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24/8/2022

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO

CENTRO MÉDICO NACIONAL 20 DE NOVIEMBRE ISSSTE

PATRÓN DE EXPRESIÓN DEL GEN EGFR EN PACIENTES CON ADENOCARCINOMA
PULMONAR EN ESTADIO AVANZADO
Tesis de Posgrado
QUE PRESENTA:
DRA. ETHEL MONTERO DIAZ

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE:
ESPECIALISTA EN ANATOMIA PATOLÓGICA

ASESOR DE TESIS
DR. MOISÉS SALAMANCA GARCIA

CIUDAD DE MEXICO 2016

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

Í N D I C E

Abreviaturas………………………………………………………………………...3
Resumen……..………………………………………………………………….….4
Introducción……………………………………………………………….……......5
Antecedentes……………………………………………………….………..….....6
Planteamiento del problema……………………………………………………..19
Justificación………………………………………………….…………….……….20
Objetivos…………………………………………………………………………….21
Metodología…………………………………………………………………..…….22
Resultados………………………………………..…………………………………27
Discusión……………………………………………………………………………32
Conclusiones………………………………………………………………...……..34
Referencias bibliográficas…………………………………………………………35

A B R E V I A T U R A S

ACE: antígeno carcinoembrionario
AE1/AE3: pancitoqueratina
ALK: Quinasa de linfoma anaplásico
BRAF: homólogo B1 del oncogén viral del sarcoma murino (RAF).
CCNPP: Carcinoma de células No pequeñas pulmonar
CCPP: Carcinoma de células pequeñas pulmonar
CK7: citoqueratina 7
CK20: citoqueratina 20
CPCNP: Carcinoma pulmonar de células No pequeñas
CPCP: Carcinoma Pulmonar de células pequeñas
EGFR: Receptor del Factor de crecimiento epidérmico
EMA: antígeno de membrana epitelial
FDA: Foods and drugs administration (agencia federal de medicamentos y alimentos)
K-RAS: Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog
PCR: reacción en cadena de polimerasa
SEAP: sociedad española de anatomía patológica
SEOM: sociedad española de oncología médica
TTF-1: factor 1 de transcripción tiroidea

R E S U M E N

Introducción: El carcinoma de pulmón es la causa más importante de muerte por cáncer en
países industrializados. El receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR); es un gen
que juega un rol en la proliferación del cáncer pulmonar y es susceptible de inhibición
farmacológica.

Objetivo: Identificar la mutación del gen EGFR en pacientes con adenocarcinoma
pulmonar en estadio avanzado (estadio IV), mediante estudios moleculares

Metodología: estudio, retrospectivo, transversal, observacional y descriptivo. Biopsias y
piezas quirúrgicas de pacientes con adenocarcinoma pulmonar en estadio avanzado (IV),
en el período de tiempo comprendido entre mayo del 2013 a abril del 2015.

Resultados: Se buscó la presencia de la mutación del gen EGFR, el cual se encontró
en un total de 17(44.7%) pacientes. En pacientes con estadio clínico IV, en 14 se identificó
siendo en el exón 18 un caso (7.1%), 8 (57.4%) en el exón 19, 5 casos (35.7%) en el exón
21 y en el exón 20 no se detectaron casos. Se obtuvo como subtipo más común de
Adenocarcinoma pulmonar al patrón no especifico con un 53%

Conclusiones: Resultaron con mutación del gen EGFR 44.7% de la población. El tipo
de mutación más frecuente fue la deleción en el exón 19. El 53% de los casos
presentaron adenocarcinoma pulmonar de patrón no específico.

I N T R O D U C C I Ó N

El cáncer de pulmón ocupa el primer lugar entre las enfermedades neoplásicas malignas
con una elevada mortalidad asociada.
En las últimas décadas, la incidencia de los subtipos histológicos, así como su perfil
poblacional se ha ido modificando, probablemente por los cambios del estilo de vida
relacionados con el hábito tabáquico; además el conocimiento ampliado sobre la
patogénesis de cáncer pulmonar ha permitido identificar genes implicados en ésta como K-
RAS, EGFR, ALK, tp53.
Actualmente, las decisiones terapéuticas en estos pacientes se basan dependiendo de
las características histopatológicas y moleculares, ya que se ha observado por ejemplo, que
la expresión de la mutación EGFR provee una nueva línea de tratamiento a través de
fármacos como los inhibidores de la quinasa de tirosina del receptor de crecimiento
epidérmico, en pacientes con estadios clínicos avanzados.
Esta expresión por lo tanto permite el empleo de terapia blanco molecular, sin duda una
nueva era de tratamiento personalizado en cáncer de pulmón, disminuyendo las cifras de
mortalidad.

A N T E C E D E N T E S

El sistema respiratorio procede de la pared ventral del intestino anterior. La tráquea
en la línea media desarrolla dos bolsas, las yemas pulmonares; la yema pulmonar derecha
acaba dividiéndose en tres ramas, los bronquios principales; y la yema izquierda en dos
bronquios principales, con lo que se originan tres lóbulos en el lado derecho y dos en el
izquierdo. (1) Los bronquios principales se ramifican para dar lugar a vías respiratorias cada
vez más pequeñas formando bronquiolos, que se diferencian de los bronquios por ausencia
de cartílago y glándulas submucosas. La porción del pulmón distal al bronquiolo terminal se
llama acino y está compuesto por bronquiolos respiratorios que dan lugar a conductos
alveolares que se ramifican en sacos alveolares con paredes formadas únicamente por
alveolos donde ocurre el intercambio gaseoso (1) Microscópicamente, el árbol respiratorio
esta tapizado por células cilíndricas ciliadas pseudoestratificadas mezcladas con células
caliciformes mucoproductoras. Otras células son las neuroendocrinas, serosas y claras,
estas últimas son las principales progenitoras luego de una lesión broncopulmonar.
Además, existen numerosas glándulas secretoras de moco en las paredes de tráquea y
bronquios. Las paredes alveolares contienen capilares cuya membrana basal se fusiona
con la del epitelio alveolar para constituir la membrana alveolo capilar. El epitelio alveolar
está conformado neumocitos tipo I y II, también se encuentra tejido intersticial y macrófagos
alveolares. (1,2)

Es de interés resaltar la importancia de la enfermedad pulmonar en la práctica
clínica y anatomopatológica con entidades como infecciones respiratorias, bronquitis
crónica, enfisema y neoplasias malignas. Además, los pulmones se ven afectados de
manera secundaria en casi todas las formas de enfermedad terminal, presentando estos
pacientes algún grado de edema pulmonar, atelectasia o bronconeumonía. (1)

