Factores-de-riesgo-asociados-a-infeccion-bacteriana-invasora-en-pacientes-pediatricos-con-cancer-y-evento-de-neutropenia-febril-en-el-Hospital-Infantil-de-Mexico-Federico-Gomez

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Biológicas / Saúde

Apuntes de Medicina

15/9/2022

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Medicina

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TESIS

PARA OBTENER EL TÍTULO DE
ESPECIALISTA EN:

INFECTOLOGÍA PEDIÁTRICA

PRESENTA

DRA. FANNY ONEYDA BARRIOS CRUZ.

Dra. Rebeca Gómez Chico Velasco
Directora d
DIRECTOR DE TESIS:
M. EN C. MARTHA AVILES ROBLES.

FEBRERO 2016 MÉXICO DF
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E
INVESTIGACION
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ
FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A INFECCIÓN
BACTERIANA INVASORA EN PACIENTES
PEDIÁTRICOS CON CÁNCER Y EVENTO DE
NEUTROPENIA FEBRIL EN EL HOSPITAL INFANTIL DE
MÉXICO FEDERICO GÓMEZ.

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISiÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ
TESIS
FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A INFECCiÓN BACTERIANA
INVASORA EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON CÁNCER Y
EVENTO DE NEUTROPENIA FEBRIL EN EL HOSPITAL INFANTIL DE
MÉXICO FEDERICO GÓMEZ.
PARA OBTENER EL TíTULO DE ESPECIALISTA EN
INFECTOLOGíA PEDIÁTRICA
PRESENTA:
DRA. FANNY ONEYDA BARRIOS CRUZ.
DIRECTORA DE TESIS:
M. EN C. MARTHA AVILÉS ROBLES
FEBRERO 2016 MÉXICO D.F •
,
Dra. Rebeca Gómez Chico Velasco
Directora de Enseñanza y Desarrollo Académico
M. en C. Martha Avilés Robles.
Médico Adscrito al Departamento de Infectología.
Hospital Infantil de México Federico Gómez
Dedicatoria.

A Dios, el cual me ha acompañado en cada paso que he dado en mi vida.

A mi Familia, y en especial a mi madre María Nelly Cruz, los cuales siempre me
apoyado de manera incondicional en cada proyecto que he realizado en mi vida y
que durante estos dos años fuera de casa persistentemente han estado ahí
conmigo haciendo que la distancia no nos separe.

A esta institución hospitalaria y a cada uno de los niños que he conocido y
aprendido de ellos desde el inicio de mi residencia.

A la Secretaría de Relaciones Exteriores, esta tesis corresponde a los estudios
realizados con una beca de excelencia otorgada por el Gobierno de México, a
través de la Secretaría de Relaciones Exteriores.

Índice.

Resumen………………………………………………………………………………. 1
Introducción…………………................................................................................ 3
Marco teórico………………………………………………………………………….. 5
Antecedentes………………………………………………………………………….. 24
Planteamiento del problema………………………………………………………… 28
Pregunta de investigación…………………………………………………………… 29
Justificación……………………………………………………………………………. 30
Objetivos……………………………………………………………………………..... 31
Métodos………………………………………………………………………………... 32
Plan de análisis estadístico………………………………………………………….. 33
Descripción de variables…………………………………………………………….. 34
Resultados…………………………………………………………………………….. 36
Discusión………………………………………………………………………………. 43
Conclusión……………………………………………………………………………... 46
Limitación del estudio………………………………………………………………… 47
Cronograma de actividades…………………………………………………………. 48
Referencias bibliográficas……………………………………………………………. 49
Anexos…………………………………………………………………………………. 52

Resumen.
Introducción: La neutropenia y fiebre se considera una emergencia médica y los
eventos infecciosos que se presentan durante la misma son las complicaciones
más frecuentes en los niños con cáncer.
Objetivo: Identificar los factores de riesgo asociados a infección bacteriana
invasora (IBI) en pacientes pediátricos con cáncer y evento de neutropenia febril
(NF) en el hospital infantil de México Federico Gómez (HIMFG).
Metodología: Estudio de cohorte, prospectivo, longitudinal, analítico, realizado en
el HIMFG de julio 2014-abril 2015, se incluyeron pacientes de 0 a 18 años de
edad, con evento de neutropenia y fiebre secundaria a quimioterapia. Se realizó
estadística descriptiva con medidas de tendencia central: modas, medias y
medianas. Para la identificación de los posibles factores de riesgo se realizó
estadística inferencial con regresión logística binaria. Se calcularon razones de
momios con intervalos de confianza al 95%.
Resultados: Se incluyeron 312 eventos en 149 pacientes con evento de NF, el
máximo número de eventos de NF por paciente durante el periodo de estudio fue
de 5 eventos. Predominó el sexo masculino con 52% (164), con edad promedio de
7.7 años. Predominaron las neoplasias hematológicas (61.8%) como diagnostico
de base de los pacientes incluidos, en los cuales el foco infeccioso identificado
más frecuente fue NF sin foco (74.68). Se obtuvieron 39 cultivos positivos (12.5%),
predominando bacterias gram negativas. El esquema antimicrobiano más utilizado
fue cefepima y sinergia con amikacina. Los factores que se asociaron a mayor
riesgo de desarrollar IBI fueron: neoplasia hematológica (OR: 3.05, IC 95%: 1.33-
6.99, p: 0.008) y recaída (OR: 2.04, IC 95%: 0.95-4.37, p: 0.06). El recuento
absoluto de monocitos mostró un efecto protector (OR: 0.99, IC 95%: 0.98-0.99, p:
0.02) mientras que el recuento absoluto de neutrófilos (OR: 0.99, IC 95%: 0.99-
1.00, p: 0.47) no logró la significancia estadística.

2
Conclusión: Las escalas para predecir el riesgo de desarrollar IBI en la población
pediátrica utilizan diversas variables. En nuestro estudio documentamos que
padecer una neoplasia hematológica incrementa en un 30% el riesgo de presentar
una IBI en un evento de neutropenia febril y que conforme aumenta una unidad en
el RAM se disminuye 1% la posibilidad de la IBI. Se deben de continuar
realizando estudios para identificar otros factores de riesgo en nuestra población.

3
Introducción.
En la actualidad, los niños con cáncer tienen mayores posibilidades de curación,
pero la intensificación de los esquemas antineoplásicos se ha visto acompañada
de un incremento en las complicaciones asociadas al tratamiento, favoreciendo la
aparición de neutropenias intensas y mantenidas, lo que aumenta el riesgo de
infecciones graves.

Frecuentemente se desarrolla fiebre durante el periodo de neutropenia como
resultado de su enfermedad primaria o de la citotoxicidad de la quimioterapia.

La neutropenia y fiebre (NF) en los pacientes con cáncer se considera una
emergencia médica, los eventos infecciosos que se presentan durante la
neutropenia asociada al uso de quimioterapia, son las complicaciones más
frecuentes en los niños con cáncer.
La presencia de NF se relaciona con alto riesgo de infección bacteriana invasora
(IBI) y sepsis lo cual requiere pronta evaluación en el hospital y la administración
de antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa.
Este enfoque agresivo se recomienda universalmente debido a que
aproximadamente el 60% de los episodios de neutropenia febril son causadas por
infecciones bacterianas con o sin bacteriemia, una condición que es difícil de
identificar en muchos niños en el momento de su primera evaluación.
Aunque este enfoque agresivo reduce la mortalidad, los pacientes pueden sufrir
efectos adversos, como la toxicidad a los antimicrobianos, infecciones
nosocomiales, sobreinfecciones por hongos, y el impactopsicológico y financiero
de la asistencia hospitalaria compleja.
El conocimiento actual indica que no todos los niños tienen el mismo riesgo de IBI
y lo fundamental es encontrar las herramientas adecuadas con las cuales
identificar a los niños que están en alto riesgo o bajo riesgo de una infección
4
bacteriana invasora, para implementar estrategias terapéuticas diferenciadas
según el riesgo que implique el episodio para cada paciente en particular.
La evaluación de riesgos puede determinar el tipo de tratamiento antibiótico
empírico (oral versus intravenosa), el lugar del tratamiento (para pacientes
internados vs ambulatoria), y la duración de la terapia antibiótica.

