Quimioterapia de enfermedades neoplásicas

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INTRODUCCIÓN. La farmacología antineoplásica ha cambiado impresionantemente conforme se han 
identificado tratamientos curativos de muchas neoplasias que antes eran letales, como el cáncer testicular, 
los linfomas y la leucemia. La quimioterapia y la hormonoterapia posquirúrgicas pueden prolongar la 
vida y evitar la recidiva de la enfermedad después de la extirpación operatoria de tumores localizados en 
la mama, en el área colorrectal o en los pulmones. La quimioterapia también se utiliza como parte de un 
tratamiento multimodal de tumores avanzados localizados en cabeza y cuello, mamas, pulmones y esó‑
fago, así como sarcoma de partes blandas y tumores sólidos en niños, y con ello es factible emprender 
operaciones quirúrgicas más limitadas e incluso curar estos casos considerados anteriormente como incu‑
rables. Los factores estimulantes de colonias restauran la función de la médula ósea y expanden la utili‑
dad de quimioterapéuticos en altas dosis. Los fármacos de esta categoría se utilizan con frecuencia cada 
vez mayor en enfermedades no cancerosas: los agentes antitumorales citotóxicos se han vuelto un ele‑
mento común para tratar enfermedades autoinmunitarias que incluyen artritis reumatoide (metotrexato y 
ciclofosfamida); enfermedades de Crohn (6-mercaptopurina), trasplante de órganos (metotrexato y aza‑
tioprina), anemia drepanocítica (hidroxiurea) y psoriasis (metotrexato). A pesar de los buenos resultados 
terapéuticos con dichos fármacos, pocas categorías de medicamentos tienen un índice terapéutico más 
estrecho y un mayor potencial para ocasionar efectos dañinos, que los fármacos antineoplásicos citotóxi‑
cos. Para el empleo innocuo y eficaz en seres humanos, es esencial el conocimiento minucioso de sus carac - 
terísticas farmacológicas, que incluya sus interacciones medicamentosas y su farmacocinética clínica.
Los compuestos utilizados en la quimioterapia de las enfermedades neoplásicas son muy variados en su 
estructura y mecanismo de acción, e incluyen agentes alquilantes; los antimetabolitos análogos del ácido 
fólico, la pirimidina y la purina; productos naturales; hormonas y sus antagonistas y diversos agentes con 
acción en moléculas específicas. Los cuadros 60-1 a 60-5 resumen las principales clases y ejemplos de 
tales medicamentos. La figura 60-1 presenta los blancos celulares en los que actúan los fármacos quimiote - 
rapéuticos.
Los conocimientos cada vez más amplios y rápidos sobre la biología del cáncer han permitido identificar nuevos 
blancos oncoespecíficos de acción (por ejemplo, receptores del factor de crecimiento, vías de señalización intracelu‑
lar, procesos epigenéticos, vascularización del tumor, defectos de la reparación del DNA y vías de apoptosis celular). 
Por ejemplo, en muchos tumores, su proliferación y supervivencia dependen de la actividad constitutiva de una sola 
vía de un factor de crecimiento, la llamada adicción oncógena (es decir, el punto débil o talón de Aquiles) y la inhi‑
bición de esa vía conduce a la muerte celular. Sobre tal base, el imatinib (Gleevec) ataca la única translocación 
específica bcr-abl en la leucemia mielocítica crónica; dicho fármaco también inhibe c-kit y logra el control extendido 
de los tumores estromatosos del tubo digestivo que expresan una forma mutada y activada constitutivamente de c-kit. 
Los anticuerpos monoclonales inhiben eficazmente antígenos oncorreactivos, como el receptor amplificado her-2/
neu en células del cáncer mamario. Los ejemplos anteriores destacan que las estrategias totalmente nuevas de descu‑
brimiento y desarrollo galénico de fármacos, y los avances en la atención clínica, provendrán de los conocimientos 
nuevos de la biología del cáncer.
Los nuevos diseños de investigaciones clínicas, orientados a identificar los efectos de fármacos nuevos a nivel mo - 
lecular, utilizan cada vez más biomarcadores obtenidos de muestras de líquidos biológicos o tumores, para valorar los 
efectos de los nuevos agentes en las vías de señalización, la proliferación tumoral y muerte celular, y la angiogénesis. 
Quimioterapia de 
enfermedades neoplásicas
60capítulo Principios generales de la quimioterapia antineoplásica
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Los estudios imagenológicos de los efectos moleculares, metabólicos y fisiológicos de los medicamentos, asumirán 
importancia creciente para definir los fármacos que actúan eficazmente en sus moléculas efectoras.
Es posible que los tratamientos nuevos no sustituyan a los citotóxicos en un futuro previsible. Más bien, los fármacos 
dirigidos al blanco y los citotóxicos se seguirán usando en combinación. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales o 
moléculas pequeñas bioindividualizadas, utilizadas como monoterapia contra tumores sólidos, ocasionan índices 
bajos de respuesta y beneficios pequeños; sin embargo, en combinación con los citotóxicos y en etapas tempranas de 
la enfermedad, los anticuerpos monoclonales como el trastuzumab y el bevacizumab, muestran una eficacia extraor‑
dinaria. Al mismo tiempo, se han vuelto más manejables los efectos de los medicamentos citotóxicos con la obtención 
de mejores fármacos antinauseosos (capítulos 13 y 46) y con el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos 
y de la eritropoyetina para restaurar la función de la médula ósea (capítulos 37 y 62). Por último, los fármacos dirigi‑
dos a su blanco son útiles para superar la resistencia a agentes quimioterapéuticos al normalizar el flujo sanguíneo, la 
inducción de la apoptosis y la inhibición de señales prosupervivencia de las vías de factores de crecimiento. La angio‑
génesis tumoral hace que aumente la tensión intersticial y disminuya la llegada de fármacos a las células tumorales; 
los inhibidores de la angiogénesis (como el bevacizumab) normalizan el flujo sanguíneo y la tensión intersticial, mejo - 
ran la llegada de fármacos al sitio pretendido de acción, y de este modo muestran acción sinérgica con productos 
citotóxicos en el tratamiento de cánceres de pulmón, mama y de otros sitios.
La resistencia a fármacos sigue siendo un obstáculo importante para obtener buenos resultados en el 
tratamiento antineoplásico.
La resistencia a los fármacos es consecuencia de diversos cambios farmacocinéticos y moleculares que pueden derro‑
tar a los tratamientos mejor diseñados; incluyen poca absorción y escasa llegada del medicamento al sitio de acción; 
variabilidad genéticamente determinada en el transporte de medicamento, su activación y eliminación, y mutaciones, 
amplificaciones y deleciones de las moléculas efectoras. El proceso de resistencia se entiende mejor en el caso de 
agentes dirigidos a su blanco. Los tumores que generan resistencia a los inhibidores de bcr-abl y a inhibidores del re ‑ 
ceptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR; epidermal growth factor receptor), expresan mutaciones en la 
figura 60-1 Mecanismos y sitios de acción de algunos agentes quimioterapéuticos contra enfermedades neoplásicas.
6-MERCAPTOPURINA
6-TIOGUANINA
HIDROXIUREA
Inhibe la ribonucleótido reductasa
5-FLUOROURACILO
Inhibe la síntesis de timidilato
GEMCITABINA
CITARABINA
FLUDARABINA
2-CLORODESOXIADENOSINA
CLOFARABINA
ANÁLOGOS DE PLATINO
FÁRMACOS ALQUILANTES
MITOMICINA
TEMOZOLOMIDA
Forma aductos con DNA
L-ASPARAGINASA
Desamina la asparagina
Inhibe la síntesis de proteínas
ATRA
TRIÓXIDO DE ARSÉNICO
INHIBIDORES DE LA HISTONA 
DESACETILASA
Inductores de diferenciación
Inhibe función de microtúbulos
EPOTILONES
TAXANOS
ALCALOIDES DE VINCA
ESTRAMUSTINA
Inhibe la síntesis de DNA
ALIMTA
METOTREXATO
CAMPTOTECINAS
ETOPÓSIDO
TENIPÓSIDO
DAUNORRUBICINA
DOXORRUBICINA
Síntesis
de purina
Ribonucleótidos
Desoxirribo-
nucleótidos
DNA
Proteínas
Diferenciación
Micro-
túbulos
Enzimas
RNA
(transferencia, mensajero, ribosómico)
Síntesis
de pirimidina
Inhibe la reducción del dihidrofolato,
bloquea la síntesis de timidilato
y de purina
Bloquea la función de la
topoisomerasa
INHIBIDORES DE LA PROTEÍNADE TIROSINA CINASA,
ANTICUERPOS
Bloquea actividades de las vías
de señalización
Inhibe la biosíntesis del anillo purínico
Inhibe la síntesis de DNA
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enzima blanco. Las células que presentan mutaciones farmacorresistentes existen en el paciente desde antes de em - 
prender la farmacoterapia y son seleccionadas al quedar expuestas al medicamento. Puede surgir resistencia a los 
inhibidores de EGFR, por medio de la expresión del receptor alterno c-met que evade el bloqueo del EGFR y esti‑
mula la proliferación. Los defectos en el reconocimiento de rompimientos del DNA y la hiperexpresión de enzi - 
mas específicas de reparación también pueden contribuir a la resistencia a fármacos citotóxicos, y la pérdida de vías 
apoptóticas puede producir resistencia tanto a los agentes citotóxicos como a los dirigidos a su blanco.
La combinación de fármacos puede anular los efectos de un mecanismo de resistencia que es específico 
de un solo medicamento y presentar sinergia, gracias a sus interacciones bioquímicas.
En circunstancias óptimas, las combinaciones medicamentosas no deben traslaparse en el terreno de sus principales 
toxicidades. En términos generales, los citotóxicos se utilizan en cantidades lo más cercanas posibles a las dosis 
individuales toleradas en forma máxima, y deben administrarse con la frecuencia que sea tolerada para evitar la 
reaparición del tumor. Las poblaciones de células tumorales en personas con enfermedad clínicamente detectable 
rebasa 1 g o 109 células, y cada ciclo de tratamiento destruye < 99% de ellas; por esas razones, es necesario repetir 
los tratamientos en ciclos múltiples perfectamente cronometrados para lograr la curación.
el CIClO CelUlaR. Conocer el ciclo vital de los tumores es esencial para el uso racional de los antineo‑
plásicos (figura 60-2).
Muchos agentes citotóxicos actúan por medio del daño al DNA. Su toxicidad alcanza el máximo durante la fase S o 
de síntesis de DNA del ciclo celular. Otros, como los alcaloides de la vinca y los taxanos, bloquean la formación de 
un huso mitótico funcional en la fase M. Estos agentes alcanzan su máxima eficacia en células que comienzan la 
mitosis, que es la fase más vulnerable del ciclo celular. Sobre tal base, las neoplasias humanas más susceptibles a las 
medidas quimioterapéuticas son las que tienen un elevado porcentaje de células en proliferación. Por esa razón, los 
tejidos normales que proliferan en forma rápida (médula ósea, folículos pilosos y epitelio intestinal), son muy sus‑
ceptibles a mostrar daños por efecto de los productos citotóxicos.
Las neoplasias de crecimiento lento con una fracción pequeña de crecimiento (como los carcinomas del colon o el 
cáncer no microcítico pulmonar) reaccionan menos a fármacos con especificidad de ciclos. Son más eficaces los 
agentes que ocasionan gran daño al DNA (como los alquilantes), o los que permanecen en grandes concentraciones 
dentro de las células por largos periodos (como las fluoropirimidinas).
