Sntesis-y-evaluacion-biologica-de-derivados-de-deshidroepiandrosterona-con-un-grupo-azol-en-c-17-como-antiandrogenos

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
POSGRADO EN CIENCIAS QUÍMICAS 
FACULTAD DE QUÍMICA 
 
 
 
 
“SÍNTESIS Y EVALUACIÓN BIOLÓGICA DE DERIVADOS DE 
DESHIDROEPIANDROSTERONA CON UN GRUPO AZOL EN C-17 
COMO ANTIANDRÓGENOS” 
 
 
TESIS 
QUE PARA OBTENER EL GRADO DE: 
 
MAESTRO EN CIENCIAS 
 
 
PRESENTA: 
 
Q.F.B. JUAN FRANCISCO CORTÉS BENÍTEZ 
 
 
 
TUTOR: EUGENE A. BRATOEFF TITIEFF 
LABORATORIO 125, EDIFICIO “E”, DEPARTAMENTO DE 
FARMACIA, FACULTAD DE QUÍMICA 
 
 
 
MÉXICO, D.F. ENERO, 2013 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo 
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reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
 
 
JURADO ASIGNADO 
Dr. Jesús Sandoval Ramírez Presidente 
M. en C. José Manuel Méndez Stivalet Vocal 
Dr. Francisco Hernández Luis Vocal 
Dr. José Ignacio Regla Contreras Vocal 
Dr. Alejandro Cordero Vargas Secretario 
 
LUGAR DONDE SE ELABORÓ EL PROYECTO: 
Laboratorio 125, conjunto E, Departamento de Farmacia, Facultad de Química, Universidad Nacional 
Autónoma de México. 
Asesor: 
Dr. Eugene Athanas Bratoeff Titieff. ______________________ 
Sustentante: 
Q.F.B Juan Francisco Cortés Benítez ______________________ 
 
PARTE DE LOS RESULTADOS DE ESTE PROYECTO FUERON PRESENTADOS EN: 
30º Congreso Latinoamericano de Química - CLAQ 2012, 47º Congreso Mexicano de Química y 
31º Congreso Nacional de Educación Química, del 27 - 31 de octubre 2012 
Cancún, Quintana Roo. México. 
“Síntesis y evaluación biológica de derivados de deshidroepiandrosterona con un grupo azol en C-17 
como antiandrógenos” Juan Francisco Cortés-Benítez1, María Teresa Ramírez-Apan2, Marisa 
Cabeza3, Eugene Bratoeff1. 1Departamento de Farmacia, Facultad de Química UNAM, Ciudad 
Universitaria, Coyoacán, México, D.F., C.P. 04510 México. 2Unidad de Pruebas Biológicas, 2Instituto 
de Química UNAM, Ciudad Universitaria, Coyoacán, México D.F., C.P.04360 México. 3Laboratorio de 
Hormonas, Departamento de Sistemas Biológicos, UAM-Xochimilco, Calzada del Hueso 1100, México 
D.F. 04860, México. 
 
Encuentro académico “QuimiUNAM 2012”, 14-16 de noviembre del 2012, Auditorio “Alfonso 
Caso”, UNAM, Distrito Federal. México. Síntesis de derivados de la deshidroepiandrosterona con un 
grupo azol en C-17 como antiandrógenos” Juan Francisco Cortés-Benítez y Eugene Bratoeff. 
Departamento de Farmacia, Facultad de Química UNAM, Ciudad Universitaria, Coyoacán, México, 
D.F., C.P. 04510 México. 
 
PARTE DE LOS RESULTADOS DE ESTE PROYECTO FUERON PUBLICADOS EN: 
Mariana Garrido, Eugene Bratoeff, Mario García-Lorenzana, Yvonne Heuze, Juan Soriano Norma 
Valencia, Francisco Cortes, Marisa Cabeza, “Biological Evaluation of Androstene Derivatives”. Arch. 
of Pharm. Chem. Life. Sci., (Aceptado). 
 
 
 
 
 
 
Agradecimientos 
 
Al Dr. Eugene Bratoeff por brindarme la oportunidad de trabajar en su grupo de trabajo, así 
como su constante atención y apoyo para la realización de este proyecto. 
A la Dra. Marisa Cabeza Salinas por la realización de las pruebas biológicas in vivo en 
hámsteres. 
A la M. en C. María Teresa Obdulia Ramírez Apan por la realización de los ensayos sobre las 
líneas celulares cancerosas. 
A la Dra. Elena G. Ramírez López por sus valiosos consejos y su valiosa amistad. 
A la M. en C. Mariana Garrido Gonzales por su valiosa ayuda técnica para la realización de 
este trabajo. 
Al personal de la USAI por la realización de los espectros de resonancia magnética de 
hidrogeno (RMN-1H), de carbono 13 (RMN-13C), y espectrometría de masas (EM). 
A mis compañeros de trabajo del laboratorio 125 por su gran apoyo y amistad. 
A los miembros del Jurado que con sus comentarios enriquecieron el contenido de este 
trabajo. 
A la máxima casa de estudios: la UNAM por una vez más abrirme sus puertas y permitirme 
adquirir nuevos y valiosos conocimientos. 
También quiero agradecer al Posgrado en Ciencias Químicas por darme la oportunidad y 
sobre todo por el apoyo para formarme como maestrante. 
Al proyecto DGAPA por el financiamiento del proyecto IN211312. 
 
 
Agradezco al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACyT) por el apoyo económico 
brindado para la realización de mis estudios de maestría (numero de becario 385278). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A mis padres por los valores que me inculcaron 
pero sobre todo por sus genes, a mis hermanos 
a Maru 
 
 
 
 
Índice 
 
 1 
1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................................... 3 
2. ANTECEDENTES ........................................................................................................................................... 4 
2.1 Generalidades sobre los tumores benignos y malignos ................................................................................... 4 
2.2 Esteroides y hormonas esteroidales .................................................................................................................... 5 
2.2.1 Mecanismo de acción de una hormona esteroidal ............................................................................................... 7 
2.3 Hiperplasia prostática benigna (HPB) y cáncer de próstata (CaP) ................................................................. 7 
2.4 Terapia hormonal ................................................................................................................................................... 10 
2.4.1 Antagonistas del receptor de andrógenos ........................................................................................................... 10 
2.4.2 Inhibidores de la 5α-reductasa .............................................................................................................................. 11 
2.4.3 Inhibidores del CYP17 ............................................................................................................................................ 13 
2.5 Derivados de la deshidroepiandrosterona (DHEA) con un grupo azol en C-17 desarrollados por el 
grupo del Dr. Eugene Bratoeff .................................................................................................................................... 17 
2.5.1 Derivados de 1,2,4-triazol ........................................................................................................................................ 17 
2.5.2 Derivados de pirazol ................................................................................................................................................. 18 
3. HIPÓTESIS .................................................................................................................................................... 20 
4. OBJETIVOS .................................................................................................................................................. 21 
4.1 Objetivo general ...................................................................................................................................................... 21 
4.2 Objetivos particulares ............................................................................................................................................ 21 
5. ANÁLISIS DE RESULTADOS ................................................................................................................23 
5.1 Parte química ........................................................................................................................................................... 23 
5.1.1 Derivados de (3β)-benzoiloxi-androst-5-en-17-ona (2a-2j) y 3β-formiloxi-androst-5-en-17-ona (2k) .......... 24 
5.1.2 Derivados de (3β)-benzoiloxi-17-cloro-16-formilandrosta-5,16-dieno (3a-3j) y 3β-formiloxi-17-cloro-16-
formilandrosta-5,16-dieno (3k).......................................................................................................................................... 27 
5.1.3 Derivados de (3β)-benzoiloxi-17-(1H pirazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno (4a-4j) y (3β)-hidroxi-17-
(1H pirazol-1-ilo)-16-formilandrosta-5,16-dieno (4k) ..................................................................................................... 30 
5.1.4 Derivados de (3β)-benzoiloxi-17-(9H carbazol-9-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno (compuestos 5a-5i) ..... 36 
5.2 Parte Biológica ........................................................................................................................................................ 43 
5.2.1 Porcentaje de inhibición del crecimiento de los derivados (4a-4k) sobre líneas celulares cancerosas ...... 43 
5.2.2 Actividad antiandrogénica de los derivados de carbazol (5a-5i) ....................................................................... 44 
5.3 Parte computacional ............................................................................................................................................. 47 
Índice 
 
 2 
5.3.1 Modelado molecular ................................................................................................................................................. 47 
5.3.2 Análisis de los descriptores QSAR para los derivados del pirazol y 1,2,4-triazol .......................................... 48 
5.3.3 Análisis de los descriptores QSAR para los derivados carbazol ....................................................................... 53 
6. CONCLUSIONES ........................................................................................................................................ 55 
7. PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL ................................................................................................... 56 
7.1 Parte Química .......................................................................................................................................................... 56 
7.1.1 Reactivos y equipo ................................................................................................................................................... 56 
7.1.2 Descripción de la síntesis. ....................................................................................................................................... 57 
7.2. Parte Biológica. ...................................................................................................................................................... 79 
7.2.1. Ensayo in vitro: porcentaje de inhibición del crecimiento en líneas celulares cancerosas. ......................... 79 
7.2.2. Ensayo in vivo: determinación del peso de la próstata, diámetro de la mancha pigmentada y peso de las 
vesículas seminales en hámsteres castrados. ............................................................................................................... 80 
7.3 Parte computacional. ............................................................................................................................................. 80 
8. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................................ 81 
ANEXO: ESPECTROS. .................................................................................................................................. 83 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. Introducción 
 
 3 
1. Introducción 
La Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) es una enfermedad que involucra el crecimiento anormal de 
células del estroma y el epitelio prostático, que resulta en la compresión del canal uretral lo que 
interrumpe el flujo normal de la orina, presentándose síntomas como la nocturia (sensación de micción 
durante el sueño), disuria (dolor durante la micción), hematuria (presencia de sangre en la orina por 
ruptura de venas en la superficie de la próstata) e insuficiencia renal. 
La HPB es la neoplasia benigna más frecuente en el hombre. En estudios de autopsia la frecuencia a 
los 40 años de edad es de un 25%, llegando a 100% a los 80 años. Esto no significa que todos los que 
tienen la neoplasia microscópica desarrollen la enfermedad clínica. Los síntomas se presentan en 10% 
a los 40 años de edad y en 40% de los hombres a los 70 años. La HPB es una causa significativa de 
deterioro en la calidad de vida de los hombres mayores y además tiene asociada morbilidades 
significativas1. 
Según datos del INEGI en México, 55% de la población con HPB es mayor de 64 años y 30% tiene 
entre 55 y 64 años, lo que equivale en nuestra población a 8% del total, con una esperanza de vida de 
70 años.2 Esta enfermedad no sólo se limita a causar los síntomas antes mencionados, sino que 
también puede incurrir en una enfermedad con mayor morbilidad como el cáncer de próstata (CaP).3 
El CaP al igual que la HPB, es una de las neoplasias más frecuentes en el hombre. La Organización 
Mundial de la salud (OMS) prevé que la cifra de nuevos casos de cáncer alcance los 10 millones 
anuales en el 2015; también considera que la cifra anual de muertes por cáncer en todo el mundo se 
duplicará, de seis millones en el 2000 a 12 millones en el 2020. En nuestro país, la tasa de mortalidad 
observada por cáncer de próstata ha aumentado de 7.7 a 9 muertes por cada 100,000 hombres entre 
el 2000 y el 2005.2,4 Ambos padecimientos se ven favorecidos por un aumento de andrógenos, en 
especial de la dihidrotestosterona (DHT) que es el metabolito de la testosterona producido por la 
enzima 5α-reductasa. Tanto en la HPB como en el CaP se ha podido demostrar un aumento localizado 
de ésta enzima y existe también la evidencia de un catabolismo reducido de la DHT. Es interesante 
señalar que la 5α-reductasa está precisamente más aumentada en la zona periuretral y en el estroma, 
dos áreas fundamentales en la génesis de la hiperplasia prostática.1 
Una de las estrategias para el tratamiento de la HPB es la terapia hormonal con el fin de disminuir los 
niveles de DHT producidos por la próstata, inhibidores de la 5α-reductasa como la finasterida y la 
dutasterida son utilizados hoy en día para reducir el tamaño de la próstata y con ello prevenir futuras 
lesiones malignas en este órgano.5 Sin embargo, cuando el CaP está presente la estrategia cambia y 
no sólo suprime la producción DHT, sino también de su precursor, la testosterona. El ketoconazol es 
empleado para el tratamiento del CaP y del Cáncer de Próstata Resistente a la Castración (CPRC) al 
actuar sobre la enzima CYP17-A1 reduciendo los niveles de testosterona. Desafortunadamente este 
fármaco presenta una alta hepatotóxicidad en el paciente por su baja selectividad.6,7 
En el grupo del Dr. E. Bratoeff se han desarrollado nuevos derivados esteroidales de la 
deshidroepiandrosterona (DHEA) que han mostrado una actividad antiandrogénica in vivo8, y algunos 
otros han mostrado actividad in vitro sobre la inhibición del crecimiento en líneas celulares cancerosas 
de próstata.9 El presente trabajo se enfoca en la síntesis y evaluación biológica in vitro e in vivo de 
nuevos derivados de la DHEA que contienen un anillo heterocíclico tanto de pirazol o carbazol, en el 
carbono C-17 y ésteres aromáticos en el carbono C-3 del esqueleto esteroidal. 
2. Antecedentes 
 
