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NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CISPLATINO SEGUIMIENTO PROSPECTIVO EN NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS 
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISiÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 
" NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CISPLATINO SEGUIMIENTO PROSPECTIVO EN 
NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS" 
T E S I S 
PARA OBTENER EL TITULO DE 
ESPECIALISTA EN : 
NEFROLOGíA PEDIÁTRICA 
P R E S E N T A: 
DRA. MARTHA ALICIA DEL VILLAR VILCHIS 
DIRECTOR DE TESIS: DRA. MARA MEDEIROS DOMINGO 
Ciudad de México, Febrero 2016 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISiÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 
" NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CISPLATINO SEGUIMIENTO PROSPECTIVO EN 
NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS" 
T E S I S 
PARA OBTENER EL TITULO DE 
ESPECIALISTA EN: 
NEFROLOGíA PEDIÁTRICA 
P R E S E N T A: 
DRA. MARTHA ALICIA DEL VILLAR VILCHIS 
DIRECTOR DE TESIS: DRA. MARA MEDEIROS DOMINGO 
Ciudad de México, Febrero 2016 
 
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DRA. REBECA GOMEZ CHICO VELASCO 
Director de Enseñanza y Desarrollo Académico 
Hospital Infantil de México Federico Gómez 
DRA. MARA MEDEIROS DOMINGO 
Asesor de Tesis 
Investigador en Ciencias médicas y Jefe de Servicio del Laboratorio 
de Investigación de Nefrologia y Metabolismo Mineral y Óseo. 
Hospital Infantil de México Federico Gómez 
DRA. SAN ORA ENCISO PELAEZ 
Asesor Metodológico 
Laboratorio de Investigación de Nefrologia y Metabolismo Mineral y Óseo. 
Hospital Infantil de México Federico Gómez 
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ORA. REBECA GOMEZ CHICO VELASCO 
Director de Enseñanza y Desarrollo Académico 
Hospital Infantil de México Federico Gómez 
DRA. MARA MEDEIROS DOMINGO 
Asesor de Tesis 
Investigador en Ciencias médicas y Jefe de Servicio del Laboratorio 
de Investigación de Nefrologia y Metabolismo Mineral y Óseo. 
Hospital Infantil de México Federico Gómez 
DRA. SAN ORA ENCISO PELAEZ 
Asesor Metodológico 
Laboratorio de Investigación de Nefrologia y Metabolismo Mineral y Óseo. 
Hospital Infantil de México Federico Gómez 
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DEDICATORIA 
 
Este trabajo es gracias al apoyo incondicional de mi familia. La realidad es que yo 
no habría podido llegar a donde estoy sin su apoyo. 
 
Mamá gracias por apoyarme, escucharme, levantarme en esos momentos cuando 
todo era oscuro. Por amor infinito que me das a pesar de los errores, que pueda 
cometer. Tu amor es el más sincero que existe. 
Papá donde quiera que estés, debes saber que no hay un día, donde no te 
recuerde. Gracias por tus valores, toda y cada una de tus enseñanzas. Te llevo 
siempre a mi lado. 
 
A mis tíos María, Isabel y Héctor que han estado a mi lado en todo momento 
desde que empecé este nuevo reto. 
 
Jimena, María Isabel, y Rodrigo por seguir esperando mi regreso, por toda y cada 
una de sus sonrisas. 
Los amo. 
Mar 
 
 
 
 
 
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INDICE 
 Pag 
I. Resumen 5 
II. Antecedentes 6 
III Marco teórico 8 
V. Planteamiento del problema 20 
VI. Pregunta de investigación 20 
VII. Hipótesis 20 
VIII. Justificación 20 
IX. Objetivos 21 
X. Métodología 21 
XI. Definiciones operacionales de las variables 22
XII. Plan de analisís estadístico 25
XIII Limitaciones del estudio 25 
XIV. Resultados 27 
XV. Discusión 30 
XVI. Conclusión 32 
XVIII. Cronograma de actividades 33 
XIX. Referencias bibliográficas 34 
 
 
 
 
 
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NEFROTOXICIDAD SUBAGUDA POR CISPLATINO. SEGUIMIENTO 
PROSPECTIVO EN NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS 
RESUMEN 
Uno de los efectos tóxicos del cisplatino más frecuentes es la nefrotoxicidad, 
siendo particularmente afectado el túbulo proximal, ocasionando muerte celular, 
alteraciones hidroelectrolíticas y disminución de la tasa de filtración glomerular, 
daño que puede a su vez ser agudo o crónico. 
En el presente estudio se valoró la presencia nefrotoxicidad subaguda, 
presentada en los primeros 3 meses de evolución en pacientes que recibieron 
manejo con cisplatino. 
Métodos. Estudio prospectivo, descriptivo, en pacientes pediátricos con tumores 
sólidos tratados con cisplatino. El estudio fue aprobado por las comisiones de 
investigación y ética del Hospital. A los pacientes que aceptaron aparticipar se les 
realizó pruebas de función renal previo manejo con cisplatino como valoración 
basal, después de la primera, segunda quimioterapia y a los 3 meses de iniciado 
el cisplatino. 
Resultados Se incluyeron 32 pacientes pediátricos con diagnóstico de tumor 
sólido manejados con Cisplatino. 24 pacientes pacientes presentaron 
nefrotoxicidad. El grado de Nefrotoxicidad más frecuente que se encontró fue el 
Grado 1 (alteraciones hidroelectrolíticas asintomáticas), 37.5 % (12) pacientes. 
Conclusiones. El cisplatino induce nefrotoxicidad desde una fase aguda. Esto se 
encontró más de la mitad de los pacientes. El uso de soluciones hidrantes con 
suplementos con magnesio no previene la nefrotoxicidad del cisplatino. 
 
 
 
 
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ANTECEDENTES. 
 
