Reacciones-adversas-asociadas-a-terapia-de-reemplazo-enzimatico-en-pacientes-con-sndrome-de-Hunter-mucopolisacaridosis-tipo-II

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD 
HOSPITAL GENERAL “DR. GAUDENCIO GONZÁLEZ GARZA” 
CENTRO MEDICO NACIONAL LA RAZA 
 
SERVICIO DE MEDICINA INTERNA PEDIÁTRICA 
 
REACCIONES ADVERSAS ASOCIADAS A TERAPIA DE 
REEMPLAZO ENZIMÁTICO EN PACIENTES CON SÍNDROME DE 
HUNTER (MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO II) 
 
 
 
TESIS 
QUE PARA OBTENER EL TITULO EN 
 
PEDIATRÍA 
 
PRESENTA: 
DR. JAVIER IVÁN AGUILAR HERNÁNDEZ 
 
INVESTIGADOR RESPONSABLE 
MC. FRANCISCO CRUZ OLIVO 
 
 
 
 
 
CIUDAD DE MÉXICO, NOVIEMBRE 2016 
 
Margarita
Texto escrito a máquina
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
DIRECCIÓN DE PRESTACIONES MÉDICAS 
UNIDAD DE EDUCACIÓN, INVESTIGACIÓN Y POLÍTICAS DE SALUD 
COORDINACIÓN DE INVESTIGACIÓN EN SALUD 
 
 
 
 
 
 
DRA. 
DIRECTORA DE EDUCACIÓN E INVESTIGACIÓN 
 
 
 
 
 
 
DRA. SILVIA GRACIELA MOYSEN RAMIREZ 
PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE PEDIATRÍA 
 
 
 
 
 
 
DR. FRANCISCO CRUZ OLIVO 
ASESOR DE TESIS 
 
 
 
 
 
 
DR. JAVIER IVÁN AGUILAR HERNÁNDEZ 
RESIDENTE DE PEDIATRÍA 
 
 
IDENTIFICACION DE INVESTIGADORES 
 
 
INVESTIGADOR PRINCIPAL: 
 
MC. Francisco Cruz Olivo 
Medico No Familiar 
Adscrito al servicio de medicina interna pediátrica HG del CMN la Raza 
E-mail: olivofc@gmail.com 
Teléfono: 55 21 29 50 95 
 
 
 
INVESTIGADORES ASOCIADOS 
 
Dr. Javier Iván Aguilar Hernández 
Médico cirujano. Residente de pediatría de tercer año. 
Teléfono: 967 115 8055 
Correo electrónico: dr.aguilar.hdez@gmail.com 
MATRICULA 98367469 
 
 
AGRADECIMIENTOS. 
 
A DIOS POR GUIARME… 
A MIS MAESTROS POR INSPIRARME… 
A MIS PADRES Y FAMILIARES POR APOYARME… 
A MI NOVIA POR ACOMPAÑARME… 
A MIS NIÑOS POR ENSEÑARME. 
 
INDICE. 
 
CONTENIDO. PAGINA. 
IDENTIFICACION DE LOS INVESTIGADORES 3 
AGRADECIMIENTOS 4 
RESUMEN 6 
MARCO TEORICO 8 
JUSTIFICACION 17 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 18 
OBJETIVOS 19 
HIPÓTEIS 20 
MATERIAL Y MÉTODO 21 
RECURSOS 28 
CONCIDERACIONES ÉTICAS 29 
RESULTADOS 30 
DISCUSIÓN 39 
CONCLUSIONES 40 
BIBLIOGRAFÍA 42 
 
RESUMEN. 
Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo heterogéneo de enfermedades 
caracterizadas por el depósito lisosomal, son causadas por la deficiencia de alguna 
de las enzimas que catalizan la degradación de los glicosaminoglicanos 
(mucopolisacáridos MPS). 
El síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II (MPS II) es una enfermedad 
genética hereditaria, ligada al cromosoma X, de la clase de las enfermedades de 
depósito lisosomal (EDLs). Afecta principalmente a los varones. Existen en el 
mundo muy pocos casos de mujeres que manifiestan la enfermedad. Las 
manifestaciones son diversas, como alteraciones faciales, cabeza con volumen 
mayor, abdomen aumentado, pérdida auditiva, compromiso de las válvulas del 
corazón, que lleva a una declinación de la función cardíaca, obstrucción de las vías 
respiratorias, apnea del sueño, aumento del hígado y del bazo. 
 
La Terapia de Remplazo Enzimático intravenosa provee de manera exógena la 
enzima idulsurfasa (IDS) que es internalizada a la célula por el receptor de manosa-
6-fosfato. Una vez internalizada la enzima es transferida a los lisosomas para llevar 
acabo su actividad de sulfatasa en el catabolismo de los glucosaminoglucanos 
(GAGs). 
 
Dentro de los efectos adversos descritos en el TRE se encuentra como en todos los 
medicamentos intravenosos el riesgo de choque anafiláctico, y en general 
respuestas de hipersensibilidad (IRRs), este tipo de reacciones se observan en las 
primeras 24 hrs y la mayoría no requiere hospitalización ni descontinuar el 
tratamiento. Los eventos adversos de IRRs relacionados a TRE son eritema, 
hipertensión, pirexia, prurito, urticaria y/o rash, cefalea y flujo nasal. 
 
OBJETIVO: Determinar la frecuencia de efectos adversos en los pacientes con 
Síndrome de Hunter atendidos en la UMAE Hospital Dr. Gaudencio González Garza 
del Centro Medico La Raza. 
Material y métodos: Diseño: Estudio observacional, descriptivo, transversal. 
Lugar de estudio: Unidad Médica de alta Especialidad, HG CMN La Raza 
Criterios de selección: Pacientes con diagnóstico de síndrome de Hunter bajo 
tratamiento de reemplazo enzimático, de enero de 2011 a enero de 2016; atendidos 
en la UMAE Hospital Dr. Gaudencio González Garza del Centro Medico La Raza. 
Procedimientos: Se revisaron los expedientes de pacientes de 0 a 16 años con 
Síndrome de Hunter atendidos en la Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital 
General “Dr. Gaudencio González Garza” del Centro Médico Nacional La Raza, 
IMSS, una vez aplicados los criterios de selección de los pacientes se procedió a la 
recolección de datos. 
 
Análisis Estadístico: Los datos obtenidos se concentraron en una base de datos 
con el programa office Excel 2007, la estadística descriptiva se realizara mediante 
porcentajes, frecuencia, medidas de tendencia central y de dispersión de acuerdo a 
la distribución de cada una de las variables. 
Resultados: Durante el periodo de estudio comprendido de enero a julio 2016, en 
la Unidad Médica de Alta Especialidad Centro Medico Nacional La Raza “Dr. 
Gaudencio González Garza” se encontraron un total de 6 pacientes con diagnóstico 
confirmado de síndrome de Hunter, bajo tratamiento de remplazo enzimático con 
Idusrsulfasa, de los cuales todos corresponden al genero masculino. La edad actual 
de los pacientes oscila entre los7 y 14 años. El 50% de los pacientes que reciben 
actualmente terapia enzimática de remplazo fueron diagnosticados a la edad de 2 
años. Las comorbilidades presentes en los pacientes con Sindrome de Hunter son 
principalmente valvulopatia, hernia umbilical y hepatomegalia, siendo la menos 
frecuente hidrocefalia. Dentro de los efectos adversos, la hipertensión arterial fue el 
efecto adverso mas frecuentemente presentado al momento de admisnitrar la TER, 
ya que de los 6 pacientes estudiados el 100% presento en algún momento cifras 
tensionales elevadas. Seguido de rash con 5 pacientes y de hipotermia con 4 
pacientes. De los efectos descritos en la literatura, los que no se reportaron en 
ninguno de los pacientes fueron cefalea, nausea y vomito. El periodo de tiempo más 
breve tras haber iniciado la TER y el reporte de la primera reacción adversa es de 
18 dias, seguido de un periodo de 21 dias que sucedió en 2 de los pacientes Como 
parte del tratamiento inmediato o mediato de las reacciones adversas se han 
contemplado las siguientes opciones: reducción de la velocidad de infusión, uso de 
premedicación con antihistamínicos y analgésicos, uso de esteroides intravenosos 
y suspensión momentánea de la infusión de Idursulfasa 
 
Conclusiones: La frecuencia de eventos adversos en pacientes con síndrome de 
hunter, atendidos en la clínica de referencia nacional de enfermedades por depósito 
lisosomal del CMN La Raza fue del 85%. Las características demográficas de los 
pacientes con sindrome de hunter atendidos en la clínica de referencia nacional de 
enfermedades por depósito lisosomal del CMN La Raza son: Edad promedio: 10 
años 8 meses. Género: masculinos en el 100%. Edad promedio al momento del 
diagnóstico: 5 años. Los tipos de efecto adversos asociado a a TRE en pacientescon sindrome de hunter atendios en la clínica de referencia nacional de 
enfermedades por depósito lisosomal del CMN La Raza fueron: HTA 85%. 
Manifestaciones cutaneas: RASH 71%, eritema 42%, edema 28%, hipotension 
28%. Las medidas establecidas para controlar los eventos adversos asociados a 
TRE en niños con sx de hunter, fueron: antihistaminico 83%, paracetamol 83%, 
reduccion de velocidad de infusion 66%, esteroide 33%. 
 
Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo heterogéneo de enfermedades 
caracterizadas por el depósito lisosomal, son causadas por la deficiencia de alguna 
de las enzimas que catalizan la degradación de los glicosaminoglicanos 
(mucopolisacáridos MPS). 
De acuerdo a la deficiencia de la enzima, puede estar afectado el catabolismo de 
sulfato de dermatán, sulfato de heparán, sulfato de queratán, sulfato de condroitina, 
ácido hialurónico ya sea por separado o en combinación. Lo cual conlleva el 
almacenamiento lisosomal de moléculas de glicosaminoglicanos en células y 
tejidos, que progresa a disfunción orgánica. Hay 11 deficiencias de enzimas 
conocidas que dan lugar a 9 MPS distintas y sus variantes. 
La mucopolisacaridosis tipo II (MPS II), también conocido por su epónimo como 
síndrome de Hunter, rememorando a Charles A. Hunter, médico escoses el cual en 
1917 describió por primera vez esta rara patología; es una enfermedad ligada al 
cromosoma X causada por la deficiencia de la enzima lisosomal iduronato-2-
sulfatasa (IDS o I2S), lo que lleva a la acumulación lisosomal progresiva de 
glicosaminoglicanos (GAGs) en específico sulfato de heparán y sulfato de dermatán 
en los tejidos de los pacientes afectados. Las manifestaciones clínicas incluyen la 
obstrucción de las vías respiratorias severas, las deformidades esqueléticas, 
cardiomiopatía y, en la mayoría de los pacientes, el deterioro neurológico. La muerte 
generalmente se produce en la segunda década de la vida. MPS II al igual que el 
resto de las enfermedades por atesoramiento lisosomal presentan afección en 
múltiples órganos y sistemas, la edad de inicio es variable, típicamente al nacimiento 
la apariencia es normal y los primeros síntomas se expresan tempranamente entre 
los primeros 18 meses hasta los 4 años, son de curso crónico y progresivo y 
manifiestan expresividad variable. 
Se estima que en el mundo las MPS tiene una prevalencia de entre 3.4 y 4.5 por 
cada 100 000 nacimientos.2 En particular en MPS II se estima una incidencia de 0.3 
a 0.71 por cada 100 000 nacidos vivos.3 
MPS II en términos generales se presenta en hombres, sin embargo se han referido 
en la bibliografía casos de algunas mujeres afectadas. 
La consecuente acumulación de GAGs en el paciente genera cambios patológicos 
en múltiples tejidos y órganos, los signos, síntomas e incluso la progresión se 
presenta de manera heterogénea y está sujeta a expresividad variable, por lo cual 
el número y la severidad de los síntomas varían de acuerdo al individuo. 
Al nacimiento no se aprecia un fenotipo característico. La edad de presentación 
varía de entre los primeros 18 meses y los 4 años siendo la edad media de 
presentación a los 2 años. Las características de presentación más comunes son 
el exceso de excreción glicosaminoglicanos (GAGs) en orina, dismorfias faciales, 
organomegalia, rigidez y contracturas en las articulaciones, infecciones 
recurrentes, disfunción pulmonar, miocardiopatía y disfunción valvular así como 
compromiso neurológico. Se han descrito 2 fenotipos el atenuado y el severo. 
 
 
Fenotipo severo 
Margarita
Texto escrito a máquina
MARCO TEORICO. 
Margarita
Texto escrito a máquina
Los síntomas se presentan entre los 2 y 4 años. El fenotipo severo se caracteriza 
por presentar un deterioro cognitivo profundo y regresión del desarrollo. La 
expectativa de vida suele ser corta, la causa de muerte suele ser resultado de 
enfermedad cardiaca y/o pulmonar. El fallecimiento se presenta regularmente en la 
segunda década de la vida, 3 con una edad media entre los 11.8 y 14.3 años. 6 
Presenta además facie tosca, talla baja, deformidades esqueléticas, rigidez 
articular. Pueden presentar diarrea crónica por disfunción del sistema nervioso 
autónomo y de la mucosa. Infecciones recurrentes de oído y pérdida auditiva 
progresiva. Degeneración retiniana severa con pérdida gradual de la visión, la 
córnea permanece clara. Hidrocefalia de moderada a severa en promedio de los 7 
a los 10 años, lo cual implica aumento en el deterioro del sistema nervioso central, 
con aumento de la presión intracraneana, suele progresar lentamente siendo 
asintomática en las primeras etapas. Pueden presentar enfermedad pulmonar 
obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, miocardiopatía, disfunción valvular, 
estrechamiento de arterias coronarias, infarto e insuficiencia cardiaca. Las cuales 
suelen ser la causa de muerte.1 
 
 
Fenotipo atenuado 
La edad de inicio suele ser más tardía en la infancia o incluso en la adolescencia. 
En el fenotipo atenuado el deterioro cognitivo no se presenta o bien es en menor 
grado y su expectativa de vida es mayor, viven hasta la etapa adulta, se ha 
reportado supervivencia hasta los 87 años, sin embargo también pueden presentar 
muerte prematura incluso en la adolescencia y generalmente se asocia a 
obstrucción de las vías respiratorias o falla en la función cardiaca.3 
Las manifestaciones suelen ser en general semejantes con una progresión menor. 
Pueden presentar hipoacusia, síndrome del túnel del carpo, rigidez articular, 
miopatía cervical, estrechez del canal espinal y compresión medular, opacidad 
corneal muy discreta, disfunción retiniana, papiledema crónico probablemente 
debido a la deposición de glicosaminoglicanos ya que no se asocia a aumento en la 
presión intracraneana.1 
 
Características craneofaciales. 
La macrocefalia es una característica común y se presenta conforme avanza la 
edad. Los rasgos faciales son toscos, con un engrosamiento progresivo, frente 
prominente, arco supraorbitario prominente, puente nasal deprimido, nariz grande, 
labios prominentes, mejillas pletoricas. 
 
Ojo. 
No cursan con opacidad corneal. Presentan frecuentemente errores de refracción, 
degeneración progresiva del nervio óptico. Papiledema incluso en ausencia de 
aumento de la presión intracraneana, por la acumulación de GAGs en la esclerótica. 
 
 
 
Audición 
Margarita
Texto escrito a máquina
Margarita
Texto escrito a máquina
Pérdida progresiva de la audición conductiva, neurosensorial y mixta. La pérdida 
comienza en la primera infancia. El componente conductor resulta de la disfunción 
de la tuba auditiva, y el engrosamiento del oído medio, puede haber otitis media 
crónica y derrames. 
 
Cavidad oral 
Dientes espaciados, engrosamiento de la mucosa gingival, macroglosia, hipertrofia 
amigdalina y de estructuras de la faringe. 
 
Habitus corporal 
Cuello corto, tórax ancho, abdomen prominente. 
 
Piel 
Suele haber engrosamiento, manchas mongólicas, piel de naranja, hirsutirmo. 
 
Crecimiento 
El crecimiento lineal en las primeras etapas suele ser normal, sin embargo en etapas 
posteriores habrá talla baja. El peso es alto para la edad. 
 
Vías respiratorias 
Hipersecreción nasal crónica, infecciones de las vías respiratorias altas frecuentes. 
Deposición progresiva de GAGs en la laringe que da como resultado un tono de voz 
característico, ronco y de tono bajo. Acumulación progresivo de GAGs en la región 
supraglótica, la lengua, las amígdalas y las adenoides, produce amortiguación de la 
voz y genera un riesgo significativo de obstrucción de las vías respiratorias, 
especialmente durante el sueño y en el perioperatorio. La apnea obstructiva del 
sueño es un problema considerable para muchos en requiriendo intervención que 
va desde la amigdalectomía y / o adenoidectomía, hasta la ventilación con presión 
positiva, o traqueotomía. Además la rigidez de la caja torácica y la distensión 
abdominal disminuye capacidad torácica (ventilatoria), contribuyendo a insuficienciarespiratoria. 
 