 4 
2. Antecedentes 
2.1 Generalidades sobre los tumores benignos y malignos 
La promoción y restricción del crecimiento normalde una célula depende de un balance de 
señales finamente controlado, de tal modo que la proliferación y diferenciación ocurra de una manera 
ordenada y sólo cuando sea necesario. En las células tumorales existen cambios y modificaciones 
ocasionados por factores internos y/o externos para su genoma, provocando una continua proliferación 
celular, pérdida de diferenciación y una disfunción en el proceso normal de la muerte celular. Los 
tumores pueden ser divididos en dos grupos principales, de carácter benigno o maligno (conocido 
como cáncer). Los tumores benignos rara vez son potencialmente mortales, estos crecen dentro de 
una cápsula bien definida que limita su tamaño y mantienen las características de la célula de origen, y 
por lo tanto, generalmente están bien diferenciados. Los tumores malignos invaden los tejidos 
circundantes y se extienden a diferentes áreas del cuerpo para generar nuevos crecimientos o 
metástasis. Además, existen diferentes clones dentro del tumor con diferentes capacidades para crear 
metástasis, una propiedad que está determinada genéticamente y que a menudo es el proceso que 
causa la muerte del hospedero.10 La causa que origina el cáncer se puede deber a factores genéticos 
(predisposición genética), carcinógenos químicos, radiaciones ionizantes, infecciones bacterianas y 
virales.11 
El inicio y el desarrollo del tumor (tumorigénesis) es un proceso de varios pasos, con cada paso 
se ven reflejados cambios que promueven la transformación progresiva de células sanas en tumorales. 
Diversos estudios han demostrado que los genes de células tumorales están frecuentemente 
modificados en diferentes sitios, que van desde sutiles disrupciones como mutaciones puntuales, hasta 
problemas más obvios como translocaciones cromosómicas. Hoy se sabe que el cáncer es un 
fenómeno que se lleva a cabo en dos tiempos, mismos que a su vez abarcan tres etapas: iniciación, 
promoción y progresión.12 
Basados en estas observaciones, se han propuesto que el desarrollo tumoral ocurre a través de 
un proceso similar a la evolución Darwiniana, en el cual una secuencia de modificaciones genéticas, 
cada una proveyendo un diferente tipo de ventaja en el crecimiento, conducen al cambio progresivo de 
células sanas en tumorales.13 Weinberg ha sugerido que el gran catálogo de genotipos de células 
tumorales pueden resultar de sólo seis modificaciones esenciales en la fisiología celular que 
colectivamente inducen la malignidad,14-16 éstas se ilustran en el esquema 1: 
2. Antecedentes 
 
 5 
 
Esquema 1. Cambios característicos en la fisiología de una célula cancerosa 
 
2.2 Esteroides y hormonas esteroidales 
Los esteroides son derivados del colesterol de naturaleza lipídica, se caracterizan por tener en 
su estructura el núcleo de ciclopenta[a]perhidrofenantreno17a (Figura 1). Están ampliamente 
distribuidos en los organismos eucariontes, tanto en el reino animal como en el vegetal. Las 
características funcionales de las moléculas esteroideas están determinadas por la conformación de 
sus cuatro anillos (A, B, C, D) y la posición relativa de los grupos funcionales en el espacio.17b 
A B
C D
 
Figura 1. Núcleo de ciclopenta[a]perhidrofenantreno 
Dentro de los esteroides se encuentran las hormonas esteroideas, que son moléculas 
sintetizadas en el organismo a partir del colesterol (Esquema 2), las cuales se clasifican de acuerdo a 
su función biológica en: glucocorticoides, que son esenciales para la adaptación al estrés; 
mineralocorticoides, que regulan el equilibrio normal de sodio y potasio en el organismo; progestinas, 
cuya función principal es el mantenimiento del embarazo y finalmente las hormonas sexuales como los 
estrógenos y andrógenos que definen las características sexuales secundarias femeninas y 
masculinas respectivamente. Los efectos fisiológicos varían de un compuesto a otro, su función va 
desde vitaminas hasta hormonas sexuales.18 
2. Antecedentes 
 
 6 
 
 
Esquema 2: Ruta metabólica de esteroides (Adaptado de la referencia 19). 
 
OH 
O 
110 o 
Cholesterol 
CVP "A'l 
-<' 
CorticosteroDa 
11 Il-Hidroxilasa I 
21-bidroxilasa I 
O 
01 1 Il-HidrOXI" lasa 
5a-Reduc a 
ly2 
Corrlsol 
O 
110 
110 
Pregnenolona 
O 
HSD3132 
CYPI7 
170-Hidroxiliasa 
O 
O 
Progesteron& 
O 
). 
°pregn~_3,20-diona 
21-Hidroxilias& 1 
AKR IC2 
o 
1-10 '- -
H 
170 -Hidroxipregnenolona 170.-Hidroxiprogesterona Pregna-3a-oI-20-ona 
CYPI 7 
(17,20-Liasa) 
1 o 
HSD3132 . ,'~ 
-O~ 
CVPI 7 
170-Hidroxiliasa 
Desbidroepiandrosterona Androstendiona 
fI 
Pregna-3,17-diol-20-ona 
~ 
CYP 17 ! 
(17,20-Liasa) 
OH HSDI 7B3 OH HSDI78J ! 0 11 
oJJ::5b So-R::,;"" oJJ::5b --:-:-:-I~--~ "o~ 
H H 
Testosterona Dihidrotestosterona (DHT) Androstanodiol 
2. Antecedentes 
 
 7 
2.2.1 Mecanismo de acción de una hormona esteroidal 
La secuencia de eventos para la transcripción de genes por una hormona esteroidal es la 
siguiente20 (Esquema 3): 
1) Unión de una hormona esteroidal a su receptor. 
2) Formación de un homodímero que induce un cambio conformacional en el receptor y 
disociación de las HSP (Heat Shock Porteins, por sus siglas en inglés). 
3) Transporte al núcleo (translocación) 
4) Unión a un elemento de respuesta. 
5) Reclutamiento de co-activadores o co-represores. 
6) Activación de factores de transcripción que tienen como consecuencia la síntesis de una 
molécula de mARN y su correspondiente proteína la cual activa una respuesta biológica. 
 
Esquema 3. Mecanismo de acción de una hormona esteroidea (Adaptado de la referencia 21) 
 
2.3 Hiperplasia prostática benigna (HPB) y cáncer de próstata (CaP) 
La próstata de un adulto es una glándula compacta que forma parte del aparato genital y 
urinario masculino, ésta se encuentra situada inmediatamente debajo de la vejiga, siendo atravesada 
por el conducto urinario llamado uretra. Su principal función está relacionada con la producción del 
fluido seminal. La próstata puede ser origen de dos enfermedades relacionadas al crecimiento celular 
anormal: Hiperplasia prostática benigna (HPB) y cáncer de próstata (CaP)22. 
2. Antecedentes 
 
 8 
 
Figura 2. Localización de la glándula prostática humana (tomada de la referencia 23). 
 
La hiperplasia prostática benigna o adenoma de próstata es una de las enfermedades benignas 
más comunes en el hombre y puede derivar en una hipertrofia benigna de la próstata, en una 
obstrucción benigna de la próstata y/o en síntomas del tracto urinario inferior (STUI). 
Los andrógenos son hormonas esteroidales que estimulan y controlan las características 
primarias y secundarias masculinas. Ejercen su acción al unirse a un receptor nuclear llamado receptor 
androgénico (AR). El principal andrógeno es la testosterona y su metabolito reducido la 5α-
dihidrotestosterona (DHT) que es de 3 a 10 veces más potente que la testosterona debido a que se 
disocia más lentamente del receptor de andrógenos (AR)24. Existen dos isoformas del AR reportados, 
AR-A y AR-B. El receptor de andrógenos-B es la isoforma que predomina en la próstata, algunas 
mutaciones en este receptor están relacionadas a lesiones malignas. 
Este receptor está íntimamente relacionado con la HPB y el CaP, ya que la interacción del DHT 
con el AR, y la subsecuente formación del complejo DHT/AR que a su vez interacciona con el núcleo, 
causa la transcripción de varios genes, resultando en la producción de varias proteínas como el 
Antígeno Prostático Especifico (PSA por sus siglas en inglés) y proteínas reguladoras importantes para 
el crecimiento y función celular. La DHT es sintetizada en la próstata desde testosterona circulante por 
la acción de la enzima 5α-reductasa, tipo 2. Esta enzima se localiza principalmente en las células del 
estroma prostático. La DHT estimula factores de crecimiento que conducen a la proliferación celular en 
la próstata, éstos incluyen al factor de crecimiento epidérmico (EGF porsus siglas en inglés), al factor 
de crecimiento de los queratinocitos (KGF por sus siglas en inglés), y al factor de crecimiento similar a 
insulina (IGF). La actividad del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β por sus siglas en 
inglés) que modula la apoptosis, también se ve afectado por la DHT25,26 (Esquema 4). 
2. Antecedentes 
 
 9 
 
 
Esquema 4. Mecanismo de acción del andrógeno DHT: La testosterona entra a la célula y es convertida a DHT 
por la enzima 5α-reductasa que posteriormente se une al AR provocando un cambio conformacional y 
disociación de las HSP, el complejo se une a elementos de respuesta en el ADN, que inducen la transcripción de 
proteínas que favorecen la proliferación (Adaptado de la referencia 19). 
Mientras que en la HPB se desarrollan signos y síntomas claros, en el cáncer de próstata (CaP) 
no se presentan síntomas hasta que ya existe un avance considerable de la lesión maligna y puede 
confundirse con la HPB. Aunque la mayoría de los tipos de cáncer de próstata crecen lentamente, 
existen algunos que suelen ser muy agresivos y tienen la capacidad de hacer metástasis de la próstata 
a otras partes del organismo, particularmente en los huesos y nódulos linfáticos. Una de las formas 
más eficaces de detectar esta enfermedad es la cuantificación del PSA. El CaP es clasificado como un 
adenocarcinoma o un cáncer glandular cuando las células que normalmente secretan fluido seminal 
mutan en células malignas. La región periférica de la próstata es donde éste adenocarcinoma es más 
común 27. 
La mayoría de los tipos de CaP expresan altos niveles de receptores de andrógenos (AR) y su 
crecimiento al igual que la HPB depende de la testosterona producida por los testículos y la DHT. Una 
de las características en el metabolismo de estas células malignas es también una baja producción de 
la enzima AKR1C que es la responsable del catabolismo del DHT, lo que conlleva al aumento en las 
concentraciones de éste metabolito. Algo importante que también se ha observado es un aumento de 
la enzima 5α-reductasa tipo 1, mientras que la enzima tipo 2 se encuentra en los mismos niveles que 
una próstata sana. 
Para eliminar este padecimiento es común recurrir a la remoción de los andrógenos producidos 
por los testículos (castración quirúrgica o química), desgraciadamente el paciente puede recurrir en la 
2. Antecedentes 
 
