Sobrevida-global-en-paciente-con-cancer-colorrectal-metastasico-en-tratamiento-de-primera-lnea-con-quimioterapia-y-bevacizumab-en-Hospital-de-Oncologa-CMN-Siglo-XXI-del-2011-al-2014

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Biológicas / Saúde

Medicina

9/8/2022

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Medicina

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
CENTRO MÉDICO NACIONAL SIGLO XXI
UMAE HOSPITAL DE ONCOLOGÍA

SOBREVIDA GLOBAL EN PACIENTE CON CANCER COLORRECTAL
METASTÁSICO EN TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA CON QUIMIOTERAPIA
Y BEVACIZUMAB EN HOSPITAL DE ONCOLOGÍA CMN SIGLO XXI DEL 2011
AL 2014.

TESIS DE POSGRADO PARA OBTENER EL TITULO DE ESPECIALIDAD EN
ONCOLOGIA

Alumno de Posgrado Autor:
Dra. Ethel Sandra Marina Reyes Salinas
UMAE Hospital de Oncología Centro Médico Nacional Siglo XXI
IMSS
Área Clínica Oncología Médica
Dir Cuauhtémoc 330 Col Doctores Del Cuauhtémoc, México DF
Correo Electrónico: ethelsalinas@hotmail.com Tel 56276900 ext 22530

Asesor Clínico: Dr. Karim Dip Borunda
Médico Adscrito al Servicio de Oncología Médica
UMAE Hospital de Oncología Centro Nacional Siglo XXI
IMSS
Área Clínica Oncología Médica
Dir Cuauhtémoc 330 Col Doctores Del Cuauhtémoc, México DF
Correo Electrónico:borund@hotmail.com Tel 33006725

Asesor Metodológico. Dr. Mario Aquilino Pérez Martínez
Médico Adscrito al Servicio de Oncología Médica
UMAE Hospital de Oncología Centro Nacional Siglo XXI
IMSS
Área Clínica Oncología Médica
Dir Cuauhtémoc 330 Col Doctores Del Cuauhtémoc, México DF
Correo Electrónico: maryoperez@aol.com,
maryoperez@live.com Tel 56276900 ext 22530

mailto:maryoperez@aol.com
Margarita
Texto escrito a máquina
Ciudad Universitaria, Cd. Mx. 2016

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
Restricciones de uso

DERECHOS RESERVADOS ©
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL

Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México).
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

FIRMAS.

____________________________
Dra. Ethel Sandra Marina Reyes Salinas
Médico Residente de Oncología Médica

____________________________
Dr. Karim Dip Borunda
Profesor Adjunto del curso de Oncología Médica, UMAE HO CMN Siglo XXI

____________________________
Dr. Mario Aquilino Pérez Martínez
Profesor Adjunto del Curso de Oncología Médica, UMAE HO CMN Siglo XXI

____________________________
Dr. Juan Alejandro Silva
Profesor Titular del Curso de Oncología Médica, UMAE HO CMN Siglo XXI

____________________________
Dr. Gabriel González Ávila
Director de Educación e Investigación en Salud, UMAE HO CMN Siglo XXI
REGISTRO NACIONAL DE TESIS DE ESPECIALIDAD
3

Delegación: 3 Sur
Unidad de adscripción: UMAE HO CMN Siglo XXI
Autor:
Apellido Paterno: Reyes
Apellido Materno: Salinas
Nombre: Ethel Sandra Marina
Matricula: 99346016
Especialidad: Oncología Médica
Asesor:
Apellido Paterno: Dip
Apellido Materno: Borunda
Nombre: Karim
Matrícula: 98376930
Especialidad: Oncología Médica
Asesor:
Apellido Paterno: Pérez
Apellido Materno: Martínez
Nombre: Mario Aquilino
Matricula: 11469957
Especialidad: Oncología Médica
4

IDENTIFICACION DE LOS INVESTIGADORES
1. DATOS DEL ALUMNO

Apellido Paterno: Reyes
Apellido Materno: Salinas
Nombre: Ethel Sandra Marina
Teléfono: 01 (55) 27587441
Universidad: Universidad Nacional Autónoma de México
Facultad: Facultad de Medicina, División de Estudios de Posgrado
Curso: Oncología Médica (3394)
Número de Cuenta: 513220788

2. DATOS DE LOS ASESORES

Apellido Paterno: Dip
Apellido Materno: Borunda
Nombre: Ethel Sandra Marina

Apellido Paterno: Pérez
Apellido Materno: Martínez
Nombre: Mario Aquilino
3. DATOS DE LA TESIS:
Título: SOBREVIDA GLOBAL EN PACIENTE CON CANCER COLORECTAL
METASTÁSICO EN TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA CON QUIMIOTERAPIA
Y BEVACIZUMAB EN HOSPITAL DE ONCOLOGÍA CMN SIGLO XXI DEL 2011
AL 2014.

Año 2016

INDICE
FIRMAS ……………………………………………………………………………………………………. 2
REGISTRO NACIONAL DE TESIS DE ESPECIALIDAD …………………………………………… 3
DICTAMEN AUTORIZACION ………………………………………………………………………… 4
IDENTIFICACION DE LOS INVESTIGADORES ………………………………………………………. 5
RESUMEN ……………………………………………………………………………………………….. 8
ANTECEDENTES ………………………………………………………………………………………… 10
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA …………………………………………………………………. 23
JUSTIFICACION ………………………………………………………………………………………….. 24
HIPOTESIS ………………………………………………………………………………………………… 25
OBJETIVO …………………………………………………………………………………………………. 26
MATERIAL Y METODOS ………………………………………………………………………………… 27
PROCEDIMIENTOS ………………………………………………………………………………………. 34
ANALISIS ESTADISTICO ………………………………………………………………………………… 35
ASPECTOS ETICOS ……………………………………………………………………………………… 36
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES ……………………………………………………………………. 38
RESULTADOS …………………………………………………………………………………………….. 40
DISCUSION ……………………………………………………………………………………………… 47
CONCLUSIONES ………………………………………………………………………………………… 49
BIBLIOGRAFIA ……………………………………………………………………………………………. 50
7

ANEXOS ……………………………………………………………………………………………………. 58

I. RESUMEN
Introducción. El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más frecuente en hombres
(746,000, 10% del total) y el segundo en mujeres (614,000, 9.2% del total) en el
mundo.
Aproximadamente 50% a 60% de los pacientes diagnosticados con cáncer
colorrectal desarrollaran metástasis y de estos pacientes 80% a 90% tendrán
enfermedad hepática no resecable. Las terapias blanco han demostrado mejoría
en la supervivencia global y libre de progresión en pacientes con CRC
metastásico.
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor A de
crecimiento endotelial vascular que desde su aprobación en el 2004 es el único
antiangiogénico para el tratamiento de CRC metastásico en primera línea en
combinación con esquemas basados en fluoropirimidina, y oxaliplatino o
irinotecan. Con estos esquemas se ha observado sobrevida libre de progresión de
9 a 12 meses y medianas de sobrevida global de hasta 2 años.
Desconocemos la sobrevida global en los pacientes con cáncer colorrectal
metastásico tratados con quimioterapia de primera línea en combinación con
bevacizumab en el Hospital de Oncología CMN Siglo XXI
Objetivos. Determinar la sobrevida global en pacientes con cáncer colorrectal
metastásico en tratamiento de primera línea con quimioterapia en combinación
con bevacizumab. Secundarios. Determinar la sobrevida libre de progresión en
este grupo de pacientes.
Material y métodos. Diseño del estudio retrospectivo, observacional, analítico.
9

Universo de trabajo Pacientes con diagnóstico de cáncer de colorrectal
metastásico que recibieron tratamiento de primera línea con quimioterapia y
bevacizumab tratados en Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo
XXI del 2011 al 2014.