 
Cardiovascular 
Presentan acumulación de GAGs en válvulas cardiacas principalmente en la mitral 
y aórtica, por otro lado hay hipertrofia progresiva de ventrículos e interventricular 
ambas cosas progresan a disfunción e insuficiencia cardiaca. El remplazo valvular 
se ha realizado en pacientes con éxito. También pueden cursar con trastornos del 
ritmo. 
 
Abdomen 
Presentan hepatoesplenomegalia de manera característica, suele ser por depósito 
de GAGs. Presentan hernias umbilicales e inguinales. Diarrea crónica. 
 
 
 
Musculoesquelético. 
Hay disostósis múltiple que se caracteriza por macrocefalia. Tórax ancho con 
costillas en forma de remo. Clavículas cortas y gruesas. Pelvis ancha, crestas iliacas 
acampanadas, displacía acetabular, coxa valga, cabezas femorales pequeñas y 
aplanadas. Corticales engrosadas, metafisis irregulares, pobre desarrollo de centros 
epifisiarios. Falanges acortadas de forma trapezoidea. En la mandíbula hay rangos 
de movimiento disminuidos. Artropatía destructiva progresiva generalizada, 
especialmente en cadera, evoluciona a discapacidad, el manejo incluye fisioterapia 
e incluso tratamiento quirúrgico. 
Presentan contracturas en las manos que dan lugar a la mano en garra. Y suele 
haber síndrome del túnel del carpio. 
 
SNC 
Presentan retardo en la adquisición de los hitos del desarrollo, fase de meseta a los 
6 años con deterioro progresivo e incluso regresión. Trastornos de conducta como 
agresividad e hiperactividad. Progresan a la dependencia. Deterioro motor 
progresivo en la etapa adulta temprana. Alteraciones piramidales como aumento del 
tono muscular, rigidez, hiperreflexia y clonus de tobillos. Crisis convulsivas en el 
18%. Hidrocefalia comunicante de moderada a severa de inicio en la primer década 
de la vida. Compresión medular puede generar daño neurológico e incluso la muerte 
por lo cual se debe detectar tempranamente.se puede deber a estrechez del 
foramen oval, estrechamiento del canal cervical, engrosamiento meníngeo por 
depósito de GAGs y en menor grado por subluxación atlanto-axial. 
 
 
Bases moleculares y fisiopatología 
El síndrome de Hunter es la única MPS que presenta patrón de herencia recesivo 
ligado al cromosoma X. y se debe a la mutación del gen IDS que codifica para la 
Iduronato 2 sufatasa (p. IDS) cuyo locus es Xq28. IDS es miembro de la familia de 
las sulfatasa las cuales catalizan la remoción de grupos sulfatos. 
El gen IDS contiene 9 exones, 8 intrones y se extiende aproximadamente 24Kb. El 
psudogen IDS2 se localiza a 20 kb, y contiene secuencias homologas a los exones 
2, 3, el intron 2 y uno quimérico entre el intron 3 y 7. Se han descrito más de 300 
mutaciones patogénicas en IDS.6 Una gran cantidad de pacientes de la forma grave 
presentan grandes deleciones. La función del pseudogen IDS2 es desconocida sin 
embargo al ser secuencias homologas IDS e IDS2 sufren reordenamientos 
estructurales patógenos causantes del síndrome de Hunter. 
La base de datos Gene Human Mutation (HGMD) actualmente documenta 345 
mutaciones en IDS que causan enfermedad. Incluyen la gran mayoría suelen 
presentar mutaciones puntuales como mutaciones de sentido equivocado, sin 
sentido, con cambio en el marco de lectura, cambio en el sitio de empalme, 
pequeñas deleciones, inserciones, supresiones de genes enteros y grandes 
reordenamientos. Aproximadamente el 12% de los casos surgen de novo en la 
meiosis materna. Aproximadamente el 80% de todos los casos de MPS II se deben 
a pequeñas deleciones, inserciones o sustituciones de una sola base, mientras que 
el 20% restante de los casos se debe a grandes deleciones o reordenamientos 
estructurales. Las mutaciones puntuales representan aproximadamente el 50% de 
todas las mutaciones, y tienden ocurren más con frecuencia en los exones III, VIII, 
y IX, en particular en CpG sitios6. 
Se han reportado mutaciones de novo en meiosis masculinas, sin embargo lo más 
probable es que se presenten en mujeres heterocigotas. 
Es difícil que exista una relación genotipo fenotipo debido a que IDS presenta una 
gran heterogeneidad genética, además se ha visto que la actividad de IDS 
plasmática es la misma en la forma atenuada y grave, lo que sugiere que las 
diferencias en el umbral de la enfermedad caen por debajo de la actividad 
enzimática medible y se condicionan además por otros factores. Sin embargo 
existen algunas correlaciones genotipo fenotipo descritas. Cuando las deleciones 
son muy largas pueden llegar a afectar genes contiguos como FMR1 y FMR2 en 
cuyo caso se han descrito cuadros severos de síndrome de Hunter con epilepsias 
de inicio temprano con graves alteraciones neurológicas, asociado a la delecion de 
FMR2. 
Mutaciones en el sitio de empalme de secuencias consenso, pequeñas inserciones 
o deleciones que modifiquen el marco de lectura y mutaciones sin sentido se 
asocian generalmente a fenotipos de intermedio a severo. 
Se han reportado casos en mujeres sin embargo es poco usual y están inactivación 
no aleatora del cromosoma X, en uno de los casos reportados un cromosoma X 
presentaba una traslocación con el cromosoma 5 y el cromosoma con disrupción de 
IDS y el otro cromosma X presentaba inactivación. 
 
La iduronato sulfatasa es una proteína de 550 aminoacidos y contiene 7 sitios 
potenciales de N glicosilación, es una de las enzimas lisosomales para la 
degradación celular. Se sintetiza y glicosila en el retículo endoplásmico rugoso, 
posteriormente es transferida a cis-Golgi donde adquieren residuos de manosa-6-
fosfato (M6P) el cual sirve de señal para el receptor M6P que se ubica en la 
membrana lisosomal 
La IDS se requiere para la desulfatación de 2-residuos sulfatados de ácido idurónico 
en el sulfato de heparán y sulfato de dermatán. Por tanto las alteraciones en esta 
enzima tienen bloqueado el catabolismo de ambos glicosaminoglicanos.1 
Los glicosaminoglicanos se encentran en la matriz extracelular e interactuan con 
colágeno, elastina, fibronectina y laminina. Se encuentran anclados a la matriz 
extracelular por proteínas que forman proteoglicanos. El sulfato de heparán está 
implicado en la angiogénesis y anticoagulación. El dermatán sulfato contribuye a la 
flexibilidad de la piel, está presente en la íntima de los vasos sanguíneos y las 
válvulas cardiacas. 
Al mutar el gen de la enzima IDS esta es disfuncional por lo cual hay una 
acumulación o depósito de GAGs en los diferentes tejidos lo cual genera el fenotipo, 
el atesoramiento de sulfato de heparán y dermatán resulta en una excreción elevada 
en orina. 
IDS tiene fuerte homología de secuencia con otros sulfatasas, incluyendo 
arylsulfatases A, B, y C, y glucosamina-6-sulfatasa. Todos los miembros de la 
familia sulfatasa se someten a modificaciones post traduccionales en el retículo 
endoplásmico durante el cual el residuo de cisteína localizado en el sitio activo se 
convierte en Cα-formilglicina por la enzima generadora de formilglicina (FGE). Cα-
formilglicina es esencial para la actividad catalítica de las sulfatasas. Las 
mutaciones en SUMF1, que codifica FGE, resultados en severamente reducido la 
actividad de las sulfatasas, dando lugar a deficiencia múltiple de sulfatasas, 
trastorno autosómico recesivo en cuyo fenotipo se combinan las características de 
trastornos que resultan de las deficiencias de sulfatasas6. 
 
Diagnóstico bioquímico 
Excreción de GAG urinarios 
Cuando existe sospecha clínica y radiológica de MPS-II, resulta conveniente 
constatar el incremento de la excreción de GAG en una muestra de orina. Se 
recomienda realizar análisis cuantitativo de los GAG (método DMB) y ensayo de 
identificación del patrón de excreción por cromatografía en capa delgada5,6 para 
detectar el aumento de heparán y dermatán-sulfato,7 aunque este patrón también 
se observa en la MPS-I y la MPS-VII.1 
 
Actividad enzimática 
 
El diagnóstico bioquímico confirmatorio se establece al demostrar la deficiencia de 
la actividad enzimática de IDS en leucocitos aislados de sangre periféricao cultivo 
de fibroblastos8 y en gotas de sangre en papel de filtro, lo cual permite enviar las 
muestras a distancia.9 No obstante, si en gotas de sangre se obtiene un resultado 
anormal, éste debe confirmarse en leucocitos o fibroblastos. La actividad de la 
enzima IDS también es menor 
en la deficiencia múltiple de sulfatasas (DMS). 
La actividad normal de otras sulfatasas, como arilsulfatasa A y arilsulfatasa B, 
permite realizar el diagnóstico diferencial. 
 