 10 
enfermedad y generar tumores malignos dando como resultado un nuevo padecimiento denominado 
cáncer de próstata recurrente/resistente a la castración (CRPC por sus siglas en inglés), en el cual 
estas células cancerosas además de tener la capacidad de reactivar sus receptores de andrógenos 
también pueden producir testosterona y DHT a partir del colesterol y pequeñas cantidades de 
andrógenos producidas por las glándulas adrenales28. 
Una de las estrategias para el tratamiento de la HPB y el CaP es la terapia hormonal, que se 
describe a continuación. 
2.4 Terapia hormonal 
La mayoría de los tumores prostáticos son dependientes de andrógenos y por esta razón el 
tratamiento hormonal para el cáncer de próstata y la hiperplasia prostática benigna está basada en la 
modulación de los niveles de testosterona. Ésto se puede lograr al administrar un antagonista 
hormonal para bloquear la acción de la testosterona y DHT, o suprimir la producción de estos 
andrógenos a través del bloqueo de la enzima responsable de su síntesis. Como se mencionó 
anteriormente, los factores que contribuyen en la proliferación celular de la HPB y el CaP son 
principalmente la sobreproducción de DHT y la sobreexpresión del receptor de andrógenos en el caso 
del cáncer de próstata, por lo cual los tratamientos más exitosos para estos padecimientos son29: 
 Antagonistas del receptor de andrógenos. 
 Inhibidores de la enzima 5α-reductasa. 
 Inhibidores de la enzima CYP17-A1. 
2.4.1 Antagonistas del receptor de andrógenos 
Los antagonistas de andrógenos se unen al receptor y compiten con los esteroides naturales, 
pero éstos no producen el cambio conformacional correcto en el receptor que es esencial para obtener 
los cambios normales en la expresión de genes30. Estos también pueden ser útiles para el tratamiento 
del síndrome de ovario poliquístico, seborrea, alopecia androgénica, y pubertad precoz31. Existen 
agentes que contienen el esqueleto esteroidal y que compiten con la DHT por el receptor de 
andrógenos, entre este tipo de compuestos se encuentran el acetato de ciproterona, Win 49596, y 
recientemente se han reportado algunos derivados de androstano con un grupo cianopirano en el 
anillo D, los cuales han tenido una potencia hasta diez veces mayor que la bicalutamida32. También 
existen antagonistas del receptor de andrógenos que no posen el esqueleto esteroidal, los fármacos 
de este tipo más conocidos es la flutamida, nilutamida, y la ya mencionada bicalutamida (Figura 3). 
2. Antecedentes 
 
 11 
O
Cl
O
OCOCH3
H
H
H
OH
H
H
HN
N
SH3CO2C
O
H
H
H
O
ONC
R
Acetato de Ciproterona Win 49596 Derivados de cianopirano, 
R= F ó CH
3
F3C
NC
N
H
O O2S
F
CH3OH
NH
O
NO2
CF3
NO2
CF3
N
N
H
O O
Bicalutamida Flutamida Nilutamida
 
Figura 3: Estructuras de algunos antagonistas esteroidales y no esteroidales del receptor de andrógenos. 
 
2.4.2 Inhibidores de la 5α-reductasa 
La enzima 5α-reductasa cataliza la reducción estereoselectiva de la testosterona a la 
dihidrotestosterona (DHT) utilizando el cofactor NADPH. Existen dos isoformas de esta enzima, la 
isoforma 1 que es codificada por el gen SRD5A1 y se encuentra predominantemente en piel e hígado y 
es activa a un pH alcalino, mientras que la isoforma 2 es codificada por el gen SRD5A2 y se encuentra 
predominantemente en la próstata, vesículas seminales, epidídimo y en menor medida en el hígado34. 
La actividad androgénica en la próstata es debida a la DHT, alrededor del 95% de la 
testosterona es convertida al andrógeno más potente que es el DHT por la isoforma 2 de la enzima 5α-
reductasa. Por lo tanto el bloqueo de esta enzima, facilita la inhibición de la acción de la testosterona 
en el tejido urogenital, en particular, sin bloquear la acción de andrógenos en el sistema periférico. 
En la actualidad el uso principal de los inhibidores de la 5α-reductasa es para el tratamiento de 
la alopecia (inhibidores de la isoenzima 1) y de la hiperplasia prostática benigna (inhibidores de la 
isoforma 2), y son de gran importancia como agentes quimiopreventivos5. 
La finasterida (Proscar®) fue el uno de los primeros inhibidores de esta enzima que llegó al 
mercado y posteriormente llegó la dutasterida (Avodart®) que no es selectivo por las dos isoformas, el 
mecanismo de inhibición propuesto se ilustra en la Esquema 5 en donde en el último paso a diferencia 
de la testosterona, en la finasterida ya no se lleva a cabo la transferencia de protón de un residuo de la 
enzima (letra B) al carbanión, lo que promueve la formación de un aducto entre el NADPH y el anillo 
lactámico 34. 
2. Antecedentes 
 
 12 
 
Esquema 5. Mecanismo de inhibición de la 5α-reductasa por la finasterida 
(PADPR = fosfoadenosin difosforibosa, adaptado de la referencia 34) 
 
También se ha estudiado el farmacóforo y una Relación Estructura Actividad (SAR, por sus 
siglas en inglés) de una serie de azaesteroides para determinar los requerimientos necesarios para la 
inhibición de la enzima 5α-reductasa, los cuales se ilustra en la siguiente figura: 
 
Figura 4. SAR de los azaesteroides (Tomado de la referencia 5). 
En estudios previos se ha demostrado la influencia de diferentes amidas en el carbono C-20 de 
algunos derivados azaesteroidales35 observándose que sustituyentes lipofílicos aumentan 
considerablemente la selectividad hacia la isoforma 2 de la 5α-reductasa (Tabla 1) obteniendo algunos 
derivados más potentes que los fármacos finasterida, dutasterida y episterida.2. Antecedentes 
 
 13 
Tabla 1. Inhibición de la enzima 5α-reductasa por la finasterida, dutasterida, episterida y derivados 
azaesteroidales con diferentes amidas en la posición C-20. 
N
H
O
H
H H
NH
O
H
N
H
O
H
H H
NH
O CF
3
F
3
C
H
N
H
O
H
H H
N
O
H
R2
R1
Finasterida Dutasterida Compuestos 1-7
OH
H
H H
NH
O
Epristerida
 
 
Compuesto 
 
Sustituyentes 
CI50 (nM) 
5α-Reductasa 
tipo 1 
5α-Reductasa 
tipo 2 
Finasterida - 52 <0.1 
Dutasterida - 2.4 0.5 
Episterida - >1000 0.6 
1 R1= C6H5; R2= H 20 0.2 
2 R1= C6H5; R2= CH3 350 24.6 
3 R1= 2-CF3C6H4; R2= H 25.6 <0.1 
4 R1= C6H5; R2= C6H5 >1000 25.2 
5 R1,R2= 1-indolinil 120.2 0.4 
6 R1= 3-C6H5-C6H4,R2= H 14.0 <0.1 
7 R1= 1-Naftil, R2= H 8.1 0.2 
 
 
2.4.3 Inhibidores del CYP17 
Desde la década de 60´s se ha descrito al complejo P450 (CYP) como una familia de enzimas 
localizadas predominantemente en el hígado que metabolizan fármacos y otros xenobióticos. Sin 
embargo, también se conoce que las enzimas CYP están involucradas en funciones celulares tales 
como el metabolismo de eicosanoides, la biosíntesis de colesterol y ácidos biliares, síntesis y 
metabolismo de esteroides, síntesis y metabolismo de aminas biogénicas. Y aun en estos tiempos 
existen algunas enzimas CYP que no se conoce su función. Mutaciones en los genes CYP son 
responsables de errores congénitos en el metabolismo, los cuales contribuyen a severas 
enfermedades clínicas36. 
El citocromo P450-17A1 (también conocido como CYP17A1 y P450c17) es una monooxigenasa 
que se encuentra en el retículo endoplásmico en la glándula adrenal, testículos, placenta y ovarios, 
contiene 508 aminoácidos con un grupo prostético hemo en sus sitio activo. Esta enzima es importante 
en la producción de esteroides androgénicos y estrogénicos. Su acción dual de 17-alfa-hidroxiliasa 
cataliza la producción de precursores de cortisol (glucocorticoides) mientras que su actividad de C-17, 
C-20-liasa permite la producción de precursores de esteroides sexuales. Específicamente, esta enzima 
actúa sobre la pregnenolona y progesterona al agregar un grupo hidroxilo en el carbono 17 del anillo D 
2. Antecedentes 
 
 14 
del esteroide (actividad de hidroxiliasa), o actúa sobre la 17-hidroxipregnenolona y 17-
hidroxiprogesterona para romper el grupo acetilo en el carbono 17 del anillo D (la actividad liasa). La 
modulación de actividad 17-alfa-hidroxiliasa o C-17, C-20-liasa esta modulada por el citocromo b5 (b5) 
que determina que ruta metabólica debe seguir el substrato en términos formación de glucocorticoides 
u hormonas sexuales. La CYP17A1 es una diana importante para el tratamiento de cáncer de próstata 
y mama que proliferan en respuesta a la producción de andrógenos y estrógenos37,38. 
En los últimos 50 años se ha previsto la importancia de la inhibición del CYP17A1 debido al 
paso catalítico que es crítico en la biosíntesis de todos los andrógenos y su consecuente aplicación en 
el tratamiento de enfermedades dependientes de andrógenos como el cáncer de próstata. 
Generalmente los inhibidores del CYP17A1 se han clasificado estructuralmente como esteroidales y 
no esteroidales. Los inhibidores esteroidales son similares a los substratos naturales: pregnenolona y 
progesterona, sin embargo tienen modificaciones en el anillo D, específicamente en el carbono C-17. 
Dentro de los inhibidores esteroidales se pueden clasificar a los inhibidores competitivos tipo 1 y tipo 2 
que se distinguen en el modo de unión al sitio activo de la enzima. Los inhibidores Tipo 1 desplazan el 
agua e interaccionan con el hierro del grupo hemo permitiendo que éste átomo exista en un estado 
pentacoordinado, esto induce un desplazamiento en el máximo de absorción del espectro UV a 
aproximadamente 420nm a 390nm. Los inhibidores competitivos Tipo 2 interaccionan con el átomo de 
hierro en el grupo Hemo sin desplazar al agua teniendo éste átomo un estado hexacoordinado, 
además de que también interaccionan con los aminoácidos cercanos a éste grupo prostético teniendo 
desplazamiento en el máximo de absorción en el espectro de UV a aproximadamente 421-430nm. 
El primero inhibidor del CYP17 fue el ketoconazol (que aun es usado en el tratamiento de 
cáncer prostático resistente a la castración, CRPC por sus siglas en inglés), sin embargo el uso de 
este fármaco ha sido limitado debido a su inespecificidad ya que inhibe a otras enzimas de la familia 
del citocromo P450 como el CYP3A y el CYP24A1. Esto genera hepatotoxicidad, toxicidad 
gastrointestinal e insuficiencia renal6. 
N
NO O
O N N O
O
Cl Cl OH
N
H
H
H
OH
H
H
H
N
N
Ketoconazol Abiraterona TOK-001
 
Figura 5. Inhibidores del CYP17. 
La abiraterona es un fármaco recientemente aprobado por la FDA y es tal vez un de los 
antiandrógenos más exitosos en la actualidad, ya que a diferencia del ketoconazol éste si es selectivo 
a la enzima CYP17. Este fármaco disminuye los niveles de estradiol, deshidroepiandrosterona y 
androstendiona. Debido a su pobre biodisponibilidad la abiraterona se comercializa como el 
profármaco acetilado en el carbono C-3 (acetato de abiraterona) que es rápidamente desacetilado in 
vivo a su metabolito activo19. 
2. Antecedentes 
 
 15 
2.4.3.1 Relación estructura actividad de los inhibidores del CYP17 
Recientemente se elucidó por cristalografía de rayos X la interacción de la abiraterona y del 
TOK-001 con el CYP17 (Figura 7) en la que se observó la interacción de uno de los nitrógenos del 
heterociclo (nitrógeno del grupo piridina para la abiraterona y grupo bencimidazol para el TOK-001) 
con el hierro del grupo hemo formando un enlace covalente coordinado (distancia 2.2 Å), y también la 
formación de un puente de hidrogeno del hidroxilo en C-3 con la aspargina 202 (N202) de la hélice F 
(distancia 2.6 Å para la abiraterona y 2.4 Å para TOK-001)38. 
 