5
Marco teórico.
1. Epidemiologia y Etiología.

Fiebre y neutropenia (FN) es una complicación frecuente en los pacientes
sometidos a quimioterapia para tratar el cáncer. Es una complicación común y
potencialmente mortal del tratamiento para el cáncer infantil, que ha sido cada vez
más objeto de un tratamiento específico basado en la estratificación del riesgo
clínico1, 2.
La infección es una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con
cáncer. La fiebre puede ser la primera manifestación de una infección
potencialmente mortal, sobre todo durante los períodos de neutropenia. Episodios
febriles ocurren en aproximadamente un tercio de los episodios de neutropenia en
niños con neutropenia inducida por quimioterapia o después de trasplante de
células madre hematopoyéticas. La tasa aproximada de ocurrencia es 0,76
episodios por cada 30 días de neutropenia3.
La fiebre durante la neutropenia inducida por quimioterapia se produce con
frecuencia en 10% -50% de los pacientes con tumores sólidos y más del 80% de
aquellos con neoplasias hematológicas desarrollará fiebre durante > 1 ciclo de
quimioterapia asociados con neutropenia.
La mayoría de los pacientes no tendrán etiología infecciosa documentada.
Clínicamente infecciones documentadas ocurren en 20% -30% de los episodios
febriles; sitios comunes de infección incluyen el tracto intestinal, los pulmones y la
piel. La bacteriemia se produce en el 10% -25% de todos los pacientes, la mayoría
de los episodios se producen en la neutropenia prolongada o profunda (RAN <
100 neutrófilos / mm3).
Fiebre se define como una temperatura oral única mayor de 38.3 o temperatura
oral mayor de 38 que persiste por al menos una hora. El uso de temperaturas
axilares no se recomienda, porque pueden no reflejar con precisión la temperatura
corporal central. Mediciones de la temperatura rectal se deben evitar durante la
6
neutropenia para evitar que la colonización de microorganismos intestinales entren
en la mucosa circundante y los tejidos blandos4.
Neutropenia se define estrictamente como un recuento absoluto de neutrófilos
(RAN) <1.500 células / microlitro sin embargo a efectos del paciente con cáncer
pediátrico febril, neutropenia se define como un RAN <500 células / microlitro o un
RAN que se espera que disminuya a <500 células / microlitro durante las próximas
48 horas. El término “profunda” se utiliza para describir la neutropenia en los que
el RAN es < 100 células / mm33, 4.
El riesgo relativo de infección se relaciona tanto con el grado y la duración de la
neutropenia.
Un aumento del riesgo se hace evidentemente superior con un RAN ≤100 células /
microlitro (neutropenia profunda). Los pacientes con neutropenia proyectada para
durar más de siete días también tienen un mayor riesgo de infección que aquellos
con neutropenia de más corta duración.
Los pacientes con neoplasias hematológicas que deterioran la fagocitosis y
destrucción de patógenos también están en mayor riesgo de infección, incluso si
su RAN es normal ("neutropenia funcional")
Otros factores que predisponen a la infección en asociación con la quimioterapia
incluyen ruptura de la piel y barreras mucosas, tales como mucositis y alteraciones
en la inmunidad humoral y la inmunidad celular.
La demostración de la marcada reducción de la morbilidad relacionada con la
infección y la mortalidad con el uso empírico de antibióticos de amplio espectro
durante períodos de neutropenia febril fue un gran avance en el campo de la
oncología en la década de 1970. Estudios posteriores identificaron los factores
asociados con un mayor riesgo de infección bacteriana y facilitaron un enfoque
más adaptado a la terapia empírica3.
Aproximadamente el 70% de los niños admitidos con neutropenia febril (NF) se
encuentran en alto riesgo de sufrir infección bacteriana invasora (IBI) y estos niños
7
tienen una probabilidad del 25% de desarrollar sepsis grave, la cual no es
clínicamente evidente durante las primeras 24 horas de hospitalización en la
mayoría de los niños con cáncer y neutropenia febril, retrasando intervenciones
específicas que podrían afectar a la mortalidad.
Los niños que presentan alto riesgo de NF tienen un riesgo de muerte de
aproximadamente el 3%, y las muertes son universalmente acompañados de un
diagnóstico de sepsis grave.
Durante la última década, ha habido un considerable progreso en el manejo de los
pacientes con cáncer, fiebre y neutropenia. El desarrollo y la validación de los
modelos de predicción de riesgo de episodios de bajo o alto riesgo de IBI han
tenido un impacto significativo en favorecer estrategias de gestión selectivos5.
Un niño se considera que tiene un IBI si cumple con 1 o ambos de los siguientes
criterios:
(1) Uno o más hemocultivos positivos para un patógeno, con la excepción de una
especie Staphylococcus coagulasa negativo, para lo cual se requería> 2
resultados de hemocultivos positivos.
(2) Resultado positivo de cultivo de una muestra obtenida de un sitio normalmente
estéril (orina, LCR)6.
La evaluación del riesgo de infección severa debe llevarse a cabo en la
presentación de la fiebre, pudiendo determinar el tipo de tratamiento antibiótico
empírico (oral versus intravenosa), el lugar del tratamiento (para pacientes
internados vs ambulatoria), y la duración de la terapia antibiótica4.
La tasa de infección documentada, cuando un niño se presenta con fiebre y
neutropenia inducida por el tratamiento, oscila entre el 10 y el 40 por ciento. La
bacteriemia es la forma más común de infección documentada. Las tasas varían
mucho dependiendo de la institución y la malignidad subyacente. Se produce en el
10% -25% de todos los pacientes, la mayoría de los episodios se producen en la
neutropenia prolongada o profunda (RAN< 100 neutrófilos / mm3)3,4.
8
Otros sitios de infección incluyen el tracto gastrointestinal, con mucositis oral o
intestinales o diarrea causada por organismos tales como Clostridium difficile y
Salmonella spp; infección de las vías respiratorias superior e inferior; tracto
urinario; y tejidos de la piel y blandos.
Ambos organismos Gram-positivas y Gram-negativas se aíslan con frecuencia en
niños con neutropenia febril3.El patrón epidemiológico de las infecciones
bacterianas en pacientes con neutropenia sufre cambios periódicos influenciados
por diversos factores que incluyen:
a) Gravedad y duración de la neutropenia.
b) Naturaleza e intensidad de la terapia antineoplásica.
c) Factores relacionados al hospedero.
d) Presión selectiva por el uso de quimioprofilaxis y la terapia antibiótica
empírica.
e) Uso de catéteres venosos centrales y otros dispositivos médicos
externos
f) Factores ambientales y geográficos.
g) Duración de la estancia en el hospital.

La detección de estos cambios epidemiológicos en el momento oportuno es
fundamental para el éxito de la terapia antibiótica empírica, la cual es un factor
determinante de la supervivencia de los pacientes con neutropenia15.
Fluctuación sustancial en el espectro epidemiológico de aislamiento en el torrente
sanguíneo obtenido de pacientesneutropénicos febriles se ha producido en los
últimos 40 años. Temprano en el desarrollo de la quimioterapia citotóxica, durante
los años 1960 y 1970, los patógenos Gram negativos predominaron. Luego,
durante los años 1980 y 1990, los organismos gram-positivos se hicieron más
comunes, debido a un mayor uso de catéteres venosos, lo que puede permitir la
colonización y entrada de la flora de la piel. En la actualidad, los estafilococos
coagulasa negativos, estreptococos viridans y Staphylococcus aureus (incluyendo
S. aureus resistente a la meticilina) son más común en aislamiento en la mayoría
9
de centros; Enterobacterias (por ejemplo, especies de Enterobacter, Escherichia
coli y Klebsiella especies) y bacilos gramnegativos no fermentadores (por ejemplo,
Pseudomonas aeruginosa y Stenotrophomonasespecies) están aislados con
menos frecuencia3, 4.
Patógenos bacterianos comunes en pacientes con neutropenia y fiebre.
Patógenos gram positivos
Staphylococcus aureus, incluyendo cepas resistentes a meticilina.
Enterococcus sp, incluyendo cepas resistentes a vancomicina.
Estreptococo del grupo viridans
Streptococcus pneumoniae.
Streptococcus pyogenes.
Patógenos gram negativos
Escherichia coli
Klebsiella species
Enterobacter species
Pseudomonas aeruginosa
Citrobacter species
Acinetobacter species
Stenotrophomonas maltophilia

Los hongos son raramente identificados como la primera causa de la fiebre
temprano en el curso de la neutropenia; más bien, que se encuentran después de
la primera semana de la neutropenia prolongada y terapia antibiótica empírica.