Se han descripto más de 300 mutaciones en el gen IDS.11 En la mayoría de los 
casos son mutaciones puntuales y pequeñas deleciones o inserciones, mientras 
que alrededor del 20% constituyen grandes deleciones o reordenamientos del gen 
IDS, asociándose por lo general a fenotipos graves. 
Las deleciones muy grandes que se extienden a genes adyacentes, incluidos los 
genes FMR1 y FMR2, causan un síndrome de genes contiguos. 
Detectar la mutación en el paciente afectado posibilita: 
• Establecer el diagnóstico molecular. 
• Identificar mujeres portadoras (heterocigotas). 
• Realizar diagnóstico prenatal. 
• Evaluar la eventual correlación genotipo-fenotipo. 
• Contribuir al asesoramiento genético. 
Identificación de portadoras 
El estudio del dosaje enzimático en mujeres heterocigotas no es determinante para 
el diagnóstico. En estos casos, el diagnóstico definitivo se alcanza mediante el 
estudio molecular, que resulta más fácil cuando se conoce la mutación del paciente 
índice de cada familia. 
Cuando un varón afectado es el único caso en la familia y la mutación no se detectó 
en las células somáticas de su madre (leucocitos o fibroblastos), es posible que se 
trate de una mutación de novo en el paciente o que la madre presente mosaicismo 
gonadal. 
Al detectar un caso índice es importante realizar el estudio molecular en todas las 
mujeres de la familia con riesgo de ser heterocigotas, para asesoramiento genético. 
 
Estudio prenatal 
 
El estudio prenatal se puede realizar en vellosidades coriónicas obtenidas a partir 
de la semana 11 de gestación o en cultivo de células del líquido amniótico obtenidas 
a partir de la semana 16 de embarazo.15 Se combina la detección del sexo fetal 
(análisis cromosómico) con dos tipos de estudios: 
1. Dosaje enzimático de IDS: para todos los embarazos en riesgo, cuando la 
mutación no esté identificada. 
2. Estudio molecular: cuando la mutación es conocida. 
 
 
Diagnóstico definitivo 
 
Para el diagnóstico de MPS se debe realizar historia clínica completa y la búsqueda 
intencionado de los datos patológicos antes mencionados, es importante realizar 
tamiz metabólico cualitativo con pruebas colorimétricas para GAGs y la 
cuantificación de GAGs en orina. 
 
Estos estudios no son específicos para MPS II y suelen tener falsos negativos, sobre 
todo si la orina sufre dilución. El estándar de oro es la cuantificación enzimática para 
evidenciar la deficiencia de actividad de IDS. Las pruebas moleculares de IDS, ya 
que es el único gen cuya mutación se asocia con MPS II, se utiliza para confirmar 
el diagnóstico en un individuo afectado. 
 
Tratamiento 
 
Terapia de reemplazo enzimático (TRE) 
 
La enzima recombinante humana idursulfase (Elaprase®, Shire HGT, Cambridge, 
EE.UU) fue aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (European 
Medicines Agency, EMEA) y la Administración de Fármacos y Alimentos de los 
EE.UU. (Food and Drug Administration, FDA) en enero de 2007, debido a los 
resultados de un estudio clínico de fase II/III.28,29 Este estudio aleatorizado, 
controlado con placebo y a doble ciego mostró la eficacia de esta terapia para 
disminuir la excreción de GAG urinarios, mejorar el rendimiento en la prueba de 
caminata de 6 minutos e incrementar la capacidad vital forzada. 
Además, se probó que la TRE disminuye la organomegalia, reduce la hipertrofia 
ventricular izquierda y mejora la amplitud de movilidad articular. 
Debido al corto tiempo de experiencia con esta terapia, su eficacia en otros aspectos 
clínicos a 
largo plazo continúa en evaluación. Hasta el presente no se observaron beneficios 
en la disostosis ósea ni en la patología valvular cardíaca. Idursulfase no atraviesa 
la barrera hematoencefálica, por lo que su efecto sobre el SNC es nulo. 
Indicaciones de la TRE 
 
Niños menores de 5 años: En el estudio de fase II/III no participaron niños pequeños 
por las características de las pruebas utilizadas para su evaluación. Por lo tanto, en 
este grupo etario, la seguridad y la eficacia no se demostraron totalmente. No 
obstante, existen cada vez más evidencias de que su administración a niños 
menores es segura y se aconseja indicarla en forma precoz (Informe Hunter 
Outcome Survey [HOS]). 
Pacientes mayores de 5 años: 
El tratamiento se debe ofrecer a todos los pacientes con fenotipo leve. Respecto de 
las formas graves, queda a criterio de los médicos tratantes, en consenso con el 
Comité de Ética de la Institución y con la familia, decidir si es adecuado iniciar la 
terapia cuando el paciente ya presenta evidencias de deterioro cognitivo progresivo 
y significativo. 
 
Dosis y modos de infusión 
 
La dosis inicial de idursulfase (Elaprase) es de 0,5 mg/kg/infusión endovenosa, una 
vez por semana. 
Se recomienda suministrar la terapia con bomba de infusión e iniciar la 
administración con un goteo de 8 ml/h, aumentando de a 8 ml cada 15 minutos hasta 
alcanzar los 80 ml/h como máximo. 
El total del volumen se debe pasar en al menos 4 horas. 
 
Finalización o suspensión de la TRE 
 
• En las formas graves o suficientemente avanzadas en las que la TRE no muestra 
beneficios significativos. 
• Los pacientes con reacciones graves relacionadas con la infusión, que no se 
pueden prevenir con la premedicación adecuada. 
• En caso de que aparezcan co-morbilidades con riesgo de vida, la continuación o 
suspensión del tratamiento se evaluará en forma particular para cada caso. 
• La evaluación anual clínica y de la funcionalidad determinará si el tratamiento se 
debe continuar o no. 
 
Terapia domiciliaria 
 
Una vez que se ha probado que en un determinado paciente la terapia es segura, 
una alternativa es realizar infusiones domiciliarias. Se sugiere haber administrado 
previamente las infusiones en una institución hospitalaria durante un mínimo de 6 
meses. 
Los requerimientos mínimos son contar con enfermería idónea, bomba de infusión 
y accesibilidad a un sistema de salud de emergencia. La premedicación consta de 
antihistamínicos (como difenhidramina, hidroxicina) y antipiréticos en dosis 
habituales, 60 minutos antes de la infusión. 
 
 
Reacciones adversas, manejo 
 
Las reacciones adversas observadas con más frecuencia son las relacionadas con 
la infusión (por ejemplo, cefaleas, eritemas, fiebre, urticaria o erupción cutánea), 
que pueden aparecer hasta 24 horas después de administrar el tratamiento. 
El manejo de estas reacciones incluye disminuir la velocidad de la infusión o 
interrumpirla, según su gravedad. 
Excepcionalmente se pueden observar reacciones graves como shock anafiláctico, 
en cuyo caso el tratamiento consiste en suspender la infusión de inmediato y seguir 
las pautas institucionales para tratar dicha situación (corticoides y adrenalina). 
 
 
La TRE intravenosa provee de manera exógena la enzima IDS que es internalizada 
a la célula por el receptor de manosa-6-fosfato. Una vez internalizada la enzima es 
transferida a los lisosomas para llevar acabo su actividad de sulfatasa en el 
catabolismo de GAGs. 
Para valorar la actividad de la TRE se Han llevado a cabo estudios clínicos 
controlados estandarizados con la administración intravenosa de idursulfasa-
placebo. La dosis utilizada ha sido de 0.5mg/kg de peso corporal por semana en 
infusión de 3 horas de duración. En la evaluación se ha observado que los 
pacientes que reciben Idursulfasa a 53 semanas de tratamiento, tiene mejoría en la 
evaluación de la marcha por el test de distancia caminada en 6 minutos. Y en la 
evaluación de la prueba de capacidad vital forzada (FVC) aumenta por arriba dela 
línea base. Ambas en comparación con los pacientes que recibieron placebo. 
Disminución del volumen hepático y esplénico. Otro parámetro que se tomó en 
cuenta fue la cuantificación de GAGs en orina los cuales fueron significativamente 
reducidos en los pacientes con TER en comparación con los tratados con placebo. 
En las encuestas de calidad de vida de padres e hijos refieren mejoría con respecto 
a la línea basal y el placebo. 
Dentro de los efectos adversos descritos en el TRE se encuentra como en todos los 
medicamentos intravenosos el riesgo de choque anafiláctico, y en general 
respuestas de hipersensibilidad (IRRs), este tipo de reacciones se observan en las 
primeras 24 hrs y la mayoría no requiere hospitalización ni descontinuar el 
tratamiento. Los eventos adversos de IRRs relacionados a TRE son dolor de 
cabeza, eritema, hipertensión, pirexia, flujo nasal, prurito, urticaria y/o rash. Ocurre 
formación de anticuerpos IgG en 46.9% y de IgM se desconoce. Sin embargo los 
cambios en la marcha, FVC, volumen hepático y esplénico, así como la eliminación 
urinaria de GAGs no parecen afectarse por anticuerpos neutralizantes. 
Los eventos adversos serios se han reportado en una minoría de los pacientes 
estudiados, habiendo únicamente 2 fallecimiento de los cuales uno se debio a 
infecciones pulmonares y el otro a falla cardiaca. 
La Idursulfasa no cruza la barrera hematoencefálica por lo cual por lo que no se 
observa una mejoría en la función intelectual en los pacientes con MPS II 
 