La sobrevida de los pacientes con cáncer ha mejorado en las últimas décadas 
gracias a los importantes avances en el tratamiento, ya que existe mayor 
reconocimiento de los mecanismos moleculares en el crecimiento, progresión y 
metástasis del cáncer. 
El cisplatino (cis-diaminodicloroplatino II) es un fármaco quimioterapéutico utilizado 
en el tratamiento de los tumores sólidos pediátricos. Es una agente citotóxico 
platino de primera generación que actúa como agente alquilante del ADN. Uno de 
los efectos tóxicos más frecuentes es la nefrotoxicidad, siendo particularmente 
afectado el túbulo proximal, ocasionando muerte celular, alteraciones 
hidroelectrolíticas y disminución de la tasa de filtración glomerular, daño que 
puede a su vez ser agudo o crónico. 
Los efectos antineoplásicos del cisplatino se deben a la inhibición de la 
transcripción y/o replicación del ADN, produciendo la muerte celular. En el 
citoplasma celular el cisplatino produce el reemplazo de uno de sus átomos de 
cloro por una molécula de agua, de esta manera la nueva molécula es capaz de 
unirse entre dos bases del ADN desplazando el átomo restante de cloro. 
La eliminación renal de cisplatino es incompleta y los niveles de platino todavía 
son elevados varios años después de la interrupción del tratamiento. Los estudios 
in vivo han demostrado que hasta un 10 % de platino circulante persiste reactivo. 
Actualmente han surgido preocupaciones sobre los posibles efectos adversos a 
largo plazo del tratamiento con quimioterapia basada en cisplatino, debido al 
incremento en la expectativa de vidade los sobrevivientes y al hecho de que los 
niños se encuentran en etapa de crecimiento cuando reciben el tratamiento. 
La nefrotoxicidad por cisplatino puede manifestarse como una falla renal aguda 
irreversible o como una lenta y progresiva toxicidad tubular o glomerular. 
 
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Por lo menos el 60% de los sobrevivientes del cáncer tienen por lo menos una 
condición crónica, y el 30% desarrolla una complicación severa que amenaza la 
vida después 30 años de haber sido diagnosticado con cáncer. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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I. MARCO TEORICO 
 
Cisplatino. 
El cisplatino (cis-diaminodicloroplatino II) es un fármaco quimioterapéutico efectivo 
en varios tumores epiteliales como en el caso del cáncer pulmonar, cáncer de 
ovario, cáncer de vejiga, cáncer de colon, algunos sarcomas, etc. [1] Su 
estructura química consiste en un átomo de platino enlazado a 2 átomos de cloro y 
2 moléculas de amonio (Figura 1) [2]. Se ha descrito que sus efectos 
antineoplásicos se deben a su unión con el ADN, inhibiendo la transcripción y/o 
replicación del mismo, lo que produce la muerte celular [3]. El cisplatino al ser 
administrado llega fácilmente al citoplasma celular y allí se produce el reemplazo 
de uno de sus átomos de cloro por una molécula de agua, de esta manera la 
nueva molécula es capaz de unirse entre dos bases del ADN desplazando el 
átomo restante de cloro [2, 3]. 
 
Figura 1. Molécula de Cisplatino [2] 
 
 
Han sido varios los mecanismos moleculares descritos que conducen al daño de 
la célula tumoral y que al mismo tiempo son los responsables de sus efectos 
tóxicos en otros tejidos, principalmente el renal. Se ha encontrado que posterior a 
la unión del cisplatino al ADN, se activan varias vías intracelulares de señalización 
por medio de diferentes proteínas quinasas y factores de transcripción. La proteína 
quinasa activada por mitógenos (MAPK, por sus siglas en ingles), la quinasa de 
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regulación extracelular (ERK), la proteína quinasa activada por estrés (SAPK) y el 
p53 son las principales moléculas de señalización que median el daño celular [4]. 
Khanna et al. hacen una revisión de los mecanismos intracelulares del daño renal 
por cisplatino, mencionan que por medio de la vía de la MAPK se amplifica una 
seria de señales que conducen a la muerte celular, se estimula la actividad de 
factores pro-apoptóticos como el Factor Activador Transcripcional 3 (ATF3), el Bax 
y el Citocromo C. Por otro lado, mencionan que la expresión de la principal SPAK, 
la proteína JNK, conduce a la fragmentación del ADN, activación de caspasas, 
sobreexpresión de factor de necrosis tumoral alfa (FNT-a) y sintetasa de óxido 
nítrico (iNOS), lo que favorece el daño celular. Así mismo el p38, otra de las 
SPAK, conduce a la generación de varias citoquinas pro-inflamatorias y estimulo 
de apoptosis por la vía de las caspasas. Finalmente agregan que la activación del 
p53, favorecido por el acumulo intracelular del cisplatino y su unión al ADN, 
conduce a la activación de sustancias pro-apoptóticas (PUMA-a y PIDD). Toda 
esta cascada de señales intracelulares finaliza en la necrosis y/o apoptosis celular. 
(Figura 2) [4]. 
Figura 2. Mecanismos de toxicidad del cisplatino [4]. 
 
 
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Lesión renal por cisplatino. 
 