 
 Abiraterona TOK-001 
 
Figura 6. Interacción de la Abiraterona y el TOK-001 con la enzima CYP17. 
 
2.4.3.2 Antiandrógenos desarrollados por el grupo del Dr. Vincent C. O. Njar 
El grupo de trabajo del Dr. Njar ha desarrollado una amplia gama de compuestos que tienen 
como finalidad la inhibición del CYP17, estos compuestos contienen el esqueleto de androstano y un 
heterociclo en el carbono C-17, en los que se ha observado la importancia de la posición y el número 
átomos de nitrógeno en el anillo heterocíclico en C-17. En la Tabla 2 se muestra la comparación con 
respecto al porcentaje de inhibición de la enzima CYP1739,40. 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Antecedentes 
 
 16 
Tabla 2. Inhibición de la enzima CYP17, 5α-reductasa y receptor de andrógenos por algunos 
derivados desarrollados por el grupo del Dr. Njar. 
 
OH
H
H
H
N X
Z Y
Serie A
 
O
H
H
H
N X
Z Y
Serie B
OH
H
H
H
N X
Y
Serie C
O
H
H
H
N X
Y
Serie D
OH
H
H
H
Y
X
N
Serie E
 
Serie/compuesto 
X 
 
Y 
 
Z 
 
CYP17 
 (CI50 nM) 
% Inhibición de la 
5α- reductasa a 
 10 µM y 
 [CI50 (nM)] 
Unión al receptor 
androgénico. 
(CI50 nM) 
Serie A LNCaP PC-3 AR 
I N C N 90±14 SA - - 
II C N C 8±1.0 SA - - 
III N N C 13±1.0 SA - - 
Serie B 
IV N C N 55±11 [152±10 nM] - - 
V C N C 7±1 [142±5 nM] - - 
VI N N C 19±1 [198±33 nM] - - 
Serie C 
VII N N - 1250.0 17% - - 
VIII (TOK-001) C N - 300.0 53% 845 384 
Serie D 
IX N N - 5817.4 56% - - 
X C N - 915.0 [480 nM] 1200 242 
Serie E 
XI N C - 3810.0 - - 366 
XII C N - 500.0 - - 374 
Abiraterona - - - 800.0 - - - 
Ketoconazol - - - 1100.0 - - - 
Flutamida - - - - - 11600 10985 
 
Njar y colaboradores publicaron un modelo farmacofórico tridimensional a través del modelado 
molecular (Figura 8) en el cual encontraron las requerimientos necesarios para la unión con el CYP17 
de derivados de androstano, en la que existen tres regiones hidrofóbicas (esferas color azul) y dos 
zonas capaces de aceptar un puente de hidrogeno (esferas color verde)41. 
2. Antecedentes17 
 
 A B 
 
Figura 7. A) Superposición de derivados esteroidales inhibidores de CYP17 B) Modelo farmacofórico con 
comunes en los derivados esteroidales con un grupo azol, las esferas color azul denotan las regiones 
hidrofóbicas mientras que las esferas color verde indican las zonas capaces de aceptar un puente de hidrogeno 
(Tomado de la referencia 41). 
Uno de los derivados más exitosos en éste grupo de trabajo es el compuesto TOK-001 ó 
también llamado VN/124-1 (compuesto VII Tabla 2). Aunque es cierto que su potencia para inhibir al 
CYP17 es menor a los derivados que contienen imidazol y triazol, TOK-001 tiene la capacidad de 
bloquear el receptor de andrógenos lo que provoca la degradación de este receptor además, que a 
altas concentraciones induce una respuesta al estrés por parte del retículo endoplásmico, éste ultimo 
provoca una muerte celular independiente de andrógenos. Es esta actividad cuádruple lo que lo hace 
un compuesto importante para el tratamiento del CPRC, actualmente este compuesto está siendo 
evaluado en pruebas clínicas de fase II 19,42 bajo el nombre de Galoterone por “Tokai Pharmaceuticals”. 
2.5 Derivados de la deshidroepiandrosterona (DHEA) con un grupo azol en C-17 desarrollados 
por el grupo del Dr. Eugene Bratoeff 
Recientemente en el grupo de trabajo del Dr. Bratoeff se han obtenido una serie de derivados 
de la DHEA que contienen en su estructura un grupo 1,2,4-triazol o pirazol en C-17 y un grupo formilo 
en C-16, así como un grupo éster en C-3. 
2.5.1 Derivados de 1,2,4-triazol 
En nuestro grupo de trabajo se desarrollaron derivados de 1,2,4-triazol en el carbono C-17 y 
ésteres aromáticos en el carbono C-3 (Tabla 3), los cuales mostraron una importante actividad 
biológica sobre todo en las líneas celulares PC-3 (Cáncer de próstata), MCF-7 (Cáncer de mama). En 
estos compuestos se observó la influencia del sustituyente en posición para del anillo aromático, 
observándose que el orden de citotoxicidad en las líneas celulares antes mencionadas es: -CF3 > -CN 
> -NO2 > -H > -CH3 > -OCH3 
9. 
 
 
 
 
2. Antecedentes 
 
 18 
Tabla 3. Porcentaje de inhibición del crecimiento en líneas celulares cancerosas promovidos por 
derivados de la DHEA con un grupo 1,2,4-triazol en el carbono C-17 y ésteres aromáticos en el 
carbono C-3. 
O
H
H
H
N N
N
H
O
O
R 
 
 
Compuesto 
Sustituyente 
(R) 
% de inhibición del crecimiento para la línea celular (50 µM) 
PC-3 MCF-7 SKLU-1 
T1 -OCH3 SA 23.0±3.6 9.2±0.1 
T2 -CH3 3.1±0.3 48.7±5.7 68.0±4.2 
T3 -H 21.8±8.1 33.5±7.0 39.7±0.2 
T4 -CN 100 100 89.9±5.9 
T5 -NO2 85.7±14.3 100 100 
T6 -CF3 100 100 89.1±7.0 
 
2.5.2 Derivados de pirazol 
Además de los derivados de 1,2,4-triazol, también se han sintetizado derivados que contienen 
un grupo pirazol en el carbono C-17 y ésteres alicíclicos en el carbono C-3 (Figura 9), éstos 
compuestos han demostrado actividad antiandrogénica al evaluarlos in vivo en Hámsteres castrados 
de la cepa Syrian Golden a los cuales se les co-administró testosterona con los compuestos (IVa-IVe) 
que son los derivados de pirazol. En este ensayo se determinó la disminución en el peso de la próstata 
(Grafica 1), órganos flanco (Grafica 2) y vesículas seminales (Grafica 3). Observándose que los 
compuestos IVb, IVc y IVd fueron los que tuvieron una mayor actividad. En este trabajo se justificó que 
la lipofília jugaba un papel importante debido a que cuando se incorporaba el anillo de ciclopropano, la 
actividad era baja, pero ésta se incrementaba cuando aumentaba el número de carbonos hasta llegar 
al anillo de cicloheptano en donde la actividad disminuía considerablemente.43 
 
O
H
H
H
N N
H
O
O
(CH2)n
IVa: n=1
IVb: n=2
IVc: n=3
IVd: n=4
IVe: n=5
 
Figura 8: Derivados de la DHEA con un grupo pirazol en C-17 y ésteres alicíclicos en el carbono C-3 
 
2. Antecedentes 
 
 19 
 
Gráfica 1. Efecto de los derivados de pirazol (IVa-IVe) sobre el peso de la próstata 
 (T= testosterona, F= Finasterida). 
 
Gráfica 2. Efecto de los derivados de pirazol (IVa-IVe) sobre el diámetro de la mancha pigmentada. 
 
Gráfica 3. Efecto de los derivados de pirazol (IVa-IVe) sobre el peso de las vesículas seminales.
Efecto en el peso de la próstata 
Efecto en el órgano flanco 
Efecto en el peso de las vesículas seminales 
3. Hipótesis 
 
 20 
3. Hipótesis 
En el área de la química farmacéutica una de las estrategias para el diseño racional de 
fármacos es la combinación de estructuras (framework combination)44 para el diseño de compuestos 
con dianas múltiples, esta comienza con dos compuestos, uno de los cuales se une con una alta 
selectividad a una de las dianas y el otro con una alta selectividad a otra diana farmacológica. El 
primero objetivo es diseñar compuestos con ambas actividades dentro de una molécula simple al 
combinar las estructuras (y fundamentalmente los farmacóforos) de las moléculas selectivas. 
Los compuestos que derivan de la combinación de estructuras pueden ser vistas como 
estructuras “unidas”, “fusionadas” o “fundidas”. 
Por lo tanto se sabe que los derivados de la DHEA que cuentan con un grupo azol en el 
carbono C-17 tienen una actividad antiandrogénica mediada por la inhibición del CYP17 y en algunos 
casos, pueden inhibir al receptor de andrógenos como lo ha demostrado el grupo de trabajo de 
Njar39,40. 
También es sabido que la esterificación directa sobre el carbono C-3 en el esqueleto de la 
DHEA, le confiere una actividad antiandrogénica al inhibir a la 5α-reductasa8, además, se ha 
demostrado que la incorporación de ésteres aromáticos promueve la inhibición del receptor de 
progesterona49 lo cual también podría ser útil para el tratamiento de tumores en las glándulas 
mamarias. 
Por lo antes mencionado, en este trabajo se propone la síntesis de nuevos derivados de la 
DHEA que contengan un grupo pirazol en el carbono C-17 y ésteres aromáticos en C-3. Estos 
compuestos tendrán actividad antiandrogénica como sus análogos que contienen ésteres alicíclicos en 
el carbono C-3, y también se podrá observar un efecto electrónico en el cual los compuestos con 
grupos electroatractores en el anillo benzoico tendrán una actividad biológica mayor como se observó 
en los derivados de 1,2,4-triazol obtenidos en previos estudios y que fueron evaluados sobre líneas 
celulares cancerosas. 
Además se propone la síntesis de derivados de la DHEA con un grupo carbazol en el carbono 
C-17, ya que como se había mencionado anteriormente en el caso de los azaesteroides (Figura 4, 
pagina 12), la incorporación de grupos lipofílicos favorecen y potencian la inhibición de la isoforma 2 de 
la enzima 5α-reductasa, por lo cual la incorporación de un grupo voluminoso y de naturaleza lipofílica 
como el carbazol junto con la introducción de ésteres aromáticos le conferirán actividad 
antiandrogénica al esqueleto de la DHEA . 
 
 
 
 
4. Objetivos 
 
 21 
4. Objetivos 
4.1 Objetivo general 
Sintetizar y determinar la actividad antiandrogénica de nuevos derivados de la 
deshidroepiandrosterona (DHEA) con grupos pirazol y carbazol en el carbono C-17, así como ésteres 
aromáticos en el carbono C-3, para que sean evaluados en ensayos in vivo e in vitro. 
4.2 Objetivos particulares 
I. Sintetizar los siguientes derivados: 
 
Tabla 4. Derivados de la DHEA con un grupo pirazol en C-17 y ésteres aromáticos en el 
carbono C-3. 
 
O
H
H
H
N N
H
O
O
R
Compuestos 4a-4j
 
 
 
Tabla 5. Derivados de la DHEA con un grupo carbazol en C-17 y ésteres aromáticos en el 
carbono C-3. 
 