II. ANTECEDENTES
EPIDEMIOLOGIA
El carcinoma colorrectal (CRC) es el tercer cáncer más frecuente en hombres
(746,000, 10% del total) y el segundo en mujeres (614,000, 9.2% del total) en el
mundo. Ocupa el cuarto lugar en mortalidad global solo superado por cáncer de
mama, próstata y pulmón.
En el 2012 se reportaron a nivel mundial 1,361,000 casos con una mortalidad de
694,000 pacientes lo que representa el 8.5% del total de defunciones por cáncer
en el mundo. El 55% de los casos ocurre en países desarrollados pero el mayor
número de muertes, 52%, ocurre en regiones del mundo en vías de desarrollo lo
que reflejala pobre sobrevida en estos países.1
En México de 1980 al 2008 se reporto un aumento de casos con una tasa por
100,000 habitantes de 0.9 a 3.1, representando en promedio 3.8% del total de los
tumores malignos y 6% de las defunciones totales lo que refleja la letalidad de
este cáncer en México.2 De acuerdo al informe de epidemiología de nuestro
hospital (Unidad Médica de Alta Especialidad - Hospital de Oncología del Centro
Médico Nacional Siglo XXI) el CRC ocupó el segundo lugar en incidencia siendo el
6.2 % de los casos nuevos comprendidos del 2005 al 2012. Por género es el
segundo cáncer en frecuencia en hombres por debajo de próstata y el tercero en
mujeres, siendo el primero y segundo lugar para cáncer de mama y cervicouterino
respectivamente. En este mismo periodo ocupo el segundo lugar de mortalidad en
11

hombres (14.2%) y el tercer lugar para mujeres (15.6%) observándose un
aumento en la mortalidad durante los últimos años.3
FACTORES DE RIESGO
Herencia
Aproximadamente 20% de los CRC tienen asociación familiar. El síndrome de
Lynch (cáncer de colon hereditario no polipósico) es el tipo más común de
predisposición genética para CRC y comprende del 2% al 4% de todos los casos
de CRC y los portadores de este síndrome tienen un riesgo de 30 a 70% de
padecer CRC.4,5 Otro síndrome asociado a CRC es la poliposis adenomatosa
familiar (PAF) que comprende el 1% de todos los casos de casos de CRC. Se
hereda de forma autosómica dominante y se caracteriza por la presencia de
múltiples adenomas distribuidos en el colon y recto.4 Otras enfermedades
predisponentes son la colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn.
Entre los factores de riesgo modificables se encuentran consumo de alcohol,
obesidad, tabaquismo y consumo de carnes rojas. 6
La edad es un factor de riesgo en CRC esporádico ya que el 70% de los pacientes
tienen 65 años o más al diagnóstico. Aunque menos del 3% ocurre en menores de
40 años se ha observado un incremento paulatino en la incidencia en pacientes
jóvenes en los últimos años. 7

PATOLOGIA
El adenocarcinoma es la variante más frecuente en todo el mundo (95%). La
subclasificación del adenocarcinoma es pronostica y se establece con base en el
porcentaje de estructuras glandulares que contenga la neoplasia:
 Bien diferenciado o grado 1 (> 95%).
 Moderadamente diferenciado o grado 2 (50 a 95%).
 Poco diferenciado ó grado 3 (5 a 50%).
 Indiferenciado ó grado 4 (< 5%).
El adenocarcinoma mucinoso es una variante histopatológica caracterizada por
contener un componente mucinoso en el 50% de la neoplasia. Se presenta en 10
a 15% de todos los adenocarcinomas y su pronóstico es adverso. Otra variante de
pobre pronóstico es el adenocarcinoma en células en anillo de sello con una
frecuencia del 0.1 a 2.4%. El 5% restante de histologías corresponde a tumores
neuroendocrinos y carcinomas de células pequeñas. 8,9
El reporte de patología y la nota postquirúrgica de una resección con intento
curativo o paliativo debe incluir: la descripción morfológica del espécimen,
procedimiento quirúrgico llevado a cabo, el sitio del tumor, tamaño, presencia o
ausencia de perforación tumoral macroscópica, tipo histológico y grado, extensión
del tumor dentro de la pared y tumores adyacentes ( T), distancia del cáncer de los
márgenes ( proximal, distal y radial), presencia o ausencia de depósitos tumorales,
invasión linfovascular y perineural, sitios y número de ganglios linfáticos resecados
y si presentan infiltración por cáncer (N), con la recomendación de resección y
13

examinación de 12 o más ganglios linfáticos, depósitos tumorales y reporte de
involucro de otros órganos (M).10, 11
El estadio patológico debe ser reportado de acuerdo a la clasificación de la
American Joint Cancer Committee (AJCC) /Clasificación TNM (Anexo 1). 12
FACTORES PRONÓSTICOS
La presencia de ganglios linfáticos positivos a metástasis es el principal factor
pronóstico. La ausencia de metástasis ganglionares tiene un pronóstico de
sobrevida a 5 años de 60 a 80% disminuyendo hasta 30 a 60% en pacientes con
presencia de ganglios metastásicos. La disección ganglionar inadecuada de los
ganglios linfáticos tiene impacto directo negativo en la supervivencia de los
pacientes ya que el riesgo de recurrencia regional y a distancia es mayor.12,13
Los depósitos tumorales extraganglionares son depósitos tumorales en la grasa
pericólica o perirrectal que no presentan tejido de ganglio linfático. Se consideran
son secundarios a invasión linfovascular. Los pacientes con estos depósitos tienen
menor sobrevida y mayor riesgo de recurrencia. 14
La presencia de invasión perineural se considera un factor de riesgo para
recurrencia principalmente en pacientes sin ganglios metastásicos. 15
El margen radial representa el tejido de la adventicia contiguo a la penetración
más profunda del tumor. Los márgenes positivos están asociados con aumento en
el riesgo de recurrencia local. 16
14

La profundidad de invasión tumoral es un factor pronóstico adverso. A mayor
penetración en las capas del colon o recto menor supervivencia siendo el peor
pronóstico la invasión de un órgano adyacente como próstata o vagina. 17
La inestabilidad de microsatélites (MSI) es un factor pronóstico y se caracteriza
por la pérdida alélica del cromosoma 18q, amplificaciones cromosómicas y
translocaciones cromosómicas. Estas se clasifican en:
 MSI-H: donde más de 40% de los marcadores se expresan.
 MSI-L con más de 0 pero menos de 40% de expresión de dichos
marcadores.
 MSS (estable) sin marcaje.
Los pacientes con MSI-H tienen mejor pronóstico y se ha demostrado como factor
predictivo de pobre beneficio de tratamiento adyuvante en etapa clínica II. 18
Los niveles elevados preoperatorios de ACE (mayor de 5 ng/ml) es un factor
pronóstico en pacientes con cáncer colorrectal posterior a una resección
curativa.19
TRATAMIENTO ENFERMEDAD TEMPRANA
Al diagnóstico, en 75 a 80% de los casos, la cirugía representa el tratamiento
curativo. Los objetivos de la quimioterapia adyuvante son la destrucción de
metástasis microscópicas que pueden estar presentes y la reducción del riesgo de
recurrencia. La quimioterapia postoperatoria para etapa clínica III ha mostrado
aumento en la sobrevida libre de enfermedad (SLE) y sobrevida global (SG) y se
15

recomienda como terapia estándar. En etapa clínica II la quimioterapia adyuvante
permanece como una opción de tratamiento en aquellos considerados de alto
riesgo como tumores perforados o que causan oclusión intestinal, tumor que
invade órganos adyacentes, histología de anillo de sello, invasión linfovascular y
perineural. 20
RECURRENCIA Y ENFERMEDAD METASTÁSICA
La enfermedad metastásica en CRC es un problema clínico importante ya que
hasta un 30 a 40% de los pacientes sometidos a resección quirúrgica con intento
curativo desarrollaran metástasis a distancia y un 20% de los pacientes presentan
metástasis al diagnóstico. 21
El CRC usualmente presenta metástasis hepáticas. La mitad de los pacientes
presentaran recurrencia hepática y una cuarta parte de los pacientes tienen
metástasis hepáticas al diagnóstico.22,23
El pulmón es el segundo órgano en frecuencia afectado por metástasis, con una
tasa de 10 a 20%.23,24 El cáncer de recto tiene una mayor incidencia de metástasis
pulmonares comparado con el cáncer de colon, siendo 2.8 veces más al
diagnóstico y 2.63 veces más como recurrencia en la evolución de la
enfermedad.23
Aunque algunos pacientes con enfermedad avanzada pueden ser manejados con
metastasectomías quirúrgicas en hígado y pulmón la quimioterapia permanece
como la modalidad de tratamiento en enfermedad metastásica no resecable con
objetivo de paliación de síntomas y prolongación de la vida. 21
16