El daño renal agudo es un síndrome frecuente y devastador con altos costos para 
los pacientes y los sistemas de salud, el cual tiene múltiples causas; corresponde 
a la disfunción renal abrupta, que dura menos de 3 meses y que puede 
manifestarse con reducción en la tasa de filtración glomerular, acumulo de 
sustancias toxicas y/o alteraciones hidroelectrolíticas [5]. 
La nefrotoxicidad por medicamentos, es una causa frecuente de disfunción renal, 
se proponen cuatro fenotipos para la identificación del daño renal basados en 
marcadores bioquímicos: Creatinina sérica (Scr), proteinuria o hematuria, 
anormalidades electrolíticas, cambios ultrasonográficos como nefrolitiasis [6]. 
El daño renal inducido por medicamentos se clasifica en dos tipos de reacciones 
Tipo A y Tipo B. En las reacciones tipo A la toxicidad es dependiente de la dosis y 
es predecible basado en el conocimiento de la farmacología y puede ser 
aminorado reduciendo la dosis o retirando el medicamento. Las reacciones tipo B 
son impredecibles basado en el conocimiento farmacológico del medicamento. La 
toxicidad en la reacciones tipo B no es dosis dependiente y usualmente requiere 
la suspensión del medicamento para la resolución de la toxicidad [6]. 
La nefrotoxicidad depende de varios factores, incluyendo el tiempo de exposición, 
la identificación de las anormalidades renales, y la duración del evento nefrotóxico. 
La lesión renal, se divide en aguda 1 a 7 días, subagudo 8 a 90 días y crónico 
mayor a 90 días después de la exposición del medicamento. (Figura 3)[6]. 
 
 
 
 
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Figura 3. Inicio y Duración de la lesión renal inducida por medicamentos [6]. 
 
 
El cisplatino induce: 
 
A) Toxicidad Tubular. Daño directo a las células epiteliales, que se manifiesta 
con mayor frecuencia por los trastornos hidroelectrolíticos y el daño renal agudo 
secundario a necrosis tubular. 
B) Daño vascular. El daño vascular de las pequeñas arterias y las arterias de 
tamaño medio, con el resultado de la disminución de RBF secundario a un daño 
obstructivo y / o causas inflamatorias. 
C) Lesión glomerular. Menos común que otras nefropatías se observa la 
aparición de proteinuria, hematuria, síndrome nefrótico. 
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D) Lesión intersticial secundario a tratamiento con cisplatino a largo plazo, y la 
fibrosis es las manifestaciones renales crónicas propias de este tipo de daño renal, 
que puede evolucionar hacia la enfermedad renal crónica (ERC). 
Teniendo en cuenta que el cisplatino tiene una vía de eliminación principalmente 
renal, resulta fácil entender porque éste es el órgano principalmente afectado por 
sus efectos tóxicos. Algunos autores han descrito que la toxicidad renal por 
cisplatino (NTC) representa hasta el 20% de los casos de lesión renal aguda en el 
medio intrahospitalario; otros han reportado elevación de creatinina en un 41% de 
los pacientes tratados con este fármaco [7]; y finalmente otros más describen una 
proporción de daño irreversible hasta en un tercio de los pacientes que llegan a 
desarrollar nefrotoxicidad [8]. El epitelio del túbulo proximal en su segmento S3 es 
el más comprometido, causando una disminución de la TFG (tasa de filtración 
glomerular); pudiéndose observar además apoptosis en las células de los 
extremos proximal, distal y en la rama gruesa ascendente del asa de Henle [7]. 
 Se ha descrito disminución de la tasa de filtración glomerular, aumento de los 
nitrogenados en sangre, hipokalemia e hipomagnesemia, entre otras alteraciones . 
La severidad dependerá la dosis, la concentración, y del tiempo de la exposición a 
cisplatino [9]. 
Los mecanismos que llevan a la aparición de NTC no han sido completamente 
descubiertos. Se cree que las altas concentraciones que el cisplatino alcanza en el 
epitelio tubular, así como los sistemas de trasporte tubular, serían los 
responsables de su efecto toxico [10]. Ludwig et al. encontraron que el daño es 
más importante en el lado basolateral que en el lado apical de la célula tubular 
renal,y que los trasportadores ubicados en éste sitio serian pieza fundamental en 
los mecanismos de daño celular [11]. 
Aunque las células no proliferativas son menos susceptibles y sensibles a la 
toxicidad de los agentes que dañan el ADN, las células tubulares son afectadas 
por el cisplatino de una manera selectiva, manifestándose por necrosis y 
apoptosis; reduciendo la expresión de los transportadores de sodio glucosa 
dependiente, transportadores agua magnesio, el metabolismo del glutatión y 
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cisteinil-glicina conjugada, así como la generación de especies reactivas de 
oxígeno. 
Otros mecanismos por los cuales el cisplatino induce nefrotoxicidad es la 
inhibición mitocondrial F1F0-ATPasa y al transportador orgánico de cationes 
(OCT), molécula encargada del trasporte tubular del cisplatino desde la 
membrana basolateral [10-12]. En las células del túbulo proximal del humano 
predomina la isoforma OCT2, que no se expresa en otro nivel, y por medio de 
éste se mediaría la acumulación intracelular del cisplatino en la célula tubular. En 
el año 2005 Otsuka et al. Identificaron otro trasportador de medicamentos y 
toxinas ubicado en el lado apical de la célula tubular denominado 
MATE1/SLC47A1 (multidrug and toxin extrusion 1) el cual se encargaría de mediar 
la entrada de cisplatino favorecido por el OCT2, y de esta manera también 
ejercería un papel importante en los mecanismo de toxicidad del cisplatino (Figura 
4) [13, 14]. 
Figura 4. Trasporte tubular de cisplatino [14] 
 
