Valoracion-del-foco-sospechoso-de-adenocarcinoma-de-prostata-mediante-estudio-de-inmunohistoqumica-en-biopsias-prostaticas-transrectales-benignas

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MEXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS SUPERIORES 
DEPARTAMENTO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA 
SECRETARÍA DE SALUD PÚBLICA DEL ESTADO DE SONORA 
HOSPITAL GENERAL DEL ESTADO “DR. ERNESTO RAMOS BOURS” 
 
“VALORACIÓN DEL FOCO SOSPECHOSO DE ADENOCARCINOMA DE 
PRÓSTATA MEDIANTE ESTUDIO DE INMUNOHISTOQUÍMICA EN 
BIOPSIAS PROSTÁTICAS TRANSRECTALES BENIGNAS”. 
 
TESIS 
QUE PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALIDAD EN ANATOMÍA 
PATOLÓGICA 
 
PRESENTA 
DR. DIANA GUTIÉRREZ DE LA VEGA. 
 
ASESOR 
DR. MINOR RAÚL CORDERO BAUTISTA 
 
 HERMOSILLO, SONORA. FEBRERO DE 2012. 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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2 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
HOSPITAL GENERAL DEL ESTADO DE SONORA 
“Dr. Ernesto Ramos Bours” 
DEPARTAMENTO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA 
AUTORIZACIÓN DE TESIS 
 
_______________________________________ 
Dr. Francisco René Pesqueira Fontes 
Director General 
 
_______________________________________ 
Dra. Carmen A. Zamudio Reyes 
Jefe de la División de Enseñanza e Investigación 
 
_______________________________________ 
Dr. Roberto de León Caballero 
Jefe del servicio de Anatomía Patológica 
 
_______________________________________ 
Dr. Minor Raúl Cordero Bautista 
Profesor titular del curso de Anatomía Patológica 
Asesor de tesis 
 
_______________________________________ 
Dra. Diana Gutiérrez de la vega 
Residente de Anatomía Patológica 
 
 
3 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
A MI FAMILIA POR SER PARTE INTEGRAL DE MI DESARROLLO ESPIRITUAL, 
SOCIAL Y PROFESIONAL, SIN USTEDES ESTO NO SERÍA POSIBLE. 
 
 
A MIS PROFESORES QUE ME PERMITIERON CRECER Y DESARROLLARME 
ACADÉMICAMENTE, POR PROPORCIONARME SUS CONOCIMIENTOS Y 
HACER DE MI NO SOLO UN BUEN MÉDICO SI NO UNA BUENA PERSONA. 
 
 
A MIS COMPAÑEROS Y AMIGOS POR SER PARTE DE MI VIDA, POR 
CORREGIRME Y APOYARME CUANDO MÁS LOS NECESITABA. 
 
 
 
PERO SOBRE TODO A DIOS QUE NO ME HA DEJADO SOLA INCLUSO EN LOS 
DÍAS MÁS DIFÍCILES Y OSCUROS. 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 
 
INDICE 
 
INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………...…5 
 
CAPITULO I.MARCO TEORICO 
 
1.1. Descripcción de la glándula prostática…………………………………………….....7 
1.1.1. Embriología de la próstata………………………………………………………….7 
1.1.2. Anatomía e histológica de la próstata………………………………………………7 
1.1.3. Técnicas de detección del cáncer de próstata………………………………..……11 
1.1.4. Aspectos clínicos…………………………………………………….……………12 
1.1.5. Criterios morfológicos generales de cáncer de próstata…………….………......13 
1.1.6 Clasificación morfológica del cáncer de próstata………………………………….14 
1.1.7. PIN de alto grado y la proliferación acinar atípica en la biopsia prostática…..... 14 
1.1.8. Clasificación de Gleason……………………………………………………….....17 
1.1.9. Inmunohistoquímica………………………………………………………………19 
 
 
CAPITULO II. MATERIAL Y METODOS. 
 
2.1 Planteamiento del problema…………………………………………….……………22 
2.2 Planteamiento de la hipótesis………………………………………………….……..22 
2.3Justificación………………………………………………………….………..……...22 
2.4 Objetivos……………………………………………………………………………..23 
2.4.1 General…………………………………………………….……………….………23 
2.4.2 Secundarios……………………………………………………………….………..23 
2.5 Diseño del estudio ………………………………………………………...….……..23 
2.6 Universo a estudiar ……………………………………………………...….………24 
2.7 Tamaño de la muestra ………………………………………………….……..……. 24 
5 
 
2.8 Criterios de inclusión………………………………………………..…………..….. 24 
2.9 Criterios de exclusión………………………………………………………….…….24 
2.10 Criterios de eliminación……………………….…………………………….…….. 25 
2.11 Descripción general del estudio ……………………………………….…………..25 
2.12 Análisis estadístico…………………………………………………………………26 
2.12.1 Número de casos…………………………….…………………………………...26 
 
 
CAPITULO III. RESULTADOS, DISCUSIÓN, CONCLUSIONES Y 
RECOMENDACIONES. 
 
3.1 Resultados …………………………………………………………...…………..…. 31 
3.2 Discusión…………………………………………………………………………......36 
3.3 Conclusión……………………………………………………...…………….……...38 
3.4 Recomendaciones……………………………………………………………….…...39 
 
BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………….…..40 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6 
 
INTRODUCCIÓN 
 
El cáncer de próstata es un problema de salud pública en países en vías de desarrollo y es 
considerada la enfermedad más prevalente en el sexo masculino de tipo oncológica, esta 
ha mostrado un aumento en su frecuencia y es una causa considerable de morbilidad y 
mortalidad. En México ocupa en tercer lugar de causa de muerte y corresponde al 17 % 
de los tumores malignos de sexo masculino.4 
 
Entre los métodos de estudio para valoración y detección del cáncer de próstata se 
encuentran la cuantificación del antígeno prostático específico, el cual se ha considerado 
como valor de corte de 4 ng/ml y la probablilidad de desarrollar cáncer con un antígeno 
prostático específico (APE) de más de 10 ng/ml, corresponde a más del 50%, la 
medición de los niveles del APE, aunado a la valoración clínica orientan a diagnostico 
de cáncer de próstata, sin embargo el diagnóstico definitivo se realiza mediante estudio 
histopatológico de la biopsia prostática.
3,4. 
 
