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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE QUÍMICA OBTENCIÓN DE DERIVADOS DE FUROCUMARINAS CON POSIBLE ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE TESIS QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE QUÍMICA DE ALIMENTOS PRESENTA MARÍA MAGDALENA VÁZQUEZ ALVARADO Ciudad de México, 2016 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 JURADO ASIGNADO: PRESIDENTE: M. EN C. JOSÉ MANUEL MÉNDEZ STIVALET VOCAL: M. EN C. BLAS FLORES PÉREZ SECRETARIO: DR. MIQUEL GIMENO SECO 1er. SUPLENTE: M. EN C. ADRIÁN VÁZQUEZ SÁNCHEZ 2° SUPLENTE: M. EN C. MARGARITA ROMERO ÁVILA SITIO DONDE SE DESARROLLÓ EL TEMA: LABORATORIO 201, DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA, POSGRADO, EDIFICIO B, FACULTAD DE QUÍMICA, UNAM ASESOR DEL TEMA: M. EN C. BLAS FLORES PÉREZ SUPERVISOR TÉCNICO: M. EN C. MARGARITA ROMERO ÁVILA SUSTENTANTE: MARÍA MAGDALENA VÁZQUEZ ALVARADO 3 ÍNDICE LISTADO DE ABREVIATURAS……………………………………………………………..…..4 INTRODUCCIÓN………………………………………………………………………….….…5 ANTECEDENTES………………………………………………………………………….……6 CUMARINAS………………………………………………………….……....…..6 CLASIFICACIÓN DE CUMARINAS…………………………………….………......8 SÍNTESIS DE CUMARINAS…………………………………………….………….9 FUROCUMARINAS…………………………………….……………………...…10 SÍNTESIS DE FUROCUMARINAS…………………………………………..….…11 ANTIOXIDANTES……………………………………………………………...…13 CLASIFICACIÓN DE ANTIOXIDANTES………………………………………...…16 OXIDACIÓN DE LÍPIDOS…………………………………………………………17 CUMARINAS COMO ANTIOXIDANTES.…………………………………………..19 QUINONAS……………………………………….………………………..….…20 OBJETIVOS…………………………………………………………………………….….….22 HIPÓTESIS…...…………………………………………………………………………….…22 RUTAS DE SÍNTESIS…………………………………………………………………………23 RESULTADOS………………………………………………………………………………..,24 DISCUSIÓN DE RESULTADOS………………………………………………………………..30 CONCLUSIONES………………………………………………………………………………34 PERSPECTIVAS……………………………………………………………………………….34 PARTE EXPERIMENTAL……………………………………………………………………….35 BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………………………40 ANEXO 1………………………………………………………………………………………43 ANEXO 2………………………………………………………………………………………46 ANEXO 3………………………………………………………………………………………49 4 LISTADO DE ABREVIATURAS NMR 13C resonancia magnética nuclear de carbono NMR 1H resonancia magnética nuclear de hidrógeno AcOEt acetato de Etilo ADP adenosín difosfato BuOH butanol CH2Cl2 diclorometano Cloranil tetracloro1,4-benzoquinona DDQ 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona DMSO dimetil sulfóxido HCl ácido Clorhídrico I2 yodo molecular IR espectroscopia de infrarrojo MeCN acetonitrilo MeOH metanol NaCl cloruro de Sodio NaHCO3 bicarbonato de sodio NaOMe metóxido de sodio PPh3 trifenilfosfina 5 INTRODUCCIÓN La industria de alimentos en nuestro país tiene una importancia relevante en la economía, ya que se encarga de suministrar productos a una población creciente, además de que, utilizando un envase adecuado, los alimentos se conservan desde su procesamiento hasta que son consumidos. El constante crecimiento de la industria alimentaria nos ha tornado en la necesidad de buscar incrementar la gama de productos disponibles en el mercado, es por ello que es indispensable aumentar las opciones de aditivos alimentarios que aseguren la calidad de éstos y que se ajusten a sus características fisicoquímicas y sensoriales para una óptima calidad del producto. Entre estas opciones se encuentran los antioxidantes, sustancias usadas como aditivos alimentarios, que sirven para retardar o prevenir la oxidación, aumentando la vida de anaquel del producto. Como consecuencia de esto, se ha incrementado en años recientes la investigación de métodos sintéticos nuevos para este tipo de compuestos, con la finalidad de tener derivados con una mayor actividad y disminuir efectos secundarios. Con la presente investigación se pretende tener una mejora en los métodos de obtención de derivados de furocumarinas, con la finalidad de tener sustancias con mayor actividad antioxidante y cumplir con algunas de las propiedades más importantes de estos, como lo son la inocuidad alimentaria, un bajo costo y estabilidad durante los procesos alimentarios. Por otro lado, la mayoría de los métodos de obtención se llevan a cabo en condiciones drásticas, con bajos rendimientos globales, relativamente pobre disponibilidad de sustrato, y/o el requisito de metal de transición utilizado como catalizador. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos métodos para la rápida y preparación eficiente de derivados de furo[3,2- c]cumarínicos en condiciones suaves son deseables. [1] En esta investigación se diseñó un método para obtener las siguientes moléculas: 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno-2,3-dicarbonitrilo 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno-2,3-diácido carboxílico 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno-3-ácido carboxílico 6 ANTECEDENTES CUMARINAS Se conoce un grupo muy amplio de derivados fenólicos que se encuentran distribuidos en el mundo vegetal, como constituyentes de muchas plantas y aceites esenciales, son plantas de 150 especies distribuidas en casi 30 familias en las que destacan las apiáceas (zanahoria, anís, cilantro, etc.) y rutaceae (cítrico, pimienta china, etc.)