El beneficio clínico de los fármacos citotóxicos se ha medido por la valoración radiológica de los efectos que ejer - 
cen tales productos en el tamaño del tumor; sin embargo, los nuevos agentes dirigidos a su blanco simplemente 
figura 60-2 Especificidad de agentes antineoplásicos en el ciclo celular.
GO
G1 G2
S
FASE S
FÁRMACOS ESPECÍFICOS
ESPECÍFICO DE FASES
AUTOLIMITANTE 
FÁRMACOS ESPECÍFICOS DE FASE M
G1
G2
Puntos de vigilancia
M
FÁRMACOS INESPECÍFICOS RESPECTO
AL CICLO CELULAR
agentes alquilantes, nitrosoureas,
antibióticos antitumorales, procarbacina,
cisplatino, dacarbacina
vincristina, vinblastina, paclitaxel
Arabinósido de citosina,
hidroxiurea
6-mercaptopurina,
metotrexato
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pueden lentificar o detener la proliferación tumoral, de tal forma que sus efectos se miden mejor en términos del 
tiempo que toma la evolución de la enfermedad. En fecha más reciente ha surgido el interés creciente por diseñar 
medicamentos que destruyen de manera selectiva los componentes blásticos de los tumores, porque tales células, 
según se piensa, son las encargadas de la proliferación ininterrumpida y la repoblación de tumores después de la 
exposición tóxica a quimioterapéuticos o tratamientos dirigidos al blanco. Por ejemplo, la médula ósea y tejidos 
epiteliales contienen un compartimento de células madre (stem cells) normales que no se dividen y que presentan 
resistencia a los agentes citotóxicos y conservan la capacidad de regenerar la población celular normal. Los tumores 
blásticos presentan la misma resistencia a la quimioterapia, la radioterapia y daños oxidativos, y por esa razón, es una 
situación que puede constituir una barrera importante para la cura de las neoplasias.
Aunque las células de tumores diferentes presentan diferencias en la duración de su tránsito por el ciclo 
celular y en la fracción de células que están en proliferación activa, todas ellas presentan un perfil similar 
en el desarrollo del ciclo celular (figura 60-2).
• Una fase que antecede a la síntesis de DNA (G1).
• Una fase de síntesis de DNA (S).
• Un intervalo después de la terminación de la síntesis de DNA (G2).
• La fase mitótica (M), en la cual la célula que contiene un doble complemento de DNA se divide en dos células 
G1 hijas. 
• Probabilidad de iniciar una fase inactiva o quiescente (G0) y detenerse y no iniciar el siguiente periodo en el 
ciclo, por largo tiempo.
En cada punto de transición del ciclo celular, células específicas como p53 y chk-1 y 2, vigilan la integri‑
dad del DNA y cuando detectan daño en la integridad de dicho ácido nucleico, inician los procesos de 
reparación, o en presencia de un daño masivo, dirigen a las células por la vía de apoptosis o muerte. 
Algunos productos quimioterapéuticos antineoplásicos actúan en fases específicas en el ciclo celular, 
principalmente en las fases S y M; otros agentes son citotóxicos en cualquier punto del ciclo y reciben el 
nombre agentes inespecíficos de fase del ciclo celular.
Cuadro 60-1
agentes alquilantes.
TIPO DE AGENTE
NOMBRES FARMACOLÓGICOS 
COMUNES ENFERMEDADES
Mostazas 
nitrogenadas
Mecloretamina Enfermedad de Hodgkin.
Ciclofosfamina
Ifosfamida
Leucemia linfocítica aguda y crónica; enfermedad de 
Hodgkin; linfoma no-Hodgkin; mieloma múltiple; 
neuroblastoma; cáncer de mama, ovario y pulmón; 
tumor de Wilms; cáncer cervicouterino y de testículo; 
sarcoma de partes blandas.
Melfalano Mieloma múltiple.
Clorambucilo Leucemia linfocítica crónica; macroglobulinemia.
Derivado de 
metilhidrazina
Procarbacina 
(N-metilhidrazina, MIH)
Enfermedad de Hodgkin.
Alquilsulfonato Busulfano Leucemia mielógena crónica, trasplante de médula ósea.
Nitrosoureas Carmustina (BCNU) Enfermedad de Hodgkin; linfoma no‑Hodgkin; 
glioblastoma.
Estreptozocina 
(estreptozotocina)
Insulinoma pancreático maligno; carcinoide maligno.
Bendamustina Linfoma no-Hodgkin.
Triazenos Dacarbacina (DTIC; 
carboxamida de 
dimetiltriazenoimidazol)
Melanoma maligno; enfermedad de Hodgkin; sarcoma de 
partes blandas; melanoma.
Temozolomida Gliomas malignos.
Complejos de 
coordinación con 
platino
Cisplatino, carboplatino, 
oxaliplatino
Cáncer de testículo, ovarios, vejiga, esófago, pulmones, 
cabeza y cuello, colon y mama.
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Cada punto de transición en el ciclo celular necesita de la activación de cinasas que dependen de ciclina (CDKs; 
cyclin-dependent kinases) las cuales son específicas, y en sus formas activas se acoplan con las correspondientes 
proteínas reguladoras llamadas ciclinas. El impacto de proliferación de las cinasas mencionadas es a su vez dismi‑
nuido por la acción de proteínas inhibidoras como la p16. Las células tumorales suelen presentar cambios en la 
regulación del ciclo celular, que conducen a la proliferación incesante (como mutaciones o pérdida de la p16u otros 
componentes inhibidores de la llamada vía del retinoblastoma, intensificación de la actividad de ciclinas o de la 
CDK). En consecuencia, las CDK y sus proteínas efectoras se han tornado blancos atractivos para la identificación y 
descubrimiento de agentes antineoplásicos.
Dada la importancia central del DNA en la identidad y funcionalidad de una célula, se han desarrollado 
mecanismos más elaborados (puntos de vigilancia) para corroborar la integridad del DNA. Si la función 
de los puntos mencionados es normal en la célula, el daño farmacoinducido al DNA activará la apoptosis 
cuando la célula llegue a las fronteras G1/S o G2/M. Si el producto del gen p53 u otras proteínas vigilantes 
muestran mutación o faltan y la función del punto de inspección es ineficaz, las células dañadas no se 
dirigirán a la vía apoptótica, sino que pasarán por la fase S y la mitosis. Las células hijas surgirán como 
una población mutada y tal vez farmacorresistente. De ese modo, las alteraciones en la regulación de la 
cinética del ciclo celular y los controles de los puntos de vigilancia, son factores críticos para determinar 
la sensibilidad de las células a fármacos citotóxicos y para entender los buenos resultados o la ineficacia 
de nuevos agentes.
fORmas De alCaNZaR la INTeGRaCIÓN Y la efICaCIa TeRapÉUTICas
El tratamiento de los enfermos con cáncer necesita de la interacción hábil de la farmacoterapia con otras modalidades 
terapéuticas (como cirugía y radiación). Cada modalidad terapéutica posee sus propios riesgos y beneficios, con 
la posibilidad de que surjan interacciones antagonistas y sinérgicas entre ellas, en particular entre los fármacos y las 
técnicas de radiación. Además, las características de cada paciente son las que rigen la selección de las modalidades. 
No todos los pacientes toleran los fármacos, ni todos los regímenes farmacológicos son apropiados para un paciente 
particular. Para hacer un plan terapéutico se toman en consideración factores como las funciones de riñones e hígado, 
la reserva de médula ósea, el estado funcional general y los problemas médicos coexistentes. Otras consideraciones 
menos cuantificables como la evolución natural de la neoplasia, la voluntad del enfermo para someterse a tratamien‑
tos difíciles y posiblemente peligrosos y la tolerancia física y emocional del paciente en cuanto a efectos adversos 
integran la ecuación, con el objetivo de comparar en la balanza las posibles ganancias y los riesgos a largo plazo de 
cada paciente.
Cuadro 60-2
antimetabolitos.
TIPO DE FÁRMACO
NOMBRES FARMACOLÓGICOS 
COMUNES ENFERMEDADES
Análogos del ácido 
fólico
Metotrexato (ametopterina) Leucemia linfocítica aguda; coriocarcinoma; cáncer de 
mama, cabeza, cuello y pulmón; sarcoma osteógeno; 
cáncer de vejiga.
Pemetrexed Mesotelioma, cáncer de pulmón.
Análogos 
pirimidínicos
Fluorouracilo (5-fluorouracilo; 
5-FU), capecitabina
Cáncer de mama, colon, esófago, estómago, páncreas, 
cabeza y cuello; lesiones cutáneas premalignas 
(tópicas).
Citarabina (arabinósido de 
citosina)
Leucemias mielógena y linfocítica agudas; linfoma no-
Hodgkin.
Gemcitabina Cáncer de páncreas, ovario y pulmón.
5-aza-citidina Mielodisplasia.
Desoxi-5-aza-citidina Mielodisplasia.
Análogos de purina 
e inhibidores 
similares
Mercaptopurina 
(6-mercaptopurina; 6-MP)
Leucemias linfocítica y mielógena agudas; linfoma 
microcítico no-Hodgkin.
Pentostatina 
(2′-desoxicoformicina)
Tricoleucemia; leucemia linfocítica crónica; linfoma 
microcítico no-Hodgkin.
Fludarabina Leucemia linfocítica crónica.
Clofarabina Leucemia mielógena aguda.
Nelarabina Leucemia de células T, linfoma.
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Uno de los grandes problemas de la terapéutica es ajustar los regímenes medicamentosos para obtener resultados 
terapéuticos, sin toxicidades. Los fármacos ingeridos a menudo se administran con posologías uniformes en todos los 
adultos. El ajuste de dosis con base en las funciones de riñones o hígado o la vigilancia farmacocinética, facilita el 
alcanzar metas específicas como la concentración farmacológica buscada en el plasma o el área debajo de la curva de 
concentración/tiempo (AUC; area under the concentration-time curve). Se cuenta con escasas directrices buenas 
para ajustar la dosis con base en la obesidad o la edad del enfermo. Los pacientes de mayor edad, y en particular los 
de más de 70 años, presentan menor tolerancia a los quimioterapéuticos, porque en ellos disminuye la eliminación de 
fármacos por riñones e hígado, hay una menor fijación a proteínas y disminuye la reserva de la médula ósea. La eli‑
minación del fármaco disminuye en sujetos con obesidad mórbida y probablemente habrá que ajustar la dosis de 
modo que no exceda de 150% de la dosis para sujetos con superficie corporal promedio (1.73 m2), con ajustes ascen‑
dentes en cuanto a tolerancia después de dosis subsecuentes.
Incluso personas con funciones renal y hepática normales presentan enorme variabilidad en la farmacoci‑
nética de productos antineoplásicos, que disminuirá la eficacia u ocasionará toxicidad excesiva. Los ejem‑
plos siguientes ilustran la posibilidad de utilizar blancos farmacocinéticos para mejorar el tratamiento:
• La trombocitopenia causada por el carboplatino está en función directa de la AUC, la cual, a su vez, depende 
de la eliminación del fármaco original por los riñones. Es posible prefijar la AUC buscada, con base en la 
depuración de creatinina.
• La medición seriada de los niveles de 5-fluorouracilo en plasma permite ajustar las dosis de modo que mejo‑
ren los índices de respuesta en pacientes con eliminación rápida del fármaco y así evitar toxicidad en los que 
tienen eliminación lenta de fármacos.
Cuadro 60-3
productos naturales.
TIPO DE FÁRMACO
NOMBRES FARMACOLÓGICOS 
COMUNES ENFERMEDADES
Alcaloides de la 
Vinca
Vinblastina (vimblastina) Enfermedad de Hodgkin; linfoma no‑Hodgkin; cáncer 
testicular.