FACTORES PRONÓSTICOS EN ENFERMEDAD METASTÁSICA
Estado funcional pobre de lospacientes (ECOG > 2) es un factor no solo
pronóstico sino también limitante para administrar un tratamiento más agresivo, lo
que disminuye la supervivencia. 25,27
Niveles de antígeno carcinoembrionario mayores de 5 mg/ml y más de un sitio de
metástasis (M1b) están asociados con un pronóstico pobre y disminución en la
sobrevida libre de progresión y sobrevida global.27,28
La pérdida de peso y la hipoalbuminemia se encuentran asociados a la respuesta
inflamatoria que se ha postulado como causa de la malnutrición asociada a
cáncer, lo que conlleva un pobre pronóstico. 29
Los neutrófilos juegan un papel importante en la proliferación tumoral por lo que
se considera factor pronóstico adverso una cuenta alta de leucocitos totales en
pacientes con enfermedad metástasica.30
En pacientes sometidos a metastasectomía pulmonar se han establecido los
siguientes factores pronósticos adversos: ACE previo al procedimiento quirúrgico
elevado, un intervalo libre de recurrencia menor de 36 meses, 2 ó más nódulos
pulmonares y la presencia de invasión linfática por la tumoración pulmonar.31
En pacientes sometidos a metastasectomía hepática estos factores pronósticos
adversos se han descrito: edad de 60 años o más, intervalo de 24 meses o menos
entre la resección del primario y la metastasectomia, cuatro o más metástasis,
17

metástasis en ambos lóbulos hepáticos, márgenes positivos, infiltración ganglionar
e invasión directa a órganos adyacentes.32, 33
BEVACIZUMAB
El factor de crecimiento vascular endotelial A (VEGF) es una glucoproteína
homodimérica de 45 kDA producida por células normales y neoplásicas, el cual se
une a receptores tirosina kinasa a través del receptor 2 de VEGF (VEGFR-2) en
angioblastos y células endoteliales activando una cascada intracelular resultando
en efecto angiogénico. Estudios preclínicos demostraron que un anticuerpo
monoclonal humanizado en contra del VEGF puede inhibir el crecimiento de
tumores malignos. Además de sus efectos antiangiogénicos, el bevacizumab
puede mejorar la entrega y distribución de quimioterapia intratumoral al normalizar
la vasculatura tumoral remodelando vasos sanguíneos inmaduros e ineficientes al
disminuir la densidad vascular, diámetro y permeabilidad. Estos cambios llevan a
una disminución en la presión intersticial, aumento en la tensión de oxígeno y
mejorando la penetración de medicamentos.34
El bevacizumab fue el primer antiangiogénico aprobado por la FDA en 2004 para
CRC metastásico.
QUIMIOTERAPIA EN ENFERMEDAD METASTASICA
El primer agente de quimioterapia activo en pacientes con CRC metastásico fue la
fluoropirimidina 5 fluorouracilo (5FU). Un meta-análisis sobre el uso de 5-FU en
pacientes con CRC metastásico demostró una disminución del riesgo de muerte
(HR 0.65, 95% IC 0.56 a 0.76) y una mediana de sobrevida de11.7 meses en el
18

grupo de fluropirimidina comparado con 8 meses en el grupo control.7 En
combinación con leucovorin (LV), un folato reducido que aumenta la inhibición de
la timidilato sintasa que es la enzima blanco del 5-FU e incrementa la actividad
antitumoral de este, se presenta un aumento en la respuesta.35
A inicios del 2000 inicio el uso clínico del inhibidor de topoisomerasa irinotecan y
del agente platinado oxaliplatino como componentes de terapia combinada para
CRC metastásico, cada uno en combinación con el 5FU. No habiendo diferencia
en sobrevida global (SG), tiempo a la progresión (TTP) y tasa de respuesta en
estudios comparativos se determinó que esquemas que utilizaran irinotecan u
oxaliplatino en combinación con 5FU eran opción de tratamiento de primera línea
de quimioterapia en CRC metastásico. 36-40
QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LINEA EN COMBINACION CON BEVACIZUMAB
El estudio fase III utilizado como marco de referencia y que llevo a la aprobación
de bevacizumab fue el AVF2107 que comparo la combinación de bevacizumab
con irinotecan, 5FU y LV en pacientes que no habían recibido quimioterapia para
enfermedad metastásica. La mediana de duración de SG en el grupo con
bevacizumab fue mayor (20.3 m vs 15.6 m)y representó una reducción en el riesgo
de muerte de 34 %. Hubo un aumento en la sobrevida libre de progresión (SLP)
(10.6 ms vs 6.2 ms, HR 0.54, p< 0.001), tasa de respuesta (44.8 % vs 34.8 %,
p=0.004) y la mediana de duración de la respuesta (10.4 meses vs 7.1 ms, HR
0.62, p=0.001).
19

La incidencia de eventos adversos grado (EA) grado 3 y 4 fue 10% mayor en el
grupo de bevacizumab debido a un aumento en la incidencia de hipertensión
grado 3 (requiriendo tratamiento) y aumento en la incidencia de diarrea y
leucopenia. Sin embargo no hubo diferencia en la descontinuación de tratamiento
en ambos grupos por EA.41
En pacientes que no se consideran candidatos a tratamiento bevacizumab en
combinación con oxaliplatino o irinotecan por estado funcional o edad existe
evidencia que apoya el uso de bevacizumab con 5FU y LV. Un estudio fase II
comparo 5FU/LV y bevacizumab versus 5FU/LV y placebo encontrando que la
SLP fue de 5.5 meses en el grupo placebo y 9.2 meses en el grupo con
bevacizumab (p< 0.01).42 El beneficio de monoterapia con bevacizumab también
se presenta con fluoropirimidina oral, el capecitabine, presentando SLP de 8.5
meses vs 5.7 meses (p< 0.01).43
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
Estudios recientes han sugerido estrategias diferentes para limitar la toxicidad de
la quimioterapia, enfocándose en esquemas intermitentes llamados “stop and go”.
Un estudio reciente que analizo el beneficio de bevacizumab en mantenimiento es
el CAIRO 3.Este incluyo pacientes que posterior a recibir 6 ciclos de capecitabine
y oxaliplatino (XELOX) presentaron la mejor respuesta o enfermedad estable de
acuerdo a criterios de RECIST. Posteriormente se aleatorizaron a dos grupos:
mantenimiento con capecitabine más bevacizumab y otro grupo de observación
hasta la progresión con posterior reintroducción del esquema de inducción. El
20