 
El cisplatino ocasiona la inhibición de la oxidación de ácidos grasos en el túbulo 
proximal, y la directa inhibición la actividad del peroxisoma proliferador activado 
del receptor alfa (PPAR-alpha) en las células del epitelio renal [13]. 
Además al utilizarse de forma concomitante con Ifosfamida potencializa su efecto 
nefrotóxico. El daño dl túbulo proximal incrementa la excreción urinaria de beta -
2 microglobulia, N-acetyl-beta-D-glucosaminidasa (NAG), alfa1-acid glicoproteína, 
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Na, K, y Mg. El examen general de orina muestra leucocitos, células epiteliales, 
cilindros granulosos, y discreta albuminuria [14]. 
Daño vascular 
Una parte indeterminada de la NTC es debido a un daño vascular y 
vasoconstricción, que se derivan principalmente de la disfunción endotelial y una 
autorregulación vascular anormal. El cisplatino puede provocar efectos tóxicos 
directos en el endotelio, causando lesión en los capilares, glomerulares y en la 
vasa nervorum. Según la severidad de la lesión puede originar una 
microangiopatia trombótica y un síndrome urémico hemolítico atípico [15]. La 
microangiopatia puede causar disminución del Flujo Sanguíneo Renal y esto a su 
vez disminuye la TFG y daño tubular hipóxico [15]. 
La disfunción endotelial induce una serie de eventos en el endotelio vascular que 
reducen la vasodilatación, un estado proinflamatorio y propiedades protrombóticas 
afectando la microvasculatura renal, todo esto contribuye a un descenso rápido del 
Flujo Sanguíneo Renal [15]. 
Los resultados de la lesión endotelial en la sobreexpresión de moléculas de 
adhesión de células endoteliales y la posterior unión de los leucocitos al endotelio; 
conducen a una congestión vascular e infiltración de leucocitos en el espacio 
intersticial que promueve la lesión y la inflamación de las células endoteliales. Esto 
impide el flujo de sangre, lo que contribuye a la producción de vasoconstrictores 
locales, reduciendo el sustrato y el suministro de oxígeno a las células tubulares 
[14]. 
Se sabe que un componente importante de la fisiopatología de la lesión isquémica 
aguda por el cisplatino se relaciona con una reducción en el flujo sanguíneo 
medular ocasionando disminución del aporte de oxígeno y la entrega de sustrato a 
las células tubulares. El riñón isquémico muestra una vasoconstricción 
pronunciada y también pueden someterse a lesión hipóxica causada por la pérdida 
de la autorregulación vascular normal del flujo sanguíneo renal [15]. 
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El daño se perpetua por el incremento de la reactividad a los agentes 
vasoconstrictores incluyendo la angiotensina II, la adenosina, la endotelina-1 y el 
factor activador de plaquetas (PAF), y la disminución de las respuestas 
vasodilatadoras, como óxido nítrico (NO) y prostaglandinas, lo que conduce a un 
tono vascular anormal después de la administración [14, 15]. 
Lesión Glomerular 
Es menos común que el daño vascular y la lesión tubulointersticial, ya que ocurre 
tras una exposición a altas dosis. El cisplatino puede dañar las células 
glomerulares directamente, y alterar la histología glomerular (capilares 
glomerulares incluyendo las células endoteliales, membrana basal, células 
mesangiales, y células parietales de la capsula de Bowman) y la permeabilidad 
causando proteinuria en rango nefrótico [15][16]. 
Lesión glomerular inducida por cisplatino se caracteriza por un marcado descenso 
de la tasa de filtración glomerular y del flujo sanguineo renal que se asocia con 
una marcada disminución en el coeficiente de ultrafiltración ( Kf ) y un aumento en 
las resistencias vasculares renales, lo que sugiere una vasoconstricción 
preglomerular. Por lo tanto, el estado contráctil del glomérulo parece ser un 
determinante importante de la regulación hemodinámica glomerular. Los 
mecanismos fisiopatológicos que regulan la Kf dependen de la actividad de 
intraglomerular, la contracción de las células mesangiales y el cisplatino altera 
función de filtración glomerular disminuyendo la permeabilidad de la membrana de 
filtración [15]. 
Lesión Intersticial 
El tratamiento con cisplatino a largo plazo puede causar lesiones del tipo túbulo 
intersticial y en algunos casos la glomeruloesclerosis, que puede conducir a ERC. 
La fibrosis intersticial es una característica patológica común en la mayoría de las 
enfermedades renales crónicas. Este proceso se inicia con la curación después de 
la lesión, mantenido por las condiciones patológicas en las que está trastornado el 
equilibrio normal de la génesis y la descomposición de la matriz extracelular. Se 
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sabe que la administración de cisplatino provoca fibrosis intersticial renal rápida y 
extensa en animales de experimentación y seres humanos y puede provocar 
disminución progresiva e irreversible de la función renal [14, 17]. 
DAÑO RENAL AGUDO 
El daño renal agudo se manifiesta por alteración de la función tubular y a la 
disminución de la TFG. La manera en la que el cisplatino induce daño renal 
agudo, se caracteriza por una reducción del flujo sanguíneo renal durante 3 horas 
después de la infusión del cisplatino. La vasoconstricción en la microvasculatura 
renal contribuye al descenso del flujo sanguíneo renal poco después de la 
aplicación de cisplatino. La hipofiltración está usualmente relacionada con 
proteinuria tubular mínima; el aumento de la creatinina se detecta 6 a 10 días 
posterior a la infusión. Otra complicación frecuente es la presencia de 
desequilibrios hidroelectrolíticos como hipomagnesemia, hiponatremia, 
hipocalcemia e hiperkalemia. La natriuresis puede provocar hipotensión ortostatica 
(Figura 5) [17]. 
A lesión tubular sin la presencia del daño renal agudo, se manifiesta por un 
número importante de tubulopatías, que involucran a una túbulopatía proximal 
como la proteinuria y la perdida de electrolitos a nivel tubular [17]. 
De forma simultánea a la aplicación de cisplatino, se observa poliuria la cual se 
produce en dos fases distintas: Durante las primeras 24 a 48 hrsla osmolaridad 
urinaria disminuye, y una segunda fase entre las 72 y 96 horas, donde se 
incrementa el volumen urinario y disminuye la osmolaridad, acompañado por 
descenso de la TFG [16]. Durante la primera fase los niveles séricos de 
vasopresina se encuentran bajos y el riñón es capaz de concentrarla orina. En la 
segunda fase la poliuria es secundaria a la dilución del gradiente medular de la 
urea, que posiblemente relacionado a un reciclaje anormal de la urea en el asa de 
Henle [16]. 
 
