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! ! ! ESPECIALIDAD EN ANATOMÍA PATOLÓGICA INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL CENTRO MÉDICO NACIONAL SIGLO XXI HOSPITAL DE ESPECIALIDADES “DR. BERNARDO SEPÚLVEDA G.” UTILIDAD DE LA CITOLOGIA CERVICOVAGINAL PARA LA DETECCIÓN DE ADENOCARCINOMAS DE CÉRVIX EN LA U.M.A.E. HOSPITAL DE GINECOOBSTETRICIA NO. 4 “DR. LUIS CASTELAZO AYALA”. I.M.S.S. TESIS QUE PARA OPTAR POR EL GRADO DE: ESPECIALISTA EN ANATOMÍA PATOLÓGICA PRESENTA: DR. ANTONIO REYES CABRERA TUTOR: DR. VÍCTOR ALBERTO OLGUÍN CRUCES MÉDICO ADSCRITO AL SERVICIO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA U.M.A.E. HOSPITAL DE GINECOOBSTETRICIA NO. 4 “DR. LUIS CASTELAZO AYALA” I.M.S.S. MÉXICO, D.F. MAYO 2015. ! ! Margarita Texto escrito a máquina UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2" " " " 3" " " " " DRA."DIANA"G."MÉNES"DÍAZ" JEFE"DE"LA"DIVISIÓN"DE"EDUCACIÓN"EN"SALUD" UMAE"HOSPITAL"DE"ESPECIALIDADES"CMN"SIGLO"XXI" " " " DRA."ROCÍO"LORENA"ARREOLA"ROSALES" PROFESOR"TITULAR"DEL"CURSO"DE"ESPECIALIZACIÓN"DE" ANATOMÍA"PATOLÓGICA" UMAE"HOSPITAL"DE"ESPECIALIDADES"CMN"SIGLO"XXI" " " DR."VÍCTOR"ALBERTO"OLGUÍN"CRUCES" MÉDICO"ADSCRITO"AL"SERVICIO"DE"ANATOMÍA"PATOLÓGICA" UMAE"HOSPITAL"DE"GINECOLOGÍA"Y"OBSTETRICIA"NO."4"“LUIS"CASTELAZO"AYALA”" " " 4" " " " 5" " ÍNDICE" " " Resumen" " " " " " " " " 8" Antecedentes"" " " " " " " " 9" Material"y"métodos" " " " " " " " 23" Resultados" " " " " " " " " 24" Discusión" " " " " " " " " 27" Conclusiones" " " " " " " " " 33" Bibliografía" " " " " " " " " 33" " " " " " " " " " " " 6" " AGRADECIMIENTOS A mis padres A mi abuelo A mis maestros 7" " IDENTIFICACIÓN Datos del alumno: Reyes Cabrera Antonio Médico Residente de Tercer año de Anatomía Patológica Centro Médico Nacional Siglo XXI Teléfono: 553 793 1881 Correo Electrónico: areyescabrera@gmail.com Datos del Asesor: Olguín Cruces Víctor Alberto Médico Patólogo Hospital de Ginecología No. 4 “Dr. Luis Castelazo Ayala” Teléfono: 551 358 5266 Correo Electrónico: victoralberto61@msn.com Datos de la tesis: Utilidad de la Citología Cervicovaginal para la Detección de Adenocarcinomas de Cérvix en la U.M.A.E. Hospital de Gineco-Obstetricia No. 4. “Dr. Luis Castelazo Ayala”. I.M.S.S. No. de páginas: 35 Año de registro: 2011 8" " RESUMEN Introducción. La utilidad de la citología convencional para la detección oportuna de lesiones precursoras del adenocarcinoma del cérvix uterino está en debate. En los últimos años se ha observado un aumento en la incidencia del adenocarcinoma del cérvix uterino y diversos estudios señalan una baja sensibilidad para su detección en citologías convencionales. Éste estudio pretende comparar los resultados de las citologías cervicovaginales con los reportes definitivos de la biopsia en pacientes con adenocarcinoma. Métodos. Se obtuvieron datos epidemiológicos, resultados de citologías cervicovaginales y biopsias de cérvix a partir de expedientes clínicos de pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma en el Hospital de Gineco-obstetricia No. 4. “Luis Castelazo Ayala” del año 2009 a 2013 y se obtuvo la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo mediante tablas de 2 x 2. Resultados. Se obtuvieron 63 casos de adenocarcinoma de cérvix uterino que contaban con información completa en el expediente clínico y estudios de biopsia, conización e histerectomía durante el periodo de enero de 2009 a diciembre de 2013. El rango de edad en las pacientes fue de 29 a 89 años con una media de 65 años. El estudio citológico detectó adenocarcinoma en 43 de 63 casos con diagnóstico histológico, 41 de 63 casos fueron verdaderos positivos, 2 falsos positivos, 8 falsos negativos y 12 verdaderos negativos. La sensibilidad fue del 83% (IC 95%, 86.4-97.8%), la especificidad del 85% (IC 95%, 85.3-93.6%), el valor predictivo positivo de 95% (IC 95%, 67.1-84.6%) y el valor predictivo negativo de 60% (IC 95%, 94.7-99.2%). Conclusiones. La citología convencional para la detección de AIC es un método adecuado para la evaluación de lesiones cervicales. Los resultados de las variables estudiadas se encuentran dentro de parámetros aceptables, la proporción de falsos positivos y negativos es similar a algunos estudios reportados en la literatura. La citología convencional siguen siendo la prueba de oro para la detección oportuna de neoplasias de células glandulares en estadios tempranos. 9" " ANTECEDENTES El adenocarcinoma primario de cérvix constituye una entidad relativamente rara, tiene una incidencia en distintas series internacionales de un 5 a un 15% y se ha observado una tendencia a la alza en mujeres jóvenes que utilizan anticonceptivos. En estas mujeres se ha observado además, que a pesar de los programas de detección oportuna de cáncer, ha habido un incremento en el número de casos de adenocarcinomas, por razones aún no bien entendidas del todo (1-3). En México, en el año 1974, se implementó el Programa Nacional de Detección Oportuna de Cáncer (PNDOC), a pesar de ello la tasa de mortalidad por CaCu durante los últimos 25 años no ha disminuido, debido a la baja cobertura y bajos estándares de calidad; durante el periodo 1990-2000 se reportó un total de 48,761 defunciones por CaCu, lo cual representó un promedio de 12 mujeres fallecidas cada 24 horas, con un crecimiento anual de 0.76% (4). Aunque la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los tumores del cuello uterino incluye como lesiones preinvasoras, a la atipia glandular, la displasia glandular (hiperplasia atípica) y al adenocarcinoma in situ, la distinción de las características morfológicas de estas entidades siguen sin resolverse. En el extremo inferior del espectro, los cambios inflamatorios reactivos y la metaplasia tubárica se deben diferenciar de un cáncer preinvasor, en el medio, se debe considerar la gradificación de las lesiones, y en el extremo superior del espectro, los criterios para la invasión deben ser bien definidos. Las características patognomónicas no histológicas suelen ser obvias, y, en consecuencia, una gran cantidad de definiciones han sido presentadas para muchas de estas lesiones, pero sin una aceptación generalizada (2,5). El adenocarcinoma in situ (AIS) del cuello uterino se describió por primera vez por Fidel y McKay en 1953, con algunas investigaciones posteriores de esta entidad durante los siguientes 20 años. A finales de 1970, había un renovado interés en la caracterización de las lesiones precursoras de adenocarcinoma invasivo con la intención de invocar una teoría unificadora de una reserva subcolumnar de células en común para todos los tipos de cáncer del cuello de útero o para categorizar a las lesiones de un modo análogo a los precursores del carcinoma escamoso del cérvix (6,7). 