El cáncer de pulmón es la neoplasia más frecuente (12.6% de todas las neoplasias
malignas) y uno de los canceres más mortales (17.8% de muertes ocasionadas por cáncer),
con más de 1.1 millones de muertes al año en todo el mundo, en países desarrollados la
tasa de mortalidad es de 22% en comparación con países en vías de desarrollo donde
alcanza cifras del 14-6%. (3) La relación hombre: mujer es del 2.7. En hombres, el 85-90%
se atribuye al consumo de tabaco, sobretodo en países desarrollados. Las áreas de más
alta incidencia y mortalidad son Europa, Norteamérica, Sudamérica, Australia y nueva
Zelanda; mientrasque las tasas más bajas se encuentran en India, Pakistán y África
subsahariana. Mientras en mujeres, la distribución de la incidencia geográfica es distinta,
países de Norteamérica y del noroeste de Europa son los que presentan tasas de mayor
incidencia. El pronóstico de esta neoplasia aun es pobre, con tasas de sobrevida a cinco
años del 10% en la mayoría de los países. (3) El consumo de tabaco es el principal factor de
riesgo para el desarrollo de cáncer pulmonar, la incidencia y mortalidad de esta patología
7

reflejan el comportamiento poblacional en relación al hábito tabáquico, incluyendo edad de
inicio, cantidad y duración del consumo y tipo de tabaco. El riesgo relativo entre fumadores
y no fumadores de 8 a 15 en hombres y de 3 a 10 en mujeres. Incrementa el riesgo para la
mayoría de los tipos histológicos de cáncer de pulmón; pero parece ser más fuerte para el
epidermoide, seguido del carcinoma de células pequeñas y adenocarcinoma. El cáncer de
pulmón en pacientes fumadores frecuentemente contiene mutación en el gen tp53. (3)

Clasificación:
La organización mundial de la salud, clasifica los tumores epiteliales malignos en
las siguientes categorías: carcinoma epidermoide, carcinoma de células pequeñas,
adenocarcinoma, carcinoma de células grandes, carcinoma adenoescamoso, carcinoma
sarcomatoide, carcinoma neuroendocrino y tumores mesenquimatosos. (3)

Histológicamente, casi todos los canceres de pulmón son carcinomas, las otras
estirpes histológicas comprenden menos del 1%. La distribución difiere en relación al sexo,
44% de los tumores en hombres corresponden a carcinoma epidermoide y en mujeres
únicamente son el 25%; mientras que los adenocarcinomas se presentan en el 28% de los
hombres y 42% de las mujeres, principalmente en mujeres asiáticas. Entre varones, solo
en algunas poblaciones asiáticas y en Norteamérica la incidencia de adenocarcinoma
supera al carcinoma epidermoide; en Norteamérica esto se debe a la disminución del
consumo de tabaco. (3)

Carcinoma epidermoide: El carcinoma epidermoide, también llamado carcinoma
escamocelular, se define como la neoplasia maligna epitelial que muestra queratinización
y/o puentes intercelulares y que se origina del epitelio bronquial. Más del 90% de los casos
se presenta en fumadores, aunque el arsénico también tiene una fuerte asociación con el
desarrollo de esta entidad. (3) la localización mayormente se presenta en bronquios
principales, lobares y segmentarios.

Radiográficamente, en tumores de localización central o lobar puede ocurrir colapso
del pulmón y retracción del mediastino ipsolateralmente. Tumores centrales, segmentarios
o subsegmentarios pueden extenderse hacia los ganglios linfaticos regionales y simular
masas hiliares, perihilares y mediastinales. Las neoplasias de localización periférica, se
presentan como nódulos pulmonares solitarios (menores de 3cms) o masas (mayores a 3
cms).
Macroscópicamente, son blancos a grises, dependiendo del grado de fibrosis,
firmes con antracosis focal y en su periferia con bordes retraídos y estelares. Pueden tener
un gran tamaño y cavitarse.

Las características citológicas del carcinoma epidermoide dependen del grado de
diferenciación y tipo de muestra. Podemos observar un fondo con necrosis y detritus
celulares. Células con núcleo irregular, hipercromatico con nucléolo evidente. Las células
se encuentran aisladas e incluso con formas bizarras, también pueden agruparse en
sabanas y tener núcleos elongados. En neoplasias bien diferenciadas, el citoplasma
queratinizado adquiere un color amarillo o naranja con tinción de Papanicolaou. En
muestras exfoliativas, predominan células superficiales dispersas con queratinización
citoplasmática, con núcleos picnóticos y en cepillados bronquiales, las células se disponen
predominantemente en agregados cohesivos. Tumores centrales forman masas polipoides
o masas que infiltran la pared bronquial rodeando los tejidos y ocasionando algunas veces
obstrucción del lumen bronquial con las complicaciones propias de esta.

Histopatológicamente, se caracteriza por queratinización, formación de perlas y/o
puentes intercelulares, estos elementos varían según el grado de diferenciación, siendo
prominentes en tumores bien diferenciados y escasas en poco diferenciados.

El estadio clínico se basa en el sistema TNM. En general, esta neoplasia tiende a
ser localmente agresiva, involucrando estructuras adyacentes por contigüidad, siendo las
metástasis a distancia poco frecuentes. (3)

Adenocarcinoma: El adenocarcimoma de pulmón se denomina como un tumor
epitelial maligno con diferenciación glandular o producción de mucina, con patrón de
crecimiento acinar, papilar, bronquioalveolar o solido con mucina o una mezcla de estos
patrones. En la actualidad, ha superado al carcinoma epidermoide como el tipo de cáncer
pulmonar más común en la mayoría de los países. Aunque la mayoría de los casos se
relaciona con el consumo de tabaco, este tipo de cáncer pulmonar es que se desarrolla con
más frecuencia en individuos no fumadores. (3)

Es una neoplasia de localización frecuentemente periférica, con nódulos de tamaño
menores a 4cms. El compromiso de la pleura y pared del tórax es visto en un 15%
aproximadamente, siendo más frecuente que con otros tipos de cáncer pulmonar. En la
tomografía, se distingue de otros subtipos histológicos al presentarse como nódulos solidos
o con áreas de vidrio despulido, la porción solida es muy probable que corresponda a zonas
de crecimiento invasivo otorgándole un pronóstico pobre. (3)

Macroscópicamente pueden ser nódulos únicos o múltiples de tamaño variable. La
mayoría se presenta dentro de seis tipos de patrones; el más común es el de un tumor
periférico con área central de fibrosis blanco gris en forma de “V” con antracosis, puede
acompañarse de retracción pleural. Histológicamente si hay invasión se observa en el área
de desmoplasia, se puede observar hemorragia necrosis y cavitación. Sus bordes pueden
ser lobulados o poco definidos de tipo estelares. Algunos tumores de patrón
9

bronquioalveolar no mucinosos pueden observarse macroscópicamente estructuras
alveolares en la periferia de la porción solida central del nódulo, lo cual corresponde al área
de vidrio despulido que se observa radiológicamente. Otro patrón es el tumor central o
endobronquial, puede crecer como una placa o pólipo preservando la mucosa
suprayacente. Un tercer patrón consiste en consolidación lobar con preservación de
arquitectura suprayacente, típico de carcinoma bronquioloalveolar mucinoso. Otro patrón
se presenta como neumopatía difusa bilateral como nódulos diseminados en todos los
lóbulos. También puede presentarse invadiendo difusamente la pleura visceral. Finalmente
puede desarrollarse en áreas de fibrosis o cicatrizales. (3)

El diagnostico de adenocarcinoma por citología, se basa en la combinación de las
características citológicas individuales y arquitecturales de los agregados celulares. Las
células pueden encontrarse sueltas o en una mórula de aspecto tridimensional, ácinos,
pseudopapilas, papilas o sabanas. Los bordes celulares en los agregados son poco
definidos. El citoplasma es abundante, cianófilo, homogéneo o granular o también puede
tener apariencia esponjosa por sus pequeñas vacuolas, incluso las vacuolas formar células
en anillo de sello. El núcleo es único, excéntrico y de redondo a oval. Cromatina finamente
granular o con núcleo hipercromatico en tumores poco diferenciados. El nucléolo es único
y prominente. Es de mencionar, que el carcinoma bronquioloalveolar requiere evaluación
histológica para excluir la presencia de invasión y la citología actualmente no tiene criterios
establecidos para distinguirla de otros tipos de adenocarcinoma. (3)