[2] Tienen en común la estructura química de la 2H-1-benzopiran-2-ona, denominada cumarina, la cual está formada por la fusión de un anillo bencénico y una α-pirona, es decir, un anillo heterocíclico de seis miembros que contienen un átomo de oxígeno y cinco carbonos con hibridación sp2, el prefijo α se requiere a la posición en la cual se encuentra el carbonilo. [3] Figura 1. Estructura de la cumarina (2H-1-benzopiran-2-ona) Las cumarinas pueden hallarse en la naturaleza en combinación con azúcares o glucósidos, pero los más de mil derivados que se han descrito van desde cumarinas simples, conteniendo grupos alquilo o hidroxilo, hasta cumarinas complejas con sustituyentes benzoilo, furanoilo y piranoilo. Estos compuestos tienen un uso muy diverso en los campos de la biología, la medicina, la química de polímeros y también en productos alimenticios, ya que se han utilizado en la fabricación de cigarros y bebidas alcohólicas, debido a sus propiedades saborizantes. La posición y grupo funcional transforma las propiedades biológicas de la molécula. [4] Entre las aplicaciones de las cumarinas están su uso como edulcorante, fijador de perfumes, potenciador de aceites naturales tales como lavanda, se usa como aditivo alimentario junto con la vainillina para estabilizar el sabor y olor del tabaco, es un enmascarador de olor en pinturas y caucho. 7 Este tipo de compuestos heterocíclicos presentan una amplia gama de bioactividades: como antimicrobiano [5], antioxidante, anticonceptivo, antitumoral, antiinflamatorio, antiasmático, antiviral y vasodilatador. Las cumarinas naturales como la geiparvarina y algunas naturales modificadas, también han sido caracterizadas como potentes y selectivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO-B y A MAO), las cualesson un grupo de enzimas que catalizan la oxidación de monoaminas y la degradación de neurotransmisores –aminas (serotoninas, noradrenalina). [6] La canela (cassia cinnamon) uno de los agentes aromáticos más importantes de la industria alimentaria, ha sido reconocida por su sabor y por propiedades medicinales. Las cumarinas han sido reconocidas como el componente principal del sabor de la canela.[7] Algunos derivados de cumarinas que han demostrado efectos clínicos favorables son la warfarina (anticoagulante), acenocumarol (anticoagulante), armillarisin A (antibiótico), himecromona (colerético y antiespasmódico), carbocromeno (antibiótico), fenprocoumon (anticoagulante) y novobiocina (antibiótico). [8] Figura 2. Estructuras de derivados de cumarina de uso clínico 8 CLASIFICACIÓN DE CUMARINAS [9] De acuerdo con la naturaleza del sustituyente en la posición 3, 4, 6, 7 y 8 de la cumarina (figura 1), las cumarinas se clasifican de la siguiente manera: Cumarinas simples: Presentan derivados oxigenados en las posiciones 6,7 y 8 del núcleo bencénico y en las posiciones 3 y 4 de la lactona encontramos derivados hidroxilados, alcoxilados, alquilados y glucósidos de la 1,2-benzopirona. Figura 3. Estructura molecular de la Umbiliferona, cumarina simple con un sustituyente oxigenado en la posición 7 Cumarinas complejas: Se dividen en furocumarinas y piranocumarinas, por la posición del furano y del anillo pirano, y pueden ser lineales o angulares. Figura 4. A) Psoraleno (furanocumarina lineal) B) Xantiletina (piranocumarina lineal) C) Sesilina (Piranocumarina angular) Cumarinas diversas: Son cumarinas que presentan variaciones en el anillo piranósico y furanósico de las cumarinas complejas. Figura 5. Cumarinas diversas 9 SÍNTESIS DE CUMARINAS Dada la importancia de las cumarinas de origen natural, se han desarrollado diversos métodos de síntesis para obtener derivados cumarínicos. Entre los métodos clásicos de síntesis se encuentran los siguientes: Síntesis de Perkin [10] La reacción de Perkin es una reacción tipo aldólica catalizada por base, entre un aldehído salicílico y el anhídrido acético. Donde se da el ataque del carbanión del anhídrido sobre el grupo aldehído. La posterior ciclación conduce a la cumarina. Figura 6. Esquema de reacción de Perkin[10] Síntesis de Knoevenagel [11] La síntesis a partir de una reacción tipo Knoevenagel también es una condensación tipo aldólica, y la posterior deshidratación conduce a la formación de un sistema α,β- insaturado. Así, en presencia de una base, el salicilaldehído reacciona con malonato de dietilo para dar la carbetoxi cumarina. Figura 7. Esquema de reacción tipo Knoevenagel [11] 10 Síntesis basada en la reacción de Wittig[12] (Figura 8) Otra forma para la obtención de cumarinas es la reacción de Wittig, en la que a partir de salicilaldehído, PPh3 y α-haloésteres, en presencia de NaOMe como catalizador, conducen a compuestos carbonílicos α,β-insaturados, su posterior ciclación permite obtener cumarinas Figura 8. Síntesis de cumarinas basada en la reacción de Wittig [12] FUROCUMARINAS Las furocumarinas son compuestos tricíclicos aromáticos donde el anillo de furano está fusionado a alguna de las caras de la parte carbocíclica de la cumarina. [13] Las furocumarinas son moléculas naturales y sintéticas que tienen propiedades fototerapéuticas, además se utilizan por sus propiedades saborizantes en algunos productos alimentarios, así como en la manufactura de jabones, detergentes, cremas, lociones, en materiales plásticos y en pinturas.[14] Aunque algunas son tóxicas para los mamíferos, como las aflatoxinas, las cumarinas presentan una variada acción farmacológica ya que poseen propiedades antiespasmódicas, digestivas, diuréticas, antibacterianas y antifúngicas. Figura 9. Ejemplos de furocumarinas. 11 Furocumarinas aisladas de las hojas del perejil (Petroselinum crispum) presentan actividad antibacterial contra especies gram positivas (Listeria M. y Micrococcus sp.) y gram negativos (Escherichia sp. y Erwinia sp.), bacterias importantes en la industria alimentaria ya que afectan la inocuidad de los productos alimenticios. [15] En particular las [3,2-c] furocumarinas son una importante clase de cumarinas fusionadas producidas por una variedad de plantas que poseen significativa actividad biológica, farmacológica y terapéutica, además de actividades tales como anti fungicida, insecticida, anti-VIH y actividad anti cancerígena.