El estudio de la biopsia prostática juega un papel esencial además, para definir el 
tratamiento y pronóstico del paciente, debido a esto se ha generado un aumento 
importante en el número de toma de biopsias, la técnica para la toma del tejido, ha 
evolucionado a través de los años y el material actualmente obtenido es en ocasiones de 
hasta menos de 1 mm, lo que en dificulta la evaluación ideal.
4, 22. 
 
En ocasiones el trayecto de la aguja selecciona tangencialmente el adenocarcinoma, en 
donde se observan focos microscópicos, por otro lado hay cambios histopatológicos 
como proliferaciones glandulares benignas de tamaño pequeño que pueden simular 
cáncer de próstata.
4, 22.
 
 
 
 
 
7 
 
Por ello es necesario conocer la histología normal de la glándula, las alteraciones 
benignas diversas, las variantes de los diferentes tipos de adenocarcinoma de próstata y 
los parámetros morfológicos mayores y menores requeridos para establecer el 
diagnóstico. 
 
En los casos ambiguos para diagnóstico es necesario utilizar estudios de 
inmunohistoquímica para establecer una evaluación objetiva. Los anticuerpos 
actualmente utilizados para la evaluación son la 34BE12, proteína P63 y la alfa-metil-
coenzima-A-racemasa, mejor conocida como racemasa-P504S.
3, 4, 7, 12, 14. 
 
El presente trabajo tiene como finalidad la evaluación morfológica de una serie de casos 
para reclasificación y búsqueda de focos sospechosos de malignidad, así como la 
evaluación por métodos de inmunohistoquímica de los mismos y confirmar su utilidad 
en estas situaciones para llegar a un diagnóstico definitivo. 
 
En el periodo comprendido entre enero del 2008 y diciembre del 2010 se recopilaron 145 
biopsias prostáticas por punción, de las cuales se seleccionaron 77 biopsias transrectales 
diagnosticadas como benignas, mediantes criterios establecidos se obtuvieron 12 casos 
que fueron evaluados mediante inmunohistoquímica con CK34BE12, p63 y AMACR. 
 
De este estudio se encontró que de las 77 biopsias, el 33.33% correspondió a 
adenocarcinoma, cuatro casos (33.33%) resultaronbenignos, clasificándolos como 
atrofia e hiperplasia glandular, en el resto de los casos, el foco sospechoso desapareció 
en cortes posteriores para inmunohistoquímica. 
 
En la evaluación de los focos sospechosos de adenocarcinoma en biopsias prostáticas 
transrectales, es indispensable aplicar estudios de inmunohistoquímica para establecer un 
diagnóstico oportuno, certero y confiable en beneficio del paciente. 
 
8 
 
CAPITULO I. MARCO TEÓRICO. 
 
1.1. DESCRIPCIÓN DE LA GLÁNDULA PROSTÁTICA 
 
1.1.1 EMBRIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA PROSTÁTICA 
 
Durante el tercer mes de gestación, la glándula prostática se desarrolla de invaginaciones 
posteriores al epitelio del seno urogenital posterior, bajo la influencia del mesénquima 
subyacente. Se requiere la presencia de 5-alfa-dihidrotestosterona, la cual es sintetizada 
de la testosterona fetal, mediante la acción de 5-alfa-reductasa; esta enzima se encuentra 
localizada en el seno urogenital y genitales externos. En la etapa prepuberal, la próstata 
continua siendo morfológicamente idéntica de forma relativa, en la pubertad presenta 
cambios en su morfología, mostrando aumento de tamaño, hasta alcanzar un peso de 20 
a 25 gramos a los 30 años de edad.
1, 23. 
 
1.1.2 ANATOMÍA DE LA GLÁNDULA PROSTÁTICA. 
 
La próstata es una glándula localizada en la cavidad pélvica del hombre, detrás del pubis, 
delante del recto y debajo de la vejiga. Envuelve y rodea el primer segmento de la uretra 
justo por debajo del cuello vesical. Es un órgano de naturaleza fibromuscular y glandular, 
tiene forma de pirámide invertida. Aunque su tamaño varía con la edad, en hombres 
jóvenes y sanos, la glándula normal tiene el tamaño de una “nuez”. Su peso en la edad 
adulta es de 20 g, lo que suele mantenerse estable hasta los 40 años, edad en la que se 
producen una serie de cambios histológicos, la glándula crece y bloquea la uretra o la 
vejiga, causando dificultad al orinar e interferencia en las funciones sexuales que con el 
tiempo pueden dar lugar a Hiperplasia Benigna de Próstata (HBP). 
1, 23. 
 
La capsula prostática está compuesta por tejido fibroso, rodeando la glándula. Este 
término se encuentra en la literatura, aunque no existe un consenso sobre la presencia o 
ausencia de una capsula verdadera. 
20 
9 
 
 
La próstata constituye parte del sistema urinario y reproductor, relacionándose 
anatómicamente con otras estructuras como los conductos deferentes y las vesículas 
seminales. El tejido glandular de la próstata está distribuido en tres zonas 
histológicamente definidas, inmersas en varias capas musculares, con escasa presencia de 
tejido conectivo y que conforman tres lóbulos: dos laterales y uno medio que facilitan un 
mejor conocimiento de las enfermedades de esta glándula. Las zonas más importantes 
son la zona central y la periférica.
1, 23. 
 
El modelo anatómico actual, distingue cuatro zonas en la próstata: zona anterior o 
estroma fibromuscular, una lámina gruesa de tejido conectivo y muscular compacto cubre 
toda la superficie anterior de la próstata, rodeando la uretra proximal a nivel de cuello 
vesical, donde se une con el esfínter interno y el músculo detrusor, en el cual se origina. 
Ocupa casi un tercio del volumen total de la próstata, no contiene glándulas y no participa 
en ninguna patología de la próstata. 
 
Zona periférica, tiene origen endodérmico, es la región anatómica más grande de la 
próstata. La zona glandular, contiene el 75 % del tejido mencionado y casi todos los 
carcinomas de próstata se originan en esta zona. 
 