Histopatológicamente, el adenocarcinoma de tipo mixto, es el subtipo más frecuente
encontrándose en el 80% de los especímenes resecados; se caracterizapor estar
constituido por una variedad de patrones histológicos, además por su grado de
diferenciación puede ser bien, moderado o poco diferenciado y el grado de atipia celular.
Los principales patrones histológicos presentes en esta neoplasia son acinar, papilar,
bronquioloalveolar y tipo solido con producción de mucina. Son raros los tumores
compuestos únicamente por un patrón histológico, sobretodo en especímenes grandes. (3)
El patrón acinar se caracteriza por acinos o túbulos conformados por células cubicas o
columnares que pueden producir mucina y semejan glándulas bronquiales. El patrón papilar
se caracteriza por estructuras papilares que sustituyen el parénquima pulmonar
subyacente; las células de revestimiento de las papilas son cubicas o cilíndricas,
productoras o no de mucina, en algunas ocasiones puede semejar carcinoma papilar de
tiroides; también es posible encontrar necrosis e invasión. En el patrón de carcinoma
bronquioloalveolar se observa el crecimiento de células tumorales a lo largo de estructuras
alveolares preexistentes, lo que se conoce como patrón de crecimiento lepídico, sin
evidencia de invasión estromal, vascular ni pleural. Es común el ensanchamiento de los
septos con esclerosis. La invasión se caracteriza por un incremento en la atipia citología,
reacción estromal fibroblástica y usualmente, patrón de crecimiento acinar. Este carcinoma
puede ser mucinoso y no mucinoso. El patrón solido mucinoso está constituido por sabanas
de células poligonales, ausencia de estructuras acinares, túbulos y papilas pero con al
menos mucina en 5% de las células. (3) Existen otras variantes histológicas como
adenocarcinoma fetal, adenocarcinoma mucinoso o coloide, cistoadenocarcinoma
mucinoso, adenocarcinoma en células de anillo de sello, adenocarcinoma de células claras.
10

En relación a inmunohistoquímica, podemos encontrar variación en las reacciones
dependiendo del subtipo y grado de diferenciación. Es típica la expresión de marcadores
epiteliales (EMA, ACE, AE1/AE3), la citoqueratina 7 (ck7) muestra mayor expresión que la
citoqueratina 20 (ck20). La expresión del marcador TTF-1 usualmente se encuentra
sobretodo en tumores bien diferenciados.
Diagnósticos diferenciales incluyen adenocarcinomas metástasicos, mesotelioma,
atipia celular reactiva asociada a cicatrices o a lesión alveolar. La presencia de un
componente bronquioloalveolar favorece un primario de pulmón sobre una metástasis de
adenocarcinoma. (3)

Hasta hace poco, los carcinomas de pulmón se clasificaban en dos grandes grupos:
carcinoma de células pequeñas pulmonar (CPCP) y carcinoma pulmonar de células No
pequeñas (CPCNP), el carcinoma de células grandes, el carcinoma epidermoide y el
adenocarcinoma se encontraban en la categoría de Carcinomas de Pulmón de células No
pequeñas (CPCNP) sin clasificarlos según el subtipo histológico debido a que no existían
implicaciones terapéuticas, actualmente se conoce que las mutaciones del gen EGFR y los
reordenamientos del gen ALK son vistos casi exclusivamente en el subtipo adenocarcinoma
y la identificación de estas anomalías moleculares son clínicamente relevantes como se
mencionara posteriormente. Otra razón de hacer la diferenciación era que prácticamente
en todos los CPCP ya existían metástasis en el momento del diagnóstico y no eran curables
mediante cirugía, únicamente con quimioterapia y radioterapia, por el contrario, el CPCNP
tenía más posibilidades de ser resecado y respondía mal a quimioterapia. Cabe hacer
mención que algunos autores e investigadores aún emplean el término CPCNP para hacer
referencia a estos subtipos. (4,5)

Tabla 1. Comparación del Carcinoma células pequeñas pulmonar (CCPP) y el Carcinoma
No células pequeñas pulmonar (CNCPP) (5)

Curso clínico:

Los carcinomas de pulmón son lesiones silentes e insidiosas que la mayoría de las
veces se diseminan hasta ser irresecables antes de producir síntomas. En algunos casos,
la tos y la expectoración crónicas resultan llamativas sobre una enfermedad resecable y
todavía localizada. Cuando aparecen disfonía, dolor torácico, el síndrome de la vena cava
superior, derrame pericárdico o pleura, una atelectasia o neumonitis segmentaria
persistente, el pronóstico es sombrío. Con demasiada frecuencia, en tumor se manifiesta
con síntomas debidos a su diseminación metastásica al cerebro, hígado o huesos. En
conjunto, los CPCNP tienen mejor pronóstico que los CPCP. Cuando los CPCNP se
detectan antes de la extensión metastásica o local, es posible la curación mediante
lobectomía o neumectomía. Por otro lado, los CPCP invariablemente se han extendido en
el momento del diagnóstico, aun cuando el tumor primario parezca pequeño y localizado;
por tanto, la resección quirúrgica no es un tratamiento viable. Son muy sensibles a la
quimioterapia, pero se produce recidivas. La mediana de supervivencia, incluso con
tratamiento es de 1 año. (5)
En sí, la mayoría de los pacientes se presentan con dificultad respiratoria progresiva,
tos, opresión o dolor torácico y hemoptisis. También son comunes los síntomas
paraneoplásicos, siendo pocos frecuentes en pacientes con adenocarcinoma. (3)

Estadificación:
La estadificación del carcinoma pulmonar es un elemento clave para el paciente
con el fin de determinar aspectos terapéuticos y evaluar el pronóstico de su patología, por
este motivo es necesario contar
con un sistema de estadificación seguro y fácilmente reproducible, que permita obtener una
nomenclatura estandarizada y así agrupar a los pacientes de acuerdo al comportamiento
biológico del tumor. (6)
El Comité Internacional de Estadificación (ISC), publicó a finales del 2009 la 7a
edición del Manual de Estadificación TNM vigente desde el 1° de enero de 2010. (6)

Tabla 2: Estadificación del cáncer de pulmón: Tumor primario. Séptima edición del TNM,
2010. (6)

Tabla 3: Estadificación del cáncer de pulmón: Ganglios linfáticos regionales Séptima
edición del TNM, 2010. (6)

Tabla 4: Estadificación del cáncer de pulmón Metástasis a distancia. Séptima edición del
TNM, 2010. (6)

Tabla 5: Estadificación del cáncer de pulmón: estadio clínico y supervivencia a cinco años.
Séptima edición del TNM, 2010. (6)

Estadio avanzado (estadio IV): corresponde a pacientes con evidencia histopatológica de
metástasis en ganglios regionales y/o evidencia histopatológica de metástasis a distancia.