[1] SÍNTESIS DE FUROCUMARINAS El desarrollo de métodos sintéticos eficientes y precisos que permiten el acceso a derivados de furano fusionados a compuestos heterocíclicos es una tarea importante en la química orgánica moderna, avances en esta área se han tenido al introducir grupos funcionales en la cumarina que permitan la construcción del anillo de furano en un sólo paso. En general, para estas transformaciones se utilizan grupos arilo, vinilo o bien al grupo carbonilo. Ejemplos de este tipo de síntesis se encuentran: Funcionalización cíclica de 3-alquil-4-metoxicumarina catalizadas por Pd, figura 10. [16] Esta reacción de ciclación puede ser llevada a cabo con éxito teniendo una gama de grupos en la parte carbocíclica de la cumarina al igual que con grupos sobre el alquino. Figura 10. Esquema de funcionalización cíclica. [16] Reacción de 4-hidroxicumarinas y aldehídos catalizada por yodo molecular, figura 11. [17] El DMSO es un disolvente orgánico no tóxico utilizado en la síntesis de compuestos orgánicos. También se utiliza como agente oxidante suave en diversas transformaciones orgánicas, tales como la oxidación de Swern. Una ampliación a esta 12 reacción se llevó a cabo al hacer reaccionar 4-hidroxicumarinas y aldehídos o cetonas en presencia de yodo molecular en DMSO para obtener furocumarinas. Figura 11. Esquema de reacción de 4-hidroxicumarinas y aldehídos. [17] Reacción Tándem para la obtención de furocumarinas sustituidas, figura 12.[18] Síntesis regioselectiva para la construcción de furo [3,2-c] cumarinas mediante reacciones consecutivas de adición, ciclación y oxidación. Figura 12. Esquema de reacción para la formación de furocumarinas. [18] Reacción Tándem catalizada por Pd/Cu, figura 13. [19] Método que usa un sólo paso de acoplamiento y ciclación. Independientemente del sustituyente (R2) y sus características electrónicas, los productos formados son furocumarinas y los rendimientos van de buenos a moderados. 13 Figura 13. Reacción Tándem catalizada por Pd/Cu. [19] Síntesis de furo [3,2-c]cumarinas utilizando rutenio como catalizador en sistema de microondas, figura 14, [20] El proceso se realiza en un sólo paso, implica la propargilación del compuesto 1,3- dicarbonilo y la posterior cicloisomerización del alquino resultante (5-exociclación + aromatización) catalizado por los 16 electrones del complejo de rutenio (II). Figura 14. Síntesis de Furo [3,2-c]cumarinas utilizando rutenio como catalizador.[20] ANTIOXIDANTES Los alimentos son matrices complejas que poseen una gran variedad de moléculas con propiedades diversas, como los lípidos, que son blancos fáciles de descomposición de un producto, la función del antioxidante, en el contexto alimentario, es retardar el deterioro, rancidez o decoloración debido a la oxidación de una sustancia orgánica y así incrementar su vida útil. Los antioxidantes son sustancias que retardan el comienzo o disminuyen la velocidad de oxidación de los materiales. La oxidación de los constituyentes celulares por los radicales libres ha sido reconocido como la causa de numerosas enfermedades. Durante las últimas tres décadas, la teoría de los radicales libres ha estimulado enormemente el interés en el papel de los antioxidantesen la dieta de la prevención de muchas enfermedades humanas como el cáncer, la aterosclerosis, derrame cerebral, la artritis reumatoide y la neurodegeneración.[21] 14 Las reacciones de oxidación son una preocupación para la industria alimentaria pues es bien conocido que el uso de antioxidantes dificulta las modificaciones químicas implicadas en los procesos industriales. Existen cientos de compuestos con propiedades antioxidantes y estos pueden ser naturales o sintéticos, aunque para su empleo en los alimentos deben cumplir ciertos requerimientos, entre los más importantes, que sean inocuos. Los principales antioxidantes utilizados en los alimentos son los bencenos mono o polihidroxilados. Para que su eficacia sea máxima, frecuentemente los antioxidantes primarios se combinan con otros antioxidantes fenólicos o con agentes que secuestren metales. Los antioxidantes sintéticos tales como hidroxibutilanisol (BHA) y butilhidroxitolueno (BHT) se han utilizado desde el comienzo de siglo. Las restricciones al uso de estos compuestos, se están imponiendo debido a su carcinogenicidad. Figura 15. Butilhidroxitolueno, Butilhidroxianisol (mezcla de 2-ter-butil-4-hidroxianisol y 3- ter-butil-4-hidroxianisol) La etapa de iniciación, con la formación de radicales libres, puede retardarse utilizando sustancias que descompongan a los peróxidos, agentes que complejen a los metales o inhiban al oxígeno singulete. Sin embargo, como no se puede llegar a eliminar totalmente las trazas de iniciadores metálicos y de peróxidos, la mayoría de los estudios han centrado su atención en la acción de los aceptores de radicales libres. [22] Los antioxidantes sintéticos tienen entre sus ventajas, las cuales los hicieron tan populares entre los productores de alimentos, un menor costo de producción. Por otra parte, los antioxidantes derivados de especias naturales suelen tener una mayor capacidad antioxidante, tales como el ácido rosmarínico, el cual tiene el doble de la capacidad antioxidante que el galato de propilo. 