Zona central es la más pequeña de las regiones de la próstata glandular, representa entre 
el 20-25% de su masa y es atravesada por los conductos eyaculadores. Resulta afectada 
por un 10 % de los adenocarcinomas. Ambas zonas glandulares presentan diferencias en 
anatomía y estructura citológica.
 
 
Zona transicional y periuretral tiene origen mesodérmico, formada por un grupo pequeño 
de conductos íntimamente relacionados con la uretra proximal. Estos conductos 
representan el 5% de la masa prostática glandular. A pesar de su tamaño y su irrelevante 
importancia funcional, la zona transicional y las glándulas periuretrales constituyen el 
sitio específico de origen de las HBP. 
10 
 
 
Estas características anatómicas propician que los cambios y procesos patológicos tanto 
benignos como malignos, producidos en esta glándula, provoquen alteraciones 
relativamente notables en la micción. En la próstata pueden identificarse principalmente 
tres tipos de células: células epiteliales secretoras o cilíndricas altas, bien diferenciadas, 
conectadas entre sí, con su base fija a la membrana basal a través de receptores de 
integrinas. Participan en la extrusión mecánica del líquido eyaculado bajo estimulación 
nerviosa. Células basales, más pequeñas que las anteriores, menos abundantes, 
diferenciadas y se fijan sobre la membrana basal. Se cree que dan origen a las células 
epiteliales secretoras. Las células neuroendocrinas, se ubican entre el epitelio secretor y 
en los conductos de todas las porciones de la glándula, así como en la mucosa uretral 
prostática. 
1, 23. 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1. Anatomía de la próstata. 
1
11 
 
 
Figura 2. Glándula prostática normal.23 
 
 
 
 
 
Figura 3. Glándulas de Cowper.23 
 
 
 
 
12 
 
 
1.1.3. TÉCNICAS DE DETECCIÓN DE CÁNCER DE PRÓSTATA. 
 
TÉCNICAS DE DETECCIÓN. 
 
El Antígeno Prostático Específico (APE), es una glicoproteina, producida por las células 
epiteliales que revisten los ductos y acinos de la próstata y es secretado directamente al 
sistema ductal de estos. El gen del APE está localizado en el cromosoma 19. Este 
marcador muestra valores normales de 2.5 a 4 ng/dL, en pacientes jóvenes con factores 
de riesgo, se encuentra elevado de manera significativa en pacientes con prostatitis, 
hiperplasia prostática benigna, infarto prostático o en el adenocarcinoma y es un 
marcador de importancia pronóstica y de utilidad clínica para el paciente. 
3, 4, 20. 
 
Otros métodos diagnósticos de detección, utilizados en el estudio de las neoplasias 
prostáticas son la biopsia transrectal, la resección transuretral y la citología por aguja 
fina. El método estándar es la biopsia transrectal guiada por ultrasonido, en base al 
protocolo, inicialmente por sextantes, es decir la toma de diferentes sitios como el ápex, 
base y lóbulos derecho e izquierdo (bilateral), esta ha sufrido diversas modificaciones a 
lo largo del tiempo, actualmente con toma de 10 a 13 biopsias que proporcionan más del 
35% de rango de detección comparado con la toma de sextantes.
 3, 4, 
 
La técnica para la toma de las muestras se ha modificado y evolucionado en los últimos 
años, actualmente la aguja utilizada, es de calibre delgado, proporcionando un diámetro, 
en ocasiones menor a 1 mm, ocasionando que el tejido para valorar, sea limitado y 
presente retos, incluso para el patólogo experto.
3, 22.
 
 
13 
 
 
 
Figura 5. Biopsias prostáticas transrectales. 
 
 
 
1.1.4. ASPECTOS CLÍNICOS 
 
El riesgo de desarrollo de cáncer de próstata aumenta con la edad, la incidencia de la 
enfermedad es baja antes de los 50 años y posteriormente se incrementa. Se considera 
que aproximadamente 70% de los ancianos mayores de 80 años tienen cáncer focal o 
latente.
3, 26 
 
Existen diferencias en cuanto a los factores de riesgo del cáncer, dependiendo de la etnia, 
hay estudios que sugieren la intervención de la dieta rica en grasa y carnes, sin embargo, 
no es convincente.
26 
14 
 
Los factores genéticos parecen jugar un rol importante en las diferencias raciales y una 
historia familiar de cáncer, eleva el riesgo de presentación, se sabe también que las 
hormonas son factores que actúan de forma importante en el desarrollo y crecimiento de 
la próstata.
26 
 
La mayoría de los cánceres alrededorde la zona de transición, ocasionan datos de 
obstrucción urinaria, siendo estos, poco específicos, debido a que se pueden presentar en 
la HPB, el cáncer extenso, actualmente visto con menos frecuencia, puede presentarse 
con dolor pélvico, sangrado rectal u obstrucción. El tacto rectal, es aun de utilidad 
diagnostica, ya que un tacto rectal positivo a nódulos o alteración de la consistencia 
muestran valor predictivo positivo.
24, 26 
 
 
1.1.5 CRITERIOS ARQUITECTURALES Y CITOLÓGICOS GENERALES DEL 
CÁNCER DE PRÓSTATA Y CLASIFICACIÓN. 
 
En la valoración del la biopsia prostática por el patólogo se recomienda seguir ciertos 
criterios para poder enmarcar el diagnóstico en una de las categorías que se mencionan a 
continuación: adenocarcinoma, proliferación acinar atípica (ASAP), neoplasia 
intraepitelial de alto grado (AGPIN), inflamación y tejido prostático benigno. 
3, 5, 12.
 