10" " El adenocarcinoma in situ ha sido siempre caracterizado por la siguientes manifestaciones histológicas (7): • La conservación de la arquitectura glandular normal.• La participación de una parte o la totalidad de las glándulas de epitelio de revestimiento o la formación de la superficie. • La nucleomegalia, la cromatina gruesa y uno o varios nucléolos pequeños. • El aumento de la actividad mitótica. • La estratificación de los núcleos. • La mucina citoplasmática puede estar reducida en cantidad o en abundancia. Las evidencias apoyan la existencia del adenocarcinoma in situ como un precursor del adenocarcinoma invasivo, de la siguiente manera (7): • El AIS se diagnostica en la población que es aproximadamente 10 a 15 años más joven que aquellos con adenocarcinoma invasor. • El AIS con frecuencia se encuentra adyacente a un adenocarcinoma invasivo. • Tipos similares del virus del papiloma humano (VPH) se encuentran tanto en AIS como en el adenocarcinoma invasivo. • De vez en cuando, el adenocarcinoma invasor se ha producido después de que un AIS fuera descubierto, pero sin tratar. Una variedad de subtipos de AIS se han descrito basados en las características citoplásmicas (7): 1. Endocervical. 2. Intestinal. 3. Endometrioide. 4. Tipos mixtos. El tipo endocervical conserva un parecido básico con el endocérvix normal, el citoplasma va de eosinófilo a basófilo, focalmente vacuolado, a menudo granular y pálido. El tipo intestinal muestra distensión del citoplasma apical por una gran cantidad de mucina y se asemeja a las células caliciformes intestinales. El tipo endometrioide se caracteriza por células con citoplasma densamente eosinófilo que contienen mucina que no suele ser aparente en las tinciones rutinarias y se asemeja a las glándulas del endometrio 11" " hiperplásico. El carcinoma adenoescamoso in situ puede estar compuesto por una mezcla de células escamosas y células de tipo glandular o puede formar una población uniforme de células con características intermedias en apariencia entre las células glandulares y las escamosas, con citoplasma eosinófilo de forma poliédrica (7). Epidemiología y Patogénesis del Adenocarcinoma Cervical Un incremento relativo en la incidencia del adenocarcinoma de cuello uterino se ha producido en los Estados Unidos durante los últimos 20 años. La frecuencia relativa del adenocarcinoma es de aproximadamente 15 a 20% de todos los carcinomas invasores del cuello uterino. Entre una gran variedad de factores investigados, incluyendo la ausencia de una prueba de Papanicolaou previa, el número de parejas sexuales, edad de la primera relación sexual, antecedentes de infecciones genitales, obesidad, y el consumo de tabaco, solamente dos condiciones han surgido como factor de riesgo en el desarrollo del adenocarcinoma cervical y son la infección por VPH y el uso de anticonceptivos orales (3, 5). Aunque la evidencia morfológica de infección por el VPH por lo general se limita a las células escamosas o al epitelio de transición, una gran cantidad de datos actuales apoyan la relación de la infección por VPH, tanto en el AIS como en el adenocarcinoma invasor. Las verrugas virales no se encontraron en muchos de los adenocarcinomas in situ o invasores del cuello uterino estudiados en la década de 1980, pero con técnicas más sensibles, el VPH 16, 31, y con más frecuencia el 18, han sido identificados en los adenocarcinomas y carcinomas adenoescamosos con una frecuencia de 80% o mayor. La vinculación de la infección por VPH a la causalidad del adenocarcinoma es tan fuerte como lo es para el carcinoma escamoso del cuello uterino, aunque la razón preferencial por el VPH tipo 18 no está clara. Más controvertidos son los datos que rodean la relación entre el uso de hormonas y el adenocarcinoma cervical. A la introducción de los anticonceptivos orales en los años sesenta le siguió, una década más tarde, el reconocimiento de una lesión proliferativa atípica, la hiperplasia microglandular, en las mujeres jóvenes que utilizan estos agentes (3,8). En 1983, Vessey y cols. identificaron un aumento en los casos de displasia, carcinoma in situ y carcinoma invasor del cérvix entre las mujeres que utilizaban 12" " anticonceptivos orales en comparación con aquellas que utilizaban dispositivo intrauterino. Los resultados de un estudio del National Cancer Institute demostraron una fuerte relación entre el adenocarcinoma y la infección por virus del papiloma humano tipos 18 y 16, sin embargo, no encontraron relación con la paridad o el tabaquismo (7). El cáncer cervicouterino es considerado como una enfermedad de la pobreza, entre estas se incluyen (9): • Las tasas de mortalidad se incrementan y son mayores en una población de estrato socioeconómico bajo. • Las elevadas tasas de incidencia y mortalidad afectan a las mujeres que viven en países pobres con deficiencias en sus programas nacionales de detección oportuna de cáncer. • Las tasas de incidencia de CaCu pueden llegar a ser 15 veces más altas en los países pobres en comparación con los países industrializados. • Las mujeres pobres de origen latinoamericano, que por razones laborales emigran a EUA, tienen mayores tasas de incidencia y mortalidad de CaCu que las mujeres blancas y de origen afroamericano. • Analfabetismo. • Multiparidad. • Las variantes del VPH de alto riesgo tienen mayor poder oncogénico que el prototipo