Biología molecular:

Los adenocarcinomas pulmonares junto con otros tipos histológicos de carcinomas
de células no pequeñas, albergan múltiples alteraciones genéticas. La alteración del gen
tp53 en forma de mutación puntual o como supresión, se encuentra en el 50% de los casos
y se correlaciona con el antecedente de tabaquismo. La mutación de KRAS se encuentra
en 30% de los pacientes, esta activación del oncogén KRAS en fumadores antiguos sugiere
un evento temprano e irreversible para el desarrollo de este tipo de tumor y su expresión es
un indicador de un pronóstico pobre en los pacientes. Las mutaciones del gen EGFR
(receptor del factor de crecimiento epidérmico) ocurre con una frecuencia más alta en
carcinomas de células no pequeñas de asiáticos que de no asiáticos (30% vs 8%), en
mujeres que en hombres (59% vs 26%), y de no fumadores a fumadores (49% vs 2%). De
forma interesante, la mutación KRAS y la EGFR son mutuamente excluyentes.
Recientemente, se mostró que el 3-5% de los adenocarcinomas pulmonares exhibían
translocaciones que involucraban el gen ALK (quinasa de linfoma anaplásico), los tumores
con esta alteración ocurren en no fumadores o fumadores leves, pacientes jóvenes y
ausencia de mutaciones en genes EGFR, KRAS, y tp53. (2)

EGFR y el cáncer de pulmón.

El mejor entendimiento de lasvías moleculares involucradas en la tumorogénesis
así como la capacidad de detectar alteraciones específicas han llevado a avances
significativos en el desarrollo de terapias nuevas y más específicas, es decir terapias blanco
moleculares. Uno de estos blancos involucra al gen del receptor de factor de crecimiento
epidérmico (EGFR); el cual es un receptor transmembrana tirosina quinasa, al unirse a sus
ligandos estimula de manera intrínseca la actividad tirosina quinasa y la autofosforilación
de residuos específicos de tirosina dentro del dominio regulador citoplásmico de estas
enzimas. Los residuos de tirosina fosforilados diversas vías de señalización que
promueven proliferación celular, metástasis, migración y evasión de apoptosis,
angiogénesis, todas las cuales se asocian con características del cáncer. (10) De esta
manera, las mutaciones en este gen resultan en una función aberrante y señalamiento
incontrolado e ininterrumpido, los cuales han sido implicados en el desarrollo de carcinoma
pulmonar, pero el impacto de su expresión se vincula al hecho de que también es
susceptible de inhibición farmacológica para propósitos terapéuticos. (7,8)

Como se ha mencionado, la importancia de la expresión o no de estos genes radica
en el tratamiento de cada paciente; la terapia estándar para carcinoma pulmonar de células
no pequeñas (CPCNP), que incluye el adenocarcinoma de pulmón, en un tumor operable,
es la escisión quirúrgica. En pacientes en estadio I la cirugía es suficiente, en pacientes con
estadios clínicos más avanzados la terapia combinada es lo indicado. Aunque la
radioterapia puede controlar el crecimiento local del tumor, al igual que la cirugía no cura a
15

la mayoría de los pacientes, debido a que un 50% presenta metástasis al momento del
diagnóstico. Sin embargo, un avance significativo en el tratamiento de estos tumores es el
inhibidor de la tirosina kinasa (como gefitinib o erlotinib), ensayos clínicos mostraron una
actividad anti tumor significativa en un 12-18% de los pacientes tratados previamente con
cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios avanzados, el análisis de resultados
sugería que la mutación en gen EGFR y características asociadas a una mayor mutación
de este gen (origen asiático, histología del adenocarcinoma, no fumar, género femenino) se
asociaban a mayor respuesta al gefitinib. (2)

Por lo tanto, para decidir el tratamiento de los pacientes con carcinoma pulmonar de
células no pequeñas avanzado es necesario conocer el subtipo histológico y en la mayoría
de los casos el resultado de análisis de biomarcadores, es por esta razón que en el año
2011 la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP) y la Sociedad Española de
Oncología Médica (SEOM) iniciaron un proyecto para definir recomendaciones en estos
pacientes. Mencionan que en población española la mutación EGFR ocurre en 10-16% de
pacientes con CPCNP avanzado; las más frecuentes son deleciones en exón 19 y
mutaciones puntuales en exón 21. Del 2-7% de pacientes con CPCNP tienen
reordenamientos de ALK, principalmente translocaciones, siendo más frecuente en
pacientes con escasa o nula historia de tabaquismo. Los reordenamientos de ALK no
suelen coexistir con mutación de EGFR. Concluyen que en pacientes con CPCNP
avanzado es necesario el resultado de biomarcadores predictivos, se recomienda el estudio
de mutaciones EGFR y translocación ALK en pacientes con CPCNP no escamoso estadio
iv independiente del hábito tabáquico y en no fumadores independientemente de la
histología. (9)

La SEAP concuerda con el colegio de patólogos americanos, con la asociación
internacional para el estudio de cáncer pulmonar y la asociación para patología molecular,
en cuanto a que las pruebas de mutaciones de EGFR deben ser capaces de detectar todas
las mutaciones individuales que han sido informadas con una frecuencia de al menos un
1% de los adenocarcinomas de pulmón mutados en EGFR. Se deben analizar las
mutaciones de los exones 18-21 del dominio tirosina quinasa de EGFR, son dos tipos de
mutaciones las que constituyen el 90% de todas las mutaciones activadoras de EGFR, las
deleciones en exón 19 (codones 746-750) y mutación en exón 21 (l858r). Las mutaciones
puntuales en exones 18 y 20 (principalmente t790m) y las inserciones en exón 20, suman
otro 2-5% y 5-10%, respectivamente. (7,8,9) lo ideal, para determinar estas mutaciones, es
utilizar un método de mayor sensibilidad que la secuenciación directa, como la reacción en
cadena de polimerasa (PCR) en tiempo real. La secuenciación directa solo debería
realizarse si en el material de la biopsia hay al menos un 50% de células tumorales. La
cantidad mínima de células neoplásicas que debe contener una muestra para el diagnóstico
de cáncer de pulmón y la realización de estudios moleculares es variable. Para estudios
citogenéticos se recomienda un mínimo de 100 células tumorales, para estudios
moleculares es necesario disponer al menos de un 30% de células tumorales (mediante
secuenciación directa) o un 5% (mediante PCR en tiempo real). (9)

La mutación EGFR tiene intereses clínicos y de investigación, debido a que su
presencia predice fuertemente la efectividad de los inhibidores de tirosina quinasa apenas
aplicados en los años previos. Esta mutación muestra mayor incidencia en cáncer pulmonar
del tipo adenocarcinoma, es más común en poblaciones del este de Asia que en caucásicos
o afroamericanos, no presenta relación con el consumo de tabaco comparado con el gen
EGFR wild type. La terapia inhibitoria dirigida al receptor tirosina quinasa transmembranal
EGFR mejora la supervivencia libre de progresión de enfermedad comparada con
quimioterapia citotóxica. (10)