 
 
Los criterios morfológicos que se utilizan para el adenocarcinoma son: 
 
1.-Arquitecturales: patrón infiltrativo de las glándulas a bajo aumento (x100), ausencia de 
células basales, distorsión arquitectural, espacio interglandular irregular, variabilidad en 
el tamaño glandular y contornos irregulares de estas.
3, 26, 27 
 
2.-Citológicos: valoración de la célula a gran aumento (x250/x400), nucleomegalia, 
hipecromatismo nuclear y nucléolomegalia. 
3, 26, 27 
15 
 
Hay hallazgos morfológicos o criterios menores, que se presentan ocasionalmente, que 
ayudan a establecer el diagnóstico como los cristales acidófilicos intraluminales, mucina 
amorfa, micronódulos colagenosos, estructuras glomeruloides, invasión perineural, y 
asociación de AGPIN. 
5, 12, 23, 26 
 
1.1.6 CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA DEL ADENOCARCINOMA. 
 
La Organización Mundial de la Salud(OMS) clasifica el carcinoma de próstata en 
atrófico, pseudohiperplásico, coloide, en anillo de sello, oncocítico, linfoepitelioma like, 
mucinoso, xantomatoso, los cuales pueden presentarse asociados a adenocarcinoma de 
tipo acinar y en tejidos limitados como las biopsias transrectales pueden mostrar alguna 
variedad de manera aislada.
26 
 
1.1.7 NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTÁTICA DE ALTO GRADO Y 
PROLIFERACIÓN ACINAR ATÍPICA EN LA BIOPSIA PROSTÁTICA. 
 
La Neoplasia Intraepitelial Prostática de Alto Grado (NIPAG o AGPIN) es la lesión 
premaligna, precursora de adenocarcinoma prostático, histológicamente se caracteriza por 
glándulas con capa basal completa o parcial y el revestimiento epitelial es atípico con 
nucléolo prominente, exhiben una amplia variedad de patrones como: plano, 
estratificado, micropapilar y cribiforme. 
 
Distinguir una AGPIN de adenocarcinoma de próstata en biopsias transrectales, es un 
reto diagnóstico, debido a lo que se realizan estudios complementarios y especiales de 
inmunohistoquímica.
12, 24, 26
 
 
La proliferación glandular atípica (ASAP) o proliferación acinar atípica pequeña, que en 
si no es un entidad diagnóstica, representa un conjunto de de hallazgos arquitecturales 
en una biopsia, que son insuficientes para establecer el diagnóstico definitivo de 
carcinoma. 
5,12, 15, 26
 
16 
 
 
Los cambios morfológicos que presenta el ASAP son: número pequeño de acinis (menos 
cinco glándulas) y una media de 0.4 mm o localización en el margen del cilindro, atipia 
citológica que incluye nucleomegalia y nucleolomegalia o atipia arquitectural como 
acinos pequeños, irregulares, con falta de atipia citológica y también se pueden ver 
cristaloides o secreción proteinacea eosinófila.
4, 5, 11, 12 
 
 
 
 
 
 
Figura 6. A AGPIN (superior e inferior derecha) adyacente a epitelio normal glandular. 
B. AGPIN con patrón micropapilar. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
17 
 
 
 
 
 
Figura 7. A. Proliferación acinar atípica, altamente sospechosa pero no diagnóstica de 
malignidad. B. ASAP sospechoso de malignidad con nucléolo prominente.
23 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 8 Representación de los pasos carcinogénicos en la próstata humana. 24 
 
 
 
http://bvs.sld.cu/revistas/onc/vol15_3_99/f0113399.gif
http://bvs.sld.cu/revistas/onc/vol15_3_99/f0113399.gif
http://bvs.sld.cu/revistas/onc/vol15_3_99/f0113399.gif
18 
 
1.1.8 CLASIFICACIÓN DE GLEASON. 
 
El sistema de puntaje de Gleason, utilizado en las biopsias prostáticas, es un indicador 
pronóstico independiente que determina, la conducta terapéutica. Este sistema de 
gradación fue establecido en 1966 y se ha modificado a través de los años, recientemente 
en el año 2005, redefiniendo los patrones arquitecturales 3 y 4. 
 
 
 
 
Figura 9. Esquema de Gleason.
19 
19 
 
El puntaje Gleason 1+1=2, se recomienda no diagnosticarlo en ningún tipo de 
espécimen, debido a que corresponde a zonas de adenosis (hiperplasia adenomatosa 
atípica). 
 
Puntaje de Gleason 3 o 4 (2+1 o 1+2 o 2+2), se debe realizar, de manera ocasional en 
especímenes de resección transuretral o prostatectomías, pero no en biopsias 
transrectales, además de que puede confundir al clínico y al paciente y pensar que 
presenta un tumor indolente. Un puntaje sumatorio de Gleason 4, no debe realizarse, 
debido a que no es posible valorar la lesión de manera completa. 
 
Gleason patrón 3 (Puntajes 5, 6, 7), es el más diagnosticado en el mundo y consiste 
básicamente en unidades acinares discretas, con marcada variación en tamaño y forma, 
en un patrón infiltrante, el área cribiforme reportada en el sistema original ha sufrido 
controversias y modificaciones, actualmente se considera que no debe ser diagnosticado. 
 
Gleason patrón 4 (Puntajes 7 y 8) se asemeja mucho al carcinoma de células renales 
(patrón hipernefromatoide) hechos sólo en un porcentaje pequeño de los casos Gleason 4, 
los acinis se encuentran fusionados, se encuentran mal definidos, con lúmenes poco 
formados, en un patrón cribiforme. 
 
Gleason patrón 5 (Puntajes 9 y 10), típicamente se observan nidos sólidos con 
comedonecrosis, ocasionalmente se observa necrosis con masas cribriformes que semeja 
el patrón cribriforme 4; si es verdadera comedonecrosis, el consenso lo coloca 
automáticamente dentro del Gleason patrón 
5.16, 19 
 
 
 
 
 
20 
 
1.1.9 INMUNOHISTOQUÍMICA EN EL DIAGNÓSTICO DEL ADENOCARCINOMA 
DE PRÓSTATA. 
 
El diagnóstico de cáncer de próstata se resuelve en la mayoría de los casos en 
hematoxilina y eosina, sin embargo, en casos dudosos, un aspecto que cabe destacar es la 
ausencia de células basales, las cuales pueden establecerse mediante estudios de 
inmunohistoquímica. Los anticuerpos empleados son: CK o citoqueratinas de alto peso 
molecular (34betaE12), la proteína p63 y las CK 5/6.
7, 8, 9, 12, 22 
 
Los marcadores como la citoqueratina de alto peso molecular (34betaE12) y la CK5/6, 
subrayan la presencia de células basales en las glándulas benignas, éstas se encuentran 
ausentes en los carcinomas de próstata, tras diversos estudios, tras los primeros 
resultados de la 34betae12, como marcador de células basales, se ha demostrado que la 
aplicación sistemática de este anticuerpo, resulta útil en los casos de difícil 
interpretación.
3, 4, 7, 8, 20
 