europeo. Tasas de Mortalidad por Cáncer Cervicouterino en México, Periodo 1990-2000 Para el periodo de 1990 a 2000 se presentaron en total 48,761 defunciones por CaCu en todo el país, iniciando en 1990 con 4,280 muertes en el año y terminando con 4,620 en el 2000, lo que representa en promedio 12 mujeres fallecidas cada 24 horas por cáncer cervicouterino a nivel nacional, con un crecimiento de los casos absolutos de mortalidad por CaCu de 0.76% como promedio anual (9). Características Sociodemográficas de las Mujeres Muertas por CaCu en México Una de las características sociodemográficas que se estudiaron para tratar de explicar las diferencias de la mortalidad en las poblaciones urbanas y las rurales es el 13" " grado de escolaridad que tenían las mujeres que fallecieron por cáncer cervicouterino. A este respecto, 44% de las mujeres muertas por CaCu, en los municipios rurales del país durante el año 2000, no tenían ningún grado de escolaridad, superando el promedio nacional de 33.7%, mientras que 94% de las mujeres poseían una escolaridad máxima de primaria completa, observando una escolaridad muy baja, con un año de estudio en promedio, para las mujeres fallecidas por CaCu en los municipios rurales. El grado de escolaridad en las mujeres que murieron por CaCu en los municipios urbanos es mayor que en los rurales, con 27% de mujeres que no tenían escolaridad al momento de fallecer, concentrando 94% de las mujeres un grado de escolaridad máxima de secundaria. Esto muestra una diferencia en promedio de 3 años de educación entre las mujeres fallecidas por CaCu en los municipios urbanos y los rurales. Durante el periodo de 1990 a 2000, se observó que 44% de las mujeres que habitan en las áreas rurales y 38% de las mujeres de las áreas urbanas no tenían derecho a la seguridad social al momento de morir por cáncer cervicouterino. En este contexto, en el área rural se encontró que 40% de las mujeres que fallecieron por CaCu entre 1990 y 2000, estaban cubiertas en cuanto a servicios de salud por parte del IMSS y 6% por el ISSSTE. En el área urbana, 44% de estas mujeres estaban afiliadas al IMSS y 7% al ISSSTE, predominando estos dos institutos con respecto a otras instituciones (9). Distribución Regional de la Mortalidad por Cáncer Cervicouterino en México Las tasas crudas de mortalidad por CaCu, mostraron una gran heterogeneidad entre las regiones, siendo más baja la tasa de la región centro, con 8.31 muertes por 100,000 mujeres y más alta la tasa de la región sureste, con 11.77 muertes por 100,000 mujeres.La tasa de mortalidad por CaCu en la región centro-norte fue de 10.13 por 100,000 mujeres, muy similar a la presentada en la región sur, con 10.10 por 100,000 mujeres, mientras que la región norte se aproxima al promedio nacional, con 9.41 muertes por cada 100,000 mujeres durante el periodo de 1990 a 2000. En México, el porcentaje de población regional en municipios mayores de 15,000 habitantes es la región centro con 97% de población, le sigue la región norte con 95% y la 14" " región sureste con 93% de población en las áreas urbanas, por lo que el área menos concentrada fue la Región Sur con 79% (9). Riesgo de Mortalidad por Cáncer Cervicouterino por Entidad Federativa Comparando las tasas de mortalidad por CaCu mediante un modelo de regresión de Poisson, por entidad y edad, tomando como punto de comparación la mortalidad en el Distrito Federal y el grupo de edad de 15-19 años, se observó que los estados con mayor riesgo relativo son Morelos con 3.22, Chiapas con 3.16 y Nayarit con 3.14. De la misma manera, los estados de Morelos, Yucatán y Nayarit persistieron como los estados con las tasas de mortalidad más altas para los dos periodos de investigación (1980-1990 y 1990-2000); el estado de Colima pasó de ser el estado con mayor riesgo de morir por CaCu en 1980-1990 con 2.29, a ser el décimo en el periodo de 1990-2000 con 2.18, observando que el riesgo de morir no disminuyó en este estado. Se encontró que el riesgo de morir en los primeros diez estados aumentó considerablemente con respecto al Distrito Federal, o que éste presentó una disminución considerable. Es notable que cada vez se hace más grande la diferencia entre los estados comparados con el Distrito Federal, ya que en el periodo de 1990-2000 no se encontró ningún estado con riesgo de morir por CaCu por debajo del D.F (9). Tamizaje a Través de las Pruebas del VPH La citología cervical ha desempeñado un rol fundamental en el tamizaje y el manejo clínico de las lesiones cervicales en algunas partes del mundo. Sin embargo, ante la carencia de programas de tamizaje exhaustivos, sus logros en términos de disminución de la mortalidad debida al cáncer cervicouterino son limitados. Ésta es aún la situación en muchos países de Latinoamérica. Se ha sugerido que el tamizaje basado en las pruebas del ADN del VPH podría resultar más fácil de implementar y mantener. Debido a que el riesgo de desarrollar cáncer cervicouterino y el pronóstico son similares para los diversos tipos de VPH de alto riesgo conocidos, en una combinación son adecuados para realizar un tamizaje. Una de dichas pruebas, la Captura de Híbridos 15" " 2 (CH2), está disponible comercialmente y se introduce de manera progresiva en la práctica clínica. La especificidad de las pruebas del VPH depende de la edad; en los grupos de edad joven, ésta es inferior a la de la citología, mientras que en los grupos de 35 años y más, la especificidad de ambas pruebas es similar. Las dos pruebas tienen un alto valor predictivo negativo para el cáncer cervicouterino. En conjunto, una mujer que presenta una citología normal y carece del ADN del VPH tiene un riesgo extremadamente bajo de desarrollar cáncer cervicouterino en los 10 años subsecuentes (9). Variantes Histológicas del Carcinoma Invasor Adenocarcinoma mucinoso Hay tres tipos de adenocarcinoma mucinoso en el cérvix, el más común es el tipo endocervical, que se asemeja a las células de revestimiento de las glándulas endocervicales. El tipo intestinal imita el epitelio del colon y se caracteriza