JUSTIFICACIÓN. 
El síndrome de Hunter es una enfermedad que presenta una afectación 
multisistémica, las formas severas se asocian a una morbimortalidad elevada. 
La Food and Drug Administration estadounidense ha aprobado el tratamiento 
sustitutivo enzimático con idursulfasa (I2S) para los pacientes con síndrome de 
Hunter en épocas recientes. El tratamiento se ha demostrado eficaz para reducir la 
eliminación de GAG en orina, disminuir las visceromegalias, mejorar la capacidad 
vital forzada, mejorar el rendimiento en la prueba de los seis minutos de marcha, 
disminuir la hipertrofia ventricular y mejorar la movilidad articular del codo y del 
hombro sin embargo presenta como limitación el hecho de que no atraviesa la 
barrera hematoencefálica y, por tanto, no modifica la progresión de la afectación 
neurológica. Es decir la terapia de remplazo enzimático ha permitido una mejoría 
significativa en la mayoría de varios órganos afectados, no así en la esfera 
neurológica. 
Dentro de los efectos adversos descritos en el TRE se encuentra como en todos los 
medicamentos intravenosos el riesgo de choque anafiláctico, y en general 
respuestas de hipersensibilidad (IRRs), este tipo de reacciones se observan en las 
primeras 24 hrs y la mayoría no requiere hospitalización ni descontinuar el 
tratamiento. Los eventos adversos de IRRs relacionados a TRE son eritema, 
hipertensión, pirexia, prurito, urticaria y/o rash, cefalea y flujo nasal. Los eventos 
adversos serios se han reportado en una minoría de los pacientes estudiados, 
teniendo 2 fallecimientos de los cuales uno se debio a infecciones pulmonares y el 
otro a falla cardiaca. 
Dado que el Hospital General Del Centro Medico Nacional La Raza es centro de 
referencia para la atención de pacientes con mucopolisacaridosis tipo II, y en donde 
se administra la terapia enzimática de remplazo con idursulfasa es de vital 
importancia tener registro de la casuística de los efectos adversos presentados en 
estos pacientes. Para de esta manera tener un seguimiento y monitorizacion 
adecuada de la evolución y tratamiento de dichos pacientes y generar una clínica 
que cumpla con los más altos estándares de calidad en la atención de dichos 
pacientes. 
 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. 
 
¿Cuál es la frecuencia, de los efectos adversos asociados a terapia de reemplazo 
enzimático con Idursulfasa, en pacientes con síndrome de Hunter atendidos en la 
UMAE HG CMNR? 
 
 
 
OBJETIVOS. 
 
OBJETIVO GENERAL 
 
 Determinar la frecuencia de efectos adversos en los pacientes con Síndrome 
de Hunter atendidos en la UMAE HG CMNR 
 
ESPECIFICOS 
 Conocer las características demográficas de los pacientes con Síndrome de 
Hunter atendidos en la UMAE CMNR. 
 Determinar el tipo de efecto adverso, asociado a la TRE con Idursulfasa, en 
pacientes con Síndrome de Hunter atendidos en la UMAE HGCMNR. 
 Identificar el tratamiento establecido para los efectos adversos asociados a 
la TRE con Idursulfasa, en pacientes con Síndrome de Hunter atendidos en 
la UMAE HGCMNR 
 
 
 
HIPÓTESIS. 
 
No se requiere por el tipo de estudio 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MATERIAL Y MÉTODOS. 
 
Diseño 
Se trata de un estudio observacional, transversal, descriptivo, retrospectivo. 
Serie de casos 
 
Universo de trabajo 
Pacientes de 0 a 16 años con Síndrome de Hunter, atendidos en la Unidad 
Médica de Alta Especialidad Hospital General “Dr. Gaudencio González Garza” del 
Centro Médico Nacional La Raza, IMSS. 
 
Criterios de selección 
 
Criterios de inclusión 
1. Edad de 0 a 16 años 
2. Género masculino y femenino 
3. Con el diagnóstico de Síndrome de Hunter, de acuerdo a los criterios 
internacionales aceptados bajo tratamiento de terapia enzimática de 
remplazo con idursulfasa. 
4. Expediente clínico disponible en forma física o electrónica. 
 
Criterios de No inclusión 
1. Pacientes que fueron derivados a otras unidades para su tratamiento y no 
se cuenta con seguimiento de los mismos 
 
Criterios de exclusión 
No aplica. 
 
Criterios de no inclusión 
1. Pacientes con expedientes incompletos 
 
Tamaño de la muestra. 
 
Muestra no paramétrica, casos consecutivos por convenir así al estudio 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Análisis estadístico. 
Se realizó estadística descriptiva empleando frecuencias y tablas para las variables 
cualitativas y medidas de tendencia central y dispersión para las variables 
cuantitativas. 
 
 
Variables. 
 
Edad 
Definición conceptual: Tiempo que ha vivido una persona. 
Definición operacional: Tiempo transcurrido desde el nacimiento, hasta el 
momento de ingresar al estudio expresado en meses. 
Categoría: Cuantitativa 
Escala de medición: Numérica discreta 
Unidad de análisis: Número de meses 
 
Género 
Definición conceptual: Condición orgánica que distingue al hombre de la 
mujer.(REFERENCIA) 
REFERENCIA BIBLIOGRAFICA: Real Academia De La Lengua Española (2014) 
(23ª.Ed.) 
Definición operacional: Características fenotípicas que distinguen a los hombres 
de las mujeres que se identifican en la exploración que se efectuó al ingreso. 
Categoría: Cualitativa 
Escala de medición: Nominal 
Unidad de análisis: Dicotómica (Masculino, femenino) 
 
Síndrome de Hunter 
Definición conceptual: enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, causada por 
el déficit de la enzima lisosomal iduronato-2-sulfatasa (I2S) 
Definición operacional: Pacientes con diagnostico de Síndrome de Hunter, 
confirmado y consignado en el expediente clínico. 
Categoría: cualitativa 
Escala de medición: Nominal 
Unidad de análisis: Dicotómica (presente, ausente) 
 
Efecto adverso: 
Definición conceptual: Respuesta a un fármaco que es nociva e involuntaria y que 
ocurre a las dosis normalmente usadas en el hombre para profilaxis, diagnostico, o 
terapia de alguna enfermedad o para modificacon de las funciones fisiológicas. 
Definición operacional: signo o síntoma desencadenado secundariamente a la 
administración inmediata o mediata de idursulfasa. 
Categoría: culialitativa 
Escala de medición: Nominal 
Unidad de análisis: Dicotómica (presente, ausente) 
 
 
 
 
 
 
 
 
Idursulfasa 
Definición conceptual: enzima lisosómica que degrada los glucosaminglucanos 
dermatán sulfato y heparán sulfato. 
Definición operacional: fármaco administrado como terapia enzimática de 
remplazo a pacientes con síndrome de Hunter . 
Categoría: cualitativa 
Escala de medición: Nominal 
Unidad de análisis: Dicotómica (presente, ausente) 
 
CefaleaDefinición conceptual: Dolor de cabeza más o menos persistente en forma de 
pesadez tensión, torpor o simple sensación de presencia. 
Definición operacional: dolor de cabeza desencadenado secundariamente a la 
administración inmediata o mediata de idursulfasa. 
Categoría: cualitativa 
Escala de medición: Nominal 
Unidad de análisis: Dicotómica (presente, ausente) 
 
Eritema 
Definición conceptual: que se caracteriza por enrojecimiento e inflamación de la 
piel, debido a exceso de riego sanguíneo por vasodilatación. 
Definición operacional: signo clínico caracterizado por enrojecimiento de la piel 
desencadenado secundariamente a la administración inmediata o mediata de 
idursulfasa. 
Categoría: cualitativa 
Escala de medición: Nominal 
Unidad de análisis: Dicotómica (presente, ausente) 
 