15 Figura 16. Galato de propilo, ácido rosmarínico Los antioxidantes sintéticos también son menos polares que sus equivalentes naturales y por lo tanto más solubles en lípidos. Debido a las preocupaciones de salud, las industrias han empezado a considerar el uso de antioxidantes que se encuentran naturalmente en los organismos vivos, como las plantas y los mariscos. Debido a su origen natural se consideran seguros y tienen buena aceptación entre los consumidores. Además, también pueden actuar como colorantes y conservantes o incluso añadir un olor y un sabor favorable al producto. Dos o más antioxidantes que actúan en conjunto pueden mejorar su actividad antioxidante en un fenómeno conocido como sinergismo. Uno de los mecanismos en los puede ocurrir tal sinergismo es cuando el impedimento estérico de las interacciones entre las reacciones de radicales libres y los antioxidantes acelera la eliminación de radicales libres. Alternativamente, la sinergia también puede ocurrir entre dos antioxidantes cuando uno de ellos se une al radical libre y es regenerado por el otro antioxidante. Este tipo de sinergismo se ejemplifica por ácido ascórbico y α-tocoferol cuando el ácido ascórbico, debido a su potencial de reducción más bajo, convierte al radical tocoferoxilo de nuevo en α-tocoferol, que es un antioxidante primario.[23] Figura 17. Alfa-tocoferol, ácido ascórbico Otra combinación sinérgica eficaz se obtiene cuando un aceptor de radicales libres secuestra un metal pro-oxidante. En este caso, se está formando un quelato entre el metal y el antioxidante que inhibe la producción de los radicales libres, ya que éste atrapa 16 el catalizador de la oxidación mientras los radicales libres preexistentes son inactivados por el aceptor de radicales libres. CLASIFICACIÓN DE ANTIOXIDANTES [24] Existen diversas clasificaciones de antioxidantes, a continuación, se presentan las de mayor relevancia: Por Origen Naturales: Sustancias que son extraídas de plantas u organismos que presentan actividad antioxidante, por ejemplo: glutatión, superóxido dismutasa, tocoferoles, carotenoides, flavonoides y algunos aminoácidos Sintéticos: Moléculas obtenidas a partir de sustancias, reactivos y catalizadores químicos. En general, los antioxidantes sintéticos introducen sustituyentes alquilo, mientras que los antioxidantes naturales pueden ser compuestos tipo fenólicos (tocoferoles, flavonoides y ácidos fenólicos), compuestos nitrogenados (alcaloides, derivados de clorofila, aminoácidos y aminas) o carotenoides. Muchos de los antioxidantes naturales, especialmente los flavonoides, exhiben una amplia gama de efectos biológicos, incluyendo antibacterianos, antivirales, anti-inflamatorios, antitrombóticos y acciones vasodilatadoras. Primarios-Secundarios Primarios: Captación de radicales libres, compuestos fenólicos, que retardan la etapa de iniciación, en la cadena de reacción radicálica. Secundarios: Reaccionan por medio de mecanismos en los que se incluye su unión con metales pesados, captación de oxígeno, conversión de hidroperóxidos a especies no radicálicas, absorción de radiación UV o desactivación de oxígeno singulete. 17 Endógenos- Exógenos Endógenos (Intrínsecos): Son los antioxidantes sintetizados por el cuerpo, dependen del contenido nutricional en la dieta (superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa). Los cofactores minerales ayudan a formar antioxidantes intrínsecos (selenio, cobre, zinc). Exógenos (Extrínsecos): Se deben obtener de la dieta ya que el cuerpo no los puede sintetizar. Los principales 5 grupos de antioxidantes extrínsecos son vitaminas, cofactores minerales, carotenoides, flavonoides y antioxidantes únicos (ácido α-lipoico). OXIDACIÓN DE LÍPIDOS La oxidación de lípidos es la segunda causa de deterioro de los alimentos, después de la acción de microorganismos. Tiene como consecuencias alteraciones en el aroma y sabor, en el color, la perdida de nutrientes y la formación de substancias potencialmente nocivas. Por otro lado, una oxidación lipídica limitada, en ciertas condiciones, puede resultar favorable, como ocurre en los quesos maduros y en algunos productos fritos. [25] La forma principal de oxidación de lípidos es mediante una reacción de propagación en cadena de radicales libres, en la que a partir de ácidos grasos (libres o formando parte de lípidos más complejos) y oxígeno se van formando hidroperóxidos. La reacción de iniciación consistirá en la formación de un radical libre a partir de un ácido graso, radical que pondrá en marcha la reacción de propagación. La formación directa de un radical libre a partir de un ácido graso es muy difícil, y solamente se produce en algunas reacciones poco frecuentes. Una de ellas es por acción del radical hidroxilo . El radical hidroxilo puede formarse por la reacción de Fenton, a partir de agua oxigenada. Figura 18. Proceso de Fenton 18 El radical hidroxilo es altamente reactivo y puede arrancar un átomo de hidrógeno a casi cualquier molécula orgánica, incluyendo ácidos grasos. El agua oxigenada puede aparecer en el alimento debido a su uso como desinfectante o conservante (legal o ilegal) o formarse por diversas reacciones químicas o enzimáticas. Con los antioxidantes (AH) se secuestran los radicales oxi y peroxi que se forman durante las etapas de iniciación, propagación y multiplicación en cadena. El radical A tiene que ser tan estable (por resonancia con un sistema aromático) que no pueda sustraer ningún átomo de hidrógeno de los ácidos grasos insaturados. En la figura 19 se muestra que una molécula de antioxidante puede interrumpir dos reacciones en cadena. Los antioxidantes no solo actúancomo secuestradores de radicales, sino que también reducen una parte de los hidroperóxidos formados a compuestos hidroxi.[26] Figura 19. Acción de los antioxidantes como secuestradores de radicales (AH: antioxidante) CUMARINAS COMO ANTIOXIDANTES La diversidad estructural de las cumarinas, y por ende su actividad biológica, ha motivado realizar estudios para probar su actividad como antioxidante, ésta, probablemente debida a la analogía que tiene con las flavonas (figura 17) y benzofenonas. [27,28] Figura 20. Estructura básica de flavonas. 