por glándulas que están recubiertas por células de aspecto maligno, algunas de las cuales presentan citoplasma que se encuentra distendido por una gran vacuola de mucina, formando células caliciformes. El carcinoma de células en anillo de sello puede ser puro o mixto presentándose con cualquiera de las otras variantes de adenocarcinoma mucinoso y que contienen células aisladas o agregados sólidos de células poligonales con núcleos desplazados a la periferia del citoplasma por vacuolas de mucina. Carcinoma endometrioide El carcinoma endometrioide puede ser más común que el tipo endocervical e histológicamente es difícil distinguirlo de su contraparte en el cuerpo uterino. Las vacuolas de mucina son indistinguibles en las tinciones con hematoxilina y eosina. La inmunorreación con vimentina de las células neoplásicas en más del 80% de los carcinomas endometrioides del endometrio ayuda a distinguirlos de los carcinomas endometrioides del endocérvix. 16" " Carcinoma de células claras Durante los últimos 30 años, la mayoría de los carcinomas de células claras del endocérvix se ha encontrado con más frecuencia en mujeres jóvenes expuestas a dietilestilbestrol en el útero. La retirada del dietilestilbestrol del mercado está dando lugar a una reducción de estos tumores y la redistribución de los casos nuevos en mujeres mayores. Carcinoma villoglandular Se producen en mujeres menores de 40 años, estos tumores se caracterizan por papilas que varían de tamaño. Las partes superficiales de los tumores a menudo se asemejan a los adenomas vellosos, mientras que otras porciones del tumor se forma por glándulas ramificadas. El pleomorfismo nuclear y la actividad mitótica son leves o moderadas, la mucina es variable, y la reacción desmoplásica está a menudo ausente. Adenocarcinoma de desviación mínima También llamados adenoma maligno o adenocarcinoma bien diferenciado. El término adenocarcinoma de desviación mínima refleja una apariencia histológica blanda que desmiente el potencial biológico maligno. Los tumores a menudo se diagnostican a principios de la quinta década de la vida y una minoría tienen un componente del síndrome de Peutz-Jeghers. Macroscópicamente, el cuello del útero es a menudo firme o indurado. Las características histológicas incluyen: glándulas formadas por células columnares con citoplasma mucinoso apical y núcleos basales de citología en general blanda. Algunas características útiles para conformar un diagnóstico correcto incluyen: • Variabilidad en la forma y tamaño de la glándula, que a menudo son de gran tamaño ramificadas con dilataciones quísticas, o papilares. • Desmoplasia. • Contornos angulados de las glándulas. • Escasas mitosis. 17" " Carcinoma seroso Histológicamente es idéntico a su contraparte en el endometrio o en el ovario, el carcinoma seroso es poco frecuente en el cérvix y está compuesto por glándulas con formaciones papilares o arborescentes que están recubiertas por células con núcleos pleomórficos y a menudo sobresale el citoplasma de la célula, resultando en una configuración ondulada. Adenocarcinoma mesonéfrico. Los restos del conducto mesonéfrico persisten en la parte lateral (y ocasionalmente anterior o posterior) al cérvix uterino, incrustado en el estroma fibromuscular. En muy raras ocasiones, los adenocarcinomas surgen en estos restos y, en general, se caracterizan por situarse en la parte profunda del estroma y no suelen llegar a la mucosa endocervical, forman pequeñas glándulas o túbulos, que están revestidas por un epitelio cuboidal a columnar bajo; las células con núcleos citológicamente malignos carecen de mucina intracitoplásmica, y está asociado a menudo con hiperplasia benigna. Su comportamiento en general es agresivo. Carcinoma basocelular adenoideo. Este tipo de tumor poco común se encuentra a menudo en pacientes asintomáticas, por lo general se presenta en mujeres menopáusicas durante la evaluación de una citología anormal cervicovaginal, la neoplasia no suele ser evidente en el examen pélvico. El tumor se caracteriza por un arreglo de pequeños nidos celulares con empalizada periférica de células similar a la del carcinoma de células basales (7). Recientes estudios han señaladola relación inversa entre el virus del papiloma humano y la sobreexpresión del p53. La carencia del VPH y la sobreexpresión de p53 conllevan un peor pronóstico, aunque esto parece estar relacionado a éste último en un evento tardío en el proceso de la enfermedad, una situación que puede existir además por la sobreexpresión del gen C-erB-2 (8). 18" " En el manejo de las anormalidades glandulares precancerosas se recomienda realizar conización. En el caso del adenocarcinoma in situ en mujeres con paridad satisfecha, el tratamiento de elección es la histerectomía. En aquellos casos que el adenocarcinoma sea invasor dependerá del tamaño, si este es menor de 3 mm, el tratamiento puede ser similar al del carcinoma escamoso, si este mide entre 3 y 5 mm, requiere de un manejo más radical. Es bien conocido que el adenocarcinoma de cérvix acarrea un peor pronóstico que su contraparte escamosa etapa por etapa. Un estudio realizado en Italia reportó que la combinación de quimioterapia basada en platino/cisplatino usada por dos o tres ciclos, era seguida de laparotomía si el tumor reducía sus márgenes a menos de 4 cm haciéndola potencialmente resecable (8). Se piensa que el adenocarcinoma de cérvix entre las mujeres sometidas a cribado sigue siendo un problema de considerable magnitud. En un estudio, fueron capaces de detectar 113 casos de adenocarcinoma que se había producido entre las mujeres examinadas, un estudio paralelo de cáncer escamoso llevado a cabo en el mismo período de tiempo ha sido capaz de detectar 220 casos (en menores de 53 años y 167 mujeres). Esta proporción de aproximadamente dos cánceres de tipo escamoso contra un adenocarcinoma que es muy diferente a la proporción de 20 cánceres escamosos contra un adenocarcinoma que se producía antes del cribado, lo que reduce la incidencia del cáncer escamoso (10). El sistema Bethesda para informar los resultados de la citología de vagina y cérvix uterino es la nomenclatura citológica universalmente más aceptada (9). La clasificación de las anomalías glandulares de la Nomenclatura Bethesda 2001 está reflejada de la siguiente manera (12): • Negativo para Lesión Intraepitelial o Malignidad – Microorganismos – Otros hallazgos no neoplásicos • Otros Hallazgos – Células endometriales en mujeres >ó= 40 Años • Anormalidades de Células Epiteliales – Células Escamosas ! Células escamosas atípicas 19" " ! Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado (LSIL) (incluye VPH / displasia leve / NIC I) ! Lesión escamosa intraepitelial de alto grado (HSIL) (incluye displasia moderada y grave, CIS; NIC II y NIC III) ! Carcinoma epidermoide – Células Glandulares ! Atípicas NOS (células endocervicales, endometriales o glandulares sin especificar (NOS) o especificar en comentario) ! Atípicas sugestivas de neoplasia (endocervicales y glandulares) ! Adenocarcinoma endocervical in situ ! Adenocarcinoma (endocervical, endometrial, extrauterino, sin especificar NOS) • Otras neoplasias malignas Anormalidades de las Células Epiteliales Glandulares • Células glandulares atípicas (AGC) El término “células endocervicales, endometriales o glandulares atípicas” reemplaza el término “células glandulares atípicas de significado indeterminado” (AGUS, por sus siglas en inglés). Se debe señalar si son células glandulares, endocervicales o endometriales lo que permitirá un enfoque diagnóstico apropiado: biopsia cervical, examen del endocérvix para identificar una lesión endocervical o realizar biopsia endometrial para detectar una lesión endometrial (9, 11). • Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS) “Adenocarcinoma in situ” es una nueva categoría que corresponde a ciertas anormalidades morfológicas específicas; algunas personas han usado este término durante de varios años. Éstas anormalidades se unen a otras anomalías basadas en los cambios morfológicos procedentes de adenocarcinomas invasores de origen endocervical. Esta categoría permite un enfoque diagnóstico más categórico, tal como determinar una conización, en el caso de que los hallazgos diagnósticos iniciales sean negativos (9, 11). 20" " • Adenocarcinoma La categoría “células glandulares o endocervicales atípicas que sugieren neoplasia” está definida erróneamente sobre fundamentos morfológicos. Dicha categoría permitiría identificar tempranamente las lesiones glandulares intraepiteliales, aún cuando se requieran estudios prospectivos para su confirmación. La categoría de los adenocarcinomas invasores permanece idéntica (9,11). El resultado de la citología puede ser negativo o no. Por el cruzamiento de estas cuatro posibilidades habrá cuatro tipos de resultados diferentes: verdaderos positivos, falsos negativos, falsos positivos y verdaderos negativos (15). La paciente tiene lesión y el resultado da cuenta de la misma: Verdadero Positivo La paciente no tiene lesión y el resultado ha sido negativo: Falso Negativo La paciente no tiene lesión y el resultado es positivo: Falso Positivo La paciente tiene lesión y el resultado ha sido negativo: Verdadero Negativo La eficacia de los programas de detección se refleja en la sensibilidad, la especificidad y el valor predictivo. Además un buen programa de detección de cáncer de cuello uterino debería resultar en disminución de las cifras de morbi-mortalidad (13). De forma más optimista, se piensa que es posible que una mejor detección de anormalidades precancerosas se han producido desde 1989, cuando se introdujeron los cepillos endocervicales de uso corriente. Otros estudios reflejaron principalmente la calidad en el tamizaje cervical antes de este tiempo. La presencia de células columnares del endocérvix se presenta ahora en el 80% de los frotis en comparación con sólo el 50% antes de la introducción de los cepillos endocervicales. Sin embargo, los informes de enfermedad cervical precancerosa glandular siguen siendo muy raros (10). 21" " El Tamizaje por citología cervical es la mejor forma de cribado del cáncer y es la herramienta más útil que se haya desarrollado. En todos los países donde ha sido ampliamente utilizado, la incidencia de cáncer de cuello uterino se ha reducido hasta en un 70% (15). Con el objetivo de evaluar la posible correlación entre el diagnóstico citológico, colposcópico y biopsia dirigida con el diagnóstico histológico del cono en la neoplasia intraepitelial cervical, se realizó una investigación retrospectiva, transversal y analítica con 112 pacientes que fueron sometidas a conización cervical en el Hospital Universitario "Abel Santamaría" de Pinar del Río, Cuba entre enero de 1998 y abril de 1999. Las variables evaluadas fueron: diagnóstico citológico, colposcópico e histológicos, tanto de la biopsia dirigida como del cono y las complicaciones. Para el análisis estadístico se utilizó la media, la desviación estándar, el porcentaje y la prueba de Chi cuadrada y se obtuvo una relación significativa entre las displasias como diagnóstico citológico y el cáncer por cono, así como entre las lesiones del cuello por colposcopia y las displasias y carcinomas por conización; también fue significativa, la relación entre los diagnósticos de neoplasia intraepitelial cervical III y carcinoma in situ por biopsia dirigida y el carcinoma por cono. La frecuencia de complicaciones de la conización fue muy baja. Se concluyó que la conización del cérvix es una técnica quirúrgica efectiva para el diagnóstico y la terapéutica de las afecciones del cuello uterino (16). Cuando no hay coincidencia diagnóstica entre citología y la biopsia se debe realizar el seguimiento de la paciente, especialmente si el Papanicolaou muestra lesiones severas, por la posibilidad de una inadecuada toma histológica o lesiones en localizaciones poco accesibles. La calidad de la recolecciónde material incide en la correlación citohistológica en forma directa. También es fundamental la utilización rutinaria de la colposcopia (16). Luego de realizar la correspondiente comparación entre los hallazgos diagnósticos de la citología, histología y colposcopía pudimos observar una mayor coincidencia entre los diagnósticos arrojados por la citología y la histología, en comparación con los diagnósticos expresados en la colposcopia (17). Podemos concluir que el diagnóstico de lesiones premalignas y malignas de cuello uterino se ha incrementado, sobre todo en los casos de programas de detección oportuna. 