O
H
H
H
N
H
O
O
R
Compuestos 5a-5i
 
 
 
Compuesto Sustituyente (R) 
4a -OCH3 
4b -CH3 
4c -H 
4d -F 
4e -Cl 
4f -Br 
4g -I 
4h -CN 
4i -NO2 
4j -CF3 
Compuesto Sustituyente (R) 
5a -OCH3 
5b -CH3 
5c -H 
5d -F 
5e -Cl 
5f -Br 
5g -I 
5h -CN 
5i -NO2 
4. Objetivos 
 
 22 
Tabla 6. Nomenclatura para los compuestos propuestos (4a-4j) y (5a-5i). 
CompuestosNomenclatura 
4a (3β)-(4-metoxibenzoiloxi)-17-(1H pirazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
4b (3β)-(4-metlibenzoiloxi)-17-(1H pirazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
4c (3β)-benzoiloxi-17-(1H pirazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
4d (3β)-(4-fluorobenzoiloxi)-17-(1H pirazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
4e (3β)-(4-clorobenzoiloxi)-17-(1H pirazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
4f (3β)-(4-bromobenzoiloxi)-17-(1H pirazol-1-il)-16-formil-5,16-androsta-5,16-dieno 
4g (3β)-(4-iodobenzoiloxi)-17-(1H pirazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
4h (3β)-(4-cianobenzoiloxi)-17-(1H pirazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
4i (3β)-(4-nitrobenzoiloxi)-17-(1H pirazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
4j (3β)-(4-trifluorometilbenzoiloxi)-17-(1H pirazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
5a (3β)-(4-metoxibenzoiloxi)-17-(9H carbazol-9-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
5b (3β)-(4-metilbenzoiloxi)-17-(9H carbazol-9-il)-16-formil-5,16-androsta-5,16-dieno 
5c (3β)-benzoiloxi-17-(9H carbazol-9-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
5d (3β)-(4-fluorobenzoiloxi)-17-(9H carbazol-9-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
5e (3β)-(4-clorobenzoiloxi)-17-(9H carbazol-9-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
5f (3β)-(4-bromobenzoiloxi)-17-(9H carbazol-9-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
5g (3β)-(4-iodobenzoiloxi)-17-(9H carbazol-9-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
5h (3β)-(4-cianobenzoiloxi)-17-(9H carbazol-9-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
5i (3β)-(4-nitrobenzoiloxi)-17-(9H carbazol-9-ilo)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
 
II. Someter a evaluación biológica los compuestos obtenidos mediante ensayos in vivo (peso de la 
próstata, diámetro de la mancha pigmentada y peso de las vesículas seminales en Hámsteres) 
e in vitro (determinación del porcentaje de inhibición del crecimiento sobre las líneas celulares 
PC-3, MCF-7 y SKLU-1). 
 
 
5. Análisis de resultados 
 
 23 
5. Análisis de resultados 
5.1 Parte química 
OH
O
H
HH O
O
H
HH
O
R
DMAP, DCC 
p-R-C6H4COOH
CHCl3/ 25°C 
2.5 hrs
2a: R=OCH
3
 94.6%
2b: R=CH
3
 88.2%
2c: R=H 86.2%
2d: R=F 88.4%
2e: R=Cl 87.4%
2f: R=Br 91.1%
2g: R=I 88.5%
2h: R=CN 69.9% 
2i: R=NO
2
 78.9%
 
2j; R= CF
3
 83.4%
O
Cl
H
HH
O
R
O
O
H
HH
O
R
O
N N
O
H
HH
O
R
O
N
3a: R= OCH
3
 61.6%
3b: R= CH
3
 60.2%
3c: R= H 47.2%
3d: R= F 79.5%
3e: R= Cl 45.7% 
3f: R= Br 64.7%
3g: R= I 52.9%
3h: R= CN 35.4%
3i: R= NO
2 
33.8%
3j: R= CF
3
 53.2%
POCl3/DMF
CHCl3, 50°C, 6 hrs
4a: R=OCH
3
 22.5%
4b: R=CH
3 
48.5%
4c: R=H 56.6%
4d: R=F 66.7%
4e: R=Cl 52.2%
4f: R=Br 51.1%
4g: R=I 51.4%
4h: R=CN 44.5%
4i: R=NO
2 
50.0%
4j: R= CF
3
 50.7%
5a: R=OCH
3
 17.2% 
5b: R=CH
3 
24.5%
5c: R=H 24.7%
5d: R=F 32.6%
5e: R=Cl 39.7%
5f: R=Br 23.5%
5g: R=I 26.7%
5h: R=CN 23.5%
5i: R=NO
2 
 29.3%
N
H
Cs2CO3/DMF 60°C, 3.5 hrs
N
H
N
Cs2CO3/DMF 60°C, 2 hrs
DHEA (1)
2a-2j
3a-3j
4a-4j
5a-5i
1
2
3 4
 
Esquema 6. Reactivos y condiciones para la obtención de los derivados de DHEA con rendimientos 
(compuestos 4a-4j y 5a-5i): 1) DHEA, 4-R-C6H4-COOH, DMAP, DCC/CHCl3, temperatura ambiente, 2.5 hrs; 2) 
POCl3, DMF/50°C 6 hrs; 3) pirazol, Cs2CO3/DMF 60°C, 2 hrs; 4) carbazol, Cs2CO3/DMF, 70°C, 3.5 hrs. 
j 
5. Análisis de resultados 
 
 24 
5.1.1 Derivados de (3β)-benzoiloxi-androst-5-en-17-ona (2a-2j) y 3β-formiloxi-androst-5-en-17-
ona (2k) 
Los compuestos (2a-2j) fueron obtenidos a través de la reacción de Steglich45 utilizando la 
deshidroepiandrosterona con diciclohexilcarbodiimida (DCC), N´,N´-dimetilaminopridina (DMAP) y el 
ácido correspondiente, en cloroformo como medio de reacción. Los rendimientos alcanzados fueron 
entre 78.9% y 94.6% obteniendo, en todos los casos, un sólido cristalino color blanco. Con el fin de 
tener un compuesto final que tuviera el anillo de pirazol en la posición C-17 y solo el grupo hidroxilo en 
el carbono C-3 (4k), se propuso la ruta sintética que se ilustra en el Esquema 6. Así pues, se obtuvo el 
compuesto 2k con un rendimiento del 89.3% por medio de una reacción de Fisher utilizando ácido 
fórmico como reactivo y medio de reacción. Posteriormente, se llevó a cabo la reacción de Vilsmeier-
Haak para este intermediario obteniendo el compuesto 3k que se hizo reaccionar con pirazol y 
finalmente, se hidrolizó el grupo formiato en condiciones ácidas para obtener el compuesto 4k con un 
rendimiento del 71.8%. 
 
OH
H
HH
O
OH
H
HH
O
N N
O
Cl
H
HH
O O
O
H
HH
O
O
Reflujo, 5 hrs
7
POCl
3
/DMF
8
1) Pirazol, Cs
2
CO
3
/DMF, 60°C
2) HCl / CHCl
3
, MeOH, 40°C
DHEA (1) 2k
89.3%
3k
64.4%
4k
71.8%
CHCl
3
 
50°C, 6 hrs
6
Ácido fórmico
 
Esquema 7. Ruta de reacción propuesta para la obtención del compuesto 4k. 
La incorporación del grupo éster para los derivados 2a-2k se demostró inicialmente por la 
espectroscopia de infrarrojo en la que en principio no existe una banda en aproximadamente 3300 cm-1 
lo que indica la ausencia del grupo alcohol en la posición C-3, además existen bandas en 
aproximadamente 3030 cm-1 que pertenecen a estiramientos tipo (H-C=C-H) y que pueden ser 
asignados al anillo aromático, también existen bandas entre 2950-2830 cm-1 que pertenecen a 
estiramientos tipo C-H alifático y que se asignaron al esqueleto esteroidal, bandas en 
aproximadamente 1730 cm-1 y 1700 cm-1 que corresponden a estiramientos tipo C=O y se asignaron al 
grupo cetona en el carbono C-17 y éster en C-3 respectivamente, las bandas que se encuentran entre 
1600 cm-1 a 1500 cm-1 corresponden a estiramientos tipo C=C y éstos también indican la presencia del 
anillo aromático ya que en el compuesto 2k ésta banda esta ausente. 
En cuanto a la espectrometría de masas, los compuestos obtenidos además de observarse el 
M++1, también presentan la fragmentación por ruptura del grupo éster, debido a que este patrón se 
5. Análisis de resultados 
 
 25 
repite hasta los compuestos finales, el esquema de fragmentación se presenta para los productos 
finales (4a-4j y 5a-5i). 
En la caracterización de los compuestos 2a-2k por medio de la técnica de RMN-1H se 
asignaron las señales simples que integran para tres protones y que se encuentran en 0.89 ppm y 1.09 
ppm para los metilos de las posiciones C-18 y C-19 respectivamente; una señal multiple entre 4.79-
4.89 ppm se asignó al protón de la posición C-3, mientras que la señal doble que se encuentra en 5.46 
ppm fue asignada al carbono C-6, la incorporación de los ésteres aromáticos se evidenció por la 
presencia de señales entre 7.29-8.30 ppm. La asignación de señales para todos éstos derivados se 
ilustran en la Tabla 7. 
Tabla 7. Desplazamiento químico δ (ppm), tipo de señal, constante de acoplamiento (Hz) y número de 
protones para 2a-2k en RMN-1H. 
 
O
O
O
R
H
H
HH
H
2´
3´
5´
6´
3
6
18
19
4´
1´
2a: R=OCH
3
 
2b: R=CH
3
 
2c: R=H 
2d: R=F 
2e: R=Cl 
2f: R=Br 
2g: R=I 
2h: R=CN 
2i: R=NO
2 
2j: R= CF
32a-2j
O
O
O
H
H
HH
H
H
3
6
18
19
2k
 
 
Protón 
Compuesto/Sustituyente (R) 
2a 
(-OCH3) 
2b 
(-CH3) 
2c 
(-H) 
2d 
(-F) 
2e 
(-Cl) 
H-18 0.89 (s, 3H) 0.89 (s, 3H) 0.90 (s, 3H) 0.89 (s, 3H) 0.89 (s, 3H) 
 
H-19 1.09 (s, 3H) 1.09 (s, 3H) 1.10 (s, 3H) 1.09 (s, 3H) 1.09 (s, 3H) 
 
H-3 4.79-4.87 
(m, 1H) 
4.80-4.88 
(m, 1H) 
4.83-4.90 
(m, 1H) 
4.82-4.87 
(m, 1H) 
4.81-4.89 
 (m, 1H) 
 
H-6 5.46 
(d, J = 4.7 Hz, 
1H) 
5.45 
(d, J = 4.7 Hz, 
1H) 
5.45 
(d, J = 4.7 Hz, 
 1H) 
5.45 
(d, J = 4.7 Hz, 1H) 
5.45 
(d, J = 4.7 Hz, 1H) 
 
H-2´ y H-
6´ 
8.00 
(d, J = 8.8 Hz, 
2H) 
7.92 
(d, J = 8.2 Hz, 
2H) 
8.04 
(d, J = 7.2 Hz, 
2H) 
8.05 
(dd, J = 7.0, 5.6 Hz, 2H) 
7.97 
(d, J = 8.5 Hz, 2H) 
 
H-3´ y H-
5´ 
6.91 
(d, J = 9.8 Hz, 
2H) 
7.23 
(d, J = 8.2 Hz, 
2H) 
7.43 
(t, J = 7.6 Hz, 
2H) 
7.10 
(dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H) 
7.40 
(d, J = 8.5 Hz, 2H) 
 
otros 3.86 
(s, 3H, OCH3) 
2.40 
(s, 3H, CH3) 
7.55 
(t, J = 7.4 Hz, 
1H, H-4´) 
--- 
 
---5. Análisis de resultados 
 
 26 
 
Ésta serie de compuestos también fue caracterizada por RMN-13C en la que se asignaron las 
señales de 13.70 y 19.55 ppm a los metilos de las posiciones C-18 y C-19 respectivamente, las 
señales de aproximadamente 74.1, 122.0 y 140 ppm se asignaron a las posiciones C-3, C-6 y C-5. 
También la presencia de grupos aromáticos es evidente ya que existen señales entre 120 ppm y 163 
ppm, finalmente la incorporación de éste grupo se confirma por la presencia de una señal en 
aproximadamente 166 ppm que pertenece al carbonilo del grupo éster. La tabla 8 lista las señales para 
cada uno de éstos compuestos. 
Tabla 8. Desplazamientos químicos δ (en ppm) de los compuestos 2a-2k en RMN-13C. 
O
O
O
R
H
H
H2´
3´
5´
6´
C-3
4´
1´
C-5
C-6
C-17
C-18
C-19
2a: R=OCH
3
 
2b: R=CH
3
 
2c: R=H 
2d: R=F 
2e: R=Cl 
2f: R=Br 
2g: R=I 
2h: R=CN 
2i: R=NO
2 
2j: R= CF
32a-2j
O
O
O
H
H
H
H C-3 C-5
C-6
C-17
C-18
C-19
2k
 