Los hongos, típicamente Candida spp, son más propensos a ser recuperado
después de los cursos prolongados de antibióticos de amplio espectro, pero en
ocasiones pueden ser el patógeno primario3.
Las levaduras, principalmente especies de Candida, pueden causar infecciones
superficiales de las mucosas (por ejemplo, aftas); mucositis inducida por
quimioterapia, a su vez, pueden alterar esta barrera, permitiendo Candida para
10
entrar en el torrente sanguíneo. Candidiasis de tejidos profundos, como la
enfermedad hepática o hepatoesplénica, esofagitis, o endocarditis, es mucho
menos común. Mohos, como Aspergillus, tienen más probabilidades de causar
una infección que amenaza la vida en senos nasales y pulmones, por lo general
después de > 2 semanas de la neutropenia.
2. Pruebas y cultivos que se deben realizar durante la evaluación inicial
de un paciente con neutropenia y fiebre.
Los signos y síntomas de inflamación suelen ser atenuado o ausente en pacientes
neutropénicos, por consiguiente infecciones bacterianas de la piel y de los tejidos
blandos pueden carecer de induración, eritema, calor o postulación; una infección
pulmonar puede no tener infiltrado discernible en una radiografía; Pleocitosis del
LCR podría ser modesto o totalmente ausente en la configuración de la meningitis;
y una infección del tracto urinario puede demostrar poca o ninguna piuria. La fiebre
es a menudo la única señal de una infección subyacente grave.
Las pruebas de laboratorio deben incluir un recuento diferencial de leucocitos y
plaquetas; medición de los niveles séricos de creatinina y nitrógeno ureico en
sangre; y la medición de electrolitos, enzimas hepáticas y bilirrubina total.
Se recomiendan al menos 2 sets de hemocultivos, un conjunto recogido de forma
simultánea desde cada lumen de un catéter venoso central (CVC) existente, si
está presente, y desde una vena periférica; 2 hemocultivos perifericos de
punciones separados deben enviarse si no hay catéter central4.
Múltiples variables pueden influir en el rendimiento de los hemocultivos,
incluyendo el volumen de sangre, la elección del tipo de medio, el número de
frascos inoculados, y la frecuencia de las hemocultivos10.
Urocultivo se indica si existen signos o síntomas de infección del tracto urinario, si
hay presencia de un catéter urinario o los resultados de análisis de orina son
anormales sin embargo esto es motivo de controversia dado que la restricción de
un urocultivo para aquellos con síntomas o análisis de orina anormal,
11
probablemente, no se justifica en los niños. Piuria se encontró en sólo el 4% de los
episodios de infección del tracto urinario durante la neutropenia, en comparación
con 68% de los pacientes con cáncer sin neutropenia (P <0,001)4,10.
Cultivos de otros sitios con sospecha de infección deben ser obtenidos. Una
radiografía de tórax está indicada para pacientes con signos o síntomas
respiratorios4.
3. Evaluación y riesgo de pacientes con neutropenia y fiebre.
Durante las últimas 2 décadas, el enfoque estándar para la terapia de los
pacientes con cáncer, fiebre y neutropenia ha supuesto ingreso del paciente al
hospital para la administración intravenosa de antibióticos de amplio espectro
hasta la resolución de la fiebre y la recuperación del recuento absoluto de
neutrófilos (RAN).
Este enfoque ha dado lugar a una reducción en la tasa de mortalidad asociada con
neutropenia febril.
Diferentes investigadores de todo el mundo, coinciden en que este enfoque de
gestión agresiva es adecuado para los niños con fiebre y neutropenia que están
en riesgo de infección bacteriana invasiva (IBI), pero que no es necesario y puede
ser perjudicial para un significativo número de niños con bajo riesgo de IBI.
El conocimiento actual indica que no todos tienen el mismo riesgo de IBI y que
casi la mitad de ellos podrían beneficiarse de una gestión menos agresiva que
incluye el alta temprana del hospital, un curso abreviado de la terapia
antimicrobiana, el uso de los antimicrobianos administrados por vía oral, y manejo
ambulatorio
El requisito clave para esta estrategia de manejo es la identificación de un modelo
predictivo que puede identificar con seguridad los niños que tienen un bajo riesgo
de IBI6.
12
Lehrnbecher y cols publicaron en el 2012 una guía para el manejo de la fiebre y
neutropenia en niños con cáncer y / o sometidos a trasplante de células
hematopoyeticas en las cuales se dieron a conocer diversas escalas validadas en
población pediátrica para pacientes de bajo riesgo10.

Se han propuesto diferentes modelos para la predicción de riesgo en pacientes
con cáncer y episodios de NF en pacientes pediátricos.

3.1 Modelos para la predicción de riesgo en pacientes pediátricos con
episodios de neutropenia y fiebre.

Rackoff W y cols7 Klassen R. J y cols8 Santolaya M. E y cols6,9
1996. 2000. 2001/2002.

Rackoff y cols concluyeron, en una serie de 115 episodios de NF, que con la
medición de dos parámetros de ingreso: temperatura y recuento absoluto de
monocitos (RAM), su población se podía diferenciar en niños con alto, medio y
bajo riesgo de bacteriemia, definiendo que temperatura < 39 °C y RAM > 100/mm3
eran predictores de bajo riesgo7.
Klaasen y cols midieron el riesgo de infección bacteriana significativa en episodios
de NF en niños con cáncer, concluyendo que los siguientes parámetros de
ingreso: RAM > 100/mm3, radiografía de tórax normal y ausencia de co-
morbilidad, se relacionaban con bajo riesgo de infección bacteriana significativa
(10% o menos)8.
En Chile, el Comité de Infectología del PINDA desarrolló dos estudios
colaborativos, prospectivos, multicéntricos, en 447 y 263 episodios de NF
respectivamente, el primero con el objeto de crear un modelo predictor de riesgo y
el segundo, para validarlo.
Cinco fueron las variables al momento de una primera consulta, que en forma
independiente están asociadas a un riesgo significativamente mayor de IBI:
concentración sérica de PCR > a 90 mg/L, hipotensión arterial, leucemia en
13
recaída, recuento de plaquetas < 50.000/ mm3, e intervalo entre el término del
último ciclo de quimioterapia y el inicio de la fiebre < 7 días.
Así mismo se evaluó el riesgo de IBI según el número de factores de riesgopresentes en el momento de la inscripción. IBI se produjo con un 2%, 17%, 48%,
75%, y 100% de los episodios de neutropenia febril en pacientes que se
presentaron con 0, 1, 2, 3, o 4 factores de riesgo, respectivamente.
Variables de ingreso independientemente asociadas con riesgo de infección
bacteriana invasora en niños con episodios de neutropenia y fiebre por
orden de significancia
Variable. RR IC 95%
PCR sérica > 90mg/dl. 4.2 3.6-4.8
Hipotensión arterial. 2.7 2.3-3.2
Recaída de leucemia. 1.8 1.7-2.3
Plaquetas < 50,000. 1.7 1.4-2.2
< 7 días de la última quimioterapia- inicio de fiebre. 1.3 1.1-1.6

La validación de estos datos mostró que el modelo creado obtuvo una
sensibilidad, especificidad, VPP y VPN para la ocurrencia de IBI de 92, 76, 82 y
90 respectivamente.

Correlación entre la clasificación de riesgo de infección bacteriana invasiva
(IBI) en el ingreso y clasificación de riesgo de IBI después de la evaluación
final.
Clasificación de riesgo de IBI al ingreso. Estado de IBI después de la evaluación
final
Positivo Negativo Total
Alto. 129 29 158
Bajo. 11 94 105
Total. 140 123 263

14
Los datos acumulativos de estos dos estudios, con 710 episodios de NF,
permitieron generar una base sólida para proponer el uso de este modelo de
predicción, orientado a la identificación de episodios de bajo riesgo de IBI6, 9.

Alexander et al11 Ammann et al12 Ammann et al13
2002. 2003. 2010.

Alexander y cols (2002) realizaron evaluación de criterios de predicción de riesgo
de episodios de neutropenia febril en niños con cáncer. Los pacientes fueron
definidos a priori como de bajo riesgo si eran pacientes ambulatorios en el
momento de presentación de la neutropenia febril, duración prevista de la
neutropenia menos de 7 días, y ausencia de comorbilidad significativa. Hubo 188
ingresos en 104 pacientes de neutropenia febril durante el período de estudio.
De ellos el 47% eran de alto riesgo y el 53% eran de bajo riesgo. La tasa de
eventos adversos fue del 4% en el grupo de bajo riesgo en comparación con 41%
en el grupo de alto riesgo11.
Ammann y cols (2003) realizaron un estudio para identificar bajo riesgo de
infección bacteriana severa en pacientes con fiebre y neutropenia inducida por
quimioterapia. El propósito del estudio fue definir reglas para predecir el riesgo de
desarrollar infección bacteriana severa (IBS), basada en la información accesible
al ingreso, desde las 2 horas de ingreso, en pacientes pediátricos con cáncer y
fiebre y neutropenia, desde 1993-2001. Tras el análisis univariado, se
construyeron dos modelos multivariados que predicen el riesgo de IBS y su
rendimiento evaluados utilizando validación cruzada. IBS se presento en 106
(37%) de 285 episodios de 111 pacientes, con una mediana de dos episodios por
paciente.
Las asociaciones univariados de covariables con evidencia de IBS demostraron un
riesgo significativamente mayor de IBS en episodios definidos por ocho variables:

15
 Ninguno a al menos dos episodios previos de FN sin IBS.
 Quimioterapia de inducción precedente a la neutropenia y fiebre.
 Hasta un mes transcurrido desde el diagnostico.
 Involucro de la medula ósea por malignidad.
 Hospitalización superior a una semana precedente a la neutropenia y fiebre.
 Una co-mórbilidad que requiere hospitalización independientemente de la
neutropenia y fiebre.
 Leucocitos < 0.5x109
 PCR >50 mg/L

Además se detecto una tendencia hacia un mayor riesgo de IBS en episodios
precedidos por una quimioterapia más intensa y ausencia de signos clínicos de
infección viral.
Se realizó la construcción de modelos de predicción multivariados: El modelo de
regresión logística final comparo 7 covariables independientemente significativas,
IBS se predijo por 7 variables: afectación de medula ósea, ausencia de signo
clínico de infección viral, alto nivel de proteína C reactiva, hemoglobina alta, bajo
recuento de leucocitos, presencia de catéter venoso central, y el diagnóstico de la
leucemia de células pre-B. En la sensibilidad del 95%, con cuatro predicciones
negativas falsas permitida, la regresión logística predijo 45 (18%) episodios de
bajo riesgo, con un 91% (IC 95%, 80-97%) VPN y el 26% (IC del 95%, 20 34%) de
especificidad. Los episodios de FN con una suma de puntajes < 4 tuvieron un bajo
riesgo de IBS12.