Han sido desarrollados terapias blanco especificas para el tratamiento del CPCNP
avanzado. Erlotinib, Getifinib y Afatinib son medicamentos conocidos como inhibidores
moleculares de EGFR. En 2004, Erlotinib fue aprobado por la Food and Drugs
Administration (FDA) para el tratamiento de pacientes con CPCNP localmente avanzado o
metastásico posterior a la progresión de la enfermedad o al menos previo al manejo con
quimioterapia. Recientemente, la FDA aprobó su uso como terapia de primera línea en
pacientes con mutaciones del gen EGFR, este fármaco está recomendado como terapia de
primeria línea fundamentado en el algoritmo de manejo de pacientes con CPCNP tipo
histológico No epidermoide en estadio avanzado, enfermedad recurrente o metastásica,
quienes se conoce tienen mutaciones del gen EGFR y se basa en resultados de fase 3 del
ensayo clínico randomizado IPASS, en éste pacientes con mutaciones EGFR recibieron
Getifinib e incrementaron la tasa de sobrevida, tasa de respuesta y calidad de vida con
pocos efectos adversos comparados con aquellos pacientes que recibieron quimioterapia.
(19)

Tabla 6. Mutaciones del gen EGFR (9)

Evidencia científica de EGFR a nivel mundial

A nivel mundial se han reportado estudios clínicos para determinar la prevalencia de
mutaciones EGFR en pacientes con cáncer pulmonar y las implicaciones clínicas de su
expresión.
La incidencia global de mutaciones EGFR en CPCNP varia del 12.1% al 49%
dependiendo de la población. En cuanto a la correlación del subtipo histológico de
adenocarcinoma con la mutación de EFGR, el patrón lepídico se asocia a la presencia de
mutación en 44% comparado con el patrón acinar que se asocia en 69%. (7)

En china, se realizó un estudio clínico de junio de 2006 a junio de 2012, con 163
pacientes con diagnóstico de carcinoma epidermoide de pulmón. Se detectó la mutación
EGFR en 28 casos (17.2%), 16 pacientes presentaron deleción de exón 19 y 11 mutación
de exón 21. El hábito tabáquico y el sexo mostraron asociación significativa con la tasa de
mutación EGFR. Concluyeron que esta mutación está presente en carcinoma epidermoide
pulmonar y es más frecuente detectado en mujeres y pacientes no fumadores.(11)

Gervas y colaboradores, publicaron un estudio en 2015 realizado en Siberia para
determinar la frecuencia de mutaciones EGFR en pacientes con CPCNP. Detectaron
mutaciones en 28 de 147 pacientes, de ellos el 13% presento mutación en exón 19 y 6%
en exón 21. El tipo histológico más común fue adenocarcinoma en 65%, seguido de
carcinoma bronquioloalveolar en 17%. La mutación fue mucho más alta en aquellos
pacientes con historia negativa de tabaquismo que en pacientes fumadores (38% vs 3%).
De los 28 casos con mutaciones, 27 fueron mujeres. (12)

Skov y colaboradores determinaron en Dinamarca, la prevalencia de mutaciones
EGFR en CPCNP en caucásicos. Incluyeron a todos los pacientes diagnosticados con
CPCNP durante junio 2010 a septiembre de 2011, habitantes de Copenhague, todos eran
pacientes con tratamientos previos. El material para determinación mutacional incluyo
muestras histológicas y citológicas. Se obtuvieron análisis mutacionales del 92.4% del total
de pacientes (658 hombres y 598 mujeres); se detectó la mutación en 5.18% de la población
caucásica y el 87% de estas mutaciones se localizaron en exones 18, 19 y 21. No se
encontro asociación estadísticamente significativa entre hombres y mujeres o entre grupos
de edad, sin embargo si la hubo entre casos de pacientes nunca fumadores y pacientes
fumadores actuales y pasados. El adenocarcinoma fue el tipo histológico con mayor
prevalencia de mutación (8%), mientras solo el 1.9% de los casos de carcinoma
epidermoide presento la mutación. (13)

Sandelin y cols reportan un estudio de prevalencia de mutación EGFR en suiza, de
casos de pacientes con CPCNP. Se realizó el análisis en 653 pacientes, 362 eran mujeres
y el 82% de los pacientes tenían diagnóstico de adenocarcinoma, solo 92 casos nunca
habían fumado. La frecuencia de esta alteración fue del 10%, sobretodo en mujeres (52
casos) y con tipo histológico de adenocarcinoma, el 45% de ellos eran fumadores actuales
y solo el 18.3% de los que presentaron la mutación nunca habían consumido tabaco. (14)

En España, fueron analizados 2015 pacientes con cáncer pulmonar en estadios
avanzados para determinar la presencia de mutación del gen EGFR y posterior tratamiento
con erlotinib. Se evidencio la mutación en el 16.6% (350) de los pacientes, fue más
frecuente en mujeres (69.7%), en individuos con historia negativa de tabaquismo (66.6%),
y aquellos con adenocarcinoma (80.9%). Las mutaciones se encontraron como deleciones
en exón 19 (62.2%) seguido de la alteración l858r (37.8%) en exón 21. (15)

En el continente americano también se han realizado estudios clínicos en relación a
las mutaciones del gen EGFR en el cáncer pulmonar; en Brasil, Bacchi y colaboradores
analizaron 207 especímenes de pacientes con CPCNP para determinar la presencia de
mutaciones KRAS y en gen EGFR y su asociación con características clínicas. Identificaron
63 casos (30.4%) con mutación EGFR y 30 casos (14.6%) con mutación KRAS. En la
mutación EGFR, la alteración genética más frecuente fue la delecion en exón 19 (60.3%),
seguido del exón 21 (27%). Esta mutación fue más prevalente en el cáncer pulmonar de
tipo adenocarcinoma; también se encontró asociación significativa entre la mutación y tener
el antecedente negativo de tabaquismo. (16)

Investigadores del hospital Johns Hopkins, en Baltimore, llevaron a cabo un estudio
en pacientes menores de 50 años con CPCNP para determinar alteraciones moleculares
en genes EGFR, K-RAS, ALK y BRAF. Tomaron 53 pacientes de una base de datos, 20%
presentaron mutación EGFR, 25.5% mutación KRAS, 11.6% reordenamientos del gen ALK
y ninguno alteración del gen BRAF. El antecedente de tabaquismo tuvo asociación negativa
en pacientes con mutaciones EGFR y ALK. El 86.6% de los pacientes contaba con
diagnóstico de adenocarcinoma pulmonar. (17)

En nuestro país, en el 2012, el Instituto Nacional de Cancerología publicó un
artículo que hacía referencia a la determinación del estado mutacional de EGFR y KRAS
en una muestra de 381 pacientes con CPCNP, 191 presentaron mutación del gen EGFR,
el 63.9% con delecion en exón 19, seguidos del 26% con mutación en exón 21. Además
encontraron asociación independiente de esta mutación con edad avanzada, ausencia de
consumo de tabaquismo y presencia de adenocarcinoma como tipo histológico de cáncer
pulmonar. (18)

P-L-A-N T-E A M I E N T O D E L P R O B L E M A

La carcinogénesis pulmonar es un proceso que involucra múltiples alteraciones
genéticas, celulares y tisulares, se encuentran comprometidos genes que regulan el
crecimiento, la diferenciación y la apoptosis, lo que lleva al desarrollo de cáncer invasivo o
metastásico.

El cáncer de pulmón corresponde a la primera causa de muerte por cáncer a nivel
mundial, tanto en hombres como en mujeres. Pero hoy en día, el conocimiento de nuevas
terapias blanco moleculares permite ofrecer tratamientos personalizados a pacientes con
alteraciones genéticas con lo que el pronóstico de los mismos se modifica.

