BIBLIOGRAFÍA 1. Bonifaz A. Micetoma. En: Micología Médica Básica. Méndez-editores; 2000: 151-183. 2. Arenas R. Micología Médica Ilustrada. México. Interamericana-McGraw Hill. 2003:113-126. 3. Venugopal PV, Venugopal TV. Actinomadura madurae mycetomas. Australas J Dermatol. 1990; 31:33-6. 4. Gonzalez-Ochoa A, Ahumada-Padilla M. Treatment of actinomycotic mycetoma by local injection of diaminodiphenyl sulfone. Rev Inst Salubr Enferm Trop 1958; 18: 41-44. 5. Lavalle P, Padilla MC, Perez J, y cols. Micetomas por Actinomadura madurae en México. Rev Cent Dermatol Pascua 2000; 9: 19-24. 6. 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