Vinorelbina Cáncer de mama y pulmón.
Vincristina Leucemia linfocítica aguda; neuroblastoma; tumor de 
Wilms; rabdomiosarcoma; enfermedad de Hodgkin; 
linfoma no-Hodgkin.
Taxanos Paclitaxel, docetaxel Cáncer de ovario, mama, pulmón, próstata, vejiga, 
cabeza y cuello.
Epipodofilotoxinas Etopósido Cáncer de testículos, microcítico pulmonar y de otro 
tipo en pulmones; cáncer de mama; enfermedad de 
Hodgkin; linfomas no-Hodgkin; leucemia mielógena 
aguda; sarcoma de Kaposi.
Tenipósido Leucemia linfoblástica aguda en niños.
Camptotecinas Topotecan, Cáncer de ovario; cáncer microcítico pulmonar.
 irinotecan Cáncer de colon.
Antibióticos Dactinomicina (actinomicina D) Coriocarcinoma; tumor de Wilms; rabdomiosarcoma, 
cáncer testicular; sarcoma de Kaposi.
Daunorrubicina (daunomicina, 
rubidomicina)
Leucemias mielógena y linfocítica agudas.
Doxorrubicina Sarcoma de partes blandas, osteógeno y de otro 
tipo; enfermedad de Hodgkin; linfoma no‑
Hodgkin; leucemia aguda; cáncer de mama, vías 
genitourinarias, tiroides, pulmón y estómago; 
neuroblastoma y otros sarcomas de niños y adultos.
Equinocandinas Yondelis Sarcomas de partes blandas; cáncer ovárico.
Antracendiona Mitoxantrona Leucemia mielógena aguda; cáncer de mama y próstata.
Bleomicina Cáncer testicular y cervicouterino; enfermedad de 
Hodgkin; linfoma no-Hodgkin.
Mitomicina C Cáncer de estómago, ano y pulmón.
Enzimas L-Asparaginasa Leucemia linfocítica aguda.
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• La administración de metotrexato en grandes dosis obliga a la medición seriada del nivel del fármaco para 
identificar a pacientes expuestos al gran riesgo de insuficiencia renal y mielosupresión severa. Los pacientes 
sometidos a concentraciones inapropiadamente grandes de metotrexato en puntos cronológicos específicos, 
pueden evitar la toxicidad si se les administra leucovorina, y en casos extremos, por diálisis o administra‑
ción de una enzima desdobladora de metotrexato y un fármaco sin interés comercial como la glucarpidasa(Voraxaze, carboxipeptidasa G2 obtenida por bioingeniería).
pRUeBas mOleCUlaRes paRa seleCCIONaR paCIeNTes paRa QUImIOTeRapIa. Se han utilizado con 
frecuencia cada vez mayor métodos moleculares para identificar a pacientes que posiblemente se benefi‑
cien de su aplicación y también para detectar a los que están expuestos al máximo riesgo de mostrar 
efectos tóxicos.
La investigación antes del tratamiento se ha tornado práctica corriente para seleccionar pacientes que se someterán a 
hormonoterapia del cáncer mamario y para la administración de anticuerpos como el trastuzumab (receptor hr-2/neu) 
y rituximab (CD20). La presencia del gen k-ras mutado denota que el cáncer colorrectal de un enfermo no reac - 
cionará a los anticuerpos contra EGFR; las mutaciones de EGFR denotarán 70% de posibilidad de respuesta a erlo‑
tinib y gefitinib, ambos inhibidores de dicho receptor. Los métodos moleculares para identificar tumores, a pesar de 
que no se utilizan sistemáticamente en el tratamiento tradicional con citotóxicos, podrían mejorar los resultados al 
concordar los pacientes con los fármacos, que tal vez sean eficaces contra mutaciones que conducen a la proliferación 
o la supervivencia tumorales. Ejemplos de blancos promisorios en la quimioterapia de tumores sólidos son las muta‑
ciones de b-Raf, HER 2/neu y Alk, que aparecen en subgrupos de tumores sólidos en pacientes.
Las diferencias hereditarias en los polimorfismos de las secuencias de proteínas o en los niveles de expresión de 
RNA, influyen en la toxicidad y la respuesta antitumoral. Por ejemplo, las repeticiones en tándem de la región pro‑
motora del gen que codifica la timidilato sintasa, que es el sitio en que actúa el 5-fluorouracilo, determinan el nivel 
de expresión de la enzima. Un aumento en las repeticiones se acompaña de incremento de la expresión génica, menor 
incidencia de toxicidad y decremento en el índice de respuesta en sujetos con cáncer colorrectal. Los polimorfismos 
en el gen de la dihidropirimidina deshidrogenasa, cuyo producto se encarga de degradar el 5-fluorouracilo, se acom‑
pañan de menor actividad de la enzima y un riesgo significativo de toxicidad abrumadora del medicamento, particu‑
larmente en los casos raros de individuos que son homocigotos de genes polimórficos. Otros polimorfismos al parecer 
afectan la eliminación y la actividad terapéutica de los antineoplásicos, que incluyen tamoxifen, metotrexato, irino‑
tecan y 6-mercaptopurina.
La definición de la expresión génica, en la cual se examinan de manera aleatoria los niveles de RNA mensajero de 
miles de genes por medio de arreglos o conjuntos génicos, ha permitido conocer perfiles tumorales fuertemente 
vinculados con las metástasis. La expresión del factor de transcripción HOX B13 guarda relación con recidivas de la 
Cuadro 60-4
Hormonas y antagonistas.
TIPO DE FÁRMACO
NOMBRES FARMACOLÓGICOS 
COMUNES ENFERMEDADES
Supresores 
corticosuprarrenales
Mitotano (o,p′-DDD) Cáncer de corteza suprarrenal.
Adrenocorticoesteroides Prednisona (se cuenta con otros 
preparados equivalentes)
Leucemia linfocítica aguda y crónica; linfoma no-
Hodgkin; enfermedad de Hodgkin; cáncer de 
mama; mieloma múltiple.
Progestágenos Caproato de hidroxiprogesterona, 
acetato de medroxiprogesterona, 
acetato de megestrol
Cáncer de endometrio y mama.
Estrógenos Dietilestilbestrol; etinilestradiol 
(se cuenta con otros preparados)
Cáncer de mama y de próstata.
Antiestrógenos Tamoxifen, toremifen Cáncer de mama.
Inhibidores de 
aromatasa
Anastrozol, letrozol, exemestano Cáncer de mama.
Andrógenos Propionato de testosterona, 
fluoximesterona (se cuenta con 
otros preparados)
Cáncer de mama.
Antiandrógenos Flutamida, casodex Cáncer de próstata.
Análogo de GnRH Leuprolida Cáncer de próstata.
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enfermedad en pacientes que reciben hormonoterapia posoperatoria en el tratamiento de cáncer de mama. Los perfi‑
les de expresión génica también permiten anticipar el beneficio de la quimioterapia posoperatoria en mujeres con 
cáncer mamario y la respuesta de las pacientes de cáncer ovárico al tratamiento basado en platino. Es posible que 
nuevas pruebas moleculares y su empleo más amplio acorten el tiempo para el desarrollo y la aprobación de nuevos 
fármacos, y sean útiles para evitar los costos y efectos tóxicos de medicamentos ineficaces y, por consiguiente, me - 
joren los resultados para los pacientes.
NOTa De pReCaUCIÓN. Aunque los progresos en el descubrimiento de fármacos y la definición del perfil 
molecular de tumores son hechos promisorios para mejorar los resultados del tratamiento antineoplásico, 
hay que emitir una nota precautoria en cuanto a todos los regímenes terapéuticos, lo que justifica su énfa‑
sis. La farmacocinética y las toxicidades de fármacos antineoplásicos varían de un paciente a otro. Es 
imperativo identificar tempranamente los efectos tóxicos, modificar las dosis, o interrumpir el uso de 
fármacos nocivos para aliviar los síntomas y disminuir los riesgos, y brindar atención vigorosa de apoyo 
(transfusiones de plaquetas, antibióticos y factores de crecimiento hematopoyético). Los efectos tóxicos 
en el corazón, los pulmones o los riñones pueden ser irreversibles si se identifican tardíamente en su 
evolución y originar daño permanente de órganos o incluso la muerte. Por fortuna, los efectos menciona‑
dos se pueden llevar al mínimo con su identificación temprana y el cumplimiento de protocolos estanda‑
rizados y de las directrices para el uso de medicamentos.
Véase Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12a. edición, para revisión bibliográfica o 
Goodman & Gilman Online en www.AccessMedicine.com. 
Cuadro 60-5
agentes diversos.
TIPO DE FÁRMACO
NOMBRES FARMACOLÓGICOS 
COMUNES ENFERMEDADES
Urea sustituida Hidroxiurea Leucemia mielógena crónica; policitemia verdadera; 
trombocitosis esencial.
Agentes de 
diferenciación
Tretinoína, trióxido de arsénico Leucemia promielocítica aguda.
Inhibidor de la histona 
desacetilasa (vorinostat)
Linfoma cutáneo de células T.
Inhibidores de la 
proteína tirosina 
cinasa 
Imatinib Leucemia mielógena crónica; tumores estromatosos 
de tubo digestivo (GIST); síndrome de 
hipereosinofilia.
Dasatinib, nilotinib Leucemia mielógena crónica.
Gefitinib, erlotinib Inhibidores de EGFR: cáncer no microcítico 
pulmonar.
Sorafenib Cáncer hepatocelular; cáncer renal.
Sunitinib GIST, cáncer de riñones.
Lapatinib Cáncer de mama.
Inhibidor de proteasoma Bortezonib Mieloma múltiple.
Modificadores de 
respuesta biológica
Interferón-α, interleucina-2 Tricoleucemia; sarcoma de Kaposi; melanoma; 
carcinoide; carcinoma de células renales; 
linfoma no-Hodgkin; micosis fungoide; leucemia 
mielógena crónica.
Inmunomoduladores Talidomida Mieloma múltiple.
Lenalidomida Mielodisplasia (síndrome 5q-); mieloma múltiple.
Inhibidores de mTOR Temsirolimus, everolimus Cáncer de riñón.
Anticuerpos 
monoclonales
(Consúltense los cuadros 62-1 y 62-2).
I. Fármacos alquilantes y complejos de coordinación con platino
En 1942, Louis Goodman y Alfred Gilman, autores de este libro, comenzaron los estudios clínicos con 
mostazas nitrogenadas intravenosas en pacientes con linfoma, lo que inició la era moderna de los antineo-
plásicos. En esta clase de farmacoterapia se usan seis tipos principales de fármacos alquilantes:
•	 Mostazas nitrogenadas.
•	 Etileneiminas.
•	 Sulfonatos de alquilo.
•	 Nitrosureas.
•	 Triacenos.
•	 Fármacos metiladores del DNA, incluida procarbacina, temozolomida y dacarbacina.
Además, debido a las similitudes en sus mecanismos de acción y resistencia, los complejos con platino se discuten 
junto con los compuestos alquilantes típicos, aunque no alquilan el DNA, sino que forman aductos metálicos cova-
lentes con DNA.
Los antineoplásicos alquilantes tienen en común la propiedad de formar intermediarios de ion carbonio muy reacti-
vos. Estos intermediarios reactivos se unen por enlaces covalentes a sitios con alta densidad deelectrones, como los 
grupos fosfatos, aminas, sulfhidrilos e hidroxilo. Sus efectos quimioterapéuticos y citotóxicos tienen relación directa 
con la alquilación de las aminas reactivas, oxígenos y fosfatos del DNA. Los mecanismos generales de acción de los 
fármacos	 alquilantes	 se	 ilustran	 en	 la	 figura	 61-1	 con	 la	mecloretamina	 (mostaza	 nitrogenada).	La	 citotoxicidad	
extrema de los alquilantes bifuncionales tiene una relación estrecha con los enlaces entre las cadenas del DNA.