22" " Las lesiones histológicas más diagnosticadas fueron los NIC I y los NIC II. Las edades más afectadas fueron entre los 25 y 44 años. La correlación cito-histológica en las lesiones se incrementó con la severidad de la lesión. El virus papiloma humano se diagnosticó tanto por histología como por citología en un número bajo de pacientes, pero superior en la histología. La mayor sensibilidad diagnóstica se presentó en el carcinoma in situ, y se demostró el incremento de la misma con la severidad de la lesión, mientras la especificidad no mostraba variaciones entre los diferentes diagnósticos (18). Es evidente que el cáncer cervicouterino persiste como un problema relevante de salud, y ya se cuenta con una prevención secundaria eficaz, mediante el tamizaje y la detección temprana, que ha demostrado su eficacia cuando se combina con un tratamiento adecuado y oportuno, de igual forma los programas educativos y de divulgación que generan conciencia acerca del cáncer cervicouterino. Por último, es necesaria una evaluación continua, ya sea en forma de vigilancia o de investigación, que proporcione las bases científicas y las pruebas de salud pública sobre las cuales formular las políticas y elaborar los programas. El resultado acumulado de tales esfuerzos será el establecimiento y la utilización de programas rentables de prevención, diseñados para responder a las necesidades de las mujeres de toda región. 23" " MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio observacional, retrospectivo, transversal y comparativo para determinar la utilidad del estudio citológico cervicovaginal para el diagnóstico de adenocarcinoma en el servicio de Anatomía Patológica del hospital de Gineco-obstetricia No. 4. “Luis Castelazo Ayala” de año 2009 a 2013. Se consultaron los expedientes clínicos del archivo de dicho hospital que cuenten con todos los elementos requeridos para la obtención de los datos que a continuación se señalan: nombre, edad, citología cervicovaginal con diagnóstico de adenocarcinoma y reporte definitivo de biopsia. ANÁLISIS ESTADÍSTICO A partir de la comparación de ambos estudios se obtuvo la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo mediante tablas de 2x2. 24" " RESULTADOS Se identificaron 63 casos de adenocarcinoma de crvix que contaban con estudio de histerectomía durante el periodo de 2009 a 2013. Se obtuvieron con la información de expedientes del servicio de anatomía patológica del hospital de Gineco-Obstetricia No. 4 “Dr. Luis Castelazo Ayala”. Los datos evaluados incluyeron edad así como resultado citológico e histopatológico. Se evaluó la concordancia entre el resultado citológico con el histopatológico de biopsia, cono y se comparó con el resultado de la histerectomía. El estudio citológico diagnosticó adenocarcinoma en 41 de 63 casos que fueron los verdaderos positivos, mientras que 8 mostraron datos de benignidad (falsos negativos), 2 fueron falsos positivos y 12 fueron verdaderos negativos que . La sensibilidad, es decir la capacidad de la biopsia con aguja de corte para detectar la enfermedades sujetos enfermos fue de 83%, la especificidad, o sea la capacidad de nuestra prueba diagnóstica para dar como casos negativos los casos realmente sanos fue del 85%, el valor predictivo positivo, definido como la probabilidad de tener la enfermedad si el resultado de la citología es positiva, fue de 95% y el valor predictivo negativo, que se define como la probabilidad de no tener la enfermedad si el resultado de la prueba diagnóstica es negativo, fue de 60%. Tabla 1. Distribución de los casos verdaderos positivos, falsos positivos, falsos negativos y verdaderos negativos. RESULTADO DE LA PRUEBA ENFERMOS SANOS POSITIVOS VERDADERO POSITIVO 41 FALSO POSITIVO 2 NEGATIVOS FALSO NEGATIVO 8 VERDADERO NEGATIVO 12 25" " Tabla 2 . Tabla de 2x2 para evaluar la utilidad de la citología cervicovaginal para diagnóstico de adenocarcinoma de cérvix con totales. IC 95% Sensibilidad 83 % 86.4 – 97.8% Especificidad 85 % 85.3 – 93.6% Valor Predictivo Positivo 95% 67.1% - 84.6% Valor Predictivo Negativo 60 % 94.7 – 99.2% Exactitud 90 % 87.3 – 94.1% Proporción de Falsos Positivos 9.80% 6.4 – 14.7% Proporción de Falsos Negativos 5.60% 2.2 – 13.6% Tabla 3. Resultados del estudio de utilidad de la citologia para diagnóstico de adenocarcinoma de cérvix. En el total de los casos la media de la edad de las pacientes fue de 65 años (mediana de 51) con un rango de 29 a 89 años. Del total de los casos en estudio se obtuvieron 12 pacientes con diagnóstico de verdaderos negativos y dos casos falsos positivos. Dentro de los 12 casos verdaderos positivos correspondieron a lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado, hiperplasia de células endocervicales y cambios reactivos. De los dos casos falsos positivos los diagnósticos fueron reacción de Arias-Stella y cambios reactivos. ADENOCARCINOMA PRESENTE ADENOCARCINOMA AUSENTE TOTAL POSITIVO A ADENOCARCINOMA 41 2 43 NEGATIVO A ADENOCARCINOMA 8 12 20 TOTAL 49 14 63 26" " De los casos correspondientes a adenocarcinoma de cérvix en ningún caso se especificó se trataba de cancer de tipo in-situ o invasor ni subtipo histológico. La edad promedio de diagnóstico fue de 62 años. 27" " DISCUSIÓN En diversas poblaciones estudiadas, la detección temprana y el tratamiento de lesiones cervicales escamosas han disminuido la incidencia del carcinoma epidermoide, sin embargo, numerosos estudios han demostrado que las lesiones glandulares son frecuentemente pasadas por alto en la citología convencional (19-21). No se han observado disminuciones importantes en la incidencia y mortalidad por