Categoría de covariable Puntuación
Involucro de medula ósea por malignidad 7
Ausencia de signos clínicos de infección viral 4
Nivel de PCR sérica
 6-50mg/dl
 >50mg/dl

3
6
Leucocitos
 0.6-1.0 x 109/L
 < 0.5 x 109/L

3
6
Presencia de catéter venoso central 2
Nivel de hemoglobina
 71-100g/L
 <70g/L

-2
-4
Diagnóstico distinto de leucemia de células pre-B -3

Así mismo en el 2010 Ammann y cols realizaron otro estudio con el propósito de
desarrollar una puntuación para predecir el riesgo de eventos adversos en
pacientes pediátricos con cáncer que experimentan fiebre y neutropenia (FN).
Evento adverso incluía:
 Complicación médica grave como resultado de la infección.
 Infección microbiológicamente definida.
 Neumonía radiológicamente confirmada.

Dentro de los resultados se encontró: eventos adversos en 122 (29%) de 423
episodios de fiebre y neutropenia. En 57 episodios (13%), los primeros eventos
adversos fueron conocidos sólo después de reevaluación después de 8 a 24 horas
del ingreso hospitalario. La predicción de los eventos adversos en la reevaluación
fue mejor que la predicción en la presentación con fiebre y neutropenia. Un
recuento diferencial de leucocitos no aumentó el rendimiento predictivo.
La puntuación para predecir eventos adversos futuros en 358 episodios sin efectos
adversos conocidos en la reevaluación utiliza las siguientes cuatro variables:
quimioterapia previa más intensa que el mantenimiento de la LLA, hemoglobina >
17
90/L, leucocitos < 0.3 g/L, recuento de plaquetas inferior a 50g/L. Una puntuación
> 9 predijo acontecimientos adversos futuros.
Esta puntuación, basado en cuatro características habitualmente accesibles,
identifica con precisión los pacientes pediátricos con cáncer con FN en riesgo de
acontecimientos adversos tras la reevaluación, con su umbral establecido para
llegar a la sensibilidad predefinido de > 90%, la puntuación clasifica el 35% de los
episodios como de bajo riesgo con un 92% de sensibilidad, 45% de especificidad,
93% de valor predictivo negativo, y el 40% de valor predictivo positivo13.
En el 2011 la Infectious Diseases Society of America publicó las guía de Práctica
Clínica para el uso de agentes antimicrobianos en pacientes neutropénicos con
cáncer, directrices que han sido desarrolladas en el contexto de las prácticas
norteamericanas, pudiendo algunas recomendaciones no ser tan aplicable fuera
de América del Norte, en las zonas donde existen diferencias en los antibióticos
disponibles, las condiciones económicas, en los patógenos predominantes, y / o
en el cuidado de la salud asociados.
Se estableció que la evaluación de riesgos puede determinar el tipo de tratamiento
antibiótico empírico (oral versus intravenosa), el lugar del tratamiento (para
pacientes internados vs ambulatoria), y la duración de la terapia antibiótica.
En estas guías se consideran pacientes de alto riesgo los que tienen previsto
neutropenia prolongada (duración de más de 7 días) y profunda (recuento
absoluto de neutrófilos <100 células / mm3 después de la quimioterapia citotóxica)
y / o co-mórbilidad significativas. Estos pacientes deben ser admitidos inicialmente
en el hospital para el tratamiento empírico.
 Neutropenia profunda (RAN <100 células / mm3) previsto a extender más
de 7 días.
 La presencia de cualquier problema médico comórbidos incluyendo pero no
limitado a:
a) Inestabilidad hemodinámica.
18
b) Mucositis oral ogastrointestinal que interfiere con la deglución o causa
diarrea grave.
c) Síntomas gastrointestinales, como dolor abdominal, náuseas y vómitos o
diarrea.
d) Cambios en el estado mental o neurológico de nueva aparición.
e) Infección de catéter intravascular, especialmente infección del túnel del
catéter.
f) Nueva infiltrado pulmonar o hipoxemia, o enfermedad pulmonar crónica
subyacente
 Evidencia de insuficiencia hepática (definida como niveles de
aminotransferasa 0.5 3 valores normales) o insuficiencia renal (definida
como un aclaramiento de creatinina de 30 ml / min).

Los pacientes de bajo riesgo, incluyendo aquellos con:
 Neutropenia que se espera resolver dentro de siete días.
 No hay comorbilidades.

Son candidatos para la terapia empírica oral. Estas características de bajo riesgo
se encuentran más comúnmente en pacientes con tumores sólidos, aunque no de
forma exclusiva.
Se ha descrito que la mortalidad asociada a neutropenia febril en pacientes con
cáncer va de un rango de 5-11% en adultos y del 2-6% en niños, describiéndose
que la mayoría de las muertes ocurren en niños con alto riesgo para IBI, y
particularmente la tasa de mortalidad para este grupo es del 4% por lo cual la
identificación oportuna de factores de riesgo puede incrementar la sobrevida17.

4. Terapia antibacteriana inicial
El objetivo de la terapia antibiótica empírica inicial es prevenir la morbilidad grave y
la mortalidad por patógenos bacterianos, hasta que los resultados de los
19
hemocultivos están disponibles para guiar las decisiones de antibióticos más
precisos.
Se recomienda que todos los pacientes con fiebre y neutropenia deben de recibir
terapia antibiótica empírica urgente (es decir, dentro de 2 h) después de la
presentación, ya que la infección puede progresar rápidamente en estos
pacientes, se pueden esperar sustancialmente mejores resultados con la pronta
iniciación.
Aunque el aislamiento de microorganismos grampositivos era más común que el
aislamiento de microorganismos gramnegativos, bacteriemias gram-negativas se
asocian con una mayor mortalidad (5% vs 18%). Cobertura de P. aeruginosa ha
impulsado en gran medida las opciones de antibióticos recomendados para la
fiebre y neutropenia debido a las altas tasas de mortalidad, especialmente
asociados a esta infección, la cobertura de P. aeruginosa sigue siendo un
componente esencial del régimen antibiótico empírico inicial en la era actual.
Además, incluso si los hemocultivos siguen siendo negativos, el uso de
antibióticos empíricos se consideran vital para cubrir las posibles infecciones
ocultas en pacientes neutropénicos febriles. A pesar de décadas de ensayos
clínicos bien realizados, ningún régimen terapéutico empírico para el tratamiento
inicial de los pacientes febriles con neutropenia ha surgido como claramente
superior a los demás. Todos los regímenes de antibióticos empíricos eficaces
(combinación o monoterapia) comparten ciertas características esenciales,
incluyendo la actividad bactericida en la ausencia de células blancas de la sangre,
actividad anti-pseudomonica, y toxicidad mínima. Cobertura empírica de rutina de
una amplia gama de bacterias no es posible. Más bien, el objetivo es cubrir los
patógenos más probables y más virulentos que pueden causar rápidamente
infecciones graves o potencialmente mortales, pero la selección final de un
régimen antibiótico empírico particular, debe basarse en la situación de riesgo del
paciente (bajo vs alto); en la localización de los signos o síntomas de infección,
como infiltrado pulmonar o celulitis; y especialmente sobre las tendencias en la
epidemiología de los patógenos causantes de infecciones en pacientes
20
neutropénicos, con especial atención a los patrones de pacientes locales e incluso
individuales de colonización bacteriana y resistencia.
Pacientes con alto riesgo requieren hospitalización para terapia antibiótica
empírica; monoterapia con un agente betalactamico antipsuedomonico, tales como
cefepima, carbapenemicos (meropenem o imipinem cilastatina) o piperacilina
tazobactam estan recomendados.
Otros antimicrobianos (aminoglucósidos, fluoroquinolonas, y / o vancomicina)
pueden añadirse a la pauta inicial para manejo de complicaciones (por ejemplo,
hipotensión y neumonía) o si la resistencia antimicrobiana se sospecha o se ha
demostrado.
Modificaciones al tratamiento inicial empírica pueden considerarse para los
pacientes en riesgo de infección con los siguientes organismos resistentes a los
antibióticos, sobre todo si la condición del paciente es inestable o si el paciente
tiene un hemocultivo positivo que resulta sospechoso para las bacterias
resistentes, los factores de riesgo incluyen infección previa o la colonización con el
organismo y el tratamiento en un hospital con altas tasas de endemicidad.
Las infecciones por los siguientes organismos necesitaran modificaciones en el
tratamiento:
 MRSA: considera añadir vancomicina, linezolid o daptomicina.
 VRE: considere añadir vancomicina o daptomicina
 BLEE: considere uso temprano de un carbapenemico
 KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemasas): considere el uso temprano
de polimixina-colistina o tigeciclina