Figura 61-1 Mecanismo de acción de fármacos alquilantes. A) Reacción de activación. B) Alquilación de N7 de guanina.
Fármacos citotóxicos61capítulo
Activación
Ataque nucleófilo del anillo inestable
de aziridina mediante donador de electrones
A)
B)
H3C H3C
CH2
CH2
CH2
(–SH de proteína, –N– de proteína o base de DNA,
=O de base o fosfato de DNA)
δ+ δ-
CH2 CH2
CH2 Cl
CH2
H3C H3CN
N
DNA
DNA
DNA
DNA
N
N N
+
N
O
O
O
O
CH2
CH2
NH2N
NN
N
O
O
O
O
CH2 Cl
+
N
Cl
ClC
CH2 CH2 Cl
CH2
CH2
CH2
CH2 Cl
CH2
NH2
CH2
1086
Qu
Im
IoterapIa de en
Ferm
edades n
eoplásIcas
seccIÓn
 VIII
Se	desconoce	la	causa	final	de	la	muerte	celular	relacionada	con	el	daño	al	DNA.	Las	respuestas	celulares	específicas	
incluyen	paro	del	ciclo	celular	e	intentos	por	reparar	el	DNA.	El	complejo	enzimático	reparador	específico	usado	de	- 
pende de dos factores: la química del aducto formado y la capacidad de reparación de la célula afectada. El proceso 
de	reconocer	y	reparar	el	DNA	casi	siempre	requiere	un	complejo	de	reparación	por	escisión	de	nucleótido	(NER,	
nucleotide excision repair)	intacto,	pero	puede	diferir	con	cada	fármaco	y	cada	tumor.	Como	alternativa,	la	identifi-
cación	del	DNA	con	daño	extenso	mediante	p53	puede	activar	la	apoptosis.	Las	mutaciones	de	p53	producen	resis-
tencia al compuesto alquilante.
Relaciones entre estructura y actividad. Aunque estos fármacos alquilantes comparten la capacidad de alquilar molécu-
las	de	importancia	biológica,	la	modificación	de	la	estructura	cloroetilamino	básica	cambia	la	reactividad,	la	afinidad	
lipófila,	el	transporte	activo	a	través	de	las	membranas	biológicas,	sitios	de	ataque	macromolecular	y	mecanismos	de	
reparación del DNA, todo lo cual determina la actividad del fármaco in vivo.	Con	varios	de	los	compuestos	más	
valiosos	(p.	ej.,	ciclofosfamida,	ifosfamida),	las	fracciones	alquilantes	activas	se	generan	in vivo mediante metabo-
lismo	hepático	(figura	61-2).	En	el	capítulo	61	de	la	12a.	edición	de	la	obra	original	se	encuentran	los	detalles	de	la	
activación metabólica y las relaciones entre estructura y actividad de estos compuestos.
El fármaco alquilante aprobado en fecha más reciente, la bendamustina, tiene los grupos reactivos cloroetilo típicos 
unidos	a	una	columna	de	benzoimidazol	(bencimidazol).	Es	probable	que	las	propiedades	y	actividades	únicas	de	este	
fármaco provengan de su estructura semejante a la purina; el fármaco genera enlaces cruzados en el DNA con repa-
ración	lenta,	carece	de	resistencia	cruzada	con	otros	alquilantes	típicos	y	tiene	actividad	significativa	en	la	leucemia	
linfocítica	crónica	(CLL,	chronic lymphocitic leukemia)	y	linfomas	macrocíticos	resistentes	a	los	alquilantes	están-
dar.	Una	clase	de	alquilante	transfiere	al	DNA	grupos	metilo	en	lugar	de	etilo.	El	derivado	triaceno	5-(3,3-dimetil-
1-triaceno)-imidazol-4-carboxamida,	casi	siempre	llamado	dacarbacina o DTIC, es el prototipo de los compuestos 
Figura 61-2 Activación metabólica de la ciclofosfamida. La ciclofosfamida se activa (hidroxila) mediante CYP2B, con 
transporte subsiguiente del intermediario activado a los sitios de acción. La selectividad de la ciclofosfamida contra ciertos 
tejidos malignos puede derivar en parte de la capacidad de los tejidos normales para degradar los intermediarios activa-
dos mediante la aldehído deshidrogenasa, glutatión transferasa y otras vías. La ifosfamida tiene estructura similar a la 
ciclofosfamida: mientras la ciclofosfamida tiene dos grupos cloroetilo en el átomo de nitrógeno exocíclico, uno de los dos 
grupos cloroetilo de la ifosfamida está en el nitrógeno fosforamida cíclico del anillo oxazafosforina. La ifosfamida se activa 
mediante la CYP3A4 hepática. La activación de la ifosfamida es más lenta, con mayor síntesis de metabolitos clorados y 
cloroacetaldehído. Es probable que estas diferencias en el metabolismo expliquen las dosis más altas de ifosfamida que se 
requieren para obtener efectos tóxicos equivalentes, la mayor neurotoxicidad de ifosfamida y quizá las diferencias en los 
espectros antitumorales de ciclofosfamida e ifosfamida.
CYP hepáticas
4-Hidroxiciclofosfamida
METABOLITOS INACTIVOS METABOLITOS TÓXICOS
enzimática no enzimática
aldehído
deshidrogenasa
Aldofosfamida
M
O
O
O
CH2
C
CH2
NH
P M
O
O CH2
COOH
CH2
NH2
P
4-Cetociclofos-
famida
Mostaza
fosforamida AcroleínaCarboxifosfamida
M
O
O–
NH2
P H2C CH CHO
Ciclofosfamida
M
O
O CH2
CH2
CH2
P
NH
M = (ClCH2CH2)2N
M
O
O CH2
CH2
CHO
P
NH2
M
O
O CH2
CH2
CH
OH
P
NH
1087
CAPÍTU
LO 61
Fárm
ACOs CiTOTóxiCOs
metiladores.	La	dacarbacina	requiere	la	activación	inicial	mediante	enzimas	CYP	hepáticas	a	través	de	una	reacción	
de N-desmetilación. En la célula blanco, la división espontánea del metabolito, metil-triaceno-imidazol-carboxamida 
(MTIC),	genera	una	fracción	alquilante,	un	ion	metil	diazonio.	Un	triaceno	relacionado,	la	temozolomida,	experi-
menta	activación	espontánea	no	enzimática	a	MTIC	y	tiene	actividad	significativa	contra	gliomas.
Las nitrosureas,	 que	 incluyen	 compuestos	 como	 1,3-bis-(2-cloroetil)-1-nitrosurea	 (carmustina	 [BCNU]),	 1-(2-	
cloroetil)-3-ciclohexil-1-nitrosurea	(lomustina	[CCNU])	y	su	derivado	metilo	(semustina	[metil-CCNU]),	así	como	
el	 antibiótico	 estreptozocina	 (estreptozotocina),	 ejercen	 su	 efecto	 citotóxico	mediante	 la	 degradación	 espontánea	
hasta	un	alquilante	intermedio,	el	ion	2-cloroetil	diazonio.	Como	sucede	con	las	mostazas	nitrogenadas,	los	enlaces	
cruzados	entre	las	cadenas	parecen	ser	la	lesión	principal	causante	de	la	citotoxicidad	de	las	nitrosureas.	La	figura	
61-3	muestra	las	reacciones	de	las	nitrosureas	con	macromoléculas.
Los derivados estables de etileneimina tienen	actividad	antitumoral;	la	trietilenemelamina	(TEM)	y	la	trietilenetio-
fosforamida	(tiotepa)	se	han	usado	en	la	clínica.	En	dosis	estándar,	la	tiotepa	produce	poca	toxicidad,	aparte	de	la	
mielosupresión; también se usa en regímenes de quimioterapia en dosis elevadas, en los que causa toxicidad mucosa 
y	del	sistema	nervioso	central	(SNC).	La	altretamina	(hexametilmelamina	[HMM])	tiene	similitud	química	con	la	
TEM. Las metilmelaminas se someten a N-desmetilación mediante los microsomas hepáticos, con liberación de 
formaldehído; existe una relación directa entre el grado de desmetilación y su actividad antitumoral en sistemas 
modelo.
Los ésteres de ácidos sulfónicos de alcano alquilan el DNA mediante la liberación de radicales metilo. El busulfán 
es valioso en la quimioterapia antineoplásica de dosis elevada.
accIones FarmacolÓGIcas Generales
Acciones citotóxicas. La capacidad de los alquilantes para interferir con la integridad y función del DNA, y para indu-
cir la muerte celular en tejidos con proliferación rápida, establece la base para sus propiedades terapéuticas y tóxicas. 
Los	efectos	agudos	se	manifiestan	sobre	todo	en	los	tejidos	con	proliferación	rápida.	Sin	embargo,	ciertos	alquilantes	
pueden	tener	efectos	dañinos	en	los	 tejidos	con	índices	bajos	de	mitosis	en	condiciones	normales	(p.	ej.,	hígado,	
riñones	y	linfocitos	maduros);	los	efectos	en	estos	tejidos	casi	siempre	son	tardíos.	La	letalidad	de	la	alquilación	del	
Figura 61-3 Generación de intermediarios de carmustina (BCNU) por la alquilación y carbamilación. El ion 2-cloroetil 
diazonio, un electrófilo potente, puede alquilar las bases guanina, citidina y adenina. El desplazamiento del átomo de haló-
geno que así puede generar enlaces cruzados entre cadenas o dentro de una misma cadena de DNA. La formaciónde enlaces 
cruzados después de la reacción inicial de alquilación procede despacio y puede revertirse mediante la enzima reparadora 
de DNA O6-alquil, metil guanina metiltransferasa (MGMT), que desplaza el aducto cloroetilo de su unión con la guanina en 
una reacción suicida. Cuando la misma enzima se expresa en gliomas humanos, causa resistencia a las nitrosureas y otros 
fármacos metiladores, incluidos DTIC, temozolomida y procarbacina.
+ –
CIH2CH2C
CIH2CH2C
CICH2CH2
CH2
OHN2
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
H2N
N
N O NCNOH
O
O
O
O
N N
NH NHC
O
NN
Alquilación
de guanina
del DNA
DNA
DNA
DNA alquilado Proteína carbamoilada
PROTEÍNA
ε-NH2-lisina
de proteína
N O
O
C NH
Carmustina (BCNU)
1088
Qu
Im
IoterapIa de en
Ferm
edades n
eoplásIcas
seccIÓn
 VIII
DNA	depende	de	la	identificación	del	aducto,	la	creación	de	roturas	en	las	cadenas	de	DNA	mediante	las	enzimas	
reparadoras	y	de	una	respuesta	apoptósica	intacta.	En	células	que	no	se	dividen,	el	daño	al	DNA	activa	un	punto	de	re	- 
visión	que	depende	de	la	presencia	de	un	gen	p53	normal.	Las	células	bloqueadas	en	la	interfase	G1/S reparan la 
alquilación	del	DNA	o	experimentan	apoptosis.	Las	células	malignas	con	p53	mutante	o	ausente	no	pueden	suspen-
der la progresión del ciclo celular, no experimentan apoptosis y son resistentes a estos fármacos.