adenocarcinoma, a pesar de la significativa reducción de la mortalidad por carcinoma epidermoide de cérvix, en lugares donde los programas de detección oportuna han estado establecidos por muchos años. Se ha observado un aumento en la incidencia de adenocarcinoma entre trabajadores de algunos países, Smith y cols. reportó un aumento del 29.1% en la incidencia de adenocarcinoma en los Estados unidos en un período de 24 años. Zheng y cols. reportan un aumento anual del 4.2% para mujeres blancas nacidas desde los años treintas en los Estados Unidos. Sin embargo, algunos autores has sugerido la posibilidad de mejorías en el pronóstico de las pacientes con adenocarcinoma de cérvix debido al diagnóstico de la enfermedad en estadios tempranos como resultado de los programas de detección temprana. Herbert y cols. demostraron que los adenocarcinomas detectados en éstos programas tienden a estar en estadios menores comparados con adenocarcinomas sintomáticos. Sasieni y cols. reportaron que la tasa de incidencia en mujeres de 25-40 años fue de 40% menos que el predicho. Recientemente Mitchell y cols. reportaron mejoras en la protección contra el adenocarcinoma de cérvix en mujeres que participan en programas de detección oportuna con disminuciones del 46% en la incidencia acumulada del adenocarcinoma invasor en detecciones bianuales y reducciones de hasta el 65% en detecciones anuales apesar de la baja efectividad en la detección de esta lesión en citologíasconvencionales. Dentro de las posibles razones que podrían explicar la efectividad reducida de los programas de detección oportuna para el adenocarcinoma están la baja sensibilidad para detectar las lesiones precursoras debido a errores en la toma de muestra, resultados falsos negativos, errores en el diagnóstico y la rápida progresión del carcinoma in situ a invasor. Una de las razones principales de la baja sensibilidad del frotis de Papanicolaou en las lesiones glandulares se debe a su localización en el canal endocervical el cual es menos accesible al momento de tomar la muestra. Otra de las razones es la baja frecuencia y por lo tanto la poca experiencia que los citólogos y patólogos puedan adquirir para identificar neoplasias glandulares en la citología convencional (22,23). Además, la dificultad para diagnosticar adenocarcinoma in 28" " situ, aún en la biopsia, es mayor debido a que no siempre las lesiones son visibles en el estudio colposcópico y las biopsias mínimamente invasivas y cepillados de lesiones endocervicales suelen ser poco adecuados. Está demostrado por numerosos autores que todo lo anterior contribuye al hecho que solamente el 40-60% de todos los casos de adenocarcinoma están diagnosticados correctamente antes de realizar la biopsia en cono (24-26). Está bien establecido que las neoplasias glandulares coexisten frecuentemente con el carcinoma epidermoide invasor o con sus precursores. La prevalencia de la infección por el VPH en adenocarcinomas es igual de alta que en carcinomas epidermoides y juega un papel etiológico en ambas lesiones, se ha detectado el ADN del HPV en hasta 95% de los adenocarcinomas invasores cuando se utiliza reacción en cadena de polimerasa (PCR) y serología (27-29). Además, las lesiones de células escamosas se desarrollan en la unión escamocolumnar y el adenocarcinoma usualmente se observa adyacente a la porción superior de la zona de transformación. Éstos datos se confirman en distintas series de casos en donde el 33% de los adenocarcinomas están asociados a NIC3 y el 9.5% lo están a carcinoma epidermoide invasor (24-26,30-32). Muy poca atención se ha dado a las posibles causas de fallo en la detección del AIS del cérvix uterino en citologías de Papanicolaou. Ruba y cols. realizó un estudio en donde re- examinaron una serie de casos con errores de diagnóstico (falsos negativos diagnosticados por un patólogo) y muestreo (falsos negativos reportados por un citotecnólogo) , en los cuales el diagnóstico final fue AIS o AIS combinado con lesión intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL). Se obtuvieron citologías de los tres años anteriores al diagnóstico de AIS o AIS + HSIL dentro de un período de seis años (1993- 1998). Con respecto al AIS, se encontraron 3 errores de muestreo y 5 errores de diagnóstico que constituyeron el 10.4% de 77 citologías. Con respecto a AIS + HSIL, reportaron 6 errores de muestreo y 6 errores de diagnóstico que formaron el 13.5% de 89 citologías. Sin embargo, los errores en el muestreo, que fueron definidos como citologías que no mostraron evidencia suficiente para el diagnóstico de AIS o AIS + HSIL conocido previamente, fueron la principal causa de reportes con resultados falsos negativos en un 35.1 y 36% respectivamente (23). Otros estudios realzan el papel importante que juega el apego a los criterios para el diagnóstico del AIS, que muchas veces se traducen en un reporte citológico de AGC. Un estudio elaborado por Chhieng y Cangiarella en donde reclasificaron las muestras con un 29" " reporte de AGC, más lesiones clínicamente significtivas fueron pasadas por alto por los citopatólogos expertos que por los patólogos originales. Algunos estudios han mostrado un alto nivel de certeza reclasificando casos que fueron diagnosticados originalmente como AGC cuando son usados criterios específicos como membranas nucleares irregulares, células atípicas aisladas, y aumento de la relación núcleo-citoplasma. Éstos criterios, cuando son usados en combinación, presentan una sensibilidad del 29% y una especificidad del 94%, pero cuando son usados solamente algunos de ellos o incluso uno solo, presentan una sensibilidad del 100% con una especificidad de tan solo 28% para detectar lesiones clínicamente significativas. Aunque la mayoría de las lesiones neoplásicas pueden distinguirse de las lesiones imitadoras del AGC por citopatólogos expertos, una especificidad aumentada en la interpretación del AGC puede disminuir la sensibilidad para la detección de una lesión subyacente de alto grado. La tasa de falsos negativos en el diagnóstico de AIS es