 
Fiebre 
Definición conceptual: temperatura corporal central sobre 38ºC. 
Definición operacional: elevación térmica corporal mayor a 38°c presentada 
desencadenado secundariamente a la administración inmediata o mediata de 
idursulfasa. 
Categoría: cualitativa 
Escala de medición: Nominal 
Unidad de análisis: Dicotómica (presente, ausente) 
 
Rinorrea 
Definición conceptual: es el flujo o emisión abundante de líquido por la nariz 
generalmente debido a un aumento de la secreción de mucosidad nasal 
Definición operacional: .flujo de moco hialino a través de las narinas 
desencadenado secundariamente a la administración inmediata o mediata de 
idursulfasa. 
Categoría: cualitativa 
Escala de medición: Nominal 
Unidad de análisis: Dicotómica (presente, ausente) 
 
Prurito 
Definición conceptual: sensación no placentera que induce el deseo de rascarse 
Definición operacional: sensación de rascado inminente desencadenado 
secundariamente a la administración inmediata o mediata de idursulfasa. 
Categoría: cualitativa 
Escala de medición: Nominal 
Unidad de análisis: Dicotómica (presente, ausente) 
 
Urticaria 
Definición conceptual: síndrome reaccional de piel y mucosas caracterizado por 
edema y ronchas pruriginosas ocasionadas por edema vasomotor transitorio y 
circunscrito de la dermis que dura algunas horas. 
Definición operacional: reacción caracterizada por edema y/o habones 
eritematosos pruriginosos desencadenado secundariamente a la administración 
inmediata o mediata de idursulfasa. 
Categoría: cualitativa 
Escala de medición: Nominal 
Unidad de análisis: Dicotómica (presente, ausente) 
 
Hipertensión 
Definición conceptual: Se define hipertensión cuando la tensión arterial sistólica 
y/o diastólica están por encima del percentil 95th específico para edad, sexo y 
talla, en 3 ocasiones. 
Definición operacional: .tensión arterial sistólica y/o diastólica por encima del 
percentil 95th desencadenado secundariamente a la administración inmediata o 
mediata de idursulfasa. 
Categoría: cualitativa 
Escala de medición: Nominal 
Unidad de análisis: Dicotómica (presente, ausente) 
 
Descripción General del Estudio 
 
Se revisaron los expedientes de pacientes de 0 a 16 años con Síndrome de Hunter 
atendidos en la Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital General “Dr. 
Gaudencio González Garza” del Centro Médico Nacional La Raza, IMSS, una vez 
aplicados los criterios de selección de los pacientes se procedió a la recolección de 
datos en las hojas correspondientes, posteriormente se codificaron y se vaciaron en 
una hoja de cálculo en el programa Excel. 
 
 
 
 
 
RECURSOS Y FACTIBILIDAD 
 
Humanos 
Médico Residente de Pediatría Medica quién fue el encargado de la recolección de 
datos. 
 
Materiales 
El edificio de consulta externa del Centro Médico Nacional La Raza cuenta con el 
área física donde se concentran los expedientes clínicos requeridos para el estudio. 
 
Financieros 
Se contó con el equipo necesario para el mismo sin necesidad de ameritar recursos 
adicionales. 
 
Bioseguridad 
Debido a que este estudio analizó en forma retrospectiva la información almacenada 
en los archivos de nuestro hospital no hubo riesgo alguno para los pacientes ni para 
los investigadores. 
 
ASPECTOS ÉTICOS 
 
El proyecto fue aprobado por el Comité de Investigación y Ética de la Unidad 
Médica de Alta Especialidad “Dr. Gaudencio González Garza del Centro Médico 
Nacional la Raza, IMSS, con el numero: 
 
Se apega a las consideraciones éticas referidas en la Ley General de salud Título 
quinto, vigente al 19 de Enero del 2004, así como al código sanitario de los 
Estados Unidos Mexicanos. 
No existe riesgo en la realización de este estudio observacional, no será 
identificada la identidad de los pacientes a incluir, por tanto no es necesario 
consentimiento informado por escrito del paciente o tutor. 
 
 
RESULTADOS 
 
Durante el periodo de estudio, se encontraron un total de 7 pacientes con 
diagnóstico confirmado de síndrome de Hunter, bajo tratamiento de remplazo 
enzimático con Idursulfasa. 
 
Las características demográficas se muestran en la tabla 1. 
 
Tabla 1. Pacientes con Síndrome de Hunter en TRE, UMAE HG Dr. Gaudencio 
González Garza CMN La Raza. 
 
 
GENERO NUMERO DE PACIENTES 
Masculino 7 
Femenino 0 
TOTAL 7 
 
 
 
GRAFICA 1. Pacientes con Síndrome de Hunter en TRE, UMAE HG Dr. Gaudencio 
González Garza CMN La Raza. 
 
0
1
2
3
4
5
6
MASCULINO FEMENINO
100%
0%N
U
M
ER
O
 D
E 
P
A
C
IE
N
TE
S
GENERO
GENERO
La edad actual de los pacientes con Sindrome de Hunter que reciben terapia 
enzimática de remplazo con hidursulfasa oscila entre los 7 y 14 años. Véase tabla 
2 y grafica 2. 
 
Tabla 2. Edad actual de los pacientes con Síndrome de Hunter en TRE, UMAE HG 
Dr. Gaudencio González Garza CMN La Raza. 
 
 
 
GRAFICA 2. Edad actual de los pacientes con Síndrome de Hunter en TRE, UMAE 
HG Dr. Gaudencio González Garza CMN La Raza. 
ID DEL PACIENTE EDAD ACTUAL DE CADA PACIENTE 
1 9 AÑOS 11 MESES 
 
2 8 AÑOS 2 MESES 
3 9 AÑOS 7 MESES 
4 
 
8 AÑOS 9 MESES 
5 14 AÑOS 11 MESES 
6 14 AÑOS 10 MESES 
7 9 AÑOS 2 MESES 
 
0
1
2
3
4
5
6
7
8 AÑOS 9 AÑOS 14 AÑOS
28.5%
42,8%
28.5%
N
U
M
ER
O
 D
E 
P
A
C
IE
N
TE
S 
EDAD ACTUAL DE PACIENTES
EDAD ACTUAL DE PACIENTES
8 AÑOS
9 AÑOS
14 AÑOS
El 50% de los pacientes que reciben actualmente terapia enzimática de remplazo 
fueron diagnosticados a la edad de 2 años. La edad de los pacientes al momento 
del diagnóstico de mucopolisacaridosis II se representa en la tabla 3 y grafica 3. 
 
 
Tabla 3. Edad de diagnostico de cada uno de los pacientes con Síndrome de 
Hunter en TRE, UMAE HG Dr. Gaudencio González Garza CMN La Raza 
 
 
 GRAFICA 3. Edad de diagnóstico de los pacientes con Síndrome de Hunter en 
TRE, UMAE HG Dr. Gaudencio González Garza CMN La Raza. 
ID DEL PACIENTE EDAD DEL DIAGNOSTICO 
 1 2.8 
 2 2.9 
 3 5.8 
 4 2 
 5 5.3 
 6 10.8 
7 5 ,6 
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
2 AÑOS
5 AÑOS
6 AÑOS
10 AÑOS
50%
16,6%
16,6%
16,6%
N
U
M
ER
O
 D
E 
P
A
C
IE
N
TE
S 
EDAD AL DIAGNOSTICO
EDAD DE DIAGNOSTICO
Las comorbilidades presentes en los pacientes con Sindrome de Hunter son 
principalmente valvulopatia, hernia umbilical y hepatomegalia, siendo la menos 
frecuente hidrocefalia. Observese la tabla 4 
 
 
 
Tabla 4. Comorbilidades de los pacientes con Síndrome de Hunter en TRE, UMAE 
HG Dr. Gaudencio González Garza CMN La Raza 
SAHOS: SINDROME DE APNEA HIPOPNEA OBSTRUCTIVO DEL SUEÑO 
 
 
 
 
COMORBILIDADES NUMERO DE PACIENTES 
HIDROCEFALIA 0 
SAHOS 5 
HIPOACUSIA 6 
VALVULOPATIA 6 
HERNIA UMBILICAL 6 
HEPATOMEGALIA 6 
ESPLENOMEGALIA 4 
DISOSTOSIS 3 
La hipertensión arterial fue el efecto adverso más frecuentemente asociado a la 
TER, 6 (85.7%) de los pacientes presentaron cifras tensionales por arriba de las 
pércentilas para edad y peso, en algún momento de la TER. Seguido de rash con 5 
pacientes y la hipotermia con 4 pacientes. Los detalles se pueden analizar en la 
tabla 6 y grafica 5. 
 