objetivo primario fue la SLP y los objetivos secundarios fue el tiempo desde la
aleatorización hasta la primera progresión, tiempo a la segunda progresión, SG y
tasa de respuesta. El tiempo a la primera progresión fue de 4.1 meses en el grupo
de observación vs 8.5 meses en el grupo de mantenimiento (p < 0.0001). Tiempo
entre la aleatorización y la segunda progresión (posterior a la reintroducción del
esquema de inducción u otro esquema de acuerdo a discreción del centro) fue de
8.5 meses en el grupo de observación y 11.7 meses en el grupo de mantenimiento
(p=.0001). La mediana de sobrevida global fue de 18.1 meses (95 IC 16.3- 20.2)
en el grupo de observación y 21.6 meses (19.3-23.8) en el grupo de
mantenimiento (p=0.06). Este estudio demostró un aumento en SLP en pacientes
con mantenimiento en combinación con bevacizumab con un beneficio en aquellos
pacientes que presentan respuesta completa o parcial a quimioterapia de
inducción. 44
OTRAS TERAPIAS BLANCO
El cetuximab y el panitumumab son anticuerpos monoclonales dirigidos contra el
receptor del factor de crecimiento epidermoide (EGFR) que inhibe vías de
señalización claves en la patología del CRC. El cetuximab es un anticuerpo
monoclonal quimérico mientras que el panitumumab es un anticuerpo monoclonal
humanizado. El EGFR se sobreexpresa en 50 a 80% de CRC. Las proteínas de
RAS son efectoras de la vía de las kinasas activadas por mitógeno que se unen a
la cascada de señalización intracelular del EGFR. EL RAS se encuentra mutado
en el CRC y la forma más común es la KRAS (exón 3, 4, 12 ó 13), menos común
mutaciones son NRAS (exón 2,3 y 4). Otra mutación asociada a falta de
21

respuesta a inhibidores de de EGFR es la BRAF V600E. La mutaciones de RAS
son biomarcadores predictivos negativos para el uso de anti EGFR en el CRC
metastásico, siendo la indicación en CRC KRAS wild-type. 45,46
El estudio FIRE-3 comparó el usode FOLFIRI con cetuximab vs FOLFIRI con
bevacizumab, al reclutamiento los pacientes no tenían conocido el estado de la
mutación de KRAS, posterior a los reportes de que el cetuximab no era efectivo en
el grupo de pacientes con mutación (codón 12 ó 13) en el exón 2 se excluyo a los
pacientes con dicha mutación. Al término se realizo un análisis para comparar la
eficacia en pacientes con wild type exón 2 del KRAS. El objetivo primario fue la
tasa de pacientes con respuesta objetiva (parcial y completa) sin diferencia en
ambos grupos al igual que la sobrevida libre de progresión, reportándose una
diferencia estadísticamente significativa en sobrevida global ( 28.7 meses vs 25
meses). 47
Este estudio ha sido objetivo de análisis ya que no se ha establecido una
explicación del resultado negativo en el objetivo primario (tasa de respuesta) y la
diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida global. Se ha reportado
una mejor sobrevida global en pacientes que recibieron cetuximab y
posteriormente bevacizumab a la progresión en el análisis de los pacientes de
este estudio. Este manejo secuencial amerita mayor investigación. 48
El estudio CALGB/SWOG 80405 no reporto diferencia en sobrevida global ni en
sobrevida libre de progresión con FOLFOX ó FOLFIRI en combinación con
bevacizumab comparado con los mismos esquemas en combinación con
22

cetuximab. Sin embargo están pendientes los resultados del subgrupo KRAS wild
type. 49
Por el momento, cetuximab está recomendado en pacientes con CRC metastásico
wild-type en combinación con 5 FU en infusión pero no está recomendado su uso
con fluropirimidina oral. 45,50 Entre los efectos adversos característicos de su clase
se encuentran un rash acneiforme, hipomagnesemia y reacciones alérgicas
relacionadas al componente quimérico. 50
Al escoger un tratamiento de terapia blanco en combinación con quimioterapia en
primera línea para CRC metastásico se deben tomar en cuenta las características
clínicas del paciente y patrones de la biología del tumor para hacer una adecuada
planeación del tratamiento. Actualmente la recomendación en primera línea es la
combinación de bevacizumab, 5FU y oxaliplatino ó irinotecan. Se puede sustituir el
5FU por capecitabina. También en primera línea se recomienda cetuximab con 5
FU en combinación con irinotecan en pacientes con las características
previamente descritas.45,46,51

III. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más frecuente en hombres (746,000, 10%
del total) y el segundo en mujeres (614,000, 9.2% del total) en el mundo.1
Aproximadamente 50% a 60% de los pacientes diagnosticados con cáncer
colorrectal desarrollaran metástasis y de estos pacientes 80% a 90% tendrán
enfermedad hepática no resecable.52 Las terapias blanco han demostrado mejoría
en la supervivencia global y libre de progresión en pacientes con CRC
metastásico.
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor A de
crecimiento endotelial vascular que desde su aprobación en el 2004 es el único
antiangiogénico para el tratamiento de CRC metastásico en primera línea en
combinación con esquemas basados en fluoropirimidina, y oxaliplatino o
irinotecan. Con estos esquemas se ha observado sobrevida libre de progresión de
9 a 12 meses y medianas de sobrevida global de hasta 2 años.53, 54
Considerando lo anterior se plantea lo siguiente: ¿Cuál es sobrevida global en los
pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con quimioterapia de
primera línea en combinación con bevacizumab en el Hospital de Oncología CMN
Siglo XXI?

IV. JUSTIFICACION.
El CRC es uno de los tumores malignos más comunes en el mundo y aún con
diagnóstico en etapas tempranas se reporta que hasta el 60% de los casos
presentarán recurrencia local y a distancia.
Gracias a las nuevas combinaciones de tratamiento la supervivencia global de
estos pacientes se ha incrementado y se han beneficiado de una buena calidad de
vida con toxicidades manejables lo que permite que los pacientes se mantengan
económicamente activos y sin limitaciones en su vida cotidiana.
En la población del Centro Médico Nacional Siglo XXI se tiene acceso al
medicamento a través del programa Catálogo II (Torre de Control) en combinación
con quimioterapia como herramienta terapéutica. Sin embargo se desconoce
hasta el momento la supervivencia global y libre de progresión en la población de
pacientes con diagnóstico de CRC metastásico, al diagnóstico o recurrencia,
tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en primera línea.
Esta información sería de gran importancia considerando que el CRC en el Centro
Médico Nacional Siglo XXI es la segunda causa de mortalidad.

V. HIPOTESIS
Por ser un trabajo observacional retrospectivo no requiere de hipótesis.

VI. OBJETIVOS
1. General
Determinar la sobrevida global en pacientes con cáncer colorrectal
metastásico en tratamiento de primera línea con quimioterapia en
combinación con bevacizumab.

2. Secundarios
Determinar la sobrevida libre de progresión en pacientes con cáncer
colorrectal metastásico en tratamiento de primera línea de
quimioterapia en combinación con bevacizumab.
Reportar las toxicidades en pacientes con cáncer colorrectal
metastásico en tratamiento de primera línea de quimioterapia en
combinación con bevacizumab.

VII. MATERIAL Y METODOS
a. Diseño
Estudio de cohorte histórica.

b. Universo de trabajo
Pacientes con diagnóstico de cáncer de colorrectal metastásico que
recibieron tratamiento de primera línea con quimioterapia y bevacizumab
tratados en Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI del
2011 al 2014.

c. Tipo de muestreo
Casos consecutivos

d. Tamaño de muestra.
Debido a que se trata de una estudio retrospectivo y descriptivo el tamaño
de la muestra se tomara de los pacientes registrados en el servicio de
Oncología Médica con diagnóstico de cáncer colorrectal metastásico que
recibieron tratamiento de primera línea con quimioterapia y bevacizumab en
el periodo comprendido del 2011 al 2014.

d. Criterios de selección
1) Los criterios de inclusión.
- Pacientes mayores de 18 años.
- Diagnóstico histopatológico de adenocarcinoma primario colorrectal
metastásico.
- Administración conjunta con esquema de quimioterapia que incluya
fluoropirimidina intravenosa u oral (5FU ó capecitabina), oxaliplatino o
irinotecan (FOLFOX, FOLFIRI o XELOX).
- ECOG menor o igual a 2.
- Confirmación del estado metastásico con evaluación de lesiones medibles
por estudios de imagen como tomografía axial computarizada ó resonancia
magnética.
- Pacientes que mantuvieron tratamiento y seguimiento en Hospital de
Oncología Centro Médico Nacional S. XXI hasta la progresión de la
enfermedad, muerte o abandono de tratamiento.
- Laboratorios, incluyendo antígeno carcinoembrionario (ACE).