La mayoría de los pacientes alérgicos a la penicilina toleran las cefalosporinas,
pero los que tienen un historial de una reacción de hipersensibilidad de tipo
inmediato (por ejemplo, urticaria y broncoespasmo) deben ser tratados con una
combinación que evita los betalactámicos y carbapenemicos, como ciprofloxacina
más clindamicina o aztreonam más vancomicina.
21
La vancomicina (u otros agentes activos frente a cocos grampositivos aerobios) no
se recomienda como una parte estándar del régimen antibiótico inicial de fiebre y
neutropenia.
A pesar del predominio de organismos gram-positivos como la causa de
bacteriemia durante la fiebre y neutropenia, estudios aleatorios que comparan los
regímenes empíricos con y sin vancomicina como parte del régimen empírico
inicial no han mostrado reducciones significativas ni en la duración de la fiebre o la
mortalidad global por estafilococos coagulas negativos, que son la causa
identificada con mayor frecuencia de bacteriemia en pacientes neutropénicos, son
patógenos débiles que rara vez causan un rápido deterioro clínico, por lo que
generalmente no hay necesidad urgente de tratar tales infecciones con
vancomicina en el momento de la fiebre.
La razón principal para el uso prudente de vancomicina ha sido la relación
epidemiológica entre el uso excesivo y el desarrollo de resistencia a los
medicamentos en las especies de Enterococcus y S. aureus. Sin embargo, hay
circunstancias específicas que justifican la adición de vancomicina (o otro
antibiótico con una mayor cobertura gram-positivos) al régimen empírico inicial de
fiebre y neutropenia.
Si vancomicina u otro agente activo gram-positiva se añade al régimen inicial por
razones clínicas, se debe interrumpir 2 o 3 días a más tardar si las bacterias
susceptibles no se recuperan del paciente.
Indicaciones de adición de antibióticos activos frente a microorganismos
gram-positivos al régimen empírico para la fiebre y neutropenia
Inestabilidad hemodinámica o otra evidencia de sepsis severa
Neumonía documentada radiográficamente.
Hemocultivo positivo para una bacteria gram positiva, antes de identificación final
y test de susceptibilidad
Sospecha clínica de infección relacionada a catéter venoso
Infección de piel y tejidos blandos en cualquier sitio
22
Colonización con S. aureus meticilino resistente, Enterococcus vancomicina
resistente o S. pneumoniae penicilina resistente.
Mucositis severa.

Pacientes neutropénicos afebriles que tienen nuevos signos o síntomas sugestivos
de infección deben ser evaluados y tratados como pacientes de alto riesgo.

Los pacientes de bajo riesgo debenrecibir las dosis de antibióticos orales o
intravenosos empíricos iníciales en una clínica u hospital; pueden hacer la
transición a tratamiento ambulatorio por vía oral o intravenosa si cumplen criterios
clínicos específicos.

La ciprofloxacina más amoxicilina-ácido clavulánico en combinación se
recomienda para el tratamiento empírico orales. Otros regímenes orales,
incluyendo levofloxacina o ciprofloxacina monoterapia o ciprofloxacina más
clindamicina, no están tan bien estudiados, pero son de uso general. Los
pacientes que recibieron profilaxis fluoroquinolona no deben recibir tratamiento
empírico oral con una fluoroquinolona

Las modificaciones al régimen antibiótico inicial deben guiarse por los datos
clínicos y microbiológicos. Fiebre persistente inexplicable en un paciente cuya
condición es de otra manera estable rara vez requiere un cambio empírica al
régimen antibiótico inicial. Si se identifica una infección, los antibióticos deben
ajustarse en consecuencia.

Los pacientes que permanecen hemodinámicamente inestable después de las
dosis iníciales con agentes estándar para la fiebre y neutropenia deben tener un
régimen antimicrobiano amplió que incluya cobertura para bacterias gram-
negativas, gram-positivos y anaerobios resistentes y hongos.

23
Los pacientes de bajo riesgo que han iniciado antibióticos intravenosos u orales en
el hospital pueden tener su enfoque de tratamiento simplificado si están
clínicamente estables.

Cobertura anti fúngica empírica debe ser considerada en pacientes de alto riesgo
que tienen fiebre persistente después de 4-7 días de un régimen antibacteriano de
amplio espectro y ninguna fuente de fiebre identificada. Aproximadamente 22-34%
de los pacientes neutropénicos con cáncer, reciben antifúngico por este criterio y
aproximadamente un 4% tendrá infección fúngica invasiva demostrada.
Anfotericina B desoxicolato ha sido la elección empírica estándar por mas de 3
décadas, sin embargo una serie de ensayos han identificado otros agentes
antifúngicos, incluyendo anfotericana B liposomal, anfotericnade dispersión
coloide, anfotericina complejo lipidicos, itraconazol o voriconazol y caspofungina.

En pacientes con infecciones clínicamente o microbiológicamente documentadas,
la duración de la terapia es dictado por el organismo particular y el sitio;
antibióticos apropiados deben continuar por lo menos durante la duración de la
neutropenia (RAN hasta> 500 células / mm3) o más si clínicamente es necesario.

En los pacientes con fiebre de origen desconocido, se recomienda que el régimen
inicial se continúe hasta que haya señales claras de recuperación de la médula; el
punto final tradicional es un RAN creciente que supera 500 células / mm34.

24
ANTECEDENTES.
La neutropenia febril (NF) asociada a quimioterapia se define como una
temperatura > 38.3ºC de más de una hora de duración, o 2 mediciones de 38ºC
espaciadas por al menos una hora, con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN)
menor a 500 células/mm3 o cuando se espere que la cifra descienda a este valor
en las próximas 48 horas15.
En la década del 60 se concluyó que la intensidad y la duración de la neutropenia
post quimioterapia eran los principales favorecedores de complicaciones
infecciosas en los pacientes oncológicos.
A inicios de los 70’, la introducción de la terapia antimicrobiana empírica precoz
trajo aparejada una importante disminución de la mortalidad por infecciones
bacterianas.
El enfoque diagnóstico y el manejo del paciente que cursa con un episodio de NF
fueron uniformes hasta principios de los años 90, basándose en una pronta
hospitalización e inicio de terapia antimicrobiana empírica, de amplio espectro,
cuya duración dependía de la resolución del cuadro febril y la recuperación de la
médula ósea.
Esta estrategia se ha modificado en los últimos años con el conocimiento y
validación de factores de riesgo que permiten clasificar los eventos de NF en
aquellos que tienen alto y bajo riesgo de desarrollar una infección bacteriana
invasora (IBI), implementando terapias antimicrobianas selectivas de acuerdo a los
grupos de riesgo14.
Se han propuesto diferentes modelos para la predicción de riesgo en pacientes
con cáncer y episodios de NF.
En 1996 Rackoff y cols concluyeron que con la medición de dos parámetros de
ingreso: temperatura y recuento absoluto de monocitos (RAM), su población se
podía diferenciar en niños con alto, medio y bajo riesgo de bacteriemia, definiendo
que temperatura < 39 °C y RAM > 100/mm3 eran predictores de bajo riesgo7.
25
En el 2000 Klaasen y cols concluyeron que los siguientes parámetros de ingreso:
RAM > 100/mm3, radiografía de tórax normal y ausencia de co-morbilidad, se
relacionaban con bajo riesgo de infección bacteriana significativa (10% o menos)8.
En el 2001-2002 Santolaya y cols identificaron que son cinco las variables al
momento de una primera consulta, que en forma independiente están asociadas a
un riesgo significativamente mayor de IBI: concentración sérica de PCR > a 90
mg/L, hipotensión arterial, leucemia en recaída, recuento de plaquetas < 50.000/
mm3, e intervalo entre el término del último ciclo de quimioterapia y el inicio de la
fiebre < 7 días6, 9.
En el 2002 Alexander y col realizaron un estudio de evaluación de criterios de
predicción de riesgo de episodios de neutropenia febril en niños con cáncer. Se
definieron pacientes de bajo riesgo si al momento de presentación de la
neutropenia febril eran pacientes ambulatorios, duración prevista de la
neutropenia menos de 7 días, y ausencia de comorbilidad significativa
presentándose una tasa de eventos adversos del 4% en el grupo de bajo riesgo
en comparación con 41% en el grupo de alto riesgo11.
En el 2003 Ammann y cols desarrollaron una escala que se basaba en siete
variables: la participación de la médula ósea, ausencia de signos clínicos de
infección viral, alto nivel de proteína C reactiva, hemoglobina alta, bajo recuento
de leucocitos, presencia de catéter venoso central, y el diagnóstico de la leucemia
de células pre-B donde los episodios de FN con una suma de puntajes <4 tienian
un bajo riesgo de IBS12.
En el 2010 Ammann y cols desarrollaron un estudio para prediccir eventos
adversos en niños con fiebre y neutropenia inducida por la quimioterapia,
utilizando una puntuación que utiliza las siguientes cuatro variables: quimioterapia
previa más intensa que el mantenimiento de la LLA, hemoglobina > 90/L,
leucocitos < 0.3 g/L, recuento de plaquetas inferior a 50g/L. Una puntuación > 9
predijo acontecimientos adversos futuros13.
26
En el 2011 la Infectious Diseases Society of America publico las guías de Práctica
Clínica para el uso de agentes antimicrobianos en pacientes neutropénicos con
cáncer, clasificando a la población en alto y bajo riesgo para infección bacteriana
invasora4.
En el 2012 Lehrnbecher y cols publicaron una guía para el manejo de la fiebre y
neutropenia en niños con cáncer y / o sometidos a trasplante de células
hematopoyeticas en las cuales se dieron a conocer diversas escalas validadas en
población pediátrica para pacientes de bajo riesgo10.
De enero a abril del 2012 se condujo un estudio descriptivo para determinar las
características de los eventos infecciosos de pacientes pediátricos con cáncer
tratados en el Hospital Infantil de México Federico Gómez (HIMFG). Se analizaron
104 eventos infecciosos en 56 pacientes y se documentó neutropenia en 70 de los
eventos incluidos. El diagnóstico infectológico más frecuente fue fiebre sin foco
infeccioso evidente, seguido de treinta y tres eventos de infecciones
nosocomiales, dentro de los cuales se encontró 5 (15.1%) infecciones
relacionadas a catéter venoso central y se documentaron 7 bacteriemias, siendo
las bacterias más frecuentemente aisladas cocos gram positivosen 54.5%15.
Varios factores han influido en el predominio de los cocos gram positivos, entre
ellos el uso de catéteres intravasculares, que favorecen las infecciones por
Staphylococcus coagulasa negativa y otras cocos gram positivos; la toxicidad
sobre la mucosa oral de la quimioterapia que permite la translocación de
Streptococcus del grupo viridans y el uso profiláctico de fluoroquinolonas que se
relaciona con una disminución relativa de bacilos gram negativos14.
En 2014, Avilés-Robles y cols. realizaron un estudio que evaluó la asociación
entre las infecciones del torrente sanguíneo y la duración de la estancia
hospitalaria en pacientes oncológicos pediátricos con neutropenia febril en el
HIMFG. En un periodo de 11meses, se incluyeron 217 episodios de neutropenia
febril diagnosticándose infecciones del torrente sanguíneo en 11%, de los cuales
el 54% (13/24) fueron por organismos gram negativos. Se encontrando una
27
duración estimada de estancia hospitalaria promedio de 19 días, lo que
correspondió con un aumento relativo del 100% en la duración de la estancia en
los pacientes con infección del torrente sanguíneo corroborada, en comparación
con los pacientes en los que se no se identificó ningún agente patógeno16.