 
Este marcador conduce a una confirmación histológica del 58% de los casos, con un 
resultado correcto en el 18% de los casos dudosos y modifica el diagnóstico histológico 
en el 2% de las ocasiones. Sin embargo, no todas las glándulas benignas se tiñen de 
manera uniforme con este marcador, resulta menos uniforme en lesiones que semejan 
adenocarcinoma, aunado a esto, se debe sumar el hecho de que en los casos de atrofia, el 
estrato celular desaparece en el 11%, así como en los casos de hipertrofia en el 12%, es 
por ello que la ausencia de expresión en un focos aislado, no es diagnóstica de 
carcinoma.
7 
 
P63, anticuerpo de tinción nuclear, es un factor de transcripción nuclear, usado 
recientemente para identificar las células basales, considerado un homologo del gen 
supresor degenes p53, detecta la proteína p63 en el núcleo de las células basales y se 
encuentra ausente en las células secretoras.
24, 26, 14, 18, 21, 25 
 
 
21 
 
La tinción negativa para células basales en lesiones ambiguas o sospechosas no es 
diagnóstica de malignidad, es por ello que resulta necesario un marcador específico, que 
resulte positivo en el carcinoma que ayude a determinar la fiabilidad del diagnóstico.
4, 7, 22
 
 
El alfa-metil-co-A-racemasa, es una enzima de 382 aminoácidos, envuelta en la beta 
oxidación de los ácidos grasos de cadena ramificada y de derivados de ácidos grasos. Se 
considera positiva con una expresión intensa y difusamente en el adenocarcinoma de 
próstata, investigaciones iniciales sugirieron positividad del 97 al 100% de AMACR, 
posteriormente confirmaron que tiñe el 80% de los cánceres, además que puede ser 
positiva en el 22 a 99 % de los casos de AGPIN, siendo en estos casos una expresión 
menos intensa que el carcinoma.
 7, 8, 13, 26 
 
La utilidad de este marcador es principalmente en la valoración de los casos sospechosos, 
debido a que la ausencia de células basales por si sola es insuficiente para determinar el 
diagnóstico de adenocarcinoma de próstata. 
4, 7, 8 13, 26
 
 
En los casos ambiguos se debe considerar positiva, únicamente si es intensa y 
circunferencial o significativamente más intensa que en el fondo de las glándulas 
benignas.
 4, 7, 26 
 
La aplicación de dos marcadores tienen sensibilidad y especificidad similares, ya sea 
AMACR + p63 o AMACR + 34BE12, sin embargo, se han documentado diversos 
estudiados con un mayor porcentaje, de hasta 95%, con la aplicación de AMACR + p63, 
en comparación también con la CK 5/6 de un 80%. 
7, 18, 25 
 
El uso de tres anticuerpos en forma conjunta, exhibe diversas ventajas, entre ellas 
proceder a establecer un diagnóstico definitivo, a pesar del escaso tejido o el pequeño 
tamaño de la lesión, lo que permite evitar someter al paciente a una segunda toma de 
biopsia, ocasionando menor costo económico al paciente, disminuyendo de igual manera 
la morbilidad. 
7, 18, 25
 
22 
 
El uso de la técnica de inmunohistoquímica, como método complementario, permite una 
valoración objetiva en focos, donde el tejido es limitado, es decir en las biopsias 
prostáticas por punción, donde las lesiones son ambiguas, siendo interpretadas en 
correlación estrecha con la morfología de las lesiones sospechosas. 
4, 7, 8, 14, 22, 25
 
 
 
 
 
 
 
Figura.10.A. AGPIN, persistencia de las células basales, marcadas aquí con p63, de 
forma nuclear y expresión intracitoplasmática con p504s. B. Intensa reactividad 
citoplasmática en células basales, creando una línea circunferencial en la periferia de 
acinos prostáticos benignos, CK34BE12.
24 
 
23 
 
CAPITULO II. MATERIAL Y MÉTODOS. 
 
2.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. 
 
¿Es posible establecer el diagnóstico definitivo del foco sospechoso de adenocarcinoma 
de próstata, mediante estudio de inmunohistoquímica? 
 
2.2 PLANTEAMIENTO DE LA HIPÓTESIS. 
 
Si se somete a estudio retrospectivo un grupo de biopsias prostáticas que fueron 
estudiadas por medio de la técnica de hematoxilina eosina, en busca de lesiones 
sospechosas de adenocarcinoma y estos focos son revalorados mediante 
inmunohistoquímica, se podrá documentar la ausencia de células basales que nos 
permitan establecer el diagnóstico de malignidad de éstas. 
 
2.3 JUSTIFICACIÓN. 
 
La trascendencia de éste estudio radica en el que en los últimos años se ha incrementado 
la prevalencia del cáncer en general, entre ellos el de próstata, atendiendo algunos datos 
internacionales, nacionales y locales, el adenocarcinoma como patología que si bien no se 
puede considerar como una epidemia, si se denota que cada vez afecta a hombres más 
jóvenes, además esta patología hace ingresar al paciente a las filas de la desocupación por 
incapacidad, de tal manera que esto disminuye también significativamente la calidad de 
vida, la relación familiar, en fin afectando todo el universo del paciente. 
 
El aumento de su prevalencia se ha debido también a la implementación protocolizada 
antígeno prostático específico, la ecografía transrectal y el uso de la biopsia extensiva, 
esto generando retos diagnósticos para el patólogo debido a la escasa cantidad de 
material recibido para evaluación. 
24 
 
El sistema actualmente utilizado y recomendado por la organización mundial de la salud 
y la sociedad urológica para informar el grado histológico del carcinoma de próstata es la 
escala de Gleason, que correlaciona con el estadio clínico, comportamiento biológico y 
permite establecer el pronóstico individual. 
 
2.4 OBJETIVOS 
 
2.4.1 GENERAL 
 
Revisar de forma retrospectiva las biopsias prostáticas transrectales benignas, 
determinar la presencia del foco sospechoso pero no diagnóstico de malignidad y 
valorar mediante inmunohistoquímica el diagnóstico de certeza. 
 