19 De hecho, su estructura le permite formar un complejo con metales de transición, tales como Fe (III) e inhibir la formación del radical hidroxilo y del hidroxiperóxido producido por la reacción de Fenton. Si la cumarina posee un grupo hidroxilo, éste puede servir como donador de radical hidrógeno para los aceptores de radicales libres, considerando que una sustancia retarda las reacciones de oxidación cuando inhibe la formación de radicales libres en la etapa de iniciación o cuando interrumpe la propagación de la cadena de radicales libres. [29] Se ha reportado que los derivados de 4-hidroxicumarinas con grupos donantes de electrones en la tercera posición y en la séptima posición en el anillo de cumarina pueden tener la mejor actividad captadora de radicales libres. [30] El núcleo de cumarina incorpora el carbonilo de éster en un marco rígido. Se ha informado que los derivados de carbonilos de éster poseen actividad anti-inflamatoria apreciable. [31] Además, los derivados de la cumarina se han utilizado como inhibidores de la lipoxigenasa (LOX) y las vías de la ciclooxigenasa (COX) del metabolismo del ácido araquidónico. Los derivados de amino-hidroxicumarinas exhibieron características de buen antioxidante, ya que tienen la propiedad de eliminar radicales, posiblemente mediante la formación de un complejo ligando mixto estable con ADP y Fe (II), de este modo inhibe la producción de radicales responsables de la obtención de especies reactivas de oxígeno. Figura 21. Derivados de cumarina que se han demostrado con capacidad antioxidante. [32] 20 QUINONAS Las quinonas pertenecen al grupo de oxidantes más importante en química orgánica y juegan un papel importante en los procesos biológicos de aceptar protones. La oxidación de hidrocarburos por quinonas por lo general se produce a través de la transferencia del ion hidruro, dando lugar a carbocationes deslocalizados que pierden rápidamente un protón o son atrapados en un paso posterior por un nucleófilo. Existen cuatro vías concebibles (figura 22) para el modo de acción de las quinonas: a) la transferencia inicial de electrones (SET) seguido de la transferencia del átomo de hidrógeno (HAT), b) la transferencia inicial del hidrógeno seguida de la transferencia de electrones, c) la transferencia del hidruro en un sólo paso vía ataque del oxígeno o bien d) la transferencia en un paso del hidruro vía ataque de carbono. [33] Figura 22. Mecanismos posibles de transferencia de ion hidruro en quinonas. [34] Entre las quinonas, la molécula de DDQ es utilizada con mayor frecuencia como aceptor del ion hidruro y en las reacciones de deshidrogenación por acoplamiento cruzado. Se ha demostrado que las reacciones de DDQ y algunas quinonas con nucleófilos-π y aminas proceden por vías polares. [34] 21 OBJETIVOS Obtener furo [3,2-c]cumarinas sustituidas con posible actividad antioxidante. Objetivos secundarios o Optimizar las condiciones de reacción para la síntesis del compuesto. o Utilizar métodos alternativos para la síntesis, como son el uso de energía de microondas. o Purificar y caracterizar por técnicas espectroscópicas y espectrometría de masas el compuesto obtenido. HIPÓTESIS Se obtendrán las condiciones necesarias para una reacción de cicloadición entre una cumarina hidroxilada y quinonas sustituidas para la obtención de furo[3,2-c]cumarinas con actividad de antioxidante. 22 RUTAS DE SÍNTESIS RUTA 1. RUTA 2. 23 RESULTADOS RUTA 1 Se buscaron las condiciones para la reacción entre la 7-hidroxi-4-metilcumarina y la DDQ para formar la respectiva furocumarina, sin embargo, la reacción no se llevó a cabo. En la siguiente tabla se muestran las condiciones experimentales a las cuales se sometió la mezcla de reacción. Tabla 1. Condiciones de reacción para 7-hidroxi-4-metilcumarina y DDQ Reacción Condiciones A Disolvente: MeCN Agitación a temperatura ambiente por 168 horas B La Reacción 1 se colocó en condiciones de calentamiento a reflujo durante 4 horas C Disolvente: BuOH Calentamiento a reflujo por 72 horas D Disolvente: MeCN (reacción en microondas) 100 W, 220°C. Run time: 00:05, hold time: 05:00 2 ciclos en las mismas condiciones. E Reacción 1 en estado sólido (Reacción en microondas) 100W, 220°C. Run time: 00:05, hold time: 05:00 2 ciclos en las mismas condiciones. F Disolvente: BuOH (reacción en microondas) 100 W, 120°C. Run time: 05:00, hold time: 05:00 4 ciclos en las mismas condiciones. H Disolvente: BuOH (reacción en microondas) 100 W, 120°C. Run time: 05:00, hold time: 05:00 1 ciclo 24 RUTA 2 Se plantearon condiciones de reacción para trabajar con 3 quinonas diferentes, con el fin de obtener las furo[3,2-c]cumarinas sustituidas. RUTA 2 A La reacción con DDQ para la formación del furano en la cara c de la cumarina condujo al sistema fusionado con los grupos ciano como sustituyentes. En la Tabla 4 se muestran las diferentes condiciones a las que la reacción se llevó a cabo, en todas se obtuvo el producto deseado. Tabla 4. Condiciones de reacción para 4-hidroxicumarina y DDQ Reacción Condiciones Tiempo de reacción Rendimiento A Disolvente: MeCN Agitación 24 horas 24 horas 79% B Disolvente: MeCN Agitación 24 horas Sin tratamiento después de agitación 24 horas 86% C Disolvente: MeCN + H2O Agitación 6 horas 73% D Disolvente: MeCN Agitación 10% de 1,4-dihidroxibenceno 24 horas 64% E Disolvente: MeCN Agitación 20% de 1,4-dihidroxibenceno 24 horas 47% 25 F Disolvente: MeCN Agitación 1:1 de 1,4-dihidroxibenceno 24 horas 16% En la Tabla 5 se muestran las características físicas del 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno-2,3- dicarbonitrilo y en la Tabla 6 se muestran las características espectroscópicas del mismo. Tabla 5. Características de 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno-2,3-dicarbonitrilo Compuesto Apariencia Punto de fusión 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno-2,3-dicarbonitrilo Sólido amarillo 220-222°C Tabla 6. Caracterización espectroscópica de 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno-2,3- dicarbonitrilo Estructura Señales Anexo 1 NMR 1H (300 MHz, DMSO) δ 8.14-7.9 (m., 1H), 7.90 – 7.82 (m, 1H), 7.64 – 7.53 (m, 2H). NMR 13C (75 MHz, DMSO) δ (ppm) 206.52, 206.26, 161.06, 154.86, 154.77, 135.18, 133.83, 126.54, 123.03, 118.43, 111.61, 110.40, 109.08, 108.92, 107.67, 30.54, 30.28, 30.03, 29.77, 29.51, 29.26, 29.00. IR (cm-1) 3189.66 (O-H), 2855,1574 (aromáticos), 2252 (C≡N), 1449.69 (C=O), 1184.95 (O-C=O) RUTA 2B Se buscaron las condiciones de reacción para 4-hidroxicumarina y 1,4-benzoquinona para la síntesis de la furo[3,2-c]cumarina no sustituida, sin embargo la reacción no se llevó a cabo. En la Tabla 2 se muestran las condiciones experimentales que se realizaron. 