Aunque	el	DNA	es	el	objetivo	final	de	todos	los	fármacos	alquilantes,	existe	una	distinción	crucial	entre	los	fármacos	
bifuncionales,	en	los	que	predominan	los	efectos	citotóxicos,	y	los	fármacos	metiladores	con	una	sola	función	(pro-
carbacina,	temozolomida),	que	tienen	mayor	capacidad	mutágena	y	carcinógena.	Esto	sugiere	que	el	enlace	cruzado	
entre las cadenas de DNA es una amenaza mucho mayor para la supervivencia celular que los otros efectos, como la 
alquilación	de	bases	individuales	y	la	despurinación	resultante	con	escisión	de	una	cadena.	Por	el	contrario,	la	meti-
lación simple puede evitarse mediante las DNA polimerasas, lo que conduce a reacciones de emparejamiento erróneo 
que	modifican	de	manera	permanente	la	secuencia	del	DNA.	Estas	nuevas	secuencias	se	transmiten	a	generaciones	
subsiguientes y pueden ser mutágenas o carcinógenas. Algunos compuestos metiladores, como la procarbacina, tie-
nen un efecto carcinógeno elevado.
Los	sistemas	para	identificación	de	aductos	y	los	sistemas	de	reparación	del	DNA	tienen	funciones	importantes	en	la	
eliminación de aductos, por lo que determinan la selectividad de acción contra tipos celulares particulares y la adqui-
sición	de	 resistencia	a	 los	compuestos	alquilantes.	La	alquilación	de	una	sola	cadena	de	DNA	(monoaductos)	se	
repara mediante la vía de reparación de escisión de nucleótidos; los enlaces cruzados menos frecuentes requieren la 
participación	de	unión	final	no	homóloga,	una	vía	proclive	a	los	errores,	o	la	vía	de	recombinación	homóloga	sin	
errores. Después de la infusión del fármaco en humanos, los monoaductos aparecen en poco tiempo y alcanzan su 
concentración máxima en las 2 h siguientes a la exposición farmacológica, mientras que los enlaces cruzados alcan-
zan su nivel máximo a las 8 h. La semivida para reparación de aductos varía entre los tejidos normales y los tumores; 
en las células mononucleares de sangre periférica, los monoaductos y los enlaces cruzados desaparecen con una 
semivida de	12	a	16	horas.
El proceso de reparación depende de la presencia y el funcionamiento exacto de múltiples proteínas. Su ausencia o 
mutación, como en la anemia de Fanconi o el síndrome de ataxia telangiectasia, genera una sensibilidad extrema a 
los compuestos que producen enlaces cruzados del DNA, como la mitomicina, cisplatino o alquilantes típicos. Otras 
enzimas	 reparadoras	 son	específicas	para	eliminar	aductos	metilo	y	etilo	del	O-6	de	 la	guanina	 (MGMT)	y	para	
reparar	la	alquilación	del	N-3	de	la	adenina	y	el	N-7	de	la	guanina	(3-metiladenina-DNA	glucosilasa).	La	expresión	
elevada de MGMT protege a las células de los efectos citotóxicos de las nitrosureas y los compuestos metiladores, y 
les	confiere	resistencia	farmacológica,	mientras	que	la	metilación	y	silenciamiento	del	gen	en	los	tumores	cerebrales	
se	relaciona	con	respuesta	clínica	a	BCNU	y	temozolomida.	La	bendamustina	difiere	de	los	alquilantes	cloroetilo	
típicos porque activa la reparación de una escisión de base, en lugar de la reparación de una rotura bicatenaria más 
compleja	o	MGMT.	Esto	influye	en	la	pausa	fisiológica	de	las	células	que	contienen	aductos	en	puntos	de	revisión	
mitótica	y	conduce	a	la	catástrofe	mitótica,	en	lugar	de	la	apoptosis;	no	requiere	que	p53	esté	intacto	para	causar	
citotoxicidad.
La	detección	de	los	aductos	de	DNA	es	un	paso	esencial	en	los	intentos	para	promover	la	reparación	y	al	final	con-
duce	a	la	apoptosis.	La	vía	de	Fanconi,	consistente	en	12	proteínas,	reconoce	aductos	y	señala	la	necesidad	de	repa-
ración	causada	por	una	amplia	variedad	de	fármacos	e	irradiación	que	dañan	el	DNA.	La	ausencia	o	desactivación	de	
componentes	de	esta	vía	aumenta	la	sensibilidad	al	daño	del	DNA.	Por	el	contrario,	para	los	fármacos	metiladores,	
nitrosureas, cisplatino, carboplatino y análogos de tiopurina, la vía para la reparación de los errores de empareja-
miento	(MMR,	mismatch repair)	es	esencial	para	la	citotoxicidad	y	produce	roturas	en	la	cadena	de	sitios	donde	se	
forman aductos, lo que causa discrepancia en el emparejamiento de los residuos de timina y activa la apoptosis.
Mecanismos de resistencia a compuestos alquilantes. La resistencia a un fármaco alquilante se desarrolla de manera 
rápida	 cuando	 se	 usa	 como	 fármaco	único.	Los	 cambios	bioquímicos	 específicos	 implicados	 en	 el	 desarrollo	 de	
resistencia incluyen:
•	 Penetración	disminuida	de	los	fármacos	transportados	de	manera	activa	(mecloretamina	y	melfalán).
•	 Aumento	de	las	concentraciones	intracelulares	de	sustancias	nucleófilas,	sobre	todo	tioles	como	glutatión,	
que	pueden	conjugarse	con	los	intermediarios	electrófilos	y	volverlos	menos	tóxicos.
•	 Aumento	 en	 la	 actividad	 de	 las	 vías	 de	 reparación	 del	DNA,	 que	 difieren	 para	 los	 distintos	 compuestos	
alquilantes.
•	 Aumento en el ritmo de degradación metabólica de las formas activadas de ciclofosfamida e ifosfamida hasta 
sus	metabolitos	tipo	ceto	y	carboxi	inactivos	mediante	la	aldehído	deshidrogenasa	(figura	61-2),	y	desintoxica-
ción	de	la	mayoría	de	los	intermediarios	alquilantes	mediante	las	transferasas	de	glutatión	(GSH,	glutathione).
•	 La pérdida de la capacidad para reconocer aductos formados por nitrosureas y compuestos metiladores, 
como resultado de la capacidad defectuosa de las proteínas para reparación de los errores de emparejamiento 
(MMR),	confiere	resistencia,	al	igual	que	la	función	defectuosa	del	punto	de	revisión,	a	todos	los	fármacos	
alquilantes.
•	 La	alteración	de	las	vías	apoptósicas,	con	expresión	excesiva	de	bcl-2,	por	ejemplo,	confiere	resistencia.
1089
CAPÍTU
LO 61
Fárm
ACOs CiTOTóxiCOs
toXIcIdad de los compuestos alQuIlantes
mÉdula Ósea. Los	fármacos	alquilantes	difieren	en	sus	patrones	de	actividad	antitumoral,	así	como	en	los	sitios	e	
intensidad de sus efectos farmacológicos secundarios. La mayoría causa toxicidad limitante de la dosis a los elemen-
tos	de	la	médula	ósea	y	en	menor	medida,	a	la	mucosa	intestinal.	La	mayoría	de	los	fármacos	alquilantes	(o	sea,	
melfalán,	 clorambucilo,	 ciclofosfamida	 e	 ifosfamida)	producen	mielosupresión	 aguda,	 con	nadir	 de	 la	 cuenta	de	
granulocitos en sangre periférica a los seis a 10 días y recuperación en 14 a 21 días. La ciclofosfamida tiene menos 
efectos en la cifra de plaquetas en sangre periférica que los otros fármacos. El busulfán suprime todos los elemen - 
tos sanguíneos, sobre todo las células madre, y puede producir una mielosupresión prolongada y acumulativa que 
dura	meses,	incluso	años.	Por	esta	razón,	se	usa	como	régimen	preparatorio	en	el	alotrasplante	de	médula	ósea.	La	
carmustina y otras cloroetilnitrosureas producen supresión tardía y prolongada de plaquetasy granulocitos, y alcanza 
el nadir cuatro a seis semanas después de administrar el fármaco y se revierte después con lentitud. Los fármacos 
alquilantes suprimen la inmunidad celular y humoral, lo que se ha usado en el tratamiento de varias enfermeda - 
des autoinmunitarias. La inmunosupresión es reversible con las dosis usuales, pero puede haber infecciones oportu-
nistas durante el tratamiento prolongado.
mucosa. Los alquilantes son muy tóxicos para las células de la mucosa en división y para los folículos pilosos, lo 
que causa ulceración de la mucosa bucal, desnudamiento intestinal y alopecia. Los efectos mucosos resultan muy 
dañinos	en	los	protocolos	de	quimioterapia	con	dosis	altas	relacionados	con	reconstitución	de	la	médula	ósea,	ya	que	
predisponen a la septicemia bacteriana proveniente del tubo digestivo. En estos protocolos, la ciclofosfamida, melfa-
lán	y	tiotepa	tienen	la	ventaja	de	causar	menos	daño	mucoso	que	otros	fármacos.	Sin	embargo,	en	los	protocolos	de	
dosis	altas	existen	otros	efectos	farmacológicos	secundarios	que	se	vuelven	limitantes	(cuadro	61-1).
sIstema nerVIoso. La náusea y el vómito son frecuentes después de la administración de mostaza nitrogenada o 
BCNU.	La	 ifosfamida	es	el	 fármaco	con	mayor	 toxicidad	neurológica	de	esta	clase;	puede	causar	alteración	del	
estado mental, coma, convulsiones generalizadas y ataxia cerebelar. Estos efectos farmacológicos secundarios se 
deben a la liberación de cloroacetaldehído de la cadena colateral cloroetilo unida por fosfato de la ifosfamida. Las do - 
sis altas de busulfán pueden causar convulsiones, además acelera la eliminación de difenilhidantoinato, un fármaco 
anticonvulsivo.
otros ÓrGanos. Todos	los	fármacos	alquilantes,	incluida	la	temozolomida,	causan	fibrosis	pulmonar,	casi	siempre	
varios	meses	después	del	tratamiento.	En	regímenes	de	dosis	altas,	sobre	todo	los	que	incluyen	busulfán	o	BCNU,	el	
daño	endotelial	vascular	puede	desencadenar	enfermedad	venooclusiva	(VOD,	veno-occlusive disease)	del	hígado,	
un	 efecto	 farmacológico	 secundario	 a	menudo	 letal	 que	 revierte	 con	 éxito	 el	 fármaco	 experimental	 defibrotida.	
Después	de	múltiples	ciclos	terapéuticos,	las	nitrosureas	y	la	ifosfamida	pueden	causar	insuficiencia	renal.	La	ciclo-
fosfamida	y	la	ifosfamida	liberan	un	metabolito	tóxico	para	los	riñones	y	vías	urinarias,	la	acroleína,	que	causa	cisti	- 
tis hemorrágica grave en los regímenes de dosis altas. Este efecto farmacológico secundario puede prevenirse con la 
administración	 concomitante	de	 2-mercaptoetanosulfonato	 (mesna),	 que	 se	 conjuga	 con	 la	 acroleína	 en	 la	 orina. 
La ifosfamida en dosis altas para trasplante causa toxicidad renal crónica, a menudo irreversible. La nefrotoxicidad 
se	relaciona	con	la	dosis	total	del	fármaco	y	su	frecuencia	es	mayor	en	niños	menores	de	cinco	años.	Es	probable	que	
el síndrome se deba al cloroacetaldehído y la acroleína excretados en la orina.
Los	alquilantes	más	inestables	(p.	ej.,	mecloretamina	y	las	nitrosureas)	tienen	propiedades	vesicantes	intensas,	su	
empleo	repetido	daña	las	venas	y	en	caso	de	extravasación	produce	ulceración.	Todos	los	fármacos	alquilantes	tienen	
cuadro 61-1
efectos farmacológicos secundarios extramedulares limitantes de la dosis de los alquilantes individuales.