Planteamiento del problema.
La fiebre y neutropenia (FN) es una complicación frecuente en los pacientes
sometidos a quimioterapia para tratar el cáncer. Los eventos infecciosos que se
presentan durante la neutropenia asociada al uso de quimioterapia, son las
complicaciones más frecuentes en los niños con cáncer. El uso temprano de
antibióticos disminuye la morbimortalidad en esta población.Para los pacientes
pediátricos, los estudios sobre la identificación de factores de riesgo de IBI son
escasos, el factor clave en la predicción del riesgo es identificar de manera
consistente y fiable a los pacientes "en riesgo". Los niños con cáncer son uno de
los principales grupos de pacientes atendidos en el Hospital Infantil de México
Federico Gómez, se recomienda que cada institución identifique y valide sus
propios factores de riesgo de acuerdo al tipo de población, debido a que existen
diferencias entre cada centro hospitalario.

Pregunta de investigación.

¿Cuáles son los factores de riesgo asociados a infección bacteriana
invasora en pacientes pediátricos con cáncer y evento de neutropenia febril
en el Hospital Infantil de México Federico Gómez (HIMFG)?

30
Justificación.
La neutropenia febril es una complicación común de la terapia en los niños con
cáncer.

En los últimos años, varios estudios han evaluado los factores de riesgo para
infección bacteriana invasora (IBI). Los estudios en el área pediátrica han
demostrado que, desde el punto de vista clínico y de los exámenes
complementarios, existen factores que permiten predecir el riesgo que puede tener
un niño de tener una evolución complicada.
Se han evaluado un número significativo de variables clínicas y de laboratorio en
los niños con cáncer y evento de neutropenia febril con el fin de determinar cuales
se correlacionan con la presencia de IBI, por lo cual se decidió realizar el presente
estudio para identificar cuáles de estas variables en nuestra población están
asociadas a mayor o menor riesgo de desarrollar IBI y de esta manera clasificar a
los pacientes en alto y bajo riesgo, y permitir un abordaje oportuno.

Objetivos

Objetivo primario
• Identificar los factores de riesgo asociados a infección bacteriana invasora
(IBI) en pacientes pediátricos con cáncer y evento de neutropenia febril
(NF) en el HIMFG
Objetivos secundarios
1) Describir las características clínicas y demográficas de los pacientes
pediátricos con NF.
2) Describir los microorganismos asociados a IBI en pacientes pediátricos con
NF.
3) Describir las complicaciones de los pacientes con NF.
4) Describir la mortalidad en pacientes con NF.

MATERIAL Y METODOS.
A. Diseño del estudio:
Estudio de cohorte, prospectivo, longitudinal, analítico.
B. Lugar de estudio:
Hospital Infantil de México Federico Gómez (HIMFG).
C. Periodo de estudio:
Julio de 2014 a Abril de 2015.
D. Población objetivo:
Pacientes pediátricos con enfermedad oncológica y evento de neutropenia
febril secundario a quimioterapia.
E. Criterios de inclusión:
1. Pacientes de 0 a 18 años de edad
2. Ambos sexos
3. Con evento de neutropenia y fiebre secundario a quimioterapia
F. Criterios de exclusión:
1. Pacientes de los que se haya recabado la información de manera
incompleta.
G. Descripción del protocolo:
A partir de la fecha de inicio del estudio, diariamente se identificaron en los
servicios de urgencias y Oncología, a todos los pacientes con evento de
neutropenia y fiebre que cumplieran los criterios de inclusión.
Para este estudio se utilizaron las siguientes definiciones:
33
 Fiebre: temperatura oral única mayor de 38.3 o temperatura oral mayor de
38 que persiste por al menos una hora.
 Neutropenia: RAN <500 células / microlitro o un RAN que se espera que
disminuya a <500 células / microlitro durante las próximas 48 horas.
 Neutropenia profunda: neutropenia en los que el RAN es < 100 células /
mm3.
 Infección bacteriana invasora:
(1) Uno o más hemocultivos positivos para un patógeno bacteriano, con la
excepción de una especie Staphylococcus coagulasa negativo, para lo cual se
requería > 2 resultados de hemocultivos positivos.
(2) Resultado positivo de cultivo bacteriano de una muestra obtenida de un sitio
normalmente estéril (orina, LCR).
Desde el momento del ingreso se recabaron del expediente los datos
demográficos, clínicos y de laboratorio que se consideraron de interés. La
información se capturó en una hoja de recolección de datos a la cual solo tiene
acceso los investigadores del estudio.
Se dio seguimiento a la evolución de los pacientes, así como a los resultados de
cultivos, hasta el momento en que el paciente remitió el evento de neutropenia
febril y fuera dado de alta hospitalaria.

H. Análisis estadístico.
Se realizó estadística descriptiva con medidas de tendencia central: modas,
medias y medianas. Para la identificación de los posibles factores de riesgo se
realizó estadística inferencial con una regresión logística binaria. Se calcularon las
razones de momios con intervalos de confianza al 95%. Los análisis se realizaron
en el programa Stata SE versión 13.

34
I. Definición operativa de variable.

Variable Definición
conceptual
Definición
operacional
Tipo de
variable
Escala de
medición
Edad Tiempo
transcurrido
desde el
nacimiento
hasta el
comienzo del
episodio.
Se obtendrá
información
del expediente
clínico.
Cuantitativa Años.
Sexo Característica
fenotípica al
nacimiento
Se obtendrá
información
del expediente
clínico.
Cualitativa Femenino.
Masculino.
Tipo de tumor. Neoplasia de
células
sanguíneas o
de órgano
solido
presente en el
paciente.
Se obtendrá
información
del expediente
clínico.
Cualitativa Neoplasia
hematológica.
Tumor solido.
Recaída o
enfermedad
progresiva
Recaída de
la enfermedad
o malignidad
progresiva
Se obtendrá
información
del expediente
clínico.
Cualitativa Si.
No.
Tipo de
quimioterapia
Fase
especifique
del ciclo de
quimioterapia
más reciente.
Se obtendrá
información
del expediente
clínico.
Cualitativa. Inducción.
Consolidación.
Mantenimiento.
Re inducción.
Otra.
Quimioterapia
más reciente.
Tiempo
transcurrido
desde el ciclo
más reciente
de
quimioterapia
recibido.
Se obtendrá
información
del expediente
clínico.
Cualitativa. Días.
Neutropenia.Recuento
absoluto de
neutrófilos
(RAN) < 500
céls/mm3

Se obtendrá
información
del expediente
clínico, de la
biohemetria
tomada al
inicio del
evento
Cuantitativa

0-499
cels/mm3
35
Recuento
absoluto de
monocitos
(RAM)
Porcentaje de
monocitos en
conteo de
leucocitos
Se obtendrá
información
del expediente
clínico, de la
biohemetria
tomada al
inicio del
evento
Cuantitativa 0-infinito/
cels/mm3
Infección
bacteriana
invasora
Aislamiento de
un patógeno
de un sitio del
cuerpo estéril
o demostrado
por histología.