En México, las investigaciones realizadas sobre biología molecular en cáncer pulmonar
son escasas, incluyendo sobre la mutación del gen EGFR, además no existe ningún estudio
de la mutación en la población de nuestro instituto. Por tal motivo, consideramos importantel
el efectuarlo.

J U S T I F I C A C I Ó N

Considerando que el carcinoma pulmonar ocupa la primera causa de muerte por
cáncer, es evidente que representa un gran problema de salud a nivel mundial.
Este estudio, el primero en realizarse en el CMN 20 de Noviembre del ISSSTE, es de
utilidad para identificar la expresión de la mutación del gen EGFR en biopsias y piezas
quirúrgicas de pacientes con adenocarcinoma de pulmón, así como los diferentes tipos
histológicos, la edad, el sexo y los tipos de mutación de este gen en nuestra población.
…….Debido a que los pacientes con adenocarcinoma de pulmón en estadio avanzado con
mutación EGFR son candidatos a nuevas estrategias terapéuticas ante la evidencia de que
ellos presentan mejor calidad de vida e incremento de la tasa de sobrevida con esta terapia,
consideramos importante el efectuar esta investigación.
El alcance de los resultados de esta investigación va más allá de identificar los datos
previos ya que sienta precedente para posteriormente, efectuar futuras investigaciones y
correlacionar tratamiento, pronóstico y supervivencia.

O B J E T I V O G E N E R A L

Identificar la mutación del gen EGFR en biopsias y piezas quirúrgicas de pacientes
con diagnóstico de adenocarcinoma pulmonar en estadio avanzado (estadio IV), mediante
estudios moleculares.

O B J E T I V O S E S P E C I F I C O S

- Conocer el número de biopsias y piezas quirúrgicas de pacientes con diagnóstico
de adenocarcinoma de Pulmón en estadio avanzado (estadio IV), que presenten la
mutación del gen EGFR , en los meses comprendidos de mayo del 2013 a abril del
2015.

- Identificar el tipo de mutación más frecuente del gen EGFR

- Identificar la variedad de adenocarcinoma de pulmón más frecuente en la que
mutó el gen EGFR

M E T O D O L O G Í A

Diseño

Estudio, retrospectivo, transversal, observacional y descriptivo.
Se realizará la búsqueda de resultados de biopsias y piezas quirúrgicas, en el
período de tiempo comprendido entre mayo del 2013 a abril del 2015, de pacientes que
tengan diagnósticos de adenocarcinoma de pulmón en estadio avanzado (IV) y que
además se les hayan realizado estudios genéticos de EGFR en el servicio de Anatomía
Patológica del CMN 20 de Noviembre.

Población
Biopsias y piezas quirúrgicas de pacientes con Adenocarcinoma de pulmón en
estadio avanzado (IV), en el periodo comprendido entre mayo del 2013 a abril del 2015,con estudio genético para identificación de la mutación del gen EGFR.

Universo de trabajo
Biopsias y piezas quirúrgicas de pacientes del CMN 20 de Noviembre con
diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón en estadio avanzado (IV) con estudio genético
para identificación de la mutación del gen EGFR.

Criterios de inclusión
- Biopsias y piezas quirurgicas de pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma
pulmonar en estadio avanzado (IV), que además se les haya realizado estudio genético
de EGFR.

Criterios de exclusión
Biopsias y piezas quirúrgicas de pacientes con diagnóstico de Adenocarcinoma
pulmonar en estadio avanzado (IV), que NO se les haya realizado estudio genético de
EGFR.
Biopsias y piezas quirúgicas de pacientes con adenocarcinoma de pulmón que NO
estén en estadio avanzado..

Criterios de eliminación
-Información incompleta del paciente en el expediente electrónico.
-Ausencia de resultado de estudio citogenético del gen EGFR

Tipo de muestro
Muestro no probabilístico
Se incluirán el total de las muestras recibidas en el periodo comprendido de mayo
del 2013 a abril del 2015.

Descripción operacional de las variables

VARIABLE INDEPENDIENTE

Adenocarcinoma Pulmonar en estadio avanzado
-Definición conceptual: Tumor epitelial maligno con diferenciación glandular o producción
de mucina, con patrón de crecimiento acinar, papilar, bronquioloalveolar o sólido con
mucina o una mezcla de estos patrones. Con en estadio IV, es decir, con estadio
avanzado que corresponde a evidencia histopatológica de metástasis en ganglios
regionales y/o evidencia histopatológica de metástasis a distancia.
La metástasis se define como la diseminación de las células tumorales desde su
lugar de origen hacia los ganglios linfáticos o a lugares distantes.
-Definición operacional: tumor compuesto de células cúbicas o columnares, abundante
citoplasma, núcleo excéntrico con cromatina granular, que pueden producir mucina y
pueden semejar glándulas bronquiales según el patrón de crecimiento, en ocasiones
empleando estudios de inmunohistoquímica para corroborar el diagnóstico de
adenocarcinoma de pulmón.
Además se indagará en el expediente clínico, sobre el estadio de la enfermedad, siéndo
de importancia el estadio IV, el cual corresponde a pacientes con evidencia histopatológica
de metástasis regionales y de metástasis a distancia.
VARIABLE CUALITATIVA NOMINAL, (PRESENTE/AUSENTE)

VARIABLES DEPENDIENTES

Mutación del gen EGFR
-Definición conceptual: El gen del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR); es
un receptor transmembrana tirosina quinasa, al unirse a sus ligandos estimula de manera
intrínseca la actividad tirosina quinasa y la autofosforilación de residuos específicos de
tirosina dentro del dominio regulador citoplásmico de estas enzimas.
-Definición operacional: Mediante estudios de Reacción en cadena de Polimerasa (PCR),
se identificará la expresión o no de la mutación del gen EGFR
VARIABLE CUALITATIVA NOMINAL, PRESENTE/AUSENTE)

Se revisaran expedientes de los pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma pulmonar
en estadio avanzado, del archivo del servicio de Anatomía Patológica del Centro Médico
Nacional 20 de Noviembre, del periodo comprendido de mayo del 2013 a abril del 2015, así
como el resultado del estudio genético de EGFR, en caso de que se les haya efectuado el
mismo.

Técnicas y procedimentos
*Evaluación de muestras:
Se registraron de los archivos del servicio de anatomía patológica todas las biopsia y
piezas quirúrgicas de pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma pulmonar.
Del expediente clínico de cada paciente se registraron la edad y sexo y el estadio
clínico, incluyendo únicamente a pacientes con estadio clínico avanzado (estadio IV).
Se buscaron de los archivos del servicio de anatomía patológica los resultados del
estudio molecular que se realizó para la identificación de la mutación del gen EGFR,
efectuado en los bloques de parafina de biopsias y piezas quirúrgicas de pacientes con
adenocarcinoma pulmonar en estadio avanzado. En la prueba molecular se empleó PCR
Tiempo Real usando las tecnologias Scorpions y ARMS®, therascreen EGFR PCR

*Interpretación de resultados:
Se obtienen resultados positivos o negativos a la mutación de gen EGFR, a
continuación se cuantifican, cuántos resultaron positivos y cuántos negativos. De manera
consecutiva, se detecta el tipo de mutación, el kit empleado en la prueba molecular permite
detectar las siguientes mutaciones en ADN genómico normal:
-- 19 deleciones del exón 19 (detecta la presencia de cualquiera de las 19 deleciones pero
no distingue entre las mismas)
-- T790M
25