FÁRMACO
MTDa 
(mg/m2)
AUMENTO DE LA DOSIS 
CORRIENTE
TOXICIDAD ORGÁNICA 
PRINCIPAL
Ciclofosfamida 7	000 	 7 Cardiaca,	VOD	hepática
Ifosfamida 16	000 	 2.7 Renal,	SNC,	VOD	hepática
Tiotepa 1 000 18 GI,	SNC,	VOD	hepática
Melfalán 180 	 5.6 GI,	VOD	hepática
Busulfán 640 9 GI,	VOD	hepática
Carmustina	(BCNU) 1	050 	 5.3 Pulmonar,	VOD	hepática
Cisplatino 200 2 PN,	renal
Carboplatino 2 000 	 5 Renal,	PN,	VOD	hepática
SNC, sistema nervioso central; GI, gastrointestinal; PN, neuropatía periférica; VOD, enfermedad venooclusiva.
aDosis máxima tolerada (MTD; acumulativa) en protocolos terapéuticos.
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efectos farmacológicos secundarios en los sistemas reproductores masculinos y femeninos; causan amenorrea que a 
menudo es permanente, sobre todo en mujeres perimenopáusicas, y azoospermia irreversible en los varones.
Leucemogénesis. Los alquilantes son muy leucemógenos. La leucemia no linfocítica aguda, a menudo relacionada con 
deleciones	parciales	o	totales	de	los	cromosomas	5	o	7,	alcanza	su	incidencia	máxima	~ 4	años	después	del	trata-
miento	y	afecta	hasta	al	5%	de	los	pacientes	tratados	con	regímenes	que	incluyen	alquilantes.	La	leucemia	a	menudo	
va precedida por un periodo de neutropenia o anemia y la morfología de la médula ósea es consistente con la mielo-
displasia. El melfalán, las nitrosureas y el fármaco metilador procarbacina tienen la mayor propensión a causar leu-
cemia, mientras ésta es menos frecuente después del uso de ciclofosfamida.
FarmacoloGÍa clÍnIca
mecloretamIna
El clorhidrato de mecloretamina fue la primera mostaza nitrogenada usada clínicamente y es el fármaco más reactivo 
de	esta	clase.	Se	usa	en	forma	tópica	para	el	tratamiento	del	linfoma	cutáneo	de	linfocitos	T	(CTCL,	cutaneous T-cell 
lymphoma)	en	forma	de	solución	que	se	mezcla	con	rapidez	y	se	aplica	en	las	áreas	afectadas.	Se	ha	sustituido	por	la	
ciclofosfamida, melfalán y otros compuestos alquilantes más estables.
Las reacciones locales graves de los tejidos expuestos requieren inyección intravenosa rápida de mecloretamina, 
en la mayoría de los casos. La mecloretamina experimenta degradación química rápida, en cuestión de minutos 
(modificada	de	manera	notable	por	el	pH),	conforme	se	combina	con	agua	o	nucleófilos	celulares.	Las	principales	
manifestaciones tóxicas de la mecloretamina son náusea, vómito, lagrimeo y mielosupresión. La leucopenia y trom-
bocitopenia limitan la cantidad de fármaco que puede administrarse en una serie terapéutica individual.
cIcloFosFamIda
Absorción, distribución, metabolismo y excreción. La ciclofosfamida se absorbe bien cuando se administra por vía oral y 
se	activa	hasta	el	intermediario	4-hidroxi	(figura	61-2).	Su	ritmo	de	activación	metabólica	varía	de	manera	significa-
tiva de un paciente a otro y aumenta con las dosis sucesivas en los regímenes de dosis altas, pero parece ser saturable 
cuando el ritmo de infusión es >	4	g/90	min	y	si	la	concentración	del	compuesto	es	>	150	mM. La 4-hidroxiciclofos-
famida puede oxidarse más por efecto de la aldehído oxidasa, ya sea en el hígado o en el tejido tumoral, hasta meta-
bolitos inactivos. El metabolito hidroxilo de ifosfamida también se desactiva por la aldehído deshidrogenasa. 
La 4-hidroxiciclofosfamida y su tautómero, aldofosfamida, viajan en la circulación hasta las células tumorales, 
donde la aldofosfamida se separa de manera espontánea y genera cantidades estequiométricas de la mostaza fosfora-
mida y acroleína. La mostaza fosforamida ejerce los efectos antitumorales, mientras que la acroleína causa cistitis 
hemorrágica, frecuente durante el tratamiento con ciclofosfamida. Los pacientes deben recibir hidratación intrave-
nosa vigorosa durante el tratamiento con dosis altas. La hemorragia vesical resistente puede ser potencialmente letal 
y requiere cistectomía para controlar la hemorragia. Se ha observado secreción inadecuada de la hormona antidiuré-
tica,	casi	siempre	en	dosis	>	50	mg/kg	(capítulo	25).	Es	importante	tener	presente	la	posibilidad	de	intoxicación	por	
agua, ya que estos pacientes casi siempre se hidratan de manera vigorosa.
El	tratamiento	previo	con	inductores	de	CYP,	como	fenobarbital,	acelera	la	activación	de	los	azoxifosforenos,	pero	
no	altera	la	exposición	total	a	los	metabolitos	activos	en	el	tiempo,	ni	afecta	la	toxicidad	o	la	eficacia.	La	ciclofosfa-
mida	puede	usarse	en	dosis	completas	en	pacientes	con	insuficiencia	renal,	ya	que	se	elimina	mediante	metabolismo	
hepático.	Los	enfermos	con	disfunción	hepática	significativa	(bilirrubina	<	3	mg/100	ml)	deben	recibir	dosis	más	
bajas.	La	Cp máxima se alcanza una hora después de la administración oral; la semivida del compuesto original enel 
plasma	es	~	7	h.
Usos terapéuticos. La ciclofosfamida se administra por vía oral o intravenosa. Las dosis recomendadas varían mucho 
y deben consultarse los protocolos clásicos para determinar el esquema y la dosis de ciclofosfamida en combinación 
con	otros	fármacos	quimioterapéuticos.	Como	fármaco	único,	se	recomienda	una	dosis	oral	diaria	de	100	mg/m2 du - 
rante	14	días	para	pacientes	con	linfomas	y	CLL.	Se	usan	dosis	más	altas	de	500	mg/m2 por vía intravenosa cada dos 
a cuatro semanas en combinación con otros fármacos para el tratamiento del cáncer mamario y linfomas. El nadir de 
los	neutrófilos	de	500	a	1	000	células/mm3 casi siempre sirve como límite inferior para ajustar la posología en el 
tratamiento prolongado. En regímenes que incluyen rescate con células madre de médula ósea o periféricas, la ciclo-
fosfamida	puede	administrarse	en	dosis	de	5	a	7	g/m2 en un periodo de tres a cinco días. Es posible que hayan ulce-
ración	del	tubo	digestivo,	cistitis	(contrarrestada	con	mesna	y	diuresis)	y	con	menor	frecuencia,	toxicidad	pulmonar,	
renal,	hepática	y	cardiaca	(necrosis	miocárdica	hemorrágica)	después	del	tratamiento	en	dosis	altas	con	dosis	totales	
>	200	mg/kg.
El espectro clínico de actividad de la ciclofosfamida es muy amplio. Es un componente esencial de muchas combi-
naciones	farmacológicas	efectivas	para	linfomas	no	Hodgkin,	otras	neoplasias	malignas	linfoides,	cánceres	mamario	
y	ovárico	y	 tumores	 sólidos	 en	niños.	Se	han	 reportado	 remisiones	 completas	y	presuntas	 curaciones	 cuando	 se	
administra	ciclofosfamida	como	fármaco	único	después	del	linfoma	de	Burkitt.	Con	frecuencia	se	usa	combinada	con	
doxorrubicina y un taxano como tratamiento adyuvante después de la cirugía para cáncer mamario. Debido a sus 
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potentes propiedades inmunosupresoras, la ciclofosfamida se ha usado en el tratamiento de trastornos autoinmunita-
rios, como la granulomatosis de Wegener, artritis reumatoide y síndrome nefrótico. Se recomienda cautela para 
considerar este fármaco en trastornos no neoplásicos, no sólo por sus efectos farmacológicos secundarios agudos, 
también por su capacidad para inducir esterilidad, teratogénesis y leucemia.
IFosFamIda
La	ifosfamida	es	un	análogo	de	la	ciclofosfamida.	Al	principio,	la	toxicidad	grave	de	las	vías	urinarias	y	el	SNC	
limitaron el uso de la ifosfamida, pero la hidratación adecuada y la administración simultánea de mesna redujo su 
toxicidad vesical.
Usos terapéuticos. La ifosfamida está aprobada para el tratamiento del cáncer testicular de células germinales recidi-
vante	y	a	menudo	se	usa	como	primer	tratamiento	para	los	sarcomas	en	niños	y	adultos.	Es	un	componente	frecuente	
de los regímenes de quimioterapia en dosis altas con rescate de médula ósea o células madre. En estos regímenes, con 
do sis totales de 12 a 14 g/m2, este fármaco puede causar toxicidad neurológica grave que incluye alucinaciones, coma 
y muerte; los síntomas aparecen 12 h a siete días después de la primera infusión de ifosfamida. Esta toxicidad puede 
ser resultado de un metabolito, el cloroacetaldehído. La ifosfamida también causa náusea, vómito, anorexia, leuco-
penia,	nefrotoxicidad	y	VOD	del	hígado.	En	los	regímenes	que	no	buscan	la	mieloablación,	la	ifosfamida	se	admi-
nistra	en	infusión	intravenosa	por	lo	menos	durante	30	min	en	dosis	£ 1.2 g/m2 durante cinco días. Se administra 
mesna	por	vía	intravenosa	en	bolos,	en	dosis	equivalentes	al	20%	de	la	dosis	de	ifosfamida	al	mismo	tiempo	que	ésta,	
además	de	20%	más	4	y	8	h	más	tarde,	para	que	la	dosis	total	de	mesna	sea	60%	de	la	dosis	de	ifosfamida.	Como	
alternativa, el mesna puede administrarse al mismo tiempo en una sola dosis igual a la dosis de ifosfamida. Los 
pacientes también deben recibir al menos 2 L de líquidos orales o intravenosos al día. Los ciclos terapéuticos se 
repiten cada tres a cuatro semanas.
Farmacocinética. La	ifosfamida	tiene	una	semivida	de	eliminación	plasmática	~	1.5	h	después	de	dosis	de	3.8	a	5	g/
m2 y un poco más corta con dosis menores; su farmacocinética es muy variable por los ritmos distintos de metabo-
lismo	hepático	(véase	leyenda	de	figura	61-2).
Toxicidad. La	ifosfamida	tiene	el	mismo	perfil	de	toxicidad	que	la	ciclofosfamida,	aunque	causa	mayor	supresión	
plaquetaria,	toxicidad	neurológica,	nefrotoxicidad	y	en	ausencia	de	mesna,	daño	urotelial.
melFalán
Este fármaco alquilante se usa sobre todo para tratar el mieloma múltiple y con menor frecuencia, en quimioterapia 
de dosis altas con trasplante de médula. Las acciones farmacológicas y citotóxicas generales de melfalán son simila-
res a las de otros alquilantes bifuncionales. Este fármaco no es vesicante.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción. El melfalán oral se absorbe de manera inconsistente; para la mayo - 
ría de las indicaciones se administra en infusión intravenosa. Su semivida plasmática es ~	45	a	90	min;	10	a	15%	de	
la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina. Los pacientes con hipofunción renal pueden desarrollar 
mielosupresión grave de manera inesperada.