 
Protón 
Compuesto/Sustituyente (R) 
2f 
(-Br) 
2g 
(-I) 
2h 
(-CN) 
2i 
(-NO2) 
2j 
(-CF3) 
2k 
H-18 0.89 (s, 3H) 0.89 (s, 3H) 0.90 (s, 3H) 0.90 (s, 3H) 0.89 (s, 3H) 0.89 (s, 3H) 
H-19 1.09 (s, 3H) 1.09 (s, 3H) 1.10 (s, 3H) 1.10 (s, 3H) 1.09 (s, 3H) 1.07 (s, 3H) 
H-3 4.81-4.89 
(m, 1H) 
4.80-4.88 
(m, 1H) 
4.86-4.93 
(m, 1H) 
4.84-4.94 
(m, 1H) 
4.84-4.92 
(m, 1H) 
4.69-4.77 (m, 1H) 
H-6 5.45 
(d, J = 4.7 Hz, 
1H) 
5.45 
(d, J = 4.7 Hz, 
1H) 
5.46 
(d, J = 4.7 Hz, 
1H) 
5.47 
(d, J = 4.7 Hz, 
1H) 
5.46 
(d, J = 4.7 Hz, 
1H) 
5.41 
(d, J = 4.7 Hz, 1H) 
H-2´ y H-
6´ 
7.90 
(d, J = 8.5 Hz, 
2H) 
7.79 
(d, J = 8.5 Hz, 
2H) 
7.74 
(d, J = 8.6 Hz, 
2H) 
8.20 
(d, J = 8.6 Hz, 
2H) 
8.14 
(d, J = 8.3 Hz, 
2H) 
 
-- 
H-3´ y H-
5´ 
7.57 
(d, J = 8.5 Hz, 
2H) 
7.74 
(d, J = 8.5 Hz, 
2H) 
8.13 
(d, J = 8.6 Hz, 
2H) 
8.28 
(d, J = 8.6 Hz, 
2H) 
7.69 
(d, J = 8.2 Hz, 
2H) 
 
-- 
Otros -- -- -- -- -- 8.03 (s, 1H, 
CHOOR) 
 
Carbono 
Compuesto/Sustituyente (R) 
2a 
(-OCH3) 
2b 
(-CH3) 
2c 
(-H) 
2d 
(-F) 
2e 
(-Cl) 
C-18 13.70 13.68 13.71 13.70 13.70 
C-19 19.55 19.55 19.56 19.54 19.55 
C-3 74.10 74.21 74.47 74.64 74.77 
C-6 122.03 122.07 122.15 122.23 122.28 
C-5 140.18 140.09 140.09 139.98 139.90 
5. Análisis de resultados 
 
 27 
 
5.1.2 Derivados de (3β)-benzoiloxi-17-cloro-16-formilandrosta-5,16-dieno (3a-3j) y 3β-formiloxi-
17-cloro-16-formilandrosta-5,16-dieno (3k) 
La serie de compuestos 3a-3k, fueron sintetizados a través de la reacción de Vilsmeier-Haak, 
en la que se hicieron reaccionar los compuestos 2a-2k con oxicloruro de fosforo (POCl3) y N´,N´-
Dimetilformamida (DMF), para la obtención de un grupo formilo α, β insaturado en el carbono C-16 y 
un átomo de cloro en el carbono C-17 que lo hace susceptible a una reacción de adición-eliminación 
debido a que tiene una forma resonante en la que éste carbono adquiere una carga positiva. Éstos 
compuestos se obtuvieron con rendimientos moderados de entre 33.8% a 79.5%. 
En la espectroscopia de infrarrojo la desaparición de la banda en aproximadamente 1730 cm-1 
indica la desaparición del grupo cetona en el carbono C-17, mientras que la aparición de una banda en 
aproximadamente 1660 cm-1 revela la aparición de un carbonilo α,β insaturado, ésto es un indicativo de 
que fue posible la incorporación de un grupo formilo en la posición C-16 del esqueleto esteroidal. 
Mientras que en la espectroscopia de RMN-1H la incorporación del grupo formilo se hace 
evidente cuando aparece una señal simple en 9.99 ppm. La Tabla 9 lista las señales de los protones 
correspondientes estos intermediarios. 
 
C-2´ y C-6´ 131.67 129.68 129.68 132.14 y 132.24 131.08 
C-3´ y C-5´ 113.65 129.12 128.42 116.42 y 116.64 128.78 
C-1´ 123.33 128.08 130.90 127.10 y 127.13 128.29 
C-4´ 163.37 143.54 132.91 164.55 y 167.08 139.33 
3-COOR 166.86 166.19 166.13 165.14 165.26 
17-C=O 221.13 221.34 221.18 221.07 221.24 
Otros 55.57 (OCH3) 21.80 (CH3) --- --- --- 
 
Carbono 
Compuesto/Sustituyente (R) 
2f 
(-Br) 
2g 
(-I) 
2h 
(-CN) 
2i 
(-NO2) 
2j 
(-CF3) 
2k 
C-18 13.70 13.70 13.54 13.70 13.67 13.69 
C-19 19.55 19.55 19.52 19.53 19.51 19.47 
C-3 74.80 74.79 75.50 75.66 75.15 73.81 
C-6 122.29 122.28 122.51 122.56 122.37 122.36 
C-5 139.89 139.88 139.70 139.66 139.80 139.72 
C-2´ y C-6´ 131.76 131.15 130.20 130.80 125.38, 125.41, 125.46 y 125.49 --- 
C-3´ y C-5´ 131.23 137.75 132.29 123.60 130.09 --- 
C-1´ 129.78 130.31 134.70 136.26 134.09 y 134.10 --- 
C-4´ 128.01 100.68 116.38 150.60 133.92, 134.24, 134.57 y 134.89 --- 
3-COOR 165.39 165.61 164.45 164.19 164.84 160.71 
17-C=O 221.26 221.25 221.04 221.06 220.99 221.06 
Otros 
--- 
 
--- 
118.16 (CN) 
--- 
119.72, 122.43, 125.14 y 127.86 (CF3) 
--- 
5. Análisis de resultados 
 
 28 
Tabla 9. Desplazamiento químico δ (ppm), tipo de señal, constante de acoplamiento (Hz) y número de 
protones para 3a-3k en RMN-1H. 
O
H
HH
O
R
H
H
H
O
Cl
3a: R=OCH
3
 
3b: R=CH
3
 
3c: R=H 
3d: R=F 
3e: R=Cl 
3f: R=Br 
3g: R=I 
3h: R=CN 
3i: R=NO
2 
3j: R= CF
3
3a-3j
3
6
16
18
19
1´
2´
3´
4´
5´
6´
O
H
HH
O H
H
H
O
Cl
H
3k
3
6
16
18
19
 
 
Protón 
Compuesto/Sustituyente (R) 
3a 
(-OCH3) 
3b 
(-CH3) 
3c 
(-H) 
3d 
(-F) 
3e 
(-Cl) 
H-18 1.00 (s, 3H) 1.00 (s, 3H) 1.00 (s, 3H) 0.89 (s, 3H) 0.89 (s, 3H) 
H-19 1.11 (s, 3H) 1.11 (s, 3H) 1.11 (s, 3H) 1.09 (s, 3H) 1.09 (s, 3H) 
H-3 4.78-4.87 
(m, 1H) 
4.80-4.88 
(m, 1H) 
4.82-4.90 
(m, 1H) 
4.82-4.87 
(m, 1H) 
4.81-4.89 
 (m, 1H) 
H-6 5.43 
(d, J = 4.7 Hz, 
1H) 
5.43 
(d, J = 4.7 Hz, 
1H) 
5.43 
(d, J = 4.7 Hz, 1H) 
5.45 
(d, J = 4.7 Hz, 1H) 
5.45 
(d, J = 4.7 Hz, 
1H) 
H-2´ 
 y 
 H-6´ 
8.00 
(d, J = 8.8 Hz, 
2H) 
7.92 
(d, J = 8.2 Hz, 
2H) 
8.04 
(dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 2H) 
8.05 
(dd, J = 7.0, 5.6 
Hz, 2H) 
7.97 
(d, J = 8.5 Hz, 
2H) 
H-3´ 
y 
H-5´ 
6.91 
(d, J = 9.8 Hz, 
2H) 
7.23 
(d, J = 8.2 Hz, 
2H) 
7.43 
 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 
7.10 
(dd, J = 8.8, 2.2 
Hz, 2H) 
7.40 
(d, J = 8.5 Hz, 
2H) 
16-CHO 9.99 (s, 1H) 9.99 (s, 1H) 9.99 (s, 1H) 9.99 (s, 1H) 9.99 (s, 1H) 
otros 3.86 
(s, 3H, OCH3) 
2.40 
(s, 3H, CH3) 
7.55 (ddd, J = 7.4, 4.1, 1.3 Hz, 
H-4´) 
--- 
 
--- 
 
Protón 
Compuesto/Sustituyente (R) 
3f 
(-Br) 
3g 
(-I) 
3h 
(-CN) 
3i 
(-NO2) 
3j 
(-CF3) 
3k 
H-18 0.89 (s, 3H) 0.89 (s, 3H) 0.90 (s, 3H) 0.90 (s, 3H) 1.01 (s, 3H) 0.89 (s, 3H) 
H-19 1.09 (s, 3H) 1.09 (s, 3H) 1.10 (s, 3H) 1.10 (s, 3H) 1.12 (s, 3H) 1.07 (s, 3H) 
H-3 4.81-4.89 
(m, 1H) 
4.80-4.88 
(m, 1H) 
4.86-4.93 
(m, 1H) 
4.84-4.94 
(m, 1H) 
4.86-4.93 
(m, 1H) 
4.69-4.77 (m, 
1H) 
H-6 5.45 
(d, J = 4.7 Hz, 
1H) 
5.45 
(d, J = 4.7 Hz, 
1H) 
5.46 
(d, J = 4.7 Hz, 
1H) 
5.47 
(d, J = 4.7 Hz, 
1H) 
5.46 
(d, J = 4.7 Hz, 1H) 
5.41 
(d, J= 4.7 Hz, 
1H) 
H-2´ y H-
6´ 
7.90 
(d, J = 8.5 Hz, 
2H) 
7.79 
(d, J = 8.5 Hz, 
2H) 
7.74 
(d, J = 8.6 Hz, 
2H) 
8.20 
(d, J = 8.6 Hz, 
2H) 
8.14 
(d, J = 8.3, 2H) 
 
--- 
H-3´ y H-
5´ 
7.57 
(d, J = 8.5 Hz, 
7.74 
(d, J = 8.5 Hz, 
8.13 
(d, J = 8.6 Hz, 
8.28 
(d, J = 8.6 Hz, 
7.69 
(d, J = 8.2 Hz, 2H) 
 
--- 
5. Análisis de resultados 
 
 29 
 
En la técnica de RMN-13C se las señales que se encuentran 188.26 ppm, 162.48 ppm y 136.58 
ppm confirman la presencia de un grupo carbonilo α,β insaturado por la adición de un grupo formilo en 
la posición C-16. Las Tablas 10 y 11 listan los desplazamientos químicos (en ppm) de los 
intermediarios 3a-3k. 
Tabla 10. Desplazamientos químicos δ (en ppm) para 3a-3e en RMN-13C. 
O
H
HH
O
R
H
O
Cl
3a: R=OCH
3
 
3b: R=CH
3
 
3c: R=H 
3d: R=F 
3e: R=Cl 
3f: R=Br 
3g: R=I 
3h: R=CN 
3i: R=NO
2 
3j: R= CF
33a-3j
C-6
C-16
C-18
C-19
1´
2´
3´
4´
5´
6´
C-5C-3
C-17
O
H
HH
O H
O
Cl
H
3k
C-6
C-16
C-18
C-19
C-5C-3
C-17
 
 
 