2.4.2 SECUNDARIOS. 
 
 Definir con el apoyo de dos observadores, un residente y un patólogo, la 
benignidad o malignidad de las biopsias estudiadas en el servicio de patología del 
hospital general del estado de sonora, el Hematoxilina Eosina. 
 Buscar lesiones sospechosas de maliginidad, pero no diagnósticas y someterlas a 
estudios de inmunohistoquímica 
 Correlacionar los hallazgos morfológicos sospechosos con la expresión de los 
marcadores y establecer el diagnóstico definitivo. 
 
 
 
2.5 DISEÑO DEL ESTUDIO 
 
Retrospectivo, longitudinal, observacional y descriptivo. 
 
25 
 
2.6 UNIVERSO A ESTUDIAR. 
 
De los archivos del departamento de patología, del Hospital General del Estado de 
Sonora (HGES), se obtuvieron en el periodo de enero del 2008 a diciembre del 2010, 145 
biopsias prostáticas transrectales, de las cuales se seleccionaron 77 casos que cuentan 
con diagnóstico histopatológico de benignidad. 
 
 
2.7 TAMAÑO DE LA MUESTRA. 
 
La búsqueda de casos que cumplan con los criterios establecidos, arroja como resultado 
12 biopsias prostáticas que cubren los requisitos. 
 
2.8 CRITERIOS DE INCLUSIÓN. 
 
*Todas biopsias prostáticas realizadas en el periodo enero del 2008 a diciembre del 2010 
*Biopsias con diagnóstico clínico de sospecha de malignidad 
*Biopsias con diagnóstico histopatológico de benignidad 
*Biopsias con hallazgos morfológicos sospechosos, pero no diagnósticos de malignidad. 
*Todos los casos que cuenten con laminillas 
*Todos los casos que cuenten con bloques de parafina 
*Todos los casos que cuenten con tejido suficiente 
 
2.9 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 
 
*Biopsias que no cuenten con laminillas 
*Biopsias que no cuenten con bloques completos 
*Diagnóstico histopatológico original en hematoxilina y eosina de adenocarcinoma 
 
 
26 
 
2.10 CRITERIOS DE ELIMINACIÓN. 
 
Biopsias de próstata cuyo tejido presente una técnica deficiente de fijación, que cuenten 
diagnóstico histopatológico original de malignidad y que el tejido a estudiar sea 
suficiente. 
 
2.11 DESCRIPCIÓN GENERAL DEL ESTUDIO. 
 
a) Se revisaron en forma retrospectiva los archivos del departamento de Patología 
en el periodo correspondiente a enero del 2008 a diciembre del 2010, para 
colectar los estudios histopatológicos de biopsias prostáticas transrectales. 
 
b) Se obtuvieron las biopsias transrectales prostáticas con diagnóstico original de 
benignidad. 
 
c) Se revisaron al microscopio las laminillas teñidas con Hematoxilina y Eosina 
(HE) y se emitieron los diagnósticos correspondientes por parte del investigador y 
el asesor, agrupándolos de la siguiente manera: 
 
 AGNIP 
 PGA (ASAP) 
 Hiperplasia de células basales 
 Hiperplasia y prostatitis 
 Prostatitis 
 Hiperplasia 
 Atrofia 
 
 
 
27 
 
d) Se revisaron posteriormente las laminillas escogidas y teñidas con HE, 
comparándolas con las laminillas teñidas mediante inmunohistoquímica,y se 
emitieron los diagnósticos finales de benignidad o malignidad. 
 
e) Se procesó la información con tablas y gráficas. 
 
 
 
2.12 ANÁLISIS ESTADÍSTICO. 
 
Se aplicaron recursos de estadística descriptiva. Los datos obtenidos fueron procesados 
por métodos computarizados vaciados en tablas simples y de asociación de datos, 
expresados en números absolutos y en porcentaje como unidad de resumen para su 
compresión. 
 
 
2.12.1 NÚMERO DE CASOS 
 
Se encontraron 145 biopsias prostáticas transrectales por punción, estudiadas en el 
período enero del 2008 a diciembre del 2010, de los cuales 77 corresponden a biopsias 
prostáticas con diagnóstico histopatológico de benignidad en Hematoxilina y Eosina, de 
estos 12 casos fueron seleccionados, mediante los criterios establecidos y fueron 
evaluados mediante estudios de inmunohistoquímica con p63, CK34BE12 y AMACR. 
 
 
 
 
 
 
 
28 
 
Tabla 1.- Biopsias prostáticas transrectales en el periodo 2008-2010. Casos. 
 
 
 2008 2009 2010 
Biopsias 
transrectales 
con 
carcinoma 
30 (56.60%) 14(51.85%) 24(36.92%) 
Biopsias 
transrectales 
benignas 
23(43.39%) 13(48.14%) 41(63.07%) 
Total de 
biopsias 
53 27 65 
 
 
 
De las 145 biopsias prostáticas transrectales recibidas en el período de Enero del 2008, se 
seleccionaron 77 casos, reportados como benignos (tabla1). 
 
 
Tabla 2. Biopsias prostáticas benignas con registro en solicitud de APE. 
 
 
Año 2008 2009 2010 
Número de biopsias 17 12 35 
 
 
 
 
 
 
29 
 
Tabla 3. Casos totales de biopsias transrectales benignas realizadas del periodo de Enero 
de 2008 a Diciembre de 2010. Organizados por grupos de edades. 
 
 
Grupo de 
edad 
2008 2009 2010 
40 a 59 años 3 3 11 
60 a 69 años 12 5 19 
70 a 79 años 7 3 10 
80 a 90 años 2 2 1 
TOTAL 23 13 41 
 
El rango de edad de los paciente con biopsias transrectales fue de 40 a 90 años. (Tabla 3). 
 
 
Tabla 4. Cifras de Antígeno prostático reportado en las solicitudes, según año. 
 
 
Nivel serológico de 
APE 
2008 2009 2010 
2 a 3 1 2 5 
4 a 6 9 7 19 
11 a 30 7 3 11 
40 a 50 0 0 0 
60 a 70 0 0 0 
80 a 100 0 0 0 
TOTAL 17 12 35 
 
 
30 
 
Tabla 5. Diagnóstico morfológico de los 77 casos, posterior a la revisión en 
Hematoxilina y eosina. 
 