Usos terapéuticos. Para	el	mieloma	múltiple,	el	melfalán	se	administra	en	dosis	de	4	a	10	mg	por	vía	oral	durante	
cuatro a siete días cada 28 días, con dexametasona o talidomida. El tratamiento se repite a intervalos de cuatro sema-
nas, basados en la respuesta y la tolerancia. Los ajustes en la dosis deben basarse en los resultados de la biome - 
tría hemática. El melfalán también puede usarse en regímenes para mieloablación seguidos de reconstitución de la 
médula ósea o células madre de sangre periférica, en dosis de 180 a 200 mg/m2. La toxicidad principal de melfalán 
es hemática y similar a la de otros alquilantes. La náusea y el vómito son menos frecuentes. Este fármaco causa 
menos alopecia y, raras veces, disfunción renal o hepática.
cloramBucIlo
Los efectos citotóxicos del clorambucilo en la médula ósea, órganos linfoides y tejidos epiteliales son similares a los 
observados	con	otras	mostazas	nitrogenadas.	Como	fármaco	oral,	el	clorambucilo	es	muy	tolerable	en	dosis	diarias	
bajas	y	permite	el	ajuste	flexible	de	las	cuentas	celulares.	Las	dosis	orales	≥ 20 mg pueden causar náusea y vómito.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción. La	absorción	oral	del	clorambucilo	es	adecuada	y	confiable.	Su	semi-
vida plasmática es ~	1.5	h	y	se	hidroliza	hasta	productos	inactivos.
Usos terapéuticos. El	clorambucilo	se	usa	casi	de	manera	exclusiva	en	el	tratamiento	de	CLL,	para	lo	cual	ha	susti-
tuido	a	la	fludarabina	y	la	ciclofosfamida.	En	el	tratamiento	de	la	CLL,	la	dosis	diaria	de	clorambucilo	es	0.1	a	0.2	
mg/kg	administrada	una	vez	al	día	y	continuada	por	tres	a	seis	semanas.	Ante	la	caída	en	la	cuenta	total	de	leucocitos	
periféricos	 o	 la	 mejoría	 clínica,	 la	 dosis	 se	 ajusta	 para	 mantener	 cifras	 aceptables	 de	 neutrófilos	 y	 plaquetas. 
A	menudo	se	requiere	un	régimen	de	mantenimiento	(casi	siempre	2	mg	al	día)	para	mantener	la	respuesta	clínica.	El	
tratamiento	con	clorambucilo	puede	continuarse	durante	meses	o	años,	y	su	efecto	se	logra	de	manera	gradual	y	a	me	- 
nudo	sin	 toxicidad	 significativa	para	 la	médula	ósea	comprometida.	Es	posible	 inducir	hipoplasia	marcada	de	 la	
mé dula ósea con las dosis excesivas, pero los efectos mielosupresores son moderados, graduales y reversibles en 
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poco	tiempo.	Rara	vez	causa	molestias	GI,	azoospermia,	amenorrea,	fibrosis	pulmonar,	convulsiones,	dermatitis	y	
hepatotoxicidad.	Se	observó	un	aumento	notable	en	la	incidencia	de	leucemia	mielocítica	aguda	(AML,	acute mye-
locytic leukemia)	y	otros	tumores	en	el	tratamiento	de	la	policitemia	verdadera	y	en	personas	con	cáncer	mamario	que	
recibieron clorambucilo como quimioterapia adyuvante.
BendamustIna
Este	fármaco	está	aprobado	para	el	tratamiento	de	la	CLL	y	linfoma	no	Hodgkin.	La	bendamustina	se	administra	en	
dosis	de	infusión	intravenosa	durante	30	min,	en	dosis	de	100	mg/m2 al día los días1 y 2 de un ciclo de 28 días. Están 
indicadas dosis más bajas en pacientes con tratamiento intenso previo. La bendamustina se degrada con rapidez por in - 
teracción	 con	 sulfhidrilo	 y	 formación	 de	 aductos	 con	macromoléculas;	menos	 de	 5%	del	 compuesto	 original	 se	
excreta en la orina sin cambios. La N-desmetilación y la oxidación generan metabolitos con actividad antitumoral, 
pero menor que la de la molécula original. La semivida plasmática del fármaco original es ~	30	min.	El	patrón	de	
toxicidad clínica de la bendamustina es típico de los alquilantes, con mielosupresión reversible en poco tiempo y 
mucositis, ambas casi siempre tolerables. 
Fármacos alQuIlantes dIVersos
Aunque las mostazas nitrogenadas que contienen grupos cloroetilo constituyen la clase más usual de 
compuestos	alquilantes,	hay	alquilantes	alternativos	con	mayor	estabilidad	química	y	actividad	bien	defi-
nida	en	tipos	específicos	de	cáncer	que	son	valiosos	en	la	práctica	clínica.
etIleneImInas Y metIlmelamInas
altretamIna
La	 altretamina	 (hexametilmelamina)	 tiene	 estructura	 similar	 a	 la	TEM	 (tetramina).	 Se	 desconoce	 su	mecanismo	
exacto de citotoxicidad. Actúa como tratamiento paliativo para el cáncer ovárico persistente o recurrente después del 
tratamiento combinado basado en cisplatino. La dosis usual de altretamina como fármaco único en cáncer ovárico es 
260	mg/m2 al día dividido en cuatro dosis durante 14 o 21 días consecutivos de un ciclo de 28 días, hasta por 12 
ciclos.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción. La altretamina se absorbe bien del tubo digestivo; su semivida de 
eliminación es de 4 a 10 h. El fármaco se somete a desmetilación rápida en el hígado; sus principales metabolitos son 
la pentametilmelamina y la tetrametilmelamina.
Toxicidad clínica. Los principales efectos farmacológicos secundarios de la altretamina son la mielosupresión y la 
neurotoxicidad.	La	altretamina	causa	neurotoxicidad	periférica	y	central	(ataxia,	depresión,	confusión,	somnolencia,	
alucinaciones,	mareo	y	vértigo).	Los	síntomas	neurológicos	disminuyen	cuando	se	suspende	el	tratamiento.	Deben	
practicarse una biometría hemática periférica y un examen neurológico antes de iniciar cada serie terapéutica. El 
fármaco debe interrumpirse al menos 14 días y reiniciarse después en una dosis más baja de 200 mg/m2 al día, si la 
cifra de leucocitos disminuye a < 2 000 células/mm3 o la de plaquetas cae a < 75	000/mm3; o si aparecen síntomas 
neurotóxicos	o	GI	intolerables.	Si	los	síntomas	neurológicos	no	se	estabilizan	con	el	esquema	de	dosis	reducida,	la	
altretamina debe suspenderse. La náusea y el vómito también son reacciones adversas frecuentes y pueden limitar 
la	dosis.	En	ocasiones	la	insuficiencia	renal	obliga	a	suspender	el	fármaco.	Otras	reacciones	adversas	incluyen	exan-
tema, alopecia y toxicidad hepática. Es posible la hipotensión ortostática grave, con riesgo para la vida, en pacientes 
que	reciben	inhibidores	de	la	monoaminooxidasa	(MAO,	monoamine oxidase),	amitriptilina,	imipramina	o	fenelcina	
al mismo tiempo que la altretamina.
tIotepa
La	tiotepa	consiste	en	tres	grupos	de	etileneimina	estabilizados	mediante	la	unión	con	la	base	tiofosforilo	nucleófila.	
Su aplicación actual es principalmente en regímenes de quimioterapia en dosis altas. Tanto tiotepa como su metabo-
lito	primario	desulfurado,	trietilenfosforamida	(TEPA),	al	cual	se	convierte	con	rapidez	por	efecto	de	las	enzimas	
CYP	hepáticas,	forman	enlaces	cruzados	en	el	DNA.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción. La	TEPA	se	vuelve	la	forma	predominante	del	fármaco	presente	en	el	
plasma	horas	después	de	administrar	tiotepa.	La	semivida	plasmática	del	compuesto	original	es	1.2	a	2	h.	TEPA	tiene	
una	semivida	más	prolongada,	de	3	a	24	h.	La	farmacocinética	de	la	tiotepa	es	la	misma	en	niños	y	adultos	en	dosis	
convencionales	(£ 80 mg/m2);	la	semivida	del	fármaco	y	el	metabolito	no	cambian	en	niños	que	reciben	dosis	altas	
de	300	mg/m2	durante	tres	días.	Menos	de	10%	del	fármaco	administrado	aparece	en	la	orina	en	su	forma	original	o	
como el metabolito primario.
Toxicidad clínica. Los efectos farmacológicos secundarios incluyen mielosupresión y, en menor medida, mucositis. La 
mielosupresión tiende a desarrollarse un poco más tarde con la ciclofosfamida, el nadir leucopénico se alcanza en 
dos semanas y el de las plaquetas en tres. En dosis elevadas, la tiotepa puede causar síntomas neurotóxicos, incluidos 
co ma y convulsiones.
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sulFonatos de alQuIlo
BusulFán
El busulfán tiene pocas acciones farmacológicas aparte de la mielosupresión en dosis convencionales y, antes del 
advenimiento del mesilato de imatinib, era un fármaco común para pacientes en la fase crónica de la leucemia mie-
locítica, y causaba pancitopenia intensa y prolongada en algunos pacientes. Ahora, el busulfán se usa sobre todo en 
los	regímenes	de	dosis	altas,	en	los	que	los	efectos	farmacológicos	secundarios	importantes	son	fibrosis	pulmonar,	
daño	mucoso	del	tubo	digestivo	y	VOD	hepática.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción. El busulfán se absorbe bien después de la administración oral en dosis 
de	2	a	6	mg	al	día;	su	semivida	plasmática	es	de	2	a	3	h.	El	fármaco	se	conjuga	hasta	GSH	mediante	la	GSTA1A,	y	
se	metaboliza	aún	más	en	vías	dependientes	de	CYP;	su	principal	metabolito	urinario	es	el	ácido	metano	sulfónico.	
En	dosis	altas,	los	niños	<	18	años	de	edad	eliminan	el	fármaco	dos	a	cuatro	veces	más	rápido	que	los	adultos	y	
toleran	dosis	más	altas.	La	depuración	del	busulfán	varía	mucho	de	un	paciente	a	otro.	La	VOD	se	relaciona	con	un	
área	bajo	la	curva	(AUC,	area under the curve)	grande	(AUC	>	1	500	mM ¥	min)	con	la	concentración	farmacoló-
gica máxima y depuración lenta, lo que da lugar a las recomendaciones para ajustar la dosis con base en la vigilancia 
de	la	concentración	farmacológica.	Una	concentración	deseada	en	equilibrio	dinámico	de	600	a	900	ng/ml	en	el	
plasma	de	los	adultos	o	un	AUC	< 1 000 mM ¥	min	en	niños	logra	un	balance	adecuado	entre	toxicidad	y	beneficio	
terapéutico.
Usos terapéuticos. Durante	el	tratamiento	de	la	leucemia	mielógena	crónica	(CML,	chronic myelogenous leukemia),	
la dosis oral inicial de busulfán varía según la cifra total de leucocitos y la gravedad de la enfermedad; se usan dosis 
diarias	de	2	a	8	mg	en	adultos	(~	60	mg/kg	o	1.8	mg/m2	para	niños)	para	iniciar	el	tratamiento	y	luego	se	ajustan	según	
las	respuestas	hematológica	y	clínica,	con	la	finalidad	de	reducir	la	cuenta	total	de	leucocitos	a	£ 10 000 células/mm3. 