alta en la citología convencional, solamente el 50% de los casos es detectado en un frotis de Papanicolaou. Aunque algunos estudios atribuyen la alta tasa de falsos negativos a errores en la toma de muestra, otros reportan un número significativo (55%) de errores en el muestreo. Los diagnósticos diferenciales incluyen HSIL, células endocervicales reactivas, metaplasia tubárica, hiperplasia endocervical microglandular, incluso células endometriales normales en la muestra. Complicando aún más el panorama, un estudio demostró que el 21% de los frotis con un diagnóstico citológico de AIS presentó HSIL en la biopsia y en los frotis en base líquida las características citológicas del AIS + HSIL son más detalladas, como son la presencia usual de membranas nuclerares con contornos más gruesos e irregulares, nucleolos, figuras mitóticas y apoptóticas (33). Uyar y cols. publicaron un estudio comparativo entre la citología convencional y la citología por base líquida. Examinaron un total de 472,743 estudios citológicos entre 1995 y 2001. El número de citologías positivas para malignidad fue de 104 con una tasa de prevalencia de 0.02%, sin embargo, solamente 68 pacientes (65%) tuvieron confirmación histológica. De los 68 pacientes con citología positiva, en 36 se utilizó citología en base líquida y en 32 se utilizó citología convencional. La edad media de los pacientes fue de 61 años, con un rango de edad de 25 a 84 años, muy similar a los datos obtenidos con respecto a la edad de las pacientes en éste estudio. La mayoría de los pacientes (59%) fueron diagnosticados con adenocarcinoma de endocérvix, endometrio, ovario e intestinal. Dentro de la clasificación de adenocarcinoma, el carcinoma endometrial fue el diagnóstico más frecuente, constituyendo 30 de de los 61 diagnósticos verdaderos positivos. Los 30" " resultados verdaderos positivos fueron obtenidos en 61 de 68 (89.7%) citologías confirmadas por histología. Siete de los 68 pacientes (10.3%) con citología maligna fueron reportados con displasia de alto grado por histología y fueron designados falsos positivos. Para carcinoma invasor, el valor predictivo positivo de las citologías malignas en base líquida y citología convencional fueron 91.6 y 87.5% respectivamente y 89.7% en promedio entre los dos métodos. La tasa de falsos positivos fue de 10.3%. Las siete citologías falsas positivas fueron diagnosticadas por histología como displasia de alto grado, dos fueron diagnosticados por citología como adenocarcinoma y en el estudio histológico se observó displasia glandular con aumento de figuras mitóticas. Tres de los casos falsos positivos fueron con base líquida y cuatro con citología convencional. Un total de 39 pacientes (63.9%) fueron diagnosticados con adenocarcinoma. Se subclasificaron por histología y 22 de 39 pacientes (56.4%) fueron diagnosticados con adenocarcinoma endometrioide, 8 pacientes (20.5%) con adenocarcinoma seroso papilar, 6 pacientes (15%) con adenocarcinoma de células claras y 2 pacientes (5.1%) con adenocarcinoma gastrointestinal. Un paciente (2.5%) fue diagnosticado con adenocarcinoma neuroendocrino. Se evaluaron los estudios realizados con citología convencional y con citología en base líquida en material de pacientes cuyo diagnóstico de cáncerno era conocido y se compararon las características del paciente, la citología, la histología final, el grado histológico y el estadio de la enfermedad y no se encontraron diferencias significativas después del análisis independiente (34). El estudio actual arrojó datos similares a algunos estudios ya comentados anteriormente. De un total de 63 casos con diagnóstico histológico de adenocarcinoma, 41 fueron verdaderos positivos, 2 falsos positivos, 8 falsos negativos y 12 verdaderos negativos, que se traducen en una sensibilidad del 83% (IC 95%, 86.4-97.8%) y una especificidad del 85% (IC 95%, 85.3-93.6%), valor predictivo positivo del 95% (IC 95%, 67.1-84.6%), valor predictivo negativo del 60% (IC 95%, 94.7-99.2%). La edad media de los pacientes fue de 65 años con un rango de 29 a 89 años. A pesar del número limitado de pacientes, se reflejaron algunas similitudes en los resultados comparados con los reportados por otros autores. Algunas de éstas similitudes son la edad promedio de las pacientes con adenocarcinoma cuya proporción es mayor en mujeres de más de 50 años, la proporción de falsos negativos (5.60%) fue similar al estudio reportado por Ruba y cols. con una proporción de falsos negativos de 10.1% a 31" " diferencia de la proporción de falsos positivos que en otros estudios fluctuó entre el 40 y el 60%, porcentaje diferente al reflejado en éste estudio (9.8%). 32" " CONCLUSIONES • El estudio de citología cervicovaginal para diagnóstico de adenocarcinoma de cérvix es un método adecuado, con mínima morbilidad para la evaluación de tumores cervicales. • La sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo de la citología cervicovaginal en el servicio de Anatomía Patológica del Hospital de Ginecología y Obstetricia No. 4 “Dr. Luis Castelazo Ayala” I.M.S.S. son valores aceptables, dentro de parámetros internacionales, por lo que es una prueba necesaria en pacientes con cáncer de cérvix en etapa inicial. • La proporción de falsos negativos y falsos positivos es similar a algunos estudios reportados en la literatura, y podría disminuir su proporción si se contara con tecnología avanzada como la citología en medio líquido, así mismo se acudiera a cursos de adiestramiento y se contara con un sistema de computo con el que se pudiera retroalimentar facilitando la busqueda de datos. • La exactitud obtenida en la evaluación de la citología cervicovaginal para diagnóstico de adenocarcinoma de cérvix se encuentra dentro de los estándares reportados en publicaciones internacionales. • En todos los casos de citologia sospechosa y positiva para adenocarcinoma se realizó biopsia para corroborar diagnóstico, siendo ésta la prueba de oro para diagnóstico de patología cervical. 33" " BIBLIOGRAFÍA 1. 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