2) Los criterios de exclusión.
- Pacientes sin diagnóstico histológico confirmatorio de cáncer primario de
colon o recto metastásico.
- Tratamiento administrado fuera de la unidad.

3) Los criterios de eliminación.
- Pacientes con diagnóstico de cáncer colorrectal metastásico quienes no
recibieron tratamiento con quimioterapia y bevacizumab.

e. Definición operacional de variables
a. Quimioterapia de primera línea.
I. Tipo de variable. Cualitativa nominal.
II. Definición conceptual. Agente o combinación de agentes citotóxicos
utilizados a dosis estandarizadas como tratamiento inicial en
pacientes con cáncer colorrectal metastásico.
III. Definición operacional. Esquemacompuesto de agentes citotóxicos
para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico.
IV. Escala de medición. FOLFOX, FOLFIRI, XELOX o capecitabine.
V. Fuente. Instrumento de recolección de datos.

b. Sobrevida global.
I. Tipo de variable. Cuantitativa y continua.
II. Definición conceptual. Tiempo transcurrido desde la aleatorización
hasta la muerte.
III. Definición operacional. Intervalo de tiempo desde el inicio de
tratamiento de primera línea para cáncer colorrectal metastásico
hasta la muerte o pérdida de seguimiento.
IV. Escala de medición. Meses
V. Fuente. Instrumento de recolección de datos.

c. Sobrevida libre de progresión.
I. Tipo de variable. Cuantitativa y continua.
31

II. Definición conceptual. Tiempo de la aleatorización en ensayos
clínicos hasta la identificación objetiva de progresión tumoral o
muerte.
III. Definición operacional. Tiempo transcurrido desde el inicio del
tratamiento de primera línea para cáncer colorrectal metastásico
hasta presencia de progresión objetiva de la enfermedad.
IV. Escala de medición. Meses
V. Fuente. Instrumento de recolección de datos.

d. Toxicidad.
I. Tipo de variable. Cualitativa ordinal y nominal
II. Definición conceptual. Presencia de efecto secundario adverso
esperado del tratamiento de quimioterapia y bevacizumab.
III. Definición operacional. Presencia de efectos secundarios adversos
esperado del tratamiento de quimioterapia y bevacizumab de
acuerdo a los definiciones de Common Terminology Criteria for
Adverse Events (CTCAE) Versión 455, los cuales incluye hipertensión
arterial sistémica, síndrome de eriotrodisestesia palmoplantar,
diarrea, anemia, trombocitopenia y neutropenia (Anexo 3).
IV. Escala de medición. (Anexo 3)
Descripción de toxicidad y grado de la misma ( Grado 1, grado 2,
grado 3 y grado 4) de acuerdo a la severidad presentada según las
definiciones de CTCAE 4.0
32

V. Fuente. Instrumento de recolección de datos.

e. Edad
I. Tipo de variable. Cuantitativa discreta.
II. Definición conceptual. Tiempo de vida de una persona medida en
años.
III. Definición operacional. Número de años de vida que el paciente
refiere al momento de iniciar tratamiento de primera línea de
quimioterapia y bevacizumab para cáncer colorrectal metastásico.
IV. Escala de medición. Número de años.
V. Fuente. Instrumento de recolección de datos.
f. Sexo.
I. Tipo de variable. Cualitativa dicotómica.
II. Definición conceptual. Fenotipo que define el género al cual se
pertenece.
III. Definición Operacional. Género del paciente.
IV. Escala de Medición. 1. Masculino 2. Femenino
V. Fuente. Instrumento de recolección de datos.
g. ECOG. (Anexo 2)
I. Tipo de Variable. Cualitativa ordinal.
II. Definición Conceptual. Escala de evaluación del estado funcional o
desempeño del paciente con cáncer.
33

III. Definición Operacional. Número de estado funcional del paciente de
acuerdo a la escala de ECOG.
IV. Escala de Medición. 0 a 5.
V. Fuente. Expediente clínico e instrumento de recolección de datos.
h. Sitios de Metástasis.
I. Tipo de Variable. Cuantitativa ordinal.
II. Definición Conceptual. Presencia de lesiones metastásicas derivadas
de la enfermedad primaria en localización anatómica distinta.
III. Definición Operacional. Presencia de lesiones metastásicas
derivadas de la enfermedad primaria en localización anatómica
distinta, las cuales son medibles por medio de estudio de gabinete.
IV. Escala de Medición. Actividad tumoral documentada por estudios de
imagen.
V. Fuente. Instrumento de recolección de datos.

i. Antígeno carcinoembrionario
I. Tipo de variable. Cualitativa ordinal
II. Definición conceptual. Proteína sobreexpresada en
adenocarcinomas originados en colon o recto.
III. Definición operacional. Proteína sobreexpresada en cáncer de colon
medible en sangre.
IV. Escala de medición. Niveles cuantitativos.
V. Fuente. Instrumento de recolección de datos.
34

VIII. PROCEDIMIENTOS.
Se identificarán los pacientes potenciales de ingreso al estudio registrados en el
programa Institucional Catálogo II (Torre de control) del Servicio de Oncología
Médica del Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI.
Se hará selección de las pacientes que cumplan con los criterios de inclusión, a
las que se indico y recibió el tratamiento de primera línea de quimioterapia y
bevacizumab.

Se hará una revisión de los expedientes (físicos o electrónicos) de los pacientes,
se recopilara la información de la presencia de reportes histopatológicos, reportes
de estudios de imagen con evidencia de enfermedad medible.
Se hará el análisis estadístico de la información obtenida y posteriormente un
reporte con el análisis y discusión de los datos obtenidos.

IX. ANALISIS ESTADISTICO.
Con la obtención de los datos se realizarán los cálculos de estadística descriptiva.
Datos cualitativos: Se describirán usando frecuencias simples y porcentajes.
Datos cuantitativos: Se presentarán en medianas, medias y desviación estándar.
Se usará el modelo estadístico de Kaplan-Meier para estadística de la sobrevida
libre de progresión y sobrevida global.
Posteriormente mediante un análisis multivariado se verificará el efecto de las
variables independientes sobre el resultado.
Se realiza a través del programa SPSS, versión 17 para Windows.

X. ASPECTOS ETICOS.
Debido a ser un diseño retrospectivo y descriptivo no requiere consentimiento
informado. Se solicitará la aprobación del Comité de Ética del Hospital de
Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI.

RECURSOS
Humanos
Recolección de datos será realizado por el investigador principal.
Financieros.
No se recibirá apoyo financiero por parte del Instituto u otra dependencia.
Físicos.
Registro de pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento de
primera línea de quimioterapia y bevacizumab del Servicio de Oncología Médica
Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional Siglo XXI.
Sistema de computo que cuenten con acceso al Sistema de Consulta Externa de
Hospitales (SICEH) del Hospital de Oncología de Centro Médico Nacional Siglo
XXI.