 
Tabla 6. Efectos adversos presentados por los pacientes con Síndrome de Hunter 
al momento de la TRE, UMAE HG Dr. GaudencioGonzález Garza CMN La Raza 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REACCION ADVERSA NUMERO DE PACIENTES QUE PRESENTARON 
REACCIONES ADVERSAS 
ERITEMA 3 
PIREXIA 1 
PRURITO 1 
RASH 5 
HIPERTENSION 6 
CHOQUE 1 
DOLOR 2 
HIPOTERMIA 4 
EDEMA PALPEBRAL 1 
HIPOTENSION 2 
ESCALOFRIOS 2 
GRAFICA 5. Efectos adversos presentados por los pacientes con Síndrome de 
Hunter al momento de la administración de la TRE, UMAE HG Dr. Gaudencio 
González Garza CMN La Raza 
 
 
 
 
0
1
2
3
4
5
6
N
U
M
ER
O
 D
E 
PA
C
IE
N
TE
S
EFECTOS ADVERSOS PRESENTADOS TRAS ADMINISTRAR TER
NUMERO DE PACIENTES QUE PRESENTARON REACCIONES 
ADVERSAS
A continuación se presenta por cada paciente, el número de eventos reportados 
tras la administración de TER. Siendo la reacción adversa más frecuente la 
hipertensión arterial en el 85% de los pacientes y la hipotermia en un 71%. El 
paciente que más diversidad de efectos adversos presento fue el paciente número 
5. De los efectos descritos en la literatura, los que no se reportaron en ninguno de 
los pacientes fueron cefalea, nausea y vomito. Observese la tabla 7 y la grafica 6. 
Tabla 7. Efectos adversos presentados tras administrar la TER 
 
GRAFICA 6. EFECTOS PRESENTADOS POR CADA UNO DE LOS PACIENTES AL 
MOMENTO DE LA TER. 
 HIPERTENSION RASH HIPOTERMIA ERITEMA HIPOTENSION ESCALOFRIOS DOLOR PRURITO PIREXIA CHOQUE EDEMA 
1 14 0 11 0 0 0 1 0 0 0 0 
2 34 1 1 1 0 0 0 0 0 0 1 
3 7 1 6 0 3 0 1 0 0 0 1 
4 25 2 0 2 0 0 0 2 0 0 0 
5 12 2 16 1 2 2 0 0 2 1 0 
6 24 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
1 2 3 4 5 6
EDEMA
VOMITO
NAUSEA
CEFALEA
CHOQUE
PIREXIA
PRURITO
DOLOR
ESCALOFRIOS
HIPOTENSION
ERITEMA
HIPOTERMIA
RASH
HIPERTENSION
El periodo de tiempo de presentación de los eventos adversos, luego del inicio de TRE en 
pacientes con Sx de hunter mostró un rango de 2.5 a 19 semanas, como se muestra en la 
tabla 8. 
 
Tabla 8. Tiempo de presentación de la primera reacción adversa posterior al inicio de la 
terapia enzimática de remplazo. 
 
 
Gráfica 7. Tiempo de presentación de la primera reacción adversa posterior al inicio de la 
terapia enzimática de remplazo. 
ID DEL PACIENTE 
Tiempo de primer reacción adversa posterior a inicio de 
TRE (DIAS) 
1 133 
2 21 
3 18 
4 24 
5 39 
6 21 
133
21
18
24
39
21
0 20 40 60 80 100 120 140
1
2
3
4
5
6
TIEMPO EN DIAS 
Tiempo de primer reacción adversa posterior 
a inicio de TRE
1
2
3
4
5
6
Como parte del tratamiento inmediato o mediato de las reacciones adversas, se emplearon 
las siguientes medidas: reducción de la velocidad de infusión, uso de premedicación con 
antihistamínicos y analgésicos, uso de esteroides intravenosos y suspensión momentánea 
de la infusión de Idursulfasa. En la tabla 9 y grafica 8 se analizan las medidas terapéuticas 
empleadas en cada uno de los pacientes que presentaron efectos adversos tras la 
administración de TER. 
Grafica 8. Tratamiento empleado en casos de presentar efectos adversos por Idursulfasa. 
 
Tabla 9. Tratamiento empleado en casos de presentar efectos adversos por 
Idursulfasa.(administrado: 1. No administrado 0) 
ID DEL 
PACIENTE 
REDUCCION 
DE LA VEL. DE 
INFUSION 
ANTI 
HISTAMINICO 
ESTEROIDE SUSPENSION 
DE INFUSION 
OTROS 
1 1 0 0 0 0 
2 1 1 0 0 1 
3 1 1 1 0 1 
4 0 1 0 0 1 
5 1 1 1 1 1 
6 0 1 0 0 1 
Otros : Paracetamol 
 
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
1 2 3 4 5 6
Terapeutica empleada ante efectos adversos 
por Idursulfasa
OTROS
SUSPENSION DE INFUSION
ESTEROIDE
ANTI HISTAMINICO
REDUCCION DE LA VEL.
DEINFUSION
DISCUSION. 
La mucopolisacaridosis tipo II o Sindrome de Hunter es una de las enfermedades 
de deposito con déficit de la enzima lisosomal iduronato-2-sulfatasa (IDS o I2S), con 
oportunidad de tratamiento enzimático de reemplazo con idursulfasa exógena. 
En el Centro Medico Nacional La Raza atraves de la clínica de enfermedades 
lisosomales se han captado a pacientes con esta entidad nosológica con la finalidad 
de ofrecerles valoración integral y tratamiento farmacológico de manera 
oportuna.Es asi como mediante el análisis de los expedientes de pacientes con 
diagnotico de mucopolisacaridosis tipo II de este servicio podemos afirmar que de 
la población cautiva de pacientes en protocolo de estudio que se reportan en esta 
serie de casos esta constituida por 7 pacientes que cumplen con el diagnostico de 
mucopilisacaridosis tipo II, bajo tratamiento con idursulfasa, siendo todos los 
individuos estudiados del genero masculino, coincidiendo con la epidemiologia y 
prevalencia de la enfermedad en relación al genero tal y como lo reporta Scarta 1. 
Se realizo un análisis de las características propias de la enfermedad donde se 
encontraron hallazgos similares a lo descrito por Burton con pacientes con 
maifestaciones en la audición, valvulopatia, hernia umbilical y hepatomegalia 
teniendo seguimiento y valoración por las diversas subespecialidades quienes 
acorde a la afeccion han otorgado tratamiento. 
 
El diagnostico de mucopilsacaridosis en el 85% de nuestros pacientes incluidos en 
este trabajo se llevó a cabo en un rango de edad de entre los 2 años 5 años y meses, 
coincidiendo con la edad de 4,3 años para formas leves y 3,5 años para los casos 
graves en un estudio multicentrico de tres años sin trerapia enzimática de remplazo 
reportado por Sanjour-crespo. 
 
Tras iniciar tratamiento enzimático de reemplazo, a los 7 pacientes presentados en 
la serie, el 85% de pacientes presento reacciones adversas,siendo la mas frecuente 
hipertensión arterial contrario a lo citado por Vellodi21 quien refiere como primeras 
manifestaciones adversas la pirexia, la cefalea, y las manifestaciones dérmicas. 
Llama la atención que dentro de los hallazgos en el análisis de datos, una reacción 
adversa frecuente reportada fue la hipotermia en un 71%, manifestación que no ha 
sido descrita en la literatura y que abre paso a realizar mayor investigación al 
respecto. 
 