-- L858R
-- L861Q
-- G719X(detecta la presencia de G719S, G719A o G719C, pero no permite distinguir
entre las mismas)
-- S768I
-- 3 inserciones en el exón 20 (detecta la presencia de cualquiera de las 3 inserciones
pero no distingue entre las mismas)

*Análisis estadístico:
Se utilizó el programa EXCEL, OFFICE 2015, para recabar los datos y el programa de
análisis estadístico SPSS versión 18 para procesar los resultados. Para la descripción de
la información se usaron medidas de tendencia central y de dispersión.
La prevalencia se calculará mediante la división de los pacientes con expresión de la
mutación de EGFR entre el total de pacientes con adenocarcinoma pulmonar en el periodo
de tiempo en que se reclutaron los pacientes.
Los resultados se recabaron en tablas de la siguiente manera:
 Nombre
 Folio
 Sexo
 Edad
 Tipo histológico de adenocarcinoma pulmonar
 Mutación del gen EGFR: presente o ausente
 Tipo de mutación del gen EGFR

Aspectos éticos
El investigador principal garantiza que las muestras de patología de pacientes
incluidos en el estudio no se identificarán en las presentaciones o publicaciones que deriven
de este estudio y que los datos relacionados con la privacidad serán manejados en forma
absoluta confidencial para cumplir lo anterior, el investigador utilizará para la creación de la
base de datos, número de folio para identificarlos y de esa forma conservar el anonimato
de los mismos.

*Consentimiento informado
De acuerdo con los Artículos 16, 17 y 23 del capítulo I, título segundo: De los Aspectos
Éticos de la Investigación en Seres Humanos, del reglamento de la Ley General de Salud
en Materia de Investigación para la Salud. El presente proyecto es retrospectivo,
documental sin riesgo, que estrictamente no amerita del consentimiento informado.
26

Los investigadores confirmamos que la revisión de los antecedentes científicos del
proyecto justifican su realización, que contamos con la capacidad para llevarlo a buen
término, nos comprometemos a mantener un estándar científico elevado que permita
obtener información útil para la sociedad, a salvaguardar la confidencialidad de los datos
personales de los participantes en el estudio, pondremos el bienestar y la seguridad de
los pacientes sujetos de investigación por encima de cualquier otro objetivo, y nos
conduciremos de acuerdo a los estándares éticos aceptados nacional e internacionalmente
según lo establecido por la Ley General de Salud, Las Pautas Éticas Internacionales Para
la Investigación y Experimentación Biomédica en Seres Humanos de la OMS, así como la
Declaración de Helsinki.

Recursos humanos
. Dr. Moisés Salamanca García, medico adscrito del servicio de anatomía patológica del
Centro Médico Nacional 20 de noviembre ISSSTE, validó el protocolo de estudio y analizó
los resultados con el Médico Residente.
2. Dra Ethel Montero Díaz, médico residente de anatomía patológica del Centro Médico
Nacional 20 de Noviembre ISSSTE, se encargó de la búsqueda y recopilación de datos, así
como los resultados de EGFR correspondientes. También realizó el análisis de la
informacióny la presentación de datos en tablas y gráficos.

Recursos materiales
1- Expediente electrónico (SIAH)
2- Archivos de resultados de estudios anatomopatológicos del servicio de anatomía
patológica del CMN 20 de Noviembre del ISSSTE
3- Archivos de resultados de pruebas moleculares del gen EGFR efectuado en
biopsia o piezas quirúrgicas de pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma
pulmonar
4- Computadora personal con paquetería básica (Office) y paquete estadístico SPSS.

R E S U L T A D O S

Se tomó una muestra de 38 casos con diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón
a quien se les solicitó perfil mutacional del gen EGFR, de los cuales 31 se encontraron en
estadio clínico 4 (81.6%), estadio III 2(5.3%), estadio IIIA 2(5.3%), estadio IIIB 1(2.6%) y 2
pacientes con estadio clínico desconocido. Con una edad con una media 65 ± 9, con un
valor mínimo de 46 y máximo de 94 años. Dentro de la muestra el sexo reportado fue 57.9%
(22) mujeres y 42.1% (16) hombres.

Tabla 1.- Características iniciales de la muestra
Características Muestra

Tabla 1. Características epidemiológicas y clinicopatológicas de la muestra

Figura 1. Distribución del estadío clínico en la muestra

Se toma en cuenta un número total de 38 biopsias o piezas quirúrgicas que fueron
sometidas a proceso de búsqueda de mutación. De estas el subtipo histológico de
adenocarcinoma se reportó con 2.6% para patrón acinar, 2.6% patrón papilar, 34.2%
bronquioloalveolar no mucinoso, 2.6% bronquioloalveolar mucinoso, 5-3% micropapilar,
patrón no especifico 52.6% y mixto y solido fueron reportados en 0%.

5% 5%
3%
82%
5%
Estadio Clínico
III
IIIA
IIIB
IV
Indeterminado
29

Figura 2. Distribución del subtipo histológico de Adenocarcinoma pulmonar

La presencia de mutación del Gen EGFR, fue encontrada en 17 (44.7%) de los casos,
ausente en 20 (52.6%), con un tejido insuficiente en 1 caso (2.6%). El sitio donde se
encontraron el mayor número de mutaciones fue en el exón 19 con 11(28.9%), exón 21 con
5(13.2%), exón 18 con 1(2.6%) y sin encontrar valores positivos en el exón 20.

Figura 3. Distribución génica de la mutación en el gen EGFR
3% 3%
34%
3%
0%0%
5%
52%
subtipo histológico
ACINAR
PAPILAR
BA MUC
BA NO MUC
MIXTO
SOLIDO
MICRO PAP
NOS
1
11
0
5
0
2
4
6
8
10
12
EXON 18 EXON 19 EXON 20 EXON 21
MUTACION GENICA
MUTACION GENICA
30

Se buscó la presencia de la mutación del gen EGFR, el cual se encontró en un total de
17(44.7%) pacientes; de estos en 3(7.89%) se detectó la mutación del gen estando en un
estadio clínico III. Finalmente como objetivo primario en los pacientes con estadio clínico IV
se encontró un total de 1 muestra insuficiente y 14(45.2%) con la mutación. Todos los
pacientes con estadio clínico III presentaron la mutación en el exón 19.

En los pacientes con estadio clínico IV se detectó un total de 14 pacientes con la
mutación del gen EGFR, entre los que se identificó presente en el exón 18 con 1 caso,
siendo el 7.1% de esta población, 8 (57.4%) en el exón 19, 5 casos (35.7%) en el exón 21
y en el exón 20 no se detectaron casos.

Tabla 2.- Mutación en estadio clínico IV
EXON mutado, N(%) Muestra
Exón 18
Exón 19
Exón 20
Exón 21
1(7.1%)
8(57.4%)
0(0%)
5(35.7%)

Tabla 2.Distribución por exones de la mutación del gen EGFR

Se investigó el sub tipo histológico de las muestras obtenidas en los 17 pacientes que
contaban con la presencia de mutación en el Gen EGFR. Entre estos se detectó como
subtipo más común al patrón no especifico con un 52.9%(9), en segundo lugar
bronquioloalveolar no mucinoso en un 29.4%(5) y en último lugar bronquioloalveolar
mucinoso, mixto y solido con ausencia total de ellos en este grupo de pacientes.