Por	lo	general	no	se	observa	un	descenso	en	la	cuenta	de	leucocitos	en	los	primeros	10	a	15	días	de	tratamiento,	y	en	
realidad	puede	aumentar	durante	este	periodo.	Como	la	cuenta	de	leucocitos	puede	caer	durante	más	de	un	mes	des-
pués de suspender el fármaco, se recomienda suspender el busulfán cuando la cantidad total de leucocitos ha dismi-
nuido a ~	15	000	células/mm3.	Por	lo	general,	se	recupera	una	cantidad	normal	de	leucocitos	en	12	a	20	semanas.	
Durante la remisión, se reanuda el tratamiento diario cuando la cuenta total de leucocitos llega a ~	50	000	células/
mm3.	La	dosis	diaria	de	mantenimiento	es	de	1	a	3	mg.
En	el	tratamiento	con	dosis	elevadas	se	administran	dosis	de	1	mg/kg	cada	6	h	durante	cuatro	días,	con	ajustes	basa-
dos en la farmacocinética. Deben usarse anticonvulsivos al mismo tiempo como protección contra la toxicidad del 
SNC,	incluidas	convulsiones	tonicoclónicas	que	pueden	ocurrir	varias	horas	después	de	cada	dosis.	Aunque	el	dife-
nilhidantoinato es una elección frecuente, éste induce las enzimas GST que metabolizan el busulfán, lo que reduce 
~	20%	el	AUC.	En	pacientes	que	requieren	anticonvulsivos	concomitantes,	se	recomiendan	benzodiacepinas	que	no	
inducen	enzimas,	como	lorazepam	y	clonazepam,	como	alternativa	al	difenilhidantoinato.	Por	consiguiente,	si	se	usa	
éste al mismo tiempo, es preciso vigilar la concentración plasmática de busulfán para ajustar la dosis.
Toxicidad clínica. Los efectosfarmacológicos secundarios de busulfán se relacionan con sus propiedades mielosupre-
soras; puede haber trombocitopenia prolongada. En ocasiones, los pacientes experimentan náusea, vómito y diarrea. 
El	uso	prolongado	causa	impotencia,	esterilidad,	amenorrea	y	malformaciones	fetales.	Pocas	veces,	 los	pacientes	
desarrollan	astenia	e	hipotensión.	Las	dosis	altas	de	busulfán	causan	VOD	del	hígado	en	£ 10%	de	los	pacientes,	así	
como	convulsiones,	cistitis	hemorrágica,	alopecia	permanente	y	cataratas.	La	coincidencia	de	VOD	y	hepatotoxici-
dad	aumenta	con	la	administración	concurrente	de	fármacos	que	inhiben	las	enzimas	CYP,	como	los	imidazoles	y	
metronidazol, quizá porque inhiben la depuración del busulfán y sus metabolitos tóxicos.
nItrosureas
Las nitrosureas tienen una función importante en el tratamiento de los tumores cerebrales, así como apli-
cación ocasional en el tratamiento de los linfomas y en regímenes de dosis altas con reconstitución de la 
médula	ósea.	Actúan	como	alquilantes	bifuncionales,	pero	difieren	de	las	mostazas	nitrogenadas	conven-
cionales en sus propiedades farmacológicas y toxicológicas.
La	carmustina	(BCNU)	y	la	lomustina	(CCNU)	son	lipófilos,	por	lo	que	cruzan	con	facilidad	la	barrera	hematoence-
fálica, una propiedad importante en el tratamiento de los tumores cerebrales. Desafortunadamente, salvo por la 
estreptozocina, las nitrosureas causan mielosupresión profunda y tardía, con recuperación cuatro a seis semanas 
después	de	una	sola	dosis.	El	tratamiento	prolongado	con	nitrosureas,	en	particular	con	semustina	(metil-CCNU),	
causa	insuficiencia	renal.	Como	con	otros	fármacos	alquilantes,	las	nitrosureas	tienen	alto	potencial	carcinógeno	y	
mutágeno.	Generan	fracciones	alquilantes	y	carbamilantes	(figura	61-3).
carmustIna (Bcnu)
El principal efecto de la carmustina es su alquilación del DNA en la posición O6-guanina, un aducto que repara 
MGMT.	La	metilación	del	promotor	MGMT	inhibe	su	expresión	en	~	30%	de	los	gliomas	primarios	y	se	relacio	- 
na	con	la	sensibilidad	de	las	nitrosureas.	En	dosis	altas	con	rescate	de	la	médula	ósea,	la	carmustina	produce	VOD	
hepática,	fibrosis	pulmonar,	insuficiencia	renal	y	leucemia	secundaria.
1094
Qu
Im
IoterapIa de en
Ferm
edades n
eoplásIcas
seccIÓn
 VIII
Absorción, distribución, metabolismo y excreción. La carmustina es inestable en solución acuosa y en los líquidos corpo-
rales. Después de la infusión intravenosa, desaparece del plasma con una semivida muy variable ≥ 15	a	90	min.	Cerca	
de	30	a	80%	del	fármaco	aparece	en	la	orina	en	24	h	como	producto	de	degradación.	Los	metabolitos	alquilantes	
entran	pronto	al	líquido	cefalorraquídeo	(LCR),	donde	su	concentración	llega	al	15	a	30%	de	la	concentración	plas-
mática concurrente.
Usos terapéuticos. La	carmustina	(Bi CNU)	se	administra	por	vía	intravenosa	en	dosis	de	150	a	200	mg/m2, se sumi-
nistra	en	infusión	durante	1	a	2	h	y	se	repite	cada	seis	semanas.	Por	su	capacidad	para	cruzar	la	barrera	hematoence-
fálica, la carmustina se ha usado en el tratamiento de gliomas malignos. Existe una oblea de carmustina implantable 
para usarla como adjunto a la cirugía y la radiación en pacientes con glioma de alto grado de malignidad recién 
diagnosticado, y como adjunto a la cirugía para el glioblastoma multiforme recurrente.
estreptoZocIna
La	estreptozocina	(o	estreptozotocina)	tiene	una	fracción	metilnitrosurea	(MNU)	unida	con	el	carbono	2	de	la	glucosa.	
Tiene	una	gran	afinidad	por	las	células	de	los	islotes	de	Langerhans	y	causa	diabetes	en	animales	de	laboratorio.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción. La estreptozocina se degrada con rapidez después de su administra-
ción intravenosa. La semivida del fármaco es ~	15	min.	Sólo	10	a	20%	de	la	dosis	se	recupera	intacta	en	la	orina.
Usos terapéuticos. La estreptozocina se usa en el tratamiento del carcinoma de células del islote pancreático humano 
y	tumores	carcinoides	malignos.	Se	administra	por	vía	intravenosa,	500	mg/m2 una vez al día durante cinco días; esta 
serie	 terapéutica	 se	 repite	 cada	 seis	 semanas.	Como	 alternativa	 pueden	 administrarse	 1	000	mg/m2 cada semana 
durante	dos	semanas	y	la	dosis	semanal	puede	incrementarse	a	un	máximo	de	1	500	mg/m2,	según	se	tolere.	Con	
frecuencia	causa	náusea.	Casi	dos	tercios	de	los	sujetos	experimentan	toxicidad	renal	o	hepática	reversible	leve;	en	< 
10%	de	los	pacientes,	la	toxicidad	renal	se	acumula	con	cada	dosis	y	puede	derivar	en	insuficiencia	renal	irreversible.	
La	estreptozocina	no	debe	administrarse	con	otros	fármacos	nefrotóxicos.	La	toxicidad	hematológica	(anemia,	leu-
copenia,	trombocitopenia)	ocurre	en	20%	de	los	pacientes.
trIaZenos
dacarBacIna (dtIc)
La dacarbacina funciona como un fármaco metilador después de su activación metabólica hasta el metabolito mono-
metil	triazeno,	MTIC.	Mata	células	en	todas	las	fases	del	ciclo	celular.	La	resistencia	se	adjudica	a	la	eliminación	de	
grupos metilo de las bases O6-guanina en el DNA por acción de MGMT.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción. La dacarbacina se administra por vía intravenosa. Después de una fase 
inicial	 rápida	(semivida ~	20	min),	 la	dacarbacina	se	elimina	del	plasma,	con	semivida	 terminal	~	5	h.	La	semi	- 
vida	se	prolonga	en	presencia	de	enfermedad	hepática	o	renal.	Casi	50%	del	compuesto	se	excreta	intacto	en	la	orina	
por secreción tubular.
Usos terapéuticos. La indicación clínica principal para dacarbacina es en la quimioterapia de la enfermedad de 
Hodgkin.	En	combinación	con	otros	fármacos	para	esta	neoplasia,	la	dacarbacina	se	administra	en	dosis	de	150	mg/
m2	al	día	durante	cinco	días,	repetido	cada	cuatro	semanas;	puede	usarse	sola	como	dosis	única	de	375	mg/m2, repe-
tida	cada	15	días.	Tiene	efectividad	modesta	contra	el	melanoma	maligno	y	los	sarcomas	en	adultos.	Para	melano	- 
ma	maligno,	la	dacarbacina	se	administra	en	dosis	de	2	a	4.5	mg/kg	al	día	por	un	periodo	de	10	días,	repetido	cada	
28	días;	una	alternativa	es	administrar	250	mg/m2 al día durante cinco días y repetir cada tres semanas. La extravasa-
ción	del	fármaco	causa	daño	tisular	y	dolor	intenso.
Toxicidad. La	DTIC	causa	náusea	y	vómito	en	>	90%	de	los	pacientes;	el	vómito	casi	siempre	comienza	1	a	3	h	des-
pués de la administración y puede durar hasta 12 h. La mielosupresión, con leucopenia y trombocitopenia es leve y 
se	revierte	con	facilidad	en	una	a	dos	semanas.	Puede	haber	un	síndrome	gripal.	La	hepatotoxicidad,	alopecia,	rubor	
facial, neurotoxicidad y reacciones dermatológicas son reacciones adversas menos frecuentes.
temoZolomIda
La temozolomida es el fármaco corriente en combinación con la radioterapia para pacientes con glioma maligno o 
astrocitoma.	La	temozolomida,	como	la	dacarbacina,	forma	el	metabolito	metilador	MTIC	y	mata	las	células	en	todas	
las fases del ciclo celular.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción. La temozolomida se administra por vía oral o intravenosa en dosis 
~	200	mg/día;	 su	biodisponibilidad	se	aproxima	al	100%.	La	concentración	plasmática	del	 fármaco	original	dis-
minuye	con	semivida	de	1	a	2	h.	El	metabolito	activo	principal	MTIC	alcanza	la	concentración	plasmática	máxima 
(150	ng/ml)	90	min	después	de	la	dosis	y	disminuye	con	una	semivida de 2 h. Se recupera poco fármaco intacto en 
la orina, y el principal metabolito es el imidazol inactivo carboxamida.
Toxicidad. La	toxicidad	de	la	temozolomida	refleja	a	la	de	la	DTIC.	Es	necesaria	la	vigilancia	hematológica	para	guiar	
los intervalos de administración.
1095
CAPÍTU
LO 61
Fárm
ACOs CiTOTóxiCOs
metIlHIdracInas
procarBacIna
La procarbacina se usa como tratamiento de segunda línea en tumores cerebrales malignos.
Acción citotóxica. La actividad antineoplásica de la procarbacina se debe a su conversión por metabolismo oxidativo 
hepático	mediado	por	CYP	en	una	especie	alquilante	muy	reactiva	que	metila	el	DNA.	La	procarbacina	activada	
puede	causar	daño	cromosómico,	incluidas	roturas	en	las	cromátides	y	traslocaciones,	consistentes	con	sus	efectos	
mutágenos y carcinógenos. La