26 Tabla 2. Condiciones de reacción para 4-hidroxicumarina y 1,4-benzoquinona. Reacción Condiciones A Agitación por 48 horas B Agitación por 20 horas, 48 horas a temperatura ambiente sin agitación y 48 horas en agitación C Agitación 120 horas D Condiciones de calentamiento a reflujo por 24 horas RUTA 2C Se buscaron las condiciones de reacción para 4-hidroxicumarinay cloranil para formación de la furo[3,2-c]cumarina clorada, sin embargo la reacción no se llevó a cabo. En la Tabla 3 se muestran las condiciones experimentales que se realizaron. Tabla 3. Condiciones de reacción para la reacción entre la 4-Hidroxicumarina y el cloranil. Reacción Condiciones A Agitación por 72 horas B Condiciones de calentamiento a reflujo por 72 horas C Agitación 120 horas D Reacción en microondas Mars 6 400W, 100°C, tiempo de rampa de temperatura: 2 minutos 6 ciclos de 10 minutos 3 ciclos de 20 minutos 27 HIDRÓLISIS Para la reacción de hidrólisis del 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno-2,3-dicarbonitrilo se utilizó energía de microondas, obteniéndose un producto con alto rendimiento y con las características expresadas en la Tabla 7, además en la Tabla 8 se muestra su caracterización espectroscópica, indicando la posición de las señales características que identifican al mismo. Tabla 7. 2,3-diácido 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno carboxílico Compuesto Apariencia Punto de fusión Rendimiento diácido 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno- 2,3- carboxílico Solido Blanco 331.9-332.4°C 93% Tabla 8. Caracterización espectroscópica del 2,3-diácido 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno- carboxílico Estructura Señales Anexo 2 NMR 1H (400 MHz, DMSO) δ(ppm) 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 1H), 7.67 – 7.52 (m, 2H). NMR 13C (101 MHz, DMSO) δ(ppm) 157.13, 156.43, 155.16, 154.16, 153.02, 133.16, 125.36, 121.77, 117.35, 111.17, 110.41, 110.32, 97.30, 40.15, 39.94, 39.73, 39.52, 39.31, 39.10, 38.89. IR (cm-1) 3373.13,3171.66 (O-C), 3071,1629 (aromáticos), 1702.01 (C=O), 1395.06 (C=C) 28 DESCARBOXILACIÓN Para la descarboxilación se planteó un sistema en medio básico para favorecer la pérdida de un grupo carboxilo. Las características del compuesto obtenido se muestran a continuación en la Tabla 9 y en la Tabla 10 se muestra su caracterización espectroscópica. Tabla 9. Características del ácido 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno-3-carboxílico Compuesto Apariencia Punto de fusión Rendimiento ácido 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno-3- carboxílico Sólido Blanco 246-248°C 72% Tabla 10. Caracterización espectroscópica del ácido 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno-3- carboxílico Estructura Señales (ppm) Anexo 3 NMR 1H (300 MHz, cdcl3) δ 9.43 (s, 2H), 9.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 – 7.94 (m, 1H). IR (cm-1) 2948 (O-H), 2731 (O-C), 1592.15 (C=O), 1459 (C=C), 3196,1675 (aromáticos) 29 DISCUSIÓN DE RESULTADOS Si el mecanismo fuera iónico se esperaría la formación de la furocumarina angular, pero el mecanismo parece ser radicálico, con una inicial transferencia de electrón y no se favorece cuando el hidroxilo está en el anillo de benceno, porque al formarse el radical se pierde la aromaticidad. Por los resultados obtenidos se optó por cambiar a una cumarina que tuviera el hidroxilo en la parte heterocíclica, como lo es la 4-hidroxicumarina. Esta molécula si puede estabilizar un radical libre. Por lo que condujo a producto al reaccionar posteriormente con el anión radical de la DDQ generado. 30 El mecanismo propuesto inicia por una reacción de transferencia de electrón (SET) del oxígeno del hidroxilo a la DDQ, generando radicales libres que se acoplan selectivamente para la formación de un aducto entre la DDQ y la molécula de cumarina, dicho aducto es sometido a una abstracción de hidruro lo cual es mediado por otro equivalente de DDQ seguido por un proceso de ciclación y una posterior desprotonación. La pérdida del ácido dicloromaleico conduce a la furocumarina. La eliminación del derivado maleico es catalizada por agua, por eso cuando se añade en la reacción como codisolvente, ésta se hace más rápida, Tabla 4.[35] Esquema 1. Mecanismo de reacción ruta 2A El espectro de RMN 1H se corrió para todos los crudos de reacción, a fin de determinar la formación del producto en la mezcla, donde se observaba producto se procedió a purificarlo mediante cromatografía en columna. 