XI. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES
AGOSTO –
SEPTIEMBR
E 2015
OCTUBRE –
NOVIEMBRE
2015
DICIEMBRE
2015
ENERO
2016
FEBRERO
2016
MARZO
2016
ABRIL
2016
MAYO
2016
Elaboración de
antecedentes y
marco teórico
X x
Revisión y
corrección de
protocolo con
los tutores
x x
Revisión de
tesis por el
comité local:
SIRELCIS
x
Revisión de
expedientes y
selección de
pacientes para
inclusión
x
Recolección X
39

de datos de
pacientes
seleccionados
Determinación
de resultados
x
Análisis de
resultados
X
Reporte final X

XII. RESULTADOS
En total fueron 88 casos sujetos a revisión, de los cuales 46 pacientes (52.3%)
fueron hombres y 42 pacientes (47.7%) fueron mujeres. La media de edad fue de
53 años +/- 11.65 con un mínimo de 21 años y un máximo de 84 años. El ECOG
fue de 0 en 78 pacientes (88.6%) y de 1 en 10 pacientes (11.4%).
El sitio primario fue colon en 51 pacientes (58%) y recto en 37 pacientes (42%).
Se reportaron 49 pacientes (55.7%) con enfermedad metastásica al diagnóstico y
39 pacientes (44.3%) enfermedad recurrente. Los sitios de metástasis fueron
hígado en 38 pacientes (43.2%), hígado y pulmón en 20 casos (22.7%), pulmón
con 17 casos (19.3%), retroperitoneo en 4 pacientes (4.5%) y 9 casos (10.2%) con
metástasis en otro sitio. La media de ACE inicial fue de 462 mg/dl. Los esquemas
de quimioterapia utilizados fueron basados en oxaliplatino en 66 pacientes(75%) e
irinotecan en 22 pacientes (25%). En 50 (75.8%) pacientes con quimioterapia
basada en oxaliplatino fue utilizado el esquema XELOX, 16 pacientes (24.2%)
recibieron esquema a base de FOLFOX. Todos los pacientes que recibieron
esquema a base de irinotecan fueron con esquema FOLFIRI. (Tabla 1).
Al realizar análisis de riesgo relativo de las variables sobre progresión y muerte, el
esquema de quimioterapia a base de irinotecan fue factor de riesgo para
progresión (p= 0.023). No así para muerte. Los pacientes con niveles de ACE
arriba de lo normal (> 5 ng/ml) tuvieron un RR de 5.7 para muerte ( p= 0.15).
(Tabla 2 y 3)

Se documentó toxicidad en 84 pacientes. Síndrome de mano y pie en 11 pacientes
(13.1%), hematológica en 8 pacientes (neutropenia) (9.5%), neuropática en 35
pacientes (41.7%), gastrointestinal en 25 pacientes (29.8%) y otro tipo de toxicidad
en 5 pacientes (6%).
Se presentó toxicidad grado 3 en 16 pacientes (18.2%) de las cuales 6 fueron
toxicidad neuropática (37.5%), 5 fueron toxicidad gastrointestinal (31.3%), 4 fueron
toxicidad hematológica (25%), y un paciente (6.3%) otro tipo de toxicidad. Se
reporto toxicidad grado 4 en dos pacientes, uno por toxicidad hematológica
(neutropenia) y otro por toxicidad neuropática. (Tabla 4).
No se reportaron muertes asociadas al tratamiento ni toxicidad asociada a la
terapia con bevacizumab (perforación intestinal, hipertensión o proteinuria).
La media de duración de la sobrevida global, el objetivo primario fue de 26.3
meses (IC 95%; 20.21 – 32.58), (Figura 1) (Figura 3). Al final del seguimiento 56
pacientes (63.6%) se encontraban vivos, 32 pacientes (36.4%) habían fallecido.
Los pacientes tratados con quimioterapia y bevacizumab presentaron una
sobrevida libre de progresión de 11.97 meses (IC95% 10.04 – 13.90).Hubo
respuesta objetiva en 36 pacientes (40.9%) de los cuales, 3 fueron respuesta
completa (3.4%), y 33 pacientes (37.5%) presentaron respuesta parcial. 18
pacientes (20.5%) presentaron enfermedad estable y 34 pacientes (38.6%)
presentaron progresión a la primera línea de quimioterapia combinada con
bevacizumab. (Tabla 5). En 56 pacientes (63.6%) se administró una segunda línea
de tratamiento posterior a la progresión.
42

Tabla 1. CARACTERISTICAS BASALES DE LOS PACIENTES
VARIABLE N (%)
EDAD 53 +/- 11.65
GENERO
a) Varón
b) Mujer

46 (52.3%)
42 (47.7%)
ECOG
a) 0
b) 1

78 (88.6%)
10 (11.4%)
SITIO PRIMARIO
a) Colon
b) Recto

51 (58%)
37 (42%)
ESTADO AL INICIO DEL TRATAMIENTO
a) Metastásico
b) Recurrente

49 (55.7%)
39 (44.3%)
SITIOS AFECTADOS
a) Pulmón
b) Hígado
c) Hígado y pulmón
d) Peritoneo
e) Otros

17 (19.3%)
38 (43.2%)
20 (22.7%)
4 (4.5%)
9 (10.2%)
ACE inicial 462 (1.2 – 18,560)
QT inicial
a) Irinotecan
b) Oxaliplatino

22 (25%)
66 (75%)

Tabla 2. ANALISIS BIVARIADO PARA FACTORES DE RIESGO PARA PROGRESION EN
PACIENTES CON CANCER COLORRECTAL METASTASICO
PROGRESION
SI NO RR IC VALOR P
EDAD
a) Menor de 60
b) Igual o mayor
a 60

25 (28.4%)

9 (10.2%)

36 (40.9%)

18 (21.6%)

1.230

.666-2.269

.497
GENERO
a) Varón
b) Mujer

20 (22.7%)
14 (15.9%)

26(29.5%)
28 (33%)

1.304

.760-2.238

.329
ECOG
a) 0
b) 1

28 (31.8%)
6 (6.8%)

50 (56.8%)
4 (4.5%)

.598

.333-1.076

.176
SITIO PRIMARIO
a) Colon
b) Recto

21 (23.9%)
13 (14.8%)

30 ( 34.1%)
24 (27.3%)

1.172

.678-2.025
.566
ESTADO AL INICIO
DEL TRATAMIENTO
a) Metastásico
b) Recurrente

19 ( 21.6%)
15 (17%)

30 (34.1%)
24 (27.3%)

1.008

.593-1.714

.976
METASTASIS
a) Un sitio
b) Dos sitios

21 (23.9%)
13 (14.8%)

43 (48.9%)
11 (12.5%)

.606

.364-1.007

.067
ACE INICIAL
a) Menor de 5
ng/ml
b) Mayor de 5
ng/ml

22 ( 28.6%)

7 (9.1%)

41 (53.2%)

7 (9.1%)

.698

.375-1.302

.292
QT INICIAL
a) Irinotecan
b) Oxaliplatino

13 (14.8%)
21 (23.9%)

9 (10.2%)
45 (51.1%)

1.857

1.131-3.048

.023

Tabla 3. ANALISIS BIVARIADO PARA FACTORES DE RIESGO PARA MUERTE EN
PACIENTES CON CANCER COLORRECTAL METASTASICO
MUERTE
SI NO RR IC VALOR P
44

EDAD
c) Menor de 60
d) Igual o mayor
a 60

20 (22.7%)
12 (13.6)

41 (46.6%)
15 (17%)

.738

.424-1.284

.294
GENERO
c) Varón
d) Mujer

17 (19.3%)
15 (17%)

29 (33%)
27 (30.7%)

1.03

.595-1.801

.904
ECOG
c) 0
d) 1

27 (30.7%)
5 (5.7)

51 (58%)
5 (5.7%)

.692

.347-1.381

.486
SITIO PRIMARIO
c) Colon
d) Recto

17 (19.3%)
15 (17%)