 
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Figura 5. Daño Renal por Cisplatino [17] 
 
HIPOMAGNESEMIA 
La hipomagnesemia y la pérdida urinaria de magnesio ocurren por lo menos en la 
mitad de los casos. La hipomagnesemia se considera cuando se observa 
magnesio sérico menor a 1.6 mg/dl, y una Fracción Excretada de Magnesio > 2, 
que sugiere perdida renal de magnesio. La hidratación agresiva previa la 
administración de cisplatino y la aplicación de parenteral de Magnesio disminuyen 
considerablemente la nefrotoxicidad pero no la eliminan [17]. 
La hipomagnesemia se ha observado en un 30% de los pacientes pediátricos con 
cáncer, independientemente si presentan disminución en la TFG. Mientras la 
disfunción glomerular puede ser en parte reversible en niños, la reducción del 
magnesio sérico puede ser perdurable [16]. 
 
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HIPOFOSFATEMIA 
Las células del túbulo proximal son lesionadas de forma selectiva por cisplatino. 
El transportador de Fósforo de pendiente de sodio que se encuentra en la 
membrana del borde en cepillo de las células de túbulo proximal esta reducido lo 
que explica la disminución en la reabsorción de fósforo [17]. 
NEFROTOXICIDAD CRÓNICA 
Los pacientes que presentan nefrotoxicidad crónica muestran alteración en 
estructura de la nefrona con deterioro progresivo de la función y daño renal 
irreversible[15]
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Las alteraciones histopatológicos observadas después del tratamiento con 
cisplatino a largo plazo incluyen lesiones como la degeneración tubular quística, 
necrosis focal - apoptosis tubular aguda sobre todo en la capa exterior de la 
médula externa, hiperplasia intersticial, infiltración de células peritubulares [16, 17]. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Planteamiento del problema 
En las últimas décadas se han presentado importantes avances en el 
tratamiento del cáncer en niños y adolescentes, mejorando la sobrevida. Esto es 
debido al reconocimiento de los mecanismos moleculares en el crecimiento, 
progresión y metástasis del cáncer. 
El cisplatino (cis-diaminodicloroplatino II) es un fármaco quimioterapéutico utilizado 
en el tratamiento de los tumores sólidos pediátricos. Los efectos tóxicos más 
frecuentes es la nefrotoxicidad, siendo particularmente afectado el túbulo proximal, 
ocasionando muerte celular, alteraciones hidroelectrolíticas y disminución de la 
tasa de filtración glomerular, daño que puede a su vez ser agudo o crónico. 
La nefrotoxicidad por cisplatino es un problema frecuente, se desea caracterizar el 
daño renal agudo así como los factores de riesgo asociados 
Pregunta de Investigación 
¿Cuál es la prevalencia de nefrotoxicidad aguda inducida por cisplatino en niños 
con tumores sólidos, cuáles son las manifestaciones más frecuentes y cuáles son 
los factores de riesgo asociados? 
Hipótesis 
En los niños tratados con cisplatino 80% desarrollarán nefrotoxicidad en los 
primeros 90 días de tratamiento 
Justificación 
Los pacientes tratados para cáncer tienen alto riesgo para enfermedad renal 
aguda y crónica debido a la exposición a agentes quimioterapéuticos nefrotóxicos, 
antibióticos, isquemia renal. 
En un estudio restrospectivo previo realizado en nuestro hospital se encontró que 
73% de los pacientes pediátricos tratados con cisplatino presentan nefrotoxicidad 
en el primer año de tratamiento. Se desea realizar un estudio prospectivo 
detallando la incidencia de daño renal agudo inducido por cisplatino y los factores 
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de riesgo asociados, que permitirán establecer estrategias para prevenir y/o tratar 
en forma oportuna este evento adverso. 
Objetivos 
Conocer la prevalencia de la nefrotoxicidad aguda por cisplatino en niños con 
tumores sólidos 
Objetivo secundario. 
Describir las alteraciones bioquímicas más frecuentes presentes en la 
nefrotoxicidad aguda 
Identificar los factores de riesgo asociados a nefrotoxicidad aguda 
 
Metodología 
Estudio observacional, prospectivo, descriptivo. 
 
POBLACIÓN Y LUGAR DE ESTUDIO 
Se invitó a participar Niños y Adolescentes que requirieron cisplatino para 
tratamiento del cáncer que estén en primera línea de tratamiento que asistieron a 
valoración y seguimiento en el Hospital Infantil de México Federico Gómez por los 
servicios de oncología Del 1 de Marzo 2013 al 30 de Marzo 2015. El protocolo fue 
aprobado por las comisiones de Investigación y Ética del Hospital Infantil de 
México Federico Gómez y recibió apoyo de Fondos Federales HIM/2014/009. 
Criterios de inclusión: 
1) Pacientes de ambos géneros y cualquier grupo pediátrico que requirieron 
cisplatino para tratamiento de cáncer. 
2) Aceptación por escrito para participar en el estudio. 
 
NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CISPLATINO SEGUIMIENTO PROSPECTIVO EN NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS 
22	
  
	
  
Criterios de eliminación: 
1) Pacientes que no deseen participar en el estudio, 
2) Pacientes con trasplante renal o con velocidad de filtración glomerular al inicio 
de tratamiento con cisplatino <30 ml/min/1.73m2SC. 
3) Pacientes en segundo o tercera línea de tratamiento con cisplatino 
Los pacientes generalmente requirieron varias infusiones de cisplatino en varios 
meses. Se hizo una valoración inicial, y otra después de la 1º y 2º ciclo de 
cisplatino, todos tuvieron una valoración a los tres meses de de haber iniciado 
tratamiento. 
En cada visita se realizó una historia clínica, registro de medicamentos y dosis de 
cisplatino recibidos en el periodo, peso y talla. Se documentó si hubo eventos de 
sepsis, neutropenia y fiebre así como de LRA. Se tomó muestra de sangre para 
creatinina, cistatina C y electrolitos, orina para EGO y se calculó la tasa de 
filtración glomerular con fórmula de Schwartz. 
Tamaño de la muestra 
Estudio piloto, la muestra se obtuvo por conveniencia con los pacientes que 
aceptaron participar en el estudio durante el 1 de Marzo 2013 al 30 de Marzo 
2015. 
DEFINICIONES OPERACIONALES DE LAS VARIABLES 
Tabla 1. Definición de Variables 
Variable Definición conceptual Definición 
operacional 
Tipo de 
variable 
Escala de 
medición 
Tasa de Filtración 
Glomerular 
 
Es el flujo neto de 
ultrafiltrado que pasa a 
través de la membrana en 
la unidad de tiempo. 
Dato 
adquirido a 
través de la 
fórmula 
Schwartz 
Cuantitativa 
continua 
Ml/min/1.73 
Lesión Renal Alteración de la función Dato Cuantitativa 
NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CISPLATINO SEGUIMIENTO PROSPECTIVO EN NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS 
23	
  
	
  
Aguda 
 
tubular y a la disminución 
de la TFG 
adquirido a 
través del 
resultado de 
las pruebas 
de función 
renal 
continua 
Lesión tubular 
Aguda 
Alteración en los 
mecanismos de transporte 
tubular, manifestado por 
desequilibrios 
hidrolectroliticos 
Dato 
adquirido a 
través del 
resultado de 
las pruebas 
de función 
tubular y 
electrolitos 
séricos 
Cuantitativa 
continua 
 
Nefrotoxicidad por 
cisplatino 
considera una lapuntuación que combina la 
definición LRA y 
tubulopatía manifestada por 
desequilibrios 
hidroelectrolíticos: Función 
renal normal. (Grado 0). 
Transtornos electrolíticos 
asintomáticos.(Grado 1). 
Necesidad de suplementos 
de electrolitos y/o 
incremento en la creatinina 
sérica1.5 – 1.9 veces del 
basal (Grado 2). 
Incremento en la creatinina 
2.0 -2.9 del valor basal 
(Grado 3). Incremento de la 
creatinina sérica ≥3.0 veces 
el valor basal o necesidad 
de terapia de remplazo 
renal (Grado 4) 
 
Dato 
adquirido a 
través del 
resultado de 
las pruebas 
de función 
tubular y 
electrolitos 
séricos 
Cuantitativa 
continua 
 
NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CISPLATINO SEGUIMIENTO PROSPECTIVO EN NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS 
24	
  
	
  
 
Dosis de 
Cisplatino total 
Cantidad de cisplatino que 
se administró durante el 
periodo de estudio 
Dato 
Adquirido a 
través del 
expediente 
clínico 
Cuantitativa 
nominal 
mg/m2 
Hipocalemina Trastorno electrolítico en el 
cual existe niveles 
anormalmente bajos de 
potasio en la sangre según 
la edad del paciente. A 
continuación se muestran 
los valores normales 
(mEq/l) [18]: 
Recién nacido 3.7-5.9 
Lactante 4.1-5.3 
Niño 3.4-4.7 
Adulto 3.5-5.1 
 
Hipofosfatemia Trastorno electrolítico en el 
cual existe niveles 
anormalmente bajos de 
fósforo en la sangre según 
la edad del paciente. A 
continuación se muestran 
los valores normales 
(mg/dl) [19]: 
0-5 meses 5.2-8.4 
6-12 meses 5-7.8 
1-5 años 4.5-6.5 
6-12 años 3.6-5.8 
13 a 20 años 2.3-4.5 
 
Dato 
adquirido a 
través de los 
resultados de 
laboratorio 
Cuantitativa 
nominal 
mg/dl 
Hipomagnesemia Trastorno electrolítico en el 
cual existe niveles 
anormalmente bajos de 
magnesio en la sangre, 
<1.5mg/dl 
Dato 
adquirido a 
través de los 
resultados de 
laboratorio 
Cuantitativa 
nominal 
mg/dl 
NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CISPLATINO SEGUIMIENTO PROSPECTIVO EN NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS 
25	
  
	
  
Género Conceptos sociales de las 
funciones, 
comportamientos, 
actividades y atributos que 
cada sociedad considera 
apropiados para los 
hombres y las mujeres 
Dato 
Adquirido a 
través del 
expediente 
clínico 
Cualitativa 
Nominal 
Femenino-
Masculino 
Edad Tiempo trascurrido desde el 
nacimiento de la persona 
hasta el momento de la 
visita 
Dato 
Adquirido a 
través del 
expediente 
clínico 
Cuantitativa 
nominal 
Meses o 
años 
 
 
Plan de análisis estadístico 
 
Se realizó estadística descriptiva para las variables cuantitativas con distribución 
normal. En caso de tener distribución libre se resumieron con mediana y rangos 
intercuartílicos. 
Las variables cualitativas de expresaron como frecuencias y porcentajes. 
Se realizó medidas de dispersión (desviación estándar) para las variables 
cuantitativas. 
Según la distribución de las variables se empleó estadística paramétrica o no 
paramétrica para comparar en pacientes con nefrotoxicidad y los que no la 
presentaron. 
LIMITACIONES DEL ESTUDIO 
Se trata de una muestra pequeña. 
Al ser pacientes con múltiples punciones y de difícil acceso, en algunas visitas no 
se coincidió con la venopunción para la canalización de una vía periférica y no se 
pudo obtener la muestra de la visita correspondiente. 
No contamos con biomarcadores de daño renal temprano como podrían ser NGAL 
y KIM1. 
NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CISPLATINO SEGUIMIENTO PROSPECTIVO EN NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS 
26	
  
	
  
CONSIDERACIONES ÉTICAS 
Se considera un estudio con riesgo mínimo ya que contempla la toma de 
muestras sanguíneas a través de la punción de una vena periférica de pequeño 
calibre. Todos los participantes firmaron carta de consentimiento (padre o tutor) y 
de asentimiento en niños mayores de 6 años. 
 