31 Para comprobar nuestra propuesta de mecanismo de reacción, se adicionó un inhibidor de radicales (hidroquinona) en distintas proporciones, en todas las reacciones disminuyó el rendimiento en la formación del producto. Al observar una buena reactividad de la 4-hidroxicumarina con DDQ se buscó extender el método con otras quinonas para la obtención de otras furocumarinas. Dichas quinonas (Ruta 2B y 2C) se sometieron a diferentes condiciones, pero los espectros de resonancia muestran que los productos obtenidos no eran los esperados y que la reacción no tomó el mismo sentido que con DDQ. Las características de las quinonas utilizadas (benzoquinona y cloranil) presentan una mayor energía electro específica, por lo que la reacción no se ve favorecida. Los tiempos de reacción monitoreados por cromatografía en capa fina muestran que reaccionó toda la materia prima en benzoquinona antes que lo hizo el cloranil en las mismas condiciones de reacción, pero ningún producto con las características de una furocumarina. La hidrólisis de los grupos nitrilo se llevó a cabo en medio acuoso, el cual permitió pasar del grupo diciano al grupo diácido carboxílico con rendimientos altos con un tiempo corto de reacción. Para la reacción de descarboxilación se esperaban 3 posibles productos, la perdida de los dos ácidos carboxílicos, la pérdida del ácido en posición 2 ó del ácido en posición 3 del furano. Al diácido carboxílico se le tomó punto de fusión y a esa muestra se le realizó RMN 1H, en el cual se observó que conservaba sus dos grupos ácido, por lo cual se decidió utilizar una base (piridina) para favorecer la extracción del protón y así la descarboxilación del compuesto. La posición donde se favorece la pérdida del protón del grupo carboxilo es en la posición 2 del furano, por lo tanto, es en esta posición donde se pierde el grupo carboxilo obteniendo como producto solo el ácido 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno-3-carboxílico 32 Esquema 3. Mecanismo de reacción para descarboxilación 33 CONCLUSIONES Se obtuvieron derivados de furo [3,2-c] cumarinas con rendimientos altos, además se optimizaron las condiciones de reacción usando energías alternas a las convencionales. Las reacciones de formación del furano en la cara c de la cumarina sólo se llevó a cabo con DDQ. La eliminación de los ácidos carboxílicos es selectiva, prefiriéndose el de la posición 2. PERSPECTIVAS Obtener y optimizar la síntesis de amidas entre el 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno-3- ácido carboxílico y diferentes aminas y aminoácidos. Obtener las condiciones de síntesis en el equipo de microondas, reduciendo tiempos de reacción. Realizar pruebas correspondientes a los compuestos obtenidos para comprobar su poder antioxidante y sus características como aditivo alimentario. 34 PARTE EXPERIMENTAL INSTRUMENTACIÓN Y MATERIAS PRIMAS La masa de las sustancias se determinó en una balanza analítica OHAUS Pioneer Series. La evaporación de disolventes se realizó a presión reducida por medio de un rotavapor Büchi-R-215 adaptado a una bomba de vacío. El punto de fusión de los productos obtenidos se determinó empleando un aparato electrothermal IA9000 usando capilares de vidrio. La reacción de hidrólisis fue llevada en un equipo Mars 6-CEM, utilizando tubos xpress- plus. La purificación de los compuestos se realizó por cromatografía flash en columna en donde se usó gel de sílice Merck 60 (230-400 mesh) Para dar seguimiento a la reacción cualitativamente se utilizó cromatografía en capa fina en el cual se usó placas de aluminio recubiertas de gel de sílice (aldrich) con un espesor de 0.2mm con un indicador de UV. En la caracterización de las sustanciasquímicas obtenidas el análisis fue llevado a cabo en la unidad de servicios de apoyo a investigación (USAI). Los disolventes deuterados empleados fueron CDCl3, DMSO-d6, Acetona-d6, obtenidos en Aldrich. Los desplazamientos químicos δ se reportan en ppm. Las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hertz. Los símbolos correspondientes a la multiplicidad de las señales son: s= singulete, d=doblete, dd= doblete de dobletes, m= multiplete. La 7-hidroxi-4-metilcumarina se obtuvo en prácticas de laboratorio, la cual sólo se recristalizó por par de disolventes (EtOH/agua). La 4-hidroxicumarina fue adquirida en Sigma aldrich (H2380-5), se tomó su punto de fusión (211-213°C). 35 La 1,4-benzoquinona, el cloranil, la DDQ y la hidroquinona fueron adquiridos en Sigma Aldrich, al igual que el HCl, la piridina, la piperidina, BuOH y el MeCN utilizados en las reacciones. SÍNTESIS DE COMPUESTOS RUTA 1 Se pesó en una balanza analítica 0.088g (0.5mmol) de la 7-hidroxi-4-metilcumarina y 0.340g (1.5mmol) de DDQ, se colocaron en un matraz de bola de 10 mL en 2 mL de disolvente. Las reacciones se sometieron a diferentes condiciones (tabla 1) Algunas de las reacciones que mostraron productos se purificaron en columna flash y las fracciones obtenidas se enviaron a 1H NMR para su análisis. RUTA 2 RUTA 2A Reacción A Se pesó en una balanza analítica 0.081g (0.5mmol) de 4-hidroxicumarina y 0.340g (1.5mmol) de DDQ, se colocaron en un matraz de bola de 10 mL en 2 mL de MeCN como disolvente. Al matraz se le añadió un agitador magnético y se colocó en una parrilla en agitación. Se dejó en agitación continua, en las cuales se monitoreo el avance de la reacción por cromatografía en capa fina, las placas se eluyeron en hexano-acetona (8:2). Las placas se revelaron con luz UV. Al finalizar la reacción se trabajó, añadiendo 15 mL de acetato de etilo, y la mezcla se lavó en un embudo de separación de 50 mL con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (10 mL x 3) y con una disolución saturada de NaCl (10 mL x 1). [35] La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida obteniendo un sólido color naranja. Se purificó por cromatografía en columna flash. [36] Para preparar la purificación, se añadió al matraz bola que contiene el producto, aproximadamente 5g de celita y 3 mL de acetato de etilo y se evaporó el disolvente a presión reducida. 