DIAGNOSTICO CASOS % 
AGNIP 0 0 
ASAP 12 15.58% 
Hiperplasia de 
células basales 
1 1.29% 
Hiperplasia y 
prostatitis 
46 59.74% 
Prostatitis 2 2.59% 
Hiperplasia 10 12.98% 
Atrofia 6 7.79% 
Total 77 100% 
 
 
 
En el estudio retrospectivo se clasificaron las biopsias prostáticas en siete categorías, 
donde la hiperplasia con prostatitis correspondió a un 59.74%, la proliferación acinar 
atípica a diferencia fue de 15.58% y no se observaron casos de AGNIP. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
31 
 
Tabla 4.Resultado de inmunohistoquímica de los 12 casos sospechosos. 
 
 
Numero de caso Resultado 
1 Desaparición del foco en cortes nuevos por agotamiento del tejido 
2 Tinción positiva con 34BE12 y p63 y negatividad con AMACR 
3 Tinción negativa con 34BE12 y P63, positividad con AMACR 
4 Tinción negativa con 34BE12 y P63, positividad con AMACR 
5 Desaparición del foco en cortes nuevos por agotamiento del tejido 
6 Tinción negativa con 34BE12 y P63, positividad con AMACR 
7 Tinción positiva con 34BE12 y p63 y negatividad con AMACR 
8 Tinción positiva con 34BE12 y p63 y negatividad con AMACR 
9 Tinción positiva con 34BE12 y p63 y negatividad con AMACR 
10 Tinción negativa con 34BE12 y P63, positividad con AMACR 
11 Desaparición del foco en cortes nuevos por agotamiento del tejido 
12 Desaparición del foco en cortes nuevos por agotamiento del tejido 
 
 
Tabla 5. Diagnóstico por inmunohistoquímica de los simuladores de malignidad que 
resultaron negativos a racemasa y positivos para células basales. 
 
 
Casos Diagnóstico 
2 Atrofia 
7 Hiperplasia glandular 
8 Hiperplasia glandular 
9 Atrofia 
 
 
32 
 
 
CAPITULO III. RESULTADOS, DISCUSCIÓN, CONCLUSIONES Y 
RECOMENDACIONES. 
 
3.1 RESULTADOS 
 
En el periodo comprendido entre Enero del 2008 y Diciembre del 2010 se recopilaron 
145 biopsias prostáticas por punción, estudiadas por Hematoxilina y Eosina (HE), de las 
cuales se seleccionaron 77 biopsias transrectales diagnosticadas como benignas, de 
éstas mediante criterios de inclusión y exclusión se escogieron finalmente 12 casos que 
se evaluaron mediante estudios de inmunohistoquímica, con los marcadores CK34BE12, 
p63 y racemasa. 
 
La edad de los pacientes fue diversa de los 40 a los 90 años. En la mayoría existía 
elevación del antígeno prostático que fluctuó de 4 a 23.7 ng/mL. Las lesiones 
morfológicas encontradas en la evaluación retrospectiva se muestran en la tabla 5. 
 
En la evaluación posterior de los casos como ASAP, mediante técnicas de 
inmunohistoquímica, se encontraron cuatro casos positivos a adenocarcinoma, 
confirmados por la expresión luminal fuerte de AMACR y la ausencia completa de 
expresión de los marcadores de células basales p63 y CK34BE12, que corresponden a 
33.33%, en dos de estos casos se documentó además un foco de AGPIN que había sido 
pasado por alto en la evaluación por Hematoxilina y Eosina(HE), así mismo se 
identificaron cuatro casos (33.33%) con marcaje positivo de marcadores de células 
basales y con negatividad para racemasa, confirmando el diagnóstico de benignidad de 
las lesiones, haciendo correlación con la morfología, estas lesiones se clasificaron como 
hiperplasia y atrofia, en cuatro casos, es decir el 33.33%, el foco sospechoso de 
malignidad desapareció en cortes posteriores y no puedo ser valorado con la 
inmunohistoquímica. 
 
33 
 
 
. 
 
 
Figura 11. Caso 3. A. Corte tenido en Hematoxilina y Eosina (HE), foco sospechoso de 
adenocarcinoma,10x. B. IHQ con C34BE12, 10x, con ausencia de células basales. C. 
IHQ con p63, 10x, con ausencia de células basales. D. IHQ con AMACR 10x, con 
positividad luminal intensa. 
 
 
 
 
 
A B
 
 A 
 A 
C D 
34 
 
 
 
 
Figura 12. Caso 4. A. Corte teñido con Hematoxilina y Eosina(HE), foco sospechoso de 
adenocarcinoma,10x. B. IHQ con CK34BE12, 10 x, ausencia de expresión de células 
basales. C. IHQ con p63, 10x, ausencia de expresión de células basales. D. IHQ con 
AMACR, 10x, con positividad luminal intensa. 
 
A B 
C D 
35 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 13. Caso 6. A Corte teñido en Hematoxilina y Eosina (HE) con AGPIN de alto 
grado,40x. B. IHQ con CK34BE12, persistencia de células basales. C. IHQ con p63, 
persistencia de células basales. D. IHQ con AMACR positividad luminal. 
 
A B 
C D 
36 
 
 
 
 
 
Figura 14.Caso 10. A. Corte teñido en Hematoxilina y Eosina ( HE), foco sospechoso de 
adenocarcinoma ASAP. B. IHQ con CK34BE12, con ausencia focal de expresión de 
células basales. C. IHQ con p63, ausencia focal de expresión en células basales. D. IHQ 
con AMACR, expresión luminal intensa en los acinis. 
 