34 (38.6%)
22 (25%)

.822

.474-1.426

.488
ESTADO AL INICIO
DEL TRATAMIENTO
c) Metastásico
d) Recurrente

22 (22.7%)
12 (13.6%)

29 (33%)
27 (30.7%)

1.327

.743-2.367

.330
METASTASIS
c) Un sitio
d) Dos sitios

24 (27.3%)
8 (9.1%)

40 ( 45.5%)
16 (18.2%)

1.125

.588-2.151

.717
ACE INICIAL
c) Menor de 5
ng/ml
d) Mayor de 5
ng/ml

26 (33.8%)

1 (1.3%)

37 (48.1%)

13 (16.9%)

5.778

1.124-74.218

.015
QT INICIAL
c) Irinotecan
d) Oxaliplatino

27 ( 30.7%)
5 (5.7%)

39 (44.3%)
17 (19.3%)

1.8

.790-4.100

.125

Tabla 4. Grado de Toxicidad;
Recuento

Toxicidad
Total cutánea Hematológica Neuropática Gastrointestinal Otra
Grado 1.0 3 1 10 10 3 27
2.0 8 2 18 10 1 39
3.0 0 4 6 5 1 16
4.0 0 1 1 0 0 2
Total 11 8 35 25 5 84

Tabla 5. Respuesta
Frecuencia Porcentaje
Porcentaje
válido Porcentaje acumulado
Válido completa 3 3.4 3.4 3.4
parcial 33 37.5 37.5 40.9
estable 18 20.5 20.5 61.4
progresión 34 38.6 38.6 100.0
Total 88 100.0 100.0

Figura 1. Sobrevida global en pacientes con CRC metastásico en primera línea de quimioterapia
con bevacizumab.

Tabla 6. Ciclos de quimioterapia recibidos
Qt inicial N Mediana Desv. típ. Mínimo Máximo
oxaliplatino 66 8.000 2.8625 4.0 20.0
irinotecan 22 8.500 3.3199 6.0 16.0
Total 88 8.000 3.0090 4.0 20.0
p =.118 para ciclos recibidos de quimioterapia en ambos grupos.
Tabla 7. Ciclos de bevacizumab recibidos.
Qt inicial N Mediana Desv. típ. Mínimo Máximo
oxaliplatino 66 5.000 2.4585 4.0 14.0
irinotecan 22 6.000 2.0770 4.0 12.0
Total 88 5.000 2.3577 4.0 14.0
p =.0552 para número de ciclos de bevacizumab recibidos en ambos grupos

XIII. DISCUSION
El análisis de este estudio de forma retrospectiva encontró una media de
sobrevida global de 26.3 meses, la cual es semejante a la reportada en la
literatura en esquemas basados en la combinación de 5 FU con oxaliplatino ó
irinotecan. 41-43
La sobrevida libre de progresión con esta línea de quimioterapia en combinación
con bevacizumab fue de 11.97 meses que coincide con la publicada
recientemente principalmente el FIRE-3 donde se comparo con el anticuerpo
cetuximab sin diferencia en ambos grupos de tratamiento. 47
La tasa de respuesta fue de 40.9% en contraste con el 58% reportado en el
estudio FIRE-3.
Entre las características de la población de pacientes atendidos en el Servicio de
Oncología la población es equitativa entre géneros, con una media de 53 años, lo
cual coincide con los reportes de aumento en la incidencia en pacientes menores
de 60 años en los últimos años.7
Casi dos terceras partes corresponden a pacientes con enfermedad metastásica al
momento del diagnóstico oncológico, lo cual difiere del 20% publicado en la
literatura lo que se atribuye a ser un tercer nivel en atención en el IMSS donde son
atendidos pacientes con enfermedad metastásica en un mayor porcentaje que en
otras unidades o que son derivados a nuestro Hospital para una valoración
quirúrgica de lasmetástasis previo al inicio del tratamiento sistémico. 21 Los sitios
48

de metástasis más común fueron hígado, pulmón y pacientes con enfermedad
metastásica en ambos órganos.22-24
Las toxicidades reportadas fueron en su mayoría grado 1 y 2, las más comunes
fueron gastrointestinal y neuropatía, todas asociadas a quimioterapia, no hubo
ninguna muerte relacionada al tratamiento, específicamente a bevacizumab. Las
toxicidades grado 3 y 4 fueron manejadas con reducción de dosis y suspensión de
medicamento respectivamente.
De los factores de riesgo para muerte en pacientes con CRC metastásicos ya
reportados se encontró asociación en niveles altos de antígeno carcinoembrionario
en nuestra población.
La mayoría de los pacientes recibió tratamiento de segunda línea posterior a la
progresión lo que indica que a pesar de la enfermedad metastásica y la progresión
tuvieron buen estado funcional para continuar con el tratamiento.
Con este análisis se observa el beneficio de los pacientes con CRC metastásico
de la población del Hospital de Oncología con el uso de terapia blanco en
combinación con quimioterapia, por lo que más que definir un grupo de pacientes
a los que el beneficio sea mayor, es de relevancia hacer un estudio comparativo
con otras terapias blanco, específicamente con cetuximab, para confirmar o en su
caso descartar el beneficio superior que se ha reportado con este anticuerpo anti
EGFR previamente, ya que por el momento no contamos con evidencia de la
respuesta en pacientes con CRC metastásico RAS wild-type en tratamiento con
antiangiogénico versus anti EGFR en población mexicana. 47
49

XIV. CONCLUSIONES
De acuerdo a los resultados de este análisis la terapia blanco en combinación con
quimioterapia en primera línea en cáncer colorrectal metastásico ha mostrado
impacto tanto en la sobrevida global y sobrevida libre de progresión en los
paciente del Hospital de Oncología de CMN Siglo XXI. Se identificó el perfil de
toxicidad principalmente secundario a los citotóxicos, presentado los pacientes
buena tolerancia al tratamiento en combinación con bevacizumab.
La elección de la quimioterapia en combinación con bevacizumab debe ser
basada en diferentes criterios, principalmente comorbilidades, perfil de toxicidad,
conveniencia y e incluso costos. Como se observa en el grupo de pacientes de
este análisis, los pacientes que obtuvieron beneficio se encuentran dentro de un
rango amplio de características basales, lo que indica de la eficacia de este
tratamiento en nuestra población.

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esCTCAEtov403.aspx

http://www.oncology.tv/SymptomManagement/NationalCancerInstituteUpdatesCTCAEtov403.aspx
http://www.oncology.tv/SymptomManagement/NationalCancerInstituteUpdatesCTCAEtov403.aspx
58

XVI. ANEXOS.
INSTRUMENTO DE RECOLECCION DE DATOS
IDENTIFICACION
Nombre Género
Mujer / Hombre
Edad NSS
ENFERMEDAD
FECHA DX SITIO PRIMARIO
COLON/RECTO
ESTADO INICIAL
METASTASICO /
RECURRENCIA
SINTOMAS INICIALES
SANGRADO / OCLUSION / PERFORACION/
DOLOR / NNGUNO
SITIOS AFECTADOS
PULMON / HÍGADO / PULMON + HIGADO /
PERITONEO / OTROS
ACE INICIAL
TX PRIMARIO
RESECCION DE PRIMARIO
SI/NO
ESTADO ENFERMEDAD PRIMARIA
RESECABLE / IRRESECABLE
QT INICIAL
XELOX / FOLFOX / FOLFIRI /
CAPECITABINE
FECHA INICIO

DOSIS BEVACIZUMAB FECHA DE INICIO
CICLOS DE QT RECIBIDOS CICLOS DE BEVACIZUMAB RECIBIDOS
TOXICIDAD
CUTANEA / HEMATOLOGICA / GI / OTRA
GRADO
59