2H) 2H) 2H) 2H) 
16-CHO 10.00 
(s, 1H) 
9.99 
(s, 1H) 
9.99 
(s, 1H) 
9.99 
(s, 1H) 
10.00 
 (s, 1H) 
9.98 
(s, 1H) 
Otros8.03 
(s, 1H, 3-
CHOOR) 
N° de carbono Compuesto/Sustituyente (R) 
3a 
(-OCH3) 
3b 
(-CH3) 
3c 
(-H) 
3d 
(-F) 
3e 
(-Cl) 
C-18 15.13 15.13 15.12 15.11 15.12 
C-19 19.44 19.43 19.42 19.40 19.42 
C-3 74.06 74.17 74.39 74.64 74.71 
C-6 122.01 122.03 122.11 122.23 122.27 
C-5 140.24 140.22 140.12 139.98 139.98 
C-2´ y C-6´ 131.68 129.70 129.66 132.13 y 132.22 131.08 
C-3´ y C-5´ 113.65 129.12 128.41 115.41 y 115.63 128.76 
C-1´ 123.29 128.14 130.86 127.06 y 127.09 129.32 
C-4´ 163.37 143.53 132.94 164.54 y 167.06 139.35 
C-16 136.58 136.58 136.56 136.56 136.56 
C-17 162.48 162.40 162.46 162.33 162.42 
3-COOR 165.88 166.17 166.10 165.10 165.23 
16-CHO 188.26 188.20 188.21 188.10 188.24 
Otros 55.57 
(OCH3) 
21.78 
 (CH3) 
--- --- --- 
5. Análisis de resultados 
 
 30 
Tabla 11. Desplazamientos químicos δ (en ppm) para 3f-3k en RMN-13C. 
O
H
HH
O
R
H
O
Cl
3a: R=OCH
3
 
3b: R=CH
3
 
3c: R=H 
3d: R=F 
3e: R=Cl 
3f: R=Br 
3g: R=I 
3h: R=CN 
3i: R=NO
2 
3j: R= CF
33a-3j
C-6
C-16
C-18
C-19
1´
2´
3´
4´
5´
6´
C-5C-3
C-17
O
H
HH
O H
O
Cl
H
3k
C-6
C-16
C-18
C-19
C-5C-3
C-17
 
 
5.1.3 Derivados de (3β)-benzoiloxi-17-(1H pirazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno (4a-4j) y (3β)-
hidroxi-17-(1H pirazol-1-ilo)-16-formilandrosta-5,16-dieno (4k) 
Ésta serie de compuestos finales fue obtenida a través de los intermediarios 3a-3k, los cuales 
se hicieron reaccionar con pirazol por una reacción de adición-eliminación para el desplazamiento del 
átomo de cloro. Se utilizó carbonato de cesio en DMF para generar el anión de pirazol con el fin de 
facilitar la adición nucleofílica, los rendimientos obtenidos van desde 48.5% al 66.7%, sólo el 
compuesto 4a tuvo un rendimiento del 22.5% debido a problemas en la separación por columna. Para 
el compuesto 4k como se mencionó anteriormente se realizó la incorporación del grupo pirazol a partir 
del compuesto 3k, el curdo obtenido se sometió a una hidrólisis ácida y luego se purificó por columna 
de Fluorisil obteniendo un sólido cristalino con un rendimiento del 79.2%. 
 Para éstos compuestos finales la espectroscopia de infrarrojo revela la presencia de bandas 
características de estiramientos tipo (=C-H) entre 3020 y 3140 cm-1 que corresponden a los anillos 
N° de carbono Compuesto/Sustituyente (R) 
3f 
(-Br) 
3g 
(-I) 
3h 
(-CN) 
3i 
(-NO2) 
3j 
(-CF3) 
3k 
C-18 15.12 15.13 15.13 15.40 15.13 15.12 
C-19 19.41 19.42 19.41 19.42 19.42 19.34 
C-3 74.74 74.75 75.44 75.61 75.11 73.74 
C-6 122.24 122.24 122.51 122.54 122.37 122.32 
C-5 139.96 140.00 139.77 139.74 139.90 139.79 
C-2´ y C-6´ 131.75 131.15 130.21 130.80 125.38, 125.41, 125.46 y 125.49 --- 
C-3´ y C-5´ 131.22 137.77 132.29 123.62 130.08 --- 
C-1´ 129.76 130.34 134.69 136.26 134.09 y 134.10 --- 
C-4´ 128.01 100.66 116.44 150.62 133.97, 134.29, 134.61 y 134.94 --- 
C-16 136.55 136.58 136.58 136.58 136.59 136.56 
C-17 162.43 162.37 162.36 162.33 162.33 162.36 
3-COOR 165.36 165.69 164.44 164.19 164.87 160.68 
17-CHO 188.24 180.20 180.21 188.19 188.18 188.17 
Otros 
--- 
 
--- 
118.16 (CN) 
--- 
119.72, 122.43, 125.14 y 127.86 
(CF3) 
 
--- 
5. Análisis de resultados 
 
 31 
aromáticos, mientras que un corrimiento de la frecuencia de absorción de la banda correspondiente al 
carbonilo α,β insaturado indica la presencia del anillo de pirazol ya que existe una mayor conjugación. 
La hidrólisis del grupo formiato en el carbono C-3 para el compuesto 4k fue demostrada mediante ésta 
técnica por la aparición de una banda en 3337.04 cm-1 que pertenece a un estiramiento O-H del 
alcohol en C-3. La Tabla 12 enumera las bandas características de los compuestos finales 4a-4k. 
Tabla 12. Bandas características obtenidas en IR para 4a-4k. 
O
H
HH
O
R
O
N N
4a: R=OCH
3
 
4b: R=CH
3
 
4c: R=H 
4d: R=F 
4e: R=Cl 
4f: R=Br 
4g: R=I 
4h: R=CN 
4i: R=NO
2 
4j: R= CF
3
4a-4j
OH
H
HH
O
N N
4k
 
 
Compuesto 
Frecuencia (cm-1) 
H-C=C-H -C-H CHO C=O 
(éster) 
C=O (α,β 
insaturado) 
C=C C-O Otros 
4a 3114 y 
3118.79 
2937.89 y 
2854.09 
-- 1701.67 1642.74 1604.86 1277.19, 
1252.00 
-- 
 
4b 
3141.15, 
3124.65 y 
3031.36 
2954.19, 
2939.50, 
2911.37 y 
2864.78 
 
2740.20 
1707.85 1660.81 1604.43 1272.70, 
1237.61 
 
-- 
4c 3123.37, 
3066.76 
2938.98 y 
2851.01 
-- 1709.51 1658.20 1602.15 1272.95, 
1254.74 
-- 
4d 
3124.97, 
3062.10, 
3047.33 
2960.11, 
2939.29, 
2914.24, 
2894.90, 
2865.50, 
2851.38 
 
 
2744.50 
1708.38 1655.59 1600.64 1272.78, 
1235.17 
-- 
4e 3139.46, 
3121.27 
2936.94, 
2851.90 
-- 1709.92 1657.23 1600.87 1270.92, 
1236.20 
-- 
4f 3120.37, 
3032.86 
2918.53, 
2850.49 
 1710.09 1657.32 1601.44 1270.01, 
1236.14 
-- 
4g 3124.72, 
3032.27 
2918.04, 
2850.49 
-- 1711.25 1651.86 1599.99 1269.34, 
1234.89 
-- 
4h 
3124.35 
2931.30, 
2894.83, 
2857.59 
 
-- 
1716.85 1646.84 1588.86 1276.26, 
1235.98 
2228.39 
(C≡N) 
4i 3125.80 2928.39, 
2894.53, 
2851.77 
 
-- 
1718.72 1651.96 1590.01 1274.12, 
1236.01 
1525.17 
(N=O) 
4j 3127.59, 
3038.61 
2944.42, 
2855.52 
2732.38 1714.18 1655.26 1598.25 1271.37, 
1236.98 
-- 
4k 3139.92, 
3125.97 
2930.27, 
2906.95, 
2863 
 
-- 
 
-- 
1633.61 1602.10 -- 3337.04 
(O-H) 
5. Análisis de resultados 
 
 32 
El peso molecular de estos compuestos fue confirmada mediante a la espectrometría de 
masas, algunos fragmentos representativos que presentan éstos derivados se indican en el Esquema 
7. 
En todos los casos se observa la pérdida del grupo éster por medio de la ruptura en el enlace 
C-O del carbono carbonílico (Fragmentación “A”) para dar la especie [C6H5-CO]
+ con m/z = 105, 
también se puede observar la pérdida del grupo éster a través de un rearreglo que da un especie que 
tiene una relación m/z = 349 (Fragmentación “B”), además es posible en estos derivados, la pérdida 
del anillo de pirazol dando un fragmento con un m/z = 403 y el radical pirazol con un m/z = 57 
(Fragmentación “C”). 
O
H
HH
O H
N N
O
H
Fragmentación "A"
Fragmentación "B"
Fragmentación "C"
H
HH
H
N N
OOH
O
+
O
H
HH
H
N N
O
O
+
+
O
H
HH
O H
O
N
- N
.+
+
.+
m/z= 105, 86% AR
m/z= 349, 12% AR
.+
.+
O
H
HH
O H
N NH
+
O
M++1, m/z= 471 
44% AR
m/z= 57, 46% AR
m/z= 403, 4% AR
M+, m/z= 471 
8% AR
A
B
C
 
Esquema 8: Mecanismo de fragmentación propuesto para los compuestos 4a-4k. 
En las Tablas 13 y 14 se enlistan las señales de la espectroscopia de RMN-1H para éstos 
derivados en la que se observan las señales que corresponden al anillo de pirazol que son: una señal 
doble a 7.76 ppm que corresponde la posición 3 de éste anillo (H-A), un doble de dobles que se le 
asigna a la posición 4 (H-B) y por último una señal doble a 7.71 ppm que corresponde al protón de la 
posición 5 (H-C). En el compuesto 4k se observa que la señal que corresponde al protón en C-3 se 
recorrió a campo alto (3.50-3.56 ppm), esto evidencia la falta de un grupo éster y por lo tanto la 
presencia del grupo hidroxilo en esta posición. 
5. Análisis de resultados 
 
 33 
Tabla 13. Desplazamiento químico δ (en ppm), tipo de señal, constante de acoplamiento (Hz) y 
número de protones para 4a-4e. 
O
H
HH
O
R
H
N N
H
H
O
4a: R=OCH
3
 
4b: R=CH
3
 
4c: R=H 
4d: R=F 
4e: R=Cl 
4f: R=Br 
4g: R=I 
4h: R=CN 
4i: R=NO
2 
4j: R= CF
34a-4j
4k
3
6
16
18
19
1´
2´
3´
4´
5´
6´
A
B
C
OH
H
HH
H
N N
H
H
O
3
6
16
18
19
B
C
A
 
 
 
 
 
 
Protón 
Compuesto/Sustituyente (R) 
4a 
(-OCH3) 
4b 
(-CH3) 
4c 
(-H) 
4d 
(-F) 
4e 
(-Cl) 
H-18 1.12 (s, 3H) 1.12 (s, 3H) 1.13 (s, 3H) 1.12 (s, 3H) 1.12 (s, 3H) 
H-19 1.23 (s, 3H) 1.22 (s, 3H) 1.22 (s, 3H) 1.22 (s, 3H) 1.22 (s, 3H) 
H-3 4.79-4.87 
(m, 1H) 
4.81-4.88 
(m, 1H) 
4.86-4.88 
(m, 1H) 
4.82-4.88 
(m, 1H) 
4.81-4.89 
(m, 1H) 
H-6 5.46 
(d, J = 4.7 Hz, 1H) 
5.46 
(d, J = 4.7 Hz, 1H) 
5.47 
(d, J = 4.7 Hz, 1H) 
5.46 
(d, J = 4.7 Hz, 1H) 
5.46 
(d, J = 4.7 Hz, 1H)H-A 7.76 (d, J = 1.7 
Hz, 1H) 
7.76 (d, J = 1.7 
Hz, 1H) 
7.76 (d, J = 1.7 
Hz, 1H) 
7.76 (d, J = 1.7 Hz, 
1H) 
7.76 (d, J = 1.7 
Hz, 1H) 
H-B 6.46 
(dd, J = 2.5, 1.8 
Hz, 1H) 
6.47 
(dd, J = 2.5, 1.8 
Hz, 1H) 
6.47 
(t, J = 1.8 Hz, 1H) 
6.47 
(dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 
1H) 
6.47 
(t, J = 1.8 Hz, 1H) 
H-C 7.71 (d, J = 2.5 
Hz, 1H) 
7.74 (d, J = 2.5 
Hz, 1H) 
7.74 (d, J = 2.5 
Hz, 1H) 
7.74 (d, J = 2.2 Hz, 
1H) 
7.74 (d, J = 2.2 
Hz, 1H) 
H-2´ 
y 
H-6´ 
8.00 
(d, J = 8.8 Hz, 2H) 
7.93 
(d, J = 8.2 Hz, 2H) 
8.04 
(d, J = 7.7 Hz, 2H) 
8.00 
(ddd, J = 5.1, 2.2, 1.3 
Hz, 2H) 
7.97 
(d, J = 8.5 Hz, 2H) 
H-3´ 
y 
H-5´ 
6.91 
(d, J = 8.8 Hz, 2H) 
7.22 
(d, J = 8.0 Hz, 2H) 
7.43 
(t, J = 7.6 Hz, 2H) 
7.10 
(dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 
2H) 
7.40 
(d, J = 8.5, 2H) 
16-
CHO 
10.13 (s, 1H) 10.13 (s, 1H) 10.13 (s, 1H) 10.13 (s, 1H) 10.13 (s, 1H) 
otros 3.86 
(s, 3H, OCH3) 
2.40 
(s, 3H, OCH3) 
7.55 
(t, J = 7.6, 1H, H-
4´) 
--- 
 