 
 
 
 
C 
A
 
 C 
B 
D 
37 
 
 
3.2 DISCUSIÓN. 
 
El cáncer de próstata representa la patología oncológica más prevalente en el sexo 
masculino. En años recientes se ha observado que la enfermedad se ha incrementado en 
cuanto a frecuencia y representa una causa importante de morbi-mortalidad en la 
población masculina adulta.
3, 4 
 
Realizar el diagnóstico precoz, representa un gran desafío para el urólogo y el patólogo, 
debido a que el tratamiento para las diversas lesiones ya sea benignas y malignas es muy 
variado y repercute en la calidad de vida del paciente. 
3, 4, 6, 12 
 
Las pruebas de tamizaje, que se encuentran cada vez más disponibles en la población 
masculina, a través de los servicios de salud, asociado a las técnicas actuales de toma de 
tejido, en cuanto a biopsias prostáticas por punción, proporcionando al pacientemenor 
tiempo hospitalario, hacen cada vez, en mayor medida, que se exijan informes rápidos, 
completos e inequívocos, con mayor frecuencia en material cada vez más escaso.
3, 4 
 
La patología benigna de la próstata, enmarca un grupo diverso de lesiones que con 
frecuencia se clasifican como hiperplasia y prostatitis crónica, desafortunadamente en 
algunas ocasiones existen proliferaciones glandulares atípicas, algunas lesiones 
benignas simuladores de malignidad o adenocarcinomas con un foco microscópico que 
requieren estrecho seguimiento y un valoración minuciosa, para un adecuado diagnóstico, 
sin embargo, estas representan un gran reto, incluso para el patólogo experto.
2, 17
 
 
 
 
 
 
 
38 
 
El diagnóstico de carcinoma en biopsias transrectales está basado en la identificación de 
diversos hallazgos morfológicos mayores y menores. 
3, 5, 6 
 
Generalmente el diagnóstico es posible en base a los criterios establecidos, sin embargo, 
existen circunstancias en las que los hallazgos morfológicos son insuficientes para poder 
establecer el diagnóstico definitivo, es debido a esto se requiere de manera obligada, la 
valoración de estos focos sospechosos, mediante herramientas que nos permitan 
establecer el diagnóstico de certeza.
2, 3, 4, 7, 12
 
 
La proliferación acinar atípica, corresponde a una categoría diagnóstica, de hallazgos 
morfológicos que no permiten establecer con claridad si son lesiones benignas o 
malignas, ante el hallazgo de ésta, se sugiere realizar controles histológicos posteriores ya 
que muestra un valor predictivo entre el 40 y 50% y el riesgo de cáncer en una segunda 
biopsia es del 50%. 
2, 10, 11, 15,
 
 
La inmunohistoquímica, representa un método diagnóstico complementario, en el estudio 
de lesiones sospechosas o focos microscópicos de adenocarcinoma de próstata, debido 
a que éste carece de células basales, para evaluar su presencia o ausencia se encuentran 
los marcadores de células basales como la CK34BE12, p63 y la CK5/6, sin embargo, 
éstos no son completamente sensibles, por ellos la tinción negativa en pocas células 
sospechosas no es una prueba definitiva , la expresión de otro marcador específico para 
malignidad, es de suma utilidad y ayuda a establecer y mejorar la fiabilidad diagnóstica.
4, 
7, 8, 9, 12, 14
 
 
Un anticuerpo de reciente descubrimiento, la racemasa P504S o AMACR, se encuentra 
en un porcentaje elevado de acinos malignos de próstata, con una expresión que no 
muestra relación con el grado de diferenciación tumoral, aunque la positividad no es 
exclusiva para adenocarcinoma, ya que se puede encontrar expresada en el NIP de alto 
grado, es de suma importancia, realizar una valoración minuciosa y hacer correlación con 
la morfología en Hematoxilina y Eosina. 
4, 5, 7, 10, 13, 25
 
39 
 
En el estudio realizado, se encontró que de las 75 biopsias transrectales prostáticas 
evaluadas, cuatro de ellas que corresponden al 33.33%, resultaron positivas con 
AMACR y negativas con los marcadores de células basales, confirmando el diagnóstico 
de sospecha que se tenían en la evaluación retrospectiva en Hematoxilina y Eosina, otros 
cuatro casos mostraron negatividad para AMACR y positividad con los marcadores de 
células basales, confirmando el diagnóstico de benignidad que ocasionó conflicto en la 
evaluación, en el resto de los casos el foco sospechoso desapareció en cortes posteriores 
para inmunohistoquímica. 
 
 
3.3 CONCLUSIÓN 
 
Del análisis retrospectivo de estos casos, es posible concluir que en las biopsias 
prostáticas por punción, en pacientes con diagnóstico clínico de carcinoma, basados 
únicamente en la morfología puede existir una sobre tendencia al diagnóstico de 
benignidad y es difícil establecer el diagnóstico de adenocarcinoma, en focos pequeños 
que ocasionan conflicto, haciendo necesaria la aplicación de estudios de 
inmunohistoquímica que nos permitan establecer el diagnóstico definitivo, haciendo así 
posible el diagnóstico precoz , la aplicación del tratamiento oportuno al paciente, 
ocasionado menor costo. 
 
Es necesario el uso de estos marcadores de forma rutinaria, en la confirmación de 
lesiones benignas o malignas, en focos sospechosos o ambiguos, a pesar de no ser una 
herramienta sin margen de error, es por ello que se enfatiza, la suma importancia la 
evaluación minuciosa y detallada de la morfología en cortes por Hematoxilina y Eosina. 
 
 
 
 
 
40 
 
3.4 RECOMENDACIONES 
 
La evaluación minuciosa de las biopsias prostáticas por punción en Hematoxilina y 
Eosina permitirá establecer lo más confiable posible el diagnóstico de benignidad o 
malignidad según sea el caso, sin embargo, en la detección de lesiones ambiguas o 
sospechosas de malignidad es necesario el uso rutinario de marcadores de 
inmunohistoquímica, inclusive en la evaluación de cilindros prostáticos que hayan sido 
diagnosticados con adenocarcinoma solamente en una fracción de ellos o un número del 
total, ya que esto tiene repercusiones de suma importancia en el paciente, tanto con fines 
de tratamiento como de costo-beneficio. 
 
Se sugiere así mismo, continuar y perfeccionar la toma de tejido prostático transrectal, 
obteniendo material suficiente que permita la evaluación adecuada con el fin de realizar 
correlación con la pieza final, se recomienda de igual manera el uso de un panel de 
marcadores que faciliten la valoración del foco sospechoso en una misma laminilla, 
evitando la disminución del tejido en cortes posteriores, así como mantener una 
comunicación estrecha entre el urólogo y el patólogo, a fin de poder realizar de una 
manera eficaz, oportuna y confiable el diagnóstico certero. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
41 
 
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