Se obtendrá
información de
libreta de
laboratorio
bacteriológico,
tomando en
cuenta el
patógeno
aislado.
Cualitativa Si.
No.
Diagnostico
infeccioso.
Infección
clínica
presente al
momento del
ingreso
hospitalario.
Se obtendrá
información
del de
expediente
clínico, en la
nota de
interconsulta
de
infectologia.
Cualitativa NF sin foco.
Neumonía.
Colitis
Neutropénica.
Gastroenteritis
infecciosa.
Choque
séptico.
Infección de
vías urinarias.
Infección de
piel y tejidos
blandos.
Meningitis.
Ventriculitis.
Varicela.
Mucositis.
Sinusitis.
Otitis.
Mastoiditis.
Infección de
herida
quirúrgica.
Sepsis
nosocomial.
Infección de
vías aéreas
superiores.
otras
36
Resultados.
Se incluyeron todos los eventos de neutropenia y fiebre en niños de 0 a 18 años
de edad, con diagnósticos oncológicos. Se excluyó 1 evento por tener información
incompleta en la hoja de recolección de datos. Se analizaron 312 eventos en 149
pacientes, entre julio de 2014 a abril de 2015, el máximo número de eventos de
NF por paciente durante el periodo de estudio fue de 5 eventos.
Características clínicas y demográficas.
Se encontró los siguientes resultados en los eventos analizados:
Con respecto al sexo el52% (164) fueron masculinos y 47% (148) femeninos. La
edad promedio fue de 7.7 años con un mínimo de 2 meses y un máximo de 18
(desviación estándar [DE] 5.06). El promedio de días de estancia hospitalaria fue
de 19 días con un mínimo de 3 y máxima de 22 (DE 21.4). Al momento de
presentar el evento de neutropenia febril, el 84% (264) se encontraban fuera del
hospital y 16% (48) hospitalizados.
El 61.8% (193) tenían neoplasias hematológicas y el 38.4% (119) tumores
sólidos. En la tabla 1 se describen los principales diagnósticos oncológicos.
El 58% (183) de los pacientes se encontraba en remisión y el 19.4% (61) se
encontraba en recaída o enfermedad progresiva.
Las fases de quimioterapia se distribuyeron de la siguiente manera: Inducción
14.4%(45), consolidación 10.2% (32), mantenimiento 40.3% (126), re inducción
7.6%(24)y 27.2% (85) en otra fase.

37
Tabla 1: Diagnósticos oncológicos en pacientes con neutropenia y fiebre.

Diagnósticos oncológicos Frecuencia (n) %
LLA 125 40.06
LMA 38 12.18
Otra leucemia 1 0.32
Linfoma no Hodgkin 15 4.81
Linfoma de Hodgkin 14 4.49
Rabdomiosarcoma 22 7.05
Hepatoblastoma 13 4.17
Retinoblastoma 13 4.17
Osteosarcoma 12 3.85
Otro sarcoma 13 4.17
Sarcoma de Ewing 9 2.88
Tumor de Wilms 6 1.92
Neuroblastoma de alto riesgo 3 0.96
Otro neuroblastoma 4 1.28
Tumor cerebral de alto grado (III-IV) 3 0.96
Neoplasia de células
germinales/gonadales
1 0.32
Otro 20 6.41
Total 312 100

En las manifestaciones clínicas la fiebre se presentó en el 100% de los pacientes,
con un promedio de duración de 1.4 días, con un mínimo de 1 y máximo 12 días
(DE 1.24). Los diagnósticos infecciosos más frecuentes que se encontraron al
momento del ingreso se muestran en la tabla 2.

Tabla 2: Diagnósticos infecciosos en pacientes con neutropenia y fiebre.

Diagnostico infeccioso Frecuencia (n) %
Neutropenia febril sin foco 233 74.68
Choque séptico 21 6.73
Neumonía 16 5.13
Infección de vías aéreas superiores 9 2.88
Infección de piel y tejidos blandos 7 2.24
Colitis neutropénica 6 1.92
Gastroenteritis infecciosa 4 1.28
Mucositis GI 1 0.32
Mucositis GIII 4 1.28
Mucositis G IV 3 0.96
Sepsis nosocomial 2 0.64
Infección de piel y tejidos blandos 1 0.32
Otitis 1 0.32
Proctitis 1 0.32
Varicela 1 0.32
Infección asociada a CVC 1 0.32
Aspergiloma 1 0.32
Total 312 100

El 5.7% (18) de los pacientes tenían instalado un catéter puerto, el 13% (42) un
catéter central y un 1.2% (4) un catéter central de instalación periférica (PICC).
Según la escala de evaluación global de la enfermedad del grupo PICNICC en
12% (38) se consideraron graves al ingreso, el 42% (133) levemente enfermo y el
46% (141) como estables.
39
El promedio de neutrófilos fue de 116 con un mínimo de 0 y máximo de 499 (DE
125.9). El 63% (197) presentaba neutropenia profunda. El promedio de monocitos
fue de 139, con un mínimo de 0 y máximo de 3,070 (DE 311.7).
Datos microbiológicos
Respecto al esquema antibiótico inicial el 100% inicio con doble terapia. El
antibiótico más frecuentemente utilizado fue cefepime en un 71.5% (224), seguido
de meropenem 22.6% (71), cefotaxima 2.8% (9) y piperacilina con tazobactam
2.5% (8). El antibiótico que más frecuentemente se agregó como sinergista fue
amikacina en un 82.8% (256) eventos. El 34.9% (109) requirió cambio o
progresión del esquema antibiótico inicial. El motivo más frecuente fue
persistencia de la fiebre en un 59.6% (65), seguido de deterioro hemodinámico en
un 17.4% (19), terapia dirigida por identificación de microorganismo en un 10%
(11).
El manejo antifúngico empírico se requirió en 14.4% (45) de los casos. El
antifúngico más frecuentemente utilizado fue anfotericina B en 71% (32), seguido
de fluconazol en 22% (10). Voriconazol fue utilizado en 2 casos y caspofungina en
1 caso.
El 76% (238) de los pacientes recibía profilaxis al momento del evento de NF. El
trimetoprim/sulfametoxazol se utilizó en 83.5% (198) y nistatina 74.6% (177). El
segundo antfúngico más utilizado fue fluconazol en 10.2% (24).
Aislamientos microbiológicos.
Cuando se establece el diagnostico de neutropenia y fiebre en un paciente
oncológico el abordaje infeccioso incluye la toma de hemocultivos. En pacientes
sin catéter venoso se obtienen al menos dos hemocultivos por venopunción
(“periféricos”), a partir de sitios distintos y en pacientes portadores de un puerto o
CVC se obtienen tanto hemocultivos periféricos como a través del dispositivo
(“centrales”), además se incluye toma de urocultivo, y otros estudios dirigidos
40
según el foco infeccioso de infección, dentro de las que se encuentra toxinas A/B
para C. Difficile y PCR para virus respiratorios.
Se obtuvieron 39 cultivos positivos (12.5%), distribuidos de la siguiente manera:
hemocultivo periférico 77% (30), hemocultivo central en el 15.4% (6), urocultivo
por sonda 5.1% (2) y urocultivo por chorro medio 2.5% (1).
Los principales patógenos bacterianos aislados se observan en el gráfico 1, de
ellos el 69% (27) correspondieron a bacterias Gram negativas.
Grafico 1: Patógenos bacterianos aislados.

Se aislaron 4 patógenos de origen fúngicos, los cuales se muestran en la tabla 3

Tabla 3: Patógenos fúngicos aisladosen pacientes con neutropenia y fiebre.
Patógenos fúngicos Frecuencia (n) %
Aspergillus flavus. 1 25
Candida krusei 1 25
Fusarium spp 2 50
Total 4 100

Se realizo en 4.5% (14) de los pacientes determinación de toxinas A/B para de
Clostridium Difficilecon resultado positivo en el 50% (7).
En el 12% (37) de los pacientes se sospechó de infección por virus respiratorios y
se les realizó PCR en muestra de hisopado nasofaríngeo. De estos, se obtuvo
resultado positivo en el 43 % (16). Los virus identificados se muestran en la tabla
4.
Tabla 4: Virus respiratorios identificados mediante PCR en pacientes con
neutropenia y fiebre.
Virus respiratorios Frecuencia %
Bocavirus 2 12.5
Influenza A H3N2 1 6.25
Parainfluenza3 2 12.5
Rinovirus 10 62.5
VSR A 1 6.25
Total 16 100

Factores de riesgo para infección bacteriana invasora (IBI)
Se buscó la asociación de diversos factores de riesgo para desarrollar IBI. Se
incluyeron en el modelo las siguientes condiciones: neoplasia hematológica,
42
recaída, recuento absoluto de neutrófilos y recuento absoluto de monocitos. Las
razones de momios de las covariables incluidas en el modelo para explicar IBI se
muestran en la tabla 5.

Tabla 5: Factores de riesgo asociados a IBI en pacientes con evento de
neutropenia y fiebre.
Factor de riesgo. OR IC 95% p
Neoplasia hematológica 3.05 1.33 - 6.99 0.008
Recaída 2.04 0.95 - 4.37 0.06
RAN < 100 0.99 0.99 -1.00 0.47
RAM 0.99 0.98 - 0.99 0.02
OR= razones de momios, IC= Intervalo de confianza.
Complicaciones.
El 5.45% (17) ingresaron a la unidad de terapia intensiva, y el mismo porcentaje
de los pacientes requirió intubación orotraqueal al ingreso.
Mortalidad.
La mortalidad reportada fue de 2% (9). Las causas de muerte fueron: choque
séptico 33% (3), progresión de la enfermedad 22% (2), otra causa 22% (2), falla
orgánica múltiple 11 (1%) e insuficiencia respiratoria 11% (1).