ACE POSTRATAMIENTO RESPUESTA
RESPUESTA COMPLETA
RESPUESTA PARCIAL
ENFERMEDAD ESTABLE
PROGRESION DE LA ENFERMEDAD
TX SECUNDARIO
METASTASECTOMIA SECUNDARIA
SI/ NO
FECHA RESULTADO
R0 /RI / R2
ESQUEMA POSTERIOR
XELOX / FOLFOX / FOLFIRI /
CAPECITABINE / OTRO
FECHA DE INICIO
ULTIMA VALORACION
FECHA RESPUESTA
RESPUESTA COMPLETA
RESPUESTA PARCIAL
ENFERMEDAD ESTABLE
PROGRESION
ESTADO ACTUAL
VIVO CON ENFERMEDAD EN TRATAMIENTO
FUERA DE TRATAMIENTO ONCOLOGICO
MUERTO

Anexo 1. TNM colon-recto. 12
Tumor primario
Tx Tumor primario no puede ser identificado
T0 No evidencia de tumor primario
Tis Carcinoma in situ: intraepitelial o invasión a lámina propia
T1 Tumor invade la submucosa
T2 Tumor invade la muscularis propia
T3 Tumor invade a través de la muscularis propia al tejido pericolorrectal
T4a Tumor penetra a la superficie del peritoneo visceral
T4b Tumor invade directamente o se encuentra adherido a otros órganosó estructuras
Ganglios linfáticos regionales (N)
Nx Ganglios linfáticos no pueden ser evaluados.
N0 No ganglios linfáticos positivos a metástasis
N1 Metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos
N1a Metástasis en 1 ganglio linfático
N1b Metástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos
N1c Depósitos tumorales en la subserosa, mesenterio o en tejido perocólico o perirrectal no
peritonealizado sin metástasis en ganglios linfáticos
N2 Metástasis en cuatro o más ganglios linfáticos
N2a Metástasis en 4 a 6 ganglios linfáticos
N2b Metástasis en siete o más ganglios linfáticos.
Metástasis a distancia (M)
M0 No metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia
M1a Metástasis confinada a un órgano o sitio (hígado, ovario, ganglios linfáticos no regionales.
M1b Metástasis en más de un órgano ( sitio del peritoneo).

Estadio T N M
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T4a N0 M0
IIC T4b N0 M0
IIIA T1-T2 N1/N1c M0
T1 N2a M0
IIIB T3.T4a N1/N1c M0
T2-T3 N2a M0
T1-T2 N2b M0
IIIC T4a N2a M0
T3-T4a N2b M0
T4b N1-N2 M0
IVA cualquier T cualquier N M1a
61

IVB cualquier T cualquier N M1b

Anexo 2. ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
GRADO ECOG
0 Asintomático, completamente activo, capaz de realizar las mismas actividades previo
a enfermedad sin restricción alguna
1 Restricción en actividad física vigorosa, pero capaz de realizar actividades cotidianas
y trabajos ligeros.
2 Incapaz de trabajar, satisface sus necesidades personales. Con síntomas que lo
obligan a permanecer en cama pero no más de 50% de las horas del día
3 Incapaz de trabajar, necesita ayuda para satisfacer algunas necesidades personales,
permanece en cama más del 50% de las horas del día
4 Incapaz de satisfacer cualquier cuidado personal, permanece en silla o cama el
100% de las horas del día
5 Muerto

ANEXO 3. GRADO DE TOXICIDAD Common Terminology Criteria por Adverse
Events (CTCAE) Versión 455
Toxicidad Hematológica
Evento Adverso 1 2 3 4 5
Hemoglobina
<LIN - 10.0 g/dL 8.0 - <10.0 g/dL <8.0 g/dL Anemia que
amenaza la vida
que requiere
intervención
inmediata
Muerte
Leucocitos <LIN - 3000/mm3 2000 - <3000/mm3 1000 - <2000/mm3 <1000/mm3 Muerte
62

Neutrófilos 1500 - <2000/mm3 1000 - <1500/mm3 500 - <1000/mm3 <500/mm3 Muerte
Plaquetas <LIN - 75,000/mm3 50,000 -
<75,000/mm3
10,000 -
<50,000/mm3
<10,000/mm3 Muerte

Toxicidad Dermatológica
Evento Adverso 1 2 3 4 5
Eritrodisestesia
palmo-plantar
Síndrome de mano pie
Cambios mínimos
en piel sin dolor.
Cambios en la piel
(descamación,
ámpulas, edema,
hiperqueratosis)
con dolor
Cambios
severos
(descamación,
ámpulas,
sangrado o
hiperqueratosis)
limitan cuidado
personal
---- ----

Toxicidad Gastrointestinal
Evento
Adverso
1 2 3 4 5
Diarrea Aumento de
menos de 4
evacuaciones
al día sobre el
basal;
aumento leve
en el gasto de
estoma
comparado
con basal
Aumento de 4 a 6
evacuaciones al día
sobre el basal;
aumento moderado
del gasto por
estoma comparado
al basal
Aumento de 7 a 10
evacuaciones al día
sobre el basal;
incontinencia;
Indicación de
líquidos IV por > 24
hrs; hospitalización;
aumento severo en
gasto por estoma
Diarrea que
amenaza la vida
que requiere
intervención
urgente
Muerte
Vomito 1 -2 episodios
(separados
por 5
minutos) en
24 hrs
3-5 episodios (
separados por 5
minutos) en 24 hrs
6 ó más episodios
(separados por 5
minutos) en 24 hrs,
necesario
colocación de tubo
de alimentación,
nutrición
paraenteral u
hospitalización.
Consecuencias
que amenazan la
vida. Intervención
urgente indicada
Muerte

Toxicidad neuropática.
Evento Adverso 1 2 3 4 5
Neuropatía sensorial
periférica

Asintomática,
pérdida de los
reflejos profundos
de los tendones o
parestesia.

Síntomas
moderados,
limitación de
funciones como
preparación de
alimentos,
compras, usar el
teléfono, manejar el
dinero, etc.
Síntomas
severos.
Limitación del
cuidado
personal y
realización del
actividades
Consecuencias
que amenazan la
vida,
intervención
urgente indicada
Muerte

Hipertensión
Evento Adverso 1 2 3 4 5

Hipertensión

Prehipertensión:
TA sistólica 120-139
mm Hg
Ta diastólica
80-89
Estadio 1 Hipertensión
Sistólica 140-159 mm Hg
ó
Diastólica 90-99 mmHg
Requiere intervención
médica con
antihipertensivo con
monoterapia
Estadio 2 Hipertensión
Sistólica>=160 mm Hg
Diastólica >=100
mmHg
Requiere intervención
médica con
antihipertensivo con
monoterapia más
intensa o con múltiples
fármacos.
Pone en riesgo la
vida requiere
intervención urgente.
Riesgo de
hipertensión maligna,
daño neurológico
transitorio o
permanente, crisis
hipertensiva
Muerte

ANEXO 4 Criterios de RECIST
Criterios RECIST 1.1
Respuesta completa Desaparición de todas las lesiones, ganglios linfáticos menores de 10 mm
Progresión Incremento en más del 20% del tamaño de las lesiones, o aparición de
nuevas
64

Respuesta parcial Disminución en más del 30% del tamaño de las lesiones medibles.
Enfermedad estable Sin incremento o disminución en el tamaño de las lesiones, no se puede
clasificar como respuesta completa o parcial.

Portada
Índice
I. Resumen
II. Antecedentes
III. Planteamiento del Problema
IV. Justificación
V. Hipótesis
VI. Objetivos
VII. Material y Métodos
VIII. Procedimientos
IX. Análisis Estadístico
X. Aspectos Éticos
XI. Cronograma de Actividades
XII. Resultados
XIII. Discusión
XIV. Conclusiones
XV. Bibliografía
XVI. Anexos