--- 
5. Análisis de resultados 
 
 34 
Tabla 14. Desplazamiento químico δ (en ppm), tipo de señal, constante de acoplamiento (Hz) y 
numero de protones para 4f-4k. 
O
H
HH
O
R
H
N N
H
H
O
4a: R=OCH
3
 
4b: R=CH
3
 
4c: R=H 
4d: R=F 
4e: R=Cl 
4f: R=Br 
4g: R=I 
4h: R=CN 
4i: R=NO
2 
4j: R= CF
34a-4j
4k
3
6
16
18
19
1´
2´
3´
4´
5´
6´
A
B
C
OH
H
HH
H
N N
H
H
O
3
6
16
18
19
B
C
A
 
 
 
 
 
Protón 
Compuesto/Sustituyente (R) 
4f 
(-Br) 
4g 
(-I) 
4h 
(-CN) 
4i 
(-NO2) 
4j 
(-CF3) 
4k 
H-18 1.12 (s, 3H) 1.12 (s, 3H) 1.13 (s, 
3H) 
1.14 (s, 3H) 1.13 (s, 3H) 1.08 (s, 3H) 
H-19 1.22 (s, 3H) 1.22 (s, 3H) 1.23 (s, 
3H) 
1.22 (s, 3H) 1.23 (s, 3H) 1.20 (s, 3H) 
H-3 4.81-4.89 
(m, 1H) 
4.81-4.89 
(m, 1H) 
4.86-4.93 
(m, 1H) 
4.86-4.94 
(m, 1H) 
4.86-4.93 
(m, 1H) 
3.50-3.56 
(m, 1H) 
H-6 5.46 
(d, J = 4.7 
Hz, 1H) 
5.47 
(d, J = 4.7 Hz, 1H) 
5.48 
(d, J = 4.7 
Hz, 1H) 
5.48 
(d, J = 4.7 
Hz, 1H) 
5.48 
(d, J = 4.7 
Hz, 1H) 
5.39 
(d, J= 4.7 
Hz, 1H) 
H-A 7.76 (d, J = 
1.7 Hz, 1H) 
7.40-8.01 (m, 6H) 7.64-7.68 
(m, 4H) 
7.76 (d, J = 
1.7 Hz, 1H) 
7.76 (d, J = 
1.7 Hz, 1H) 
7.76 (d, J = 
1.7 Hz, 1H, 
H-B 6.47 
(t, J = 1.7 
Hz, 1H) 
6.47 
(t, J = 1.7 Hz, 1H) 
6.48 
(t, J = 1.7 
Hz, 1H) 
6.47 
(t, J = 1.7 
Hz, 1H) 
6.48 
(t, J = 1.7 
Hz, 1H) 
6.46 
(t, J = 1.7 
Hz, 1H) 
H-C 7.74 (d, J = 
2.2 Hz, 1H) 
 
 
7.40-8.01 (m, 6H, traslape de 
H-A, H-C, H-2´,H-6´, H-3´ y H-
5´) 
7.64-7.68 
(m, 4H) 
7.74 (d, J = 
2.2 Hz, 1H) 
7.74 (d, J = 
2.2 Hz, 1H) 
7.73 (d, J = 
2.2 Hz, 1H 
H-2´ y 
H-6´ 
7.90 
(d, J = 8.5 
Hz, 2H) 
8.13 
(d, J = 8.6 
Hz, 2H) 
8.20 
(d, J = 8.8 
Hz, 2H) 
7.71 
(d, J = 8.3 
Hz, 2H) 
 
--- 
H-3´ y 
H-5´ 
7.57 
(d, J = 8.5, 
2H) 
7.64-7.68 
(m, 4H) 
8.28 
(d, J = 8.8 
Hz, 2H) 
8.16 
(d, J = 8.1 
Hz, 2H) 
 
--- 
16-CHO 10.13 (s, 
1H) 
10.13 (s, 1H) 10.12 (s, 
1H) 
10.13 (s, 
1H) 
10.13 (s, 
1H) 
10.12 (s, 
1H) 
5. Análisis de resultados 
 
 35 
La adición del anillo de pirazol también fue evidente al observar las señales en la 
espectroscopia de RMN-13C (Tablas 14 y 15) en la que se existe una señal que se encuentra entre 
142-143 ppm que corresponde la posición 3 de éste anillo aromático (Carbono “A”), una señal en 108 
ppm (Carbono “B”) y por último una señal en 130 ppm que corresponde al protón de la posición 5 
(Carbono “C”). En el compuesto 4k se puede observar comparando con su precursor 3k un 
desplazamiento a campo bajo de 74.71 ppm para 3k a 71.71 ppm para 4k, esto confirma que fue 
posible la hidrólisis del grupo formiato obteniendo el grupo hidroxilo en ésta posición. 
Tabla 15. Desplazamientos químicos δ (en ppm) para 4a-4e en RMN-13C. 
O
H
HH
O
R
H
N N
O
4a: R=OCH
3
 
4b: R=CH
3
 
4c: R=H 
4d: R=F 
4e: R=Cl 
4f: R=Br 
4g: R=I 
4h: R=CN 
4i: R=NO
2 
4j: R= CF
34a-4j
C-6
C-16
C-18
C-19
1´
2´
3´
4´
5´
6´
A
B
C
C-5C-3
C-17
OH
H
HH
H
N N
O
4k
C-6
C-16
C-18
C-19
A
B
C
C-5C-3
C-17
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
N° de carbono Compuesto/Sustituyente (R) 
4a 
(-OCH3) 
4b 
(-CH3) 
4c 
(-H) 
4d 
(-F) 
4e 
(-Cl) 
C-18 16.22 16.21 16.21 16.21 16.21 
C-19 19.59 19.44 19.43 19.42 19.42 
C-3 74.10 74.10 74.42 74.61 74.76 
C-6 122.07 122.18 122.26 122.34 122.39 
C-5 140.17 140.15 140.07 139.97 139.93 
C-2´ y C-6´ 131.68 129.70 129.67 132.15 y 132.24 131.09 
C-3´ y C-5´ 113.65 129.13 128.42 115.43 y 115.65 128.77 
C-1´ 123.30 128.15 130.88 127.09 y 127.12 129.32 
C-4´ 163.37 143.53 132.91 164.55 y 167.08 139.35 
C-16 136.58 136.58 136.58 129.68 129.68 
C-17 161.21 161.21 161.17 161.17 161.17 
3-COOR 166.84 166.19 166.10 165.14 165.24 
16-CHO 190.67 190.60 190.58 190.58 190.59 
A 143.37 143.53 142.63 142.64 142.65 
B 108.54 108.07 108.08 108.08 108.09 
C 132.12 130.72 130.72 130.73 130.73 
Otros 55.57 (Ar-OCH3) 21.79 (Ar-CH3) --- --- --- 
5. Análisis de resultados 
 
 36 
Tabla 16. Desplazamientos químicos δ (en ppm) para 4f-4k en RMN-13C. 
O
H
HH
O
R
H
N N
O
4a: R=OCH
3
 
4b: R=CH
3
 
4c: R=H 
4d: R=F 
4e: R=Cl 
4f: R=Br 
4g: R=I 
4h: R=CN 
4i: R=NO
2 
4j: R= CF
34a-4j
C-6
C-16
C-18
C-19
1´
2´
3´
4´
5´
6´
A
B
C
C-5C-3
C-17
OH
H
HH
H
N N
O
4k
C-6
C-16
C-18
C-19
A
B
C
C-5C-3
C-17
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5.1.4 Derivados de (3β)-benzoiloxi-17-(9H carbazol-9-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno 
(compuestos 5a-5i) 
La incorporación del grupo carbazol al igual que la de pirazol mencionada anteriormente fue a 
través de una reacción de adición-eliminación con el desplazamiento del átomo de cloro utilizando 
carbonato de cesio en DMF para la generación del anión de carbazol, los rendimientos para ésta 
reacción fueron bajos, éstos van del 17.2% al 39.7%. 
En la espectroscopia de infrarrojo de estos derivados (Tabla 16), se evidencia la presencia del 
grupo carbazol por el aumento en el tamaño de la banda entre 1609 a 1614 cm-1, que junto con las 
N° de carbono Compuesto/Sustituyente (R) 
4f 
(-Br) 
4g 
(-I) 
4h 
(-CN) 
4i 
(-NO2) 
4j 
(-CF3) 
4k 
C-18 16.22 16.22 16.20 16.22 16.22 16.21 
C-19 19.42 19.43 19.40 19.43 19.42 19.46 
C-3 74.79 74.78 75.45 75.66 75.14 71.71 
C-6 122.40 122.40 122.62 122.69 122.62 121.18 
C-5 139.91 139.91 139.67 139.66 139.81 141.10 
C-2´ y C-6´ 131.76 131.76 130.20 131.16 125.41, 125.46, 125.49 y 125.42 --- 
C-3´ y C-5´ 131.23 137.78 132.28 123.61 130.09 --- 
C-1´ 129.79 130.36 134.68 136.26 134.09 --- 
C-4´ 128.01 128.01 116.38 150.61 134.61 --- 
C-16 129.68 129.69 129.63 129.65 129.67 129.64 
C-17 161.17 161.17 161.12 161.15 161.16 161.21 
3-COOR 165.37 165.61 164.42 165.61 164.87 --- 
16-CHO 190.58 190.60 190.53 190.60 190.56 190.75 
A 142.64 142.65 142.66 142.65 142.66 142.64 
B 108.09 108.09 108.11 108.08 108.11 108.08 
C 130.73 130.73 130.72 130.75 130.74 130.65 
Otros 
--- 
 
--- 
118.16 
(Ar-CN) 
 
--- 
118.99, 122.46, 124.61 y 127.19 
(CF3) 
 
--- 
5. Análisis de resultados 
 
 37 
bandas que se observan entre 1445 a 1449 cm-1 corresponden a estiramientos tipo C=C, además se 
puede observar el corrimiento de la banda correspondiente al carbonilo α,β insaturado a una menor 
frecuencia por el aumento en la conjugación. 
 Tabla 17. Bandas características obtenidas por IR para 5a-5i. 
O
H
HH
O
R
H
N
O
5a: R=OCH
3
 
5b: R=CH
3
 
5c: R=H 
5d: R=F 
5e: R=Cl 
5f: R=Br 
5g: R=I 
5h: R=CN 
5i: R=NO
2 
5a-5i
 
 
Compuesto 
 Frecuencia (cm-1) 
=C-H -C-H CHO C=O 
(éster) 
C=O (α,β 
insaturado) 
C=C C-O Otros 
4a 3044.63 2977.39, 2943.72, 
2890.72, 2856.74 y 
2824.08 
-- 
 
1706.42 
 
 
1628.29 
1609.30 y 
1446.11 
1287.68 y 
1252.37 
-- 
 
4b 
3004.60 2943.70, 2915.39, 
2856.76 y 2828.82 
 
-- 
 
1706.44 
 
1630.58 
1610.93 y 
1447.75 
1274.14 y 
1255.43 
 
-- 
4c 3059.19 2974.91, 2942.13, 
2929.16, 2892.80 y 
2828.84 
 
-- 
 
 
1713.23 
 
 
1629.66 
1612.87 y 
1446.63 
1274.38 y 
1226.38 
 
-- 
4d 3078.05 2995.41,