CONSIDERACIONES DE BIOSEGURIDAD 
Las muestras de sangre empleadas para el estudio fueron tomadas en el 
laboratorio de Investigación de Nefrología, o en el Servicio de Oncología, el 
personal utilizó bata y guantes. Los desechos líquidos obtenidos del 
procesamiento de muestras sanguíneas fueron colocados en recipientes de 
plástico rotulados con el tipo de desecho de que se trate. 
Se elaboraron las solicitudes necesarias y se enviaron al Departamento de Control 
Ambiental de nuestra institución para la recolección y eliminación correspondiente 
de cada uno de los desechos generados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CISPLATINO SEGUIMIENTO PROSPECTIVO EN NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS 
27	
  
	
  
RESULTADOS 
Se incluyeron 32 pacientes en el iniciaron tratamiento con cisplatino en el periodo 
del 1 de Marzo 2013 al 30 de Abril 2015. Las características demográficas se 
describen en la Tabla 1. El 59.3% pertenecieron al género masculino y 40.7% el 
género femenino. El promedio de edad fue de 120 meses (10 años). 
24 pacientes (75%) presentaron datos de nefrotoxicidad en los primeros tres 
meses de tratamiento. Los pacientes con nefrotoxicidad fueron más jóvenes y 
tuvieron mayor dosis de cisplatino, pero no se alcanzó diferencia estadíaticamente 
significativa. No hubo diferencia de género. 
Tres pacientes murieron en el periodo de estudio por sepsis (6.25%), todos en el 
grupo de nefrotoxicidad. 
TABLA 2. Características Demográficas de niños evaluados con tratamiento 
con Cisplatino. 
Característica Todos 
n= 32 
Nefrotoxicidad 
n= 24 
No 
Nefrotoxicidad 
n=8 
Valor 
de p* 
GÉNERO (n ,%) 
Masculino 
Femenino 
 
13(40.6%) 
19 (59.3% 
 
9 (37.5%) 
15 (62.5%) 
 
4 (50%) 
4 (50%) 
 
0.27 
EDAD en meses 
Mediana 
(percentil 25 ,75) 
120 
(59,168) 
102 
(30.7, 168) 
156 
(102, 177) 
 
0.16 
DIAGNÓSTICOS 
Osteosarcoma 
Tumor germinal 
Hepatoblastoma 
Carcinoma Nasofaringeo 
Neuroblastoma 
 
12 (37.5%) 
8 (25%) 
9 (28.1%) 
1(3.1%) 
2 (6.2%) 
 
10(41.6%) 
4 (16.6%) 
7 (29.1%) 
1(4.1%) 
2 (8.2%) 
 
2 (25%) 
4(50%) 
2(25%) 
0 
0 
 
 
1.0 
0.15 
1.0 
1.0 
1.0 
METÁSTASIS 
Si 
No 
 
10 (31%) 
22 (68.8%) 
 
7 (29%) 
17 (71%) 
 
3 (37.5%) 
5 (62.5%) 
 
0.68 
NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CISPLATINO SEGUIMIENTO PROSPECTIVO EN NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS 
28	
  
	
  
Dosis acumulada de 
cisplatino en 3 meses 
(mg/m2) 
 
244 (178, 340) 
 
244 (179, 340) 
 
223 (119, 423) 
 
0.77 
Mortalidad n(%) 3 (9.3%) 2 (16.6%) 0 (0%) 0.55 
*Comparamos pacientes con nefrotoxicidad vs. no nefrotoxicidad. Se utilizó prueba 
de Fisher para variables categóricas y Mann-Whitney para continuas. 
 
El grado de nefrotoxicidad se muestra en la figura 6. 
Figura 6. Grado de Nefrotoxicidad por cisplatino 
 
La nefrotoxicidad más frecuente fue la grado 1, observada en doce pacientes 
(37.5%), ocho pacientes tuvieron grado 2 (25%), grado 3, tres pacientes (9.4%) y 
un paciente requirió diálisis (grado 4) 3.1%. 
El paciente que requirió diálisis fue egresada con náusea y vómito después de la 
primera infusión de cisplatino, al parecer en casa no se controló este evento 
adverso y acudió a las 48h con deshidratación grave y falla renal. Ameritó dos 
sesiosnes de hemodiálisis y aunque la creatinina sérica disminuyó no volvió al 
valor basal, quedando a los tres meses con una depuración de creatinina 
45.83ml/min/1.73. 
	
  Grado	
  0	
  
Grado	
  1	
  
Grado	
  2	
  
Grado	
  3	
  
Grado	
  4	
  
NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CISPLATINO SEGUIMIENTO PROSPECTIVO EN NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS 
29	
  
	
  
 
Tabla 2. Electrolitos séricos, creatinina basales y a los 3 meses de 
tratamiento en 32 niños que recibieron cisplatino. Valores como mediana y 
rango intercuartílico. 
 Basal 3 meses Valor de p* 
Potasio (mEq/L) 4 (3,4) 4 (3,4) 0.23 
Fósforo (mg/dL) 4 (4,5) 4 (3,5) 0.28 
Magnesio (mg/dL) 2.0 (1.9, 2.2) 1.8 (1.6, 2) 0.007 
Creatinina (mg/dL) 0.6 (.48, 0.7) 0.5 (0.4, 0.7) 0.81 
*Valor de p obtenido por Mann Whitney 
Tabla 3. Porcentaje de pacientes con alteraciones electrolíticas durantelos 3 
primeros meses de tratamiento con cisplatino en 32 niños. 
Hipokalemia Hipofosfatemia Hipomagnesemia 
15 (46.8%) 19 (59.4%) 4 (12.5%) 
 