Tabla 3.- Subtipo histológico en pacientes con mutación del
Gen EGFR


Tabla 3. Subtipo histológico en pacientes con mutación génica de EGFR

En la relación con la mutación y el sexo de los pacientes se observó con un total de
11 (64.7%) mujeres con la mutación y 6 (35.3%) hombres con la misma.

Figura 4. Distribución por sexo en casos con mutación del gen EGFR

11
6
MUTACION
DISTRIBUCION POR SEXO
MUJERES HOMBRES
32

D I S C U S I Ó N

Se valoró la presencia de la mutación en el gen EGRG en los casos con diagnóstico
de Adenocarcinoma de Pulmón en estadio clínico avanzado en el Centro Médico Nacional
20 de Noviembre, en esta población no había sido abordado el perfil mutacional del gen
mencionado y ante la elevada mortalidad de esta patología y el creciente desarrollo de
nuevas terapias blanco moleculares se considera éste un estudio que por sus resultados
sienta las bases para una terapia génica.

Los reportes en cuanto a la prevalencia de la mutación del gen son bastante variables,
dependen de la población, tipo de estudio y otros elementos. En nuestro estudio nos
centramos únicamente en pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón en
estadio clínico avanzado, a diferencia de la mayoría de estudios previos en pacientes con
carcinoma de pulmón de células no pequeñas, por ende con poblaciones mayores.

En el ámbito epidemiológico, la media de edad encontrada fue de 65 años, un 64.7%
de casos mutados fueron mujeres y 35% correspondieron a varones. Acorde a lo que
publica Rosell et al, en 2009 en su estudio realizado en España con 2015 pacientes con
cáncer pulmonar en estadío avanzado, donde evidencia que la mutación fue más frecuente
en mujeres (68%). (15)

Como objetivo principal de este estudio, la frecuencia de la mutación del gen EGFR en
el Centro Médico 20 de Noviembre en aquellos pacientes con Adenocarcinoma de pulmón
en estadio clínico avanzado, fue de 44% comparada con el 19% de pacientes 147 que lo
presenta en el estudio de Gervas et al. (12) o el 30.4% que presenta la población brasileña
(11). Tomando en cuenta cifras de nuestro país, el Instituto Nacional de Cancerología revela
una prevalencia de 50.13% en pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas
(18).

La determinación del estado mutacional nos llevó a estudiar en cual exón era más
frecuente, siendo el exón 19 en el 57.4% de la muestra, esto se equipara a lo obtenido en
el INCAN con 63% de su población, seguido del exón 21 con 35% en nuestro Centro Médico
y 26% para la institución descrita. También se compara con el estudio de Rosell et al en la
población española, la mutación localizada en el exón 19 se halló en el 62%, continuando
con el exón 21 (37.8%). (15)
33

Correspondiente al subtipo histológico más frecuente, se encontró en un 53% al
subtipo Adenocarcinoma de patrón no específico, posteriormente siguió el
Bronquioloalveolar no mucinoso con el 29%. Relacionándose con hallazgos que presenta
Gervas et al en 2015, el patrón de adenocarcinoma no especifico estuvo presente en 65%
de casos con mutación, seguidos del 17% con patrón bronquioloalveolar (12). Pero no con
los hallazgos de Farah et al, donde el patrón bronquioloalveolar fue el más frecuente (44%),
ellos además hacen referencia a que el patrón acinar se asocia con el gen EGFR wild type
(7).

A pesar de que la relación del tabaco con esta mutación ha sido ampliamente estudiada,
presentamos una gran limitante en este estudio al no incluir este parámetro como variable,
siendo un punto desfavorable para la investigación.

Otro punto negativo fue la no evaluación de asociación existente entre el sexo de
nuestra población y la presencia de la mutación génica. Asimismo, el hecho de únicamente
tener como población a pacientes con adenocarcinoma de pulmón y no con el diagnóstico
de Carcinoma Pulmonar de células no pequeñas, que abarca otros diagnósticoshistopatológicos.

C O N C L U S I O N E S

-En el CMN 20 de Noviembre ISSSTE, del total de la población estudiada (31 casos) en
un período de 2 años del 2013 al 2015 con diagnóstico de adenocarcinoma pulmonar en
estadío clínico avanzado, resultaron con mutación del gen EGFR 14 pacientes (44.7%).

- El tipo de mutación más frecuente fue la deleción en el exón 19 en el 57.4% de nuestra
muestra

- El subtipo histológico más frecuente, en un 53% fue el Adenocarcinoma de patrón no
específico

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

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funcional. 8° edición. España: El Sevier; 2010.

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Mosby; 2011.

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organization Classification of Tumours, Pathology and Genetics of Tomours of the
Lung, Pleura, Thymus and Heart. IARC Press: Lyon 2004.

4. Travis W, Brambilla E, Riely G. new pathologic classification of lung cáncer:
relevance for clinical practice and clinical trials. J Clin Oncol 2013;31; 1-11.

5. Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins: Patología Humana. 9° edición: España:
ElSevier; 2013.

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330.

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cáncer: case report, literaure review and treatment recommendations. Cancer
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9. Lopez-Rios F, De Castro J, Concha A, Garrido P, Gómez-Román J, Isla D et al.
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el carcinoma de pulmón avanzado de célula no pequeña. Consenso Nacional de la
Sociedad Española de Anatomía Patológica y de la Sociedad Española de
Oncología Médica. Rev Esp Patol. 2015; 48(2): 80-89.

10. Suda K, Mitsudomi T. Role of EGFR mutations in lung cancers: prognosis and
tumor chemosensitivity. Arch Toxicol. 2015;

11. Zhang Q, Zhu L, Zhang J. Epidermal growth factor receptor gene mutation status in
pure squamous-cell lung cáncer in Chinese patients. BMC Cancer 2015: 155 (88)
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12. Gervas P, Ivanova A, Vasiliev N, Ananina O, Zharkova O, Rogovieva O et
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data from West Siberia. APJCJ 2015: 16 (2): 689-692.

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prevalence of EGFR mutations in non-small cell lung cáncer in an unselected
Caucasian population. APMIS 2015; 123:108-115.

14. Sandelin M, Berglund A, Sundstrom M, Micke P, Ekman S, Bergqvist Met al.
Patients with Non-small cell lung cáncer analyzed for EGFR: Adherence to
guidelines, prevalence and outcome. Anticancer Research2015; 35: 3979-3986.

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Epidermal Growth Factor Receptor mutations in ling cáncer. NEJM 2009; 361 (10):
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factor receptor and KRAS mutations in Brazilian lung cáncer patients. CLINICS
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17. VandenBussche C, Illei P, Ming-Tseh L, Ettinger D, Maleki Z. Molecular alterations
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19. Non- Small Cell Lung Cancer, versión 7.2015. NCCN Clinical Practice Guidelines
in Oncology (Nacional Comprehensive Cancer Network Guidelines) avaliable at
www.nccn.org

http://www.nccn.org/
Portada
Índice
Resumen
Introducción
Antecedentes
Planteamiento del Problema
Justificación
Objetivo General Objetivos Específicos
Metodología
Resultados
Discusión
Conclusiones
Referencias Bibliográficas