36 Reacción B Se pesó en una balanza analítica 0.081g (0.5mmol) de 4-hidroxicumarina y 0.340g (1.5mmol) de DDQ, se colocaron en un matraz de bola de 10 mL en 2 mL de MeCN. Al matraz se le añadió un agitador magnético y se colocó en una parrilla en agitación. Se dejó en agitación continua, en las cuales se monitoreo el avance de la reacción por cromatografía en capa fina, las placas se eluyeron en hexano-acetona (8:2). Las placas se revelaron con luz UV. Al finalizar la reacción se evaporó a presión reducida y se purificó en columna La columna se eluyó con una mezcla de hexano-acetona (8:2) y se recolectaron fracciones de 10 mL. Se llevó un control con cromatografía en capa fina, las cuales fueron eluidas en hexano-acetona (8:2). Las fracciones que contenían al producto se juntaron en un matraz de bola y se evaporaron a presión reducida obteniendo un sólido amarillo. Se midió rendimiento. El producto obtenido se mandó a RMN-H y se tomó punto de fusión (320-321.7°C). Reacción C Se pesó en una balanza analítica 0.081g (0.5mmol) de 4-hidroxicumarina y 0.340g (1.5mmol) de DDQ, se colocaron en un matraz de bola de 10 mL en 2 mL de MeCN y 50 μL de agua. Al matraz se le añadió un agitador magnético y se colocó en una parrilla en agitación. Se dejó en agitación continua, en las cuales se monitoreó el avance de la reacción por cromatografía en capa fina, las placas se eluyeron en hexano-acetona (8:2). Las placas se revelaron con luz UV. Al finalizar la reacción se evaporó a presión reducida y se purificó en columna La columna se eluyó con una mezcla de hexano-acetona (8:2) y se recolectaron fracciones de 10 mL. Se llevó un control con cromatografía en capa fina, las cuales fueron eluidas en hexano-acetona (8:2). Las fracciones que contenían al producto se juntaron en un matraz de bola y se evaporaron a presión reducida obteniendo un sólido amarillo. Se midió rendimiento. El producto obtenido se mandó a RMN-H y se tomó punto de fusión (320-321.7°C). 37 Reacción D, E y F Se pesó en una balanza analítica 0.081g (0.5mmol) de 4-hidroxicumarina y 0.340g (1.5mmol) de DDQ, se colocaron en un matraz de bola de 10 mL en 2 mL de MeCN como disolvente Adicionalmente se les añadió a las reacciones D, E y F 0.042g, 0.084g y 0.165g de hidroquinona respectivamente. Al matraz se le añadió un agitador magnético y se colocó en una parrilla en agitación. Se dejó en agitación continua, en las cuales se monitoreo el avance de la reacción por cromatografía en capa fina, las placas se eluyeron en hexano-acetona (8:2). Las placas se revelaron en luz UV. Al finalizar la reacción se evaporó a presión reducida y se purificó en columna La columna se eluyó con una mezcla de hexano-acetona (8:2) y se recolectaron fracciones de 10 mL. Se llevó un control con cromatografía en capa fina, las cuales fueron eluidas en hexano-acetona (8:2). Las fracciones que contenían al producto se juntaron en un matraz de bola y se evaporaron a presión reducida obteniendo un sólido amarillo. Se midió rendimiento. El producto obtenido se mandó a RMN-H y se tomó punto de fusión (320-321.7°C). RUTA 2B Se pesó en una balanza analítica 0.088g (0.5mmol) de 4-hidroxicumarina y 0.369 g (1.5mmol) de Cloranil. Se añadieron a un matraz de bola de 10 mL además de 2 mL de MeCN. Esta reacción se sometió a diferentes condiciones. (Tabla 3) RUTA 2C Se pesó en una balanza analítica 0.088g (0.5mmol) de 4-hidroxicumarina y 0.1622g (1.5mmol) de 1,4-benzoquinona. Se añadieron a un matraz de bola de 10 mL, además de 2 mL de MeCN. Esta reacción se sometió a diferentes condiciones. (Tabla 2) 38 HIDRÓLISIS DE 4-OXO-4H-FURO[3,2-C]CROMENO-2,3-DICARBONITRILO Se colocó en un tubo xpress-plus 50 mg de 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno-2,3- dicarbonitrilo, se le añadieron 9 mL de HCl concentrado, se le colocó un agitador magnético y se cerró. El tubo se colocó en microondas Mars 6 junto con el tubo de referencia con agua. El tubo se sometió a dos ciclos con las siguientes condiciones: 200W, 100°C, rampa de temperatura: 5 minutos, tiempo de reacción: 20 minutos. Terminando el tiempo de reacción se muestreo el sólido blanco obtenido disolviéndolo en acetona y se realizó una cromatografía en capa fina, las placas se eluyeron en hexano- acetona (8:2). Las placas se revelaron con luz UV. El producto se filtró a vacío y al sólido se le midió rendimiento (93%) y se le realizaron pruebas de solubilidad. El producto obtenido se mandó a RMN-H, IR, RMN-13C y se tomó punto de fusión (331.9-332.4°C). DESCARBOXILACIÓN DE 4-OXO-4H-FURO[3,2-C]CROMENO-2,3-DIÁCIDO CARBOXÍLICO En un matraz bola se colocó 50 mg del diácido 4-oxo-4H-furo[3,2-c]cromeno-2,3- carboxílico, se añadió un agitador magnético y se le agregó 1mL de piperidina y 1mL de piridina, el matraz se sometió a calentamiento a reflujo. Después de 36 horas de calentamiento a reflujo, la reacción fue monitoreada por cromatografía en capa fina, las placas se eluyeron en CH2Cl2-MeOH (95:5). Al término de la reacción se detuvo el calentamiento, se colocó en un baño de hielo y se le añadió 3mL de HCl concentrado, se extrajo con AcOEt La fase orgánica se evaporó al vacío y se pesó para obtener el rendimiento (72%). El producto obtenido se mandó a RMN-H, IR, RMN-13C y se tomó punto de fusión (246- 248°C). 39 BIBLIOGRAFÍA 1. Jiang, S., Dong, M., Yuan, X., Zhi, W., Dao, L., Yu, D. One-step synthesis of furocoumarins via oxidative annulations of 4-hydroxycoumarinswith DDQ. Tetrahedron.: 2015, 71, 2748-2752 2. ECURED. Rutaceas. [en linea] México 20 de Abril del 2016, 16:14h. Disponible en web: http://www.ecured.cu/Rutaceae 3. Joule, J.Millis, K. Heterocyclic Chemistry,Backwell Science, London. 2000. 4. O´Kennedy, R., Thornes, R., Coumarins: Biology, Applications, and Mode of Action. John Wiley & Sons.: Ney York. 1997 5. 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