La alteración electrolítica que se observó con mayor frecuencia fue la 
hipofosfatemia, en 19 pacientes (59.4%), seguida de la hipokalemia en 15 
pacientes (46.8%), hipomagnesemia (magnesio <1.5mg/dL) únicamente la 
presentaron 4 sujetos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CISPLATINO SEGUIMIENTO PROSPECTIVO EN NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS 
30	
  
	
  
DISCUSION 
De acuerdo a los resultados obtenidos, en el Hospital Infantil de México Federico 
Gómez, se observó que 75% de los pacientes con tumores sólidos que recibieron 
Cisplatino presentaron nefrotoxicidad en los primeros 3 meses de haber iniciado 
tratamiento. 
Los pacientes con nefrotoxicidad fueron más jóvenes y recibieron mayor dosis de 
cisplatino, como se ha reportado anteriormente, pero no alcanzamos diferencia 
estadísticamente significativa seguramente por el tamaño de muestra. Se utilizó un 
una escala de nefrotoxicidad que evalúa el daño renal considerando la creatinina y 
la presencia de alteraciones electrolíticas. El grado 1 de nefrotoxicidad 
(desequilibrios electrolíticos asintomáticos) fue el más frecuente, observado en 
37.5% de los pacientes. 
Una paciente tuvo falla renal aguda y necesidad de terapia de reemplazo renal 
(nefrotoxicidad grado 4). Este caso tuvo una deshidratación grave que pudo 
contribuir al daño renal; ya que entre los factores de riesgo para la nefrotoxicidad 
inducida por agentes quimioterapéuticos se encuentran el compromiso renal 
indirecto como la depleción de volumen (diarrea, vómito o poliuria) [17]. 
Las soluciones hiperhidratantes con solución salina y el aporte de magnesio se 
utilizan para prevenir la lesión renal; ya que forzando la diuresis se pretende 
contrarrestar el efecto tóxico del cloruro de la molécula del cisplatino [18]. En 
nuestra Institución siempre se emplea aporte de magnesio durante la infusión de 
cisplatino. A pesar de este manejo los pacientes presentaron valores de magnesio 
significativamente menores a los 3 meses independientemente de si se 
catalogaron o no como nefrotoxicidad, tal como lo mencionan Stöhr W. y cols. 
quienes refieren que los pacientes después del tratamiento por Cisplatino tienen 
niveles séricos de magnesio más bajos que los pacientes que no utilizaron platinos 
[15]. En nuestra serie, sólo 12.5% de los pacientes hicieron hipomagnesemia (mg 
< 1.5mg/dL) en los primeros tres meses, mientras que la alteración electrolítica 
más frecuente fue la hipofosfatemis (59.4%). 
La incidencia y severidad de la toxicidad está relacionado con la dosis y depende 
del efecto acumulativo del Cisplatino. El rango terapéutico es 60 a 120 mg/m2 
NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CISPLATINO SEGUIMIENTO PROSPECTIVO EN NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS 
31	
  
	
  
administrados en ciclos separados cada 3 a 4 semanas. Sin embargo en el 
presente estudio no encontramos diferencia en la dosis entre los que presentaron 
o no nefrotoxicidad aguda, a los 3 meses de seguimiento. En un estudio 
retrospectivo previo realizado en nuestro Hospital en donde se consideró un 
seguimiento a 12 meses, sí se encontró que la dosis acumulada era un factor de 
riesgo importante. El cisplatino permanece en el cuerpo por más de 20 años [19], 
las concentraciones en el riñón son cinco veces más elevadas que en la sangre 
[20], y es de esperarse que pueda haber efectos a largo plazo. En el estudio 
realizado en nuestro hospital se encontró que los niños con nefropatía grado 1 no 
ganan talla en el seguimiento a un año, lo cual podría estar relacionado con la 
pérdida de fósforo y magnesio [21]. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CISPLATINO SEGUIMIENTO PROSPECTIVO EN NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS 
32	
  
	
  
CONCLUSION 
 
• El cisplatino induce nefrotoxicidad a aguda en 75% de los pacientes 
pediátricos 
• La presentación más frecuente de nefrotoxicidad son las alteraciones 
asintomáticas de electrolitos séricos (37.5%). 
• La alteración electroliítica más frecuente fue la hipofosfatemia (59.4%) 
• Se debe evitar la deshidratación en pacientes que reciben cisplatino. 
• Es importante identificar de forma oportuna la nefrotoxicidad e iniciar el 
aporte con suplementos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CISPLATINO SEGUIMIENTO PROSPECTIVO EN NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS 
33	
  
	
  
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES 
 
ETAPA DURACION ACTIVIDAD 
1. Planeación 4 semanas Recabar la información 
general del proyecto 
2. Elaboración de 
proyecto de 
investigación 
 
12 semanas 
Revisión bibliográfica del 
tema escogido. 
3. Elaboración de 
metodología de la 
investigación 
 Elaboración de criterios 
de metodología de 
investigación 
4. Inicio 1 año Identificación de 
pacientes y toma de 
muestras 
5. Recolección 6 semanas Recolección y análisis 
estadístico de datos 
6. Finalización del 
proyecto 
2 semanas Realización de 
conclusiones y resultados 
7. Presentación de 
tesis 
2 semanas Elaboración del proyecto 
final de tesis 
 
 
 
 
 
 
 
 
NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CISPLATINO SEGUIMIENTO PROSPECTIVO EN NIÑOS CON TUMORES SÓLIDOS 
34	
  
	
  
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	Índice
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	Texto
	Conclusión
	Referencias