Posterior a la presentación de efectos adversos se instauraron tratamientos acorde 
a cada uno de ellos dentro de los que destacan la adminsitracion de 
antihistamínicos, paracetamol, esteroides, reducción de la velocidad de infusión, y 
suspensión de la misma, sin embargo el 83% respondio adecuadamente a la 
administración de anhistaminico y paracetamol, incluso como parte de la 
premedicacion. Un 66% respondio de manera inmediata a la reducción de la 
velocidad de infusión y uno de los pacientes que representa el 16% de los que 
presentaron efectos adversos amerito suspensión temporal de la infusión de TER. 
Las medidas terapéuticas concuerdan con lo descrito por Pérez-Calvo23 
 
CONCLUSIONES: 
1. La frecuencia de eventos adversos en pacientes con síndrome de hunter, 
atendidos en la clínica de referencia nacional de enfermedades por 
depósito lisosomal del CMN La Raza fue del 85% 
2. Las características demográficas de los pacientes con síndrome de hunter 
atendidos en la clínica de referencia nacional de enfermedades por 
depósito lisosomal del CMN La Raza son: 
a. Edad promedio: 10 años 8 meses 
b. Género: masculinos en el 100% 
c. Edad promedio al momento del diagnóstico: 5 años 
 
 
3. Los tipos de efecto adverso asociado a TRE en pacientes con síndrome de 
hunter atendidos en la clínica de referencia nacional de enfermedades por 
depósito lisosomal del CMN La Raza fueron: 
a. HTA 85% 
b. Manifestaciones: 
i. RASH 71% 
ii. Eritema 42% 
iii. Edema 28% 
c. Hipotensión 28% 
d. Escalofríos 28% 
e. Dolor 28% 
f. Prurito 14% 
g. Pirexia 14% 
h. Choque 14% 
 
4. Las medidas establecidas para controlar los eventos adversos asociados a 
TRE en niños con síndrome de hunter, fue: 
a. Antihistamínico 83% 
b. Paracetamol 83% 
c. Reducción de la velocidad de infusión 66% 
d. Esteroide 33% 
e. Suspensión temporal de infusión 16.6% 
 
 
 
Bibliografía: 
1. Scarpa M, Almassy Z, Beck M, et al Mucopolysaccharidosistype II: 
European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary 
management of a rare disease Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 
6:72 
2. Valle, Beaudet, Vogelstein, et al. Scriver’s The online metabolic & molecular 
bases of inherited disease. 2010. McGraw Hill. Chapter 136. 
3. Hunter C. A rare disease in two brothers. Proc R Soc Med 1917. 10:104–
106. 
4. Rick M, Beck M, Eng C, et al. Recognition and Diagnosis of 
Mucopolysaccharidosis II (Hunter Syndrome) Pediatrics 2008;121;e377 
5. Burton BK, Giuglani R, Diagnosing Hunter syndrome in pediatric practice: 
practical considerations and common pitfalls. Eur J Pediatr (2012) 171:631–
639 
6. Burrow A, Leslie N. Review of the use of idursulfase in the treatmentof 
mucopolysaccharidosis II Biologics: Targets & Therapy 2008:2(2) 311–320 
7. Guía de práctica clínica E76.1 Mucopolisacaridosis tipo II. 
8. Schwartz I, Ribeiro M. mota J et al A clinical study of 77 patients with 
mucopolysaccharidosis type II Acta Pædiatrica 2007 96, pp. 63–70 
9. Martínez E y Rodríguez F. Mucopolisacaridosis tipo II y la mutación 
G374sp. Mol Syndromol 2013 abril; 4 (4) : 203-206. 
10. Giuglani R. Federhen A. Muñoz Rojas M V et al. Mucopolysaccharidosis I, 
II, and VI: Brief review and guidelines for treatment. Genetics and Molecular 
Biology, 2010, 33, 4, 589-604. 
11. Link B, Lapagesse CP L, Gugliani R et al. Orthopedic manifestations in 
patients with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) enrolled in 
the Hunter Outcome Survey. 2010. Orthopedic Reviews volume 2:e16. 
12. Funga E Johnson JA, Madden J et al. Bone density assessment in patients 
with mucopolysaccharidosis: A preliminary report from patients with MPS II 
and VI J Pediatr Rehabil Med. 2010 April 19; 3(1): 13–23. 
13. Brusius-Facchina A C, Schwartz I V D, Zimmer C et al 
Mucopolysaccharidosis type II: Identification of 30 novel mutations among 
Latin American patients. Genética Molecular y Metabolismo 2014 febrero, 
Volumen 111, Número 2 , Pages 133-138 
14. Brusius-Facchina A C, Abrahão L, Doederlein Schwartza I V et al. 
Extension of the molecular analysis to the promoter region of the iduronate 
2-sulfatase gene reveals genomic alterations in mucopolysaccharidosis type 
II patients with normal coding sequence. Gene 2013 septiembre Vol 526, 
Número 2 , Pages 150-154 
15. Jurecka A,Krumina Z, Zuber Z et al Mucopolysaccharidosis type II in 
females and response to enzyme replacement therapy. Am J Med Genet 
A. 2012 Feb;158A(2):450-4. 
16. Pinto de Camargo LL, Mluf SW Leistner-Segal S Are MPS II heterozygotes 
actually asymptomatic? A study based on clinical and biochemical data, X-
inactivation analysis and imaging evaluations. Am J Med Genet A. 2011 
Jan;155A(1):50-7. 
http://www.sciencedirect.com.pbidi.unam.mx:8080/science/journal/10967192
http://www.sciencedirect.com.pbidi.unam.mx:8080/science/journal/10967192/111/2
http://www.sciencedirect.com.pbidi.unam.mx:8080/science/journal/03781119
http://www.sciencedirect.com.pbidi.unam.mx:8080/science/journal/03781119/526/2
http://www.sciencedirect.com.pbidi.unam.mx:8080/science/journal/03781119/526/2
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22246721
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22246721
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21204210
Margarita
Texto escrito a máquina
Margarita
Texto escrito a máquina
17. Nelson DL, Cox MM. Leningher principles of biochemistry. 5th edition. 2009. 
p. 253 
18. M. del Toro-Riera Seguimiento de pacientes con síndrome de Hunter: el 
registro HOS (Hunter Outcome Survey). REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): 
S13-7 
19. Schlotawa L, Ennemann E C, Radhakrishnan K et al SUMF1 mutations 
affecting stability and activity of formylglycine generating enzyme predict 
clinical outcome in multiple sulfatase deficiency European Journal of Human 
Genetics. 2011, 19, 253–261 
20. Guelbert N, Amartino H, Alberas C et al. Guía para el diagnóstico, 
seguimiento ytratamiento de la mucopolisacaridosis de tipo II (MPS-II) o 
Enfermedad de Hunter Arch Argent Pediatr 2011;109(2):175-181 
21. Vellodi AWraiht J, Cleary MA. Guidelines for the Investigation and 
Management of Mucopolysaccharidosis type II Depatment of Healt UK. 
22. Munzer J, Bodamer O, Burton B et al The role of enzyme replacement 
therapy in severe Hunter syndrome—an expert panel consensus. Eur J 
Pediatr. 2012 171:181–188 
23. Pérez-Calvo J, Bergua I, López MJ, et al. Respuesta precoz a idursulfasa 
en un paciente de 31 años de edad con síndrome de Hunter. Rev Clin Esp. 
2011. 1-4. 
24. Crespo, P. G. S. (2007). Mucopolisacaridosis de tipo II:: aspectos 
clínicos.Rev. de neur. 2007 44(1), 3-6. 
25. Neufeld EF, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In Scriver CR, 
Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of 
inherited disease. New York: McGraw-Hill; 2001; p. 1553-88. 
26. Bueno-Sánchez M, Ramos-Fuentes FJ. Mucopolisacaridosis. In Sanjurjo P, 
Baldellou A, eds. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades 
metabólicas hereditarias. Madrid: Ergon; 2006. p. 621-9. 
27. Young ID, Harper PS. Mild form of Hunter’s syndrome: clinical delineation 
based on 31 cases. Arch Dis Child 1982; 57: 828-32. 
28. Caruso RC, Kaiser-Kupfer MI, Muenzer J, Ludwing IH, Zasloff MA, Mercer 
PA. Electroretinographic findings in the mucopolysacharidoses. 
Ophtalmologhy 1986; 93: 1612-6. 5. Vinchon M, Cotten A, Clarisse J, Chiki 
R, Christiaens JL. Cervical mielopathy secondary to Hunter syndrome in an 
adult. AJNR Am J Neuroradiol 1995; 16: 1402-5. 
29. Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. 
Public Health Papers 34. Geneva: World Health Organization; 1968. 
30. Van Mier N, De Smet L. Carpal tunnel syndrome in children. J Pediatr 
Orthop 2005; 14: 42-5. 
31. García-Riego A, Prats JM, Sanjurjo P. Mucopolisacaridosis: células 
tesaurismóticas en el líquido cefalorraquídeo. Citología 1983; 5: 913. 
32. Chamoles NA, Blanco MB, Gaggioli D, Casentini C. Hurler-like phenotype: 
enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper. Clin Chem 2001; 
47: 2098-102. 
33. Sanjurjo-Crespo P, Aldámiz-Echevarría L, Baldellou-Vázquez A. Síntomas 
guía de las enfermedades lisosomales. Una orientación para el pediatra 
general. Acta Pediatr Esp 2005; 63: 243-7. 
34. Filocamo M, Bonucelli G, Corsolini F, Mazzotti R, Cusano R, Gatti R. 
Molecular analysis of 40 Italian patients with mucopolysaccharidosis type II: 
new mutation in the iduronato-2-sulfatase (IDS) gene. Hum Mutat 2001; 18: 
164-5. 
35. Real Academia De La Lengua Española (2014) (23ª.Ed.) 
36. Diccionario Mosby. España Elsevier 2003 
37. Kliegman RM, Arvin AM. Tratado de pediatría. Barcelona Elsevie r2012 
 
 
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