43
Discusión.
De los 312 eventos de neutropenia febril que se evaluaron, predominio como tipo
de neoplasia las de origen hematológico, dentro de ellas la LLA como primer lugar.
En la literatura se describe que los pacientes con malignidad a nivel de la medula
ósea pueden tener mayor riesgo para infección bacteriana invasora12.
El principal diagnostico infeccioso que predomino fue la neutropenia febril sin foco
infeccioso evidente, coincidiendo con lo publicado en la literatura donde se
menciona que la mayoría de los pacientes que desarrollen fiebre durante la
neutropenia no tienen sitio identificable de infección y no hay resultados de
cultivos positivos. No obstante, se recomienda que todos los pacientes con fiebre y
neutropenia deben de recibir terapia antibiótica empírica urgente después de la
presentación, ya que la infección puede progresar rápidamente en estos
pacientes4.
Se obtuvieron 39 cultivos positivos (12.5%) de 312 eventos, pudiendo influir en el
bajo porcentaje de aislamiento numerosos factores.
Con respecto a los microorganismos aislados predominaron las bacterias seguidas
de los virus respiratorios. Las bacterias son los agentes etiológicos más
frecuentemente involucrados en el inicio de los episodios de NF14, encontrando
que hubo un predomino de bacterias Gram negativas (69%). Se ha publicado en
diversos artículos que ha habido una fluctuación sustancial en el espectro
epidemiológico de aislamiento en el torrente sanguíneo obtenido de pacientes
neutropénicos febriles, predominando los cocos Gram positivos en reportes de
países desarrollados; sin embargo, en nuestro estudio se encontró lo contrario,
probablemente relacionado al tipo de flora bacteriana hospitalaria a la que está
expuesta nuestra población, así mismo, reportes de países en vías de desarrollo
describen un predominio de bacilos Gram negativos. Algunos factores
involucrados en estos cambios epidemiológicos son el aumento en la instalación
de catéteres intravasculares, lo que favorece una mayor incidencia de infecciones
por Staphyloccoccus coagulasa negativos y otras cocáceas Grampositivas que
44
colonizan la piel; encontrando este factor únicamente en el 20% de los eventos
evaluados en nuestro estudio.
En el 100% de los eventos se utilizo doble terapia antimicrobiana, siendo cefepima
el antibiótico más utilizado y sinergia con amikacina, coincidiendo con las diversas
guías para el manejo del paciente oncológico que cursa con neutropenia febril, en
las que se recomienda que estos pacientes se deben de manejar con antibióticos
de amplio espectro incluyendo, cobertura para P. aeruginosa4.
Se han publicado diversas escalas para predecir la probabilidad que tiene un
paciente de desarrollar IBI, en nuestro estudio el modelo para explicarlo incluyó 4
covariables de las cuales podemos concluir lo siguiente:
La neoplasia hematológica representó 3 veces más riesgo para desarrollar IBI, con
una p0.008. Amman y cols en el 200312 encontraron que el involucro de la medula
ósea por malignidad representaba un riesgo significativamente mayor para
infección bacteriana severa, coincidiendo con lo encontrado por nuestro modelo de
predicción.
Al evaluar recaída de la enfermedad la razón de momios lo expresa como factor
de riesgo, sin embargo la p para el 95% no fue significativa. Una de las razones
por las que pudimos haber obtenido este resultado es el hecho de que solo el
19.4% (61) de nuestra población había mostrado recaída de la enfermedad, es
probable que si se hubiera presentado en mayor número de eventos, talvez
hubiera resultado un factor de riesgo como se describe por Santolaya y cols6,9 los
cuales publicaron que la presencia de este factor representaba 1.8 veces más
riesgo para desarrollar IBI.
El recuento absoluto de neutrofilos, con conteo menor a 100/mm3, lo cual traduce
neutropenia profunda, se presentó en el 62.7% de los pacientes, al momento de
evaluarlo como factor de riesgo para IBI resulto con una p de 0.02, por lo cual no
se pudo tomar como un factor de riesgo en nuestro modelo. Sin embargo es
importante comentar que la mayoría de los pacientes captados en el servicio de
urgencia se les realizó biometria hematica a través de un coultery no a todos los
45
pacientes se les realizaba el conteo manual de leucocitos y neutrofilos, lo cual
pudo influir en tener un resultado menos confiable y por lo tanto no encontrar la
asociación estadística ya que la literatura lo reporta como un factor de alto riesgo
para desarrollar IBI4. Un segundo punto a considerar en nuestro análisis es que el
recuento absoluto de neutrófilos fue analizado en el modelo como una variable
numérica contínua y no como una variable dicotómica (dividiendo la población en
dos: RAN <100 y RAN >100), por lo que existe la posibilidad de que la
neutropenia profunda hubiera demostrado asociación con un mayor riesgo de IBI.
En nuestro estudio el recuento absoluto de monocitos, representó un factor
protector estadísticamente significativo,podríamos concluir que por cada unidad de
incremento en los monocitos, los momios de infección disminuyen en nuestros
pacientes en aproximadamente 1%, lo cual coincide con lo encontrado en el
modelo de predicción de riesgo para bacteriemia realizado por Rackoff y cols7,
donde un RAM < 100/mm3 clasificaba a los pacientes como bajo riesgo así mismo
Klassen y cols identificarón que un RAM>100/mm3 se relacionaba con bajo riesgo
de infección bacteriana significativa en episodios de NF8.
Las escalas para predecir el riesgo de IBI en población pediátrica utilizan los
factores clínicos y de laboratorio que evaluamos en nuestro estudio. En los
resultados, no observamos que en nuestra población los mismos factores tuvieran
una significancia estadística para IBI, a excepción de neoplasia hematológica.
Esto no quiere decir que lo reportado en la literatura deje de considerarse de
riesgo en nuestra población, pues es posible, que con la información obtenida aún
no tengamos datos suficientes para evidenciar la relación entre los factores y la
presencia de IBI.

46
Conclusiones.
 Los eventos infecciosos que se presentan durante la neutropenia son las
complicaciones más frecuentes en los niños sometidos a quimioterapia para
tratar el cáncer.

 Se recomienda que cada institución realice la identificación en su población
de los factores de riesgo para desarrollar IBI.

 En nuestro estudio documentamos que la neoplasia hematológica
incrementa 3 veces el riesgo de presentar una infección bacteriana
invasora.

 El incremento de una unidad del recuento absoluto de monocitos demostró
ser unfactor protector para infección bacteriana invasora.

 Se debe de continuar realizando estudios que permitan identificar otros
factores que podrían estar involucrados en el desarrollo de IBI.

Limitaciones del estudio.
Reconocemos las limitaciones inherentes a este tipo de estudio retrospectivo.
Realización de biohemetria automatizada, coulter, en algunos de los pacientes que
se captaron en el servicio de urgencias, no realizando el conteo manual de
leucocitos así como neutrofilos y monocitos lo cual son parámetros esenciales
para el cálculo de RAN y RAM.
A todos los pacientes se les tomó hemocultivos, sin embargo hay factores que
pueden influir en la probabilidad de recuperar a un microorganismo como lo es el
volumen de sangre inoculado en el medio, lo cual se desconoce y esto pudo haber
sido un factor para obtener menos aislamientos.

48
Cronograma de actividades

Actividad
1 2 3 4 5
Mayo 2014 Junio 2014 Julio 2014-
abril 2015
Mayo 2015 Junio 2015
Revisión de la
literatura. X
Elaboración de
protocolo. X
Recolección
de la
información. X
Procesamiento
y análisis de la
información. X
Elaboración y
entrega de
informe final. X
49
Referencias bibliográficas.

1) Hakim H, Flynn P, et al. Risk Prediction in Pediatric Cancer Patients
With Fever and Neutropenia. Pediatr Infect Dis J 2010;29: 53–59
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Review and Meta-Analysis of the Performance of Risk Prediction Rules
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Infectious Diseases 2011;52 (4): 56–e93
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Hospitalization in Children With Cancer, Neutropenia, and Fever. Pediatr
Infect Dis J 2008; 27: 538 –543
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PediatrHematol Oncol 2002; 24:38-42.

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13) Ammann R, Bodmer N, Hirt A, et al. Predicting adverse events in
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prospective multicenter SPOG 2003 FN study. J Clin Oncol 2010;
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14) Solís Y, Álvarez A, Fuentes D, et al. Agentes causantes de bacteriemia
en niños con cáncer y neutropenia febril de alto riesgo en seis hospitales
de Santiago, Chile, período 2004- 2009. Rev Chil Infect 2012; 29 (2):
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15) Rodríguez Y, Dorantes E, Moreno S, Avilés M. Características clínicas y
microbiológicas de eventos infecciosos en pacientes pediátricos con
cáncer tratados en el Hospital Infantil de México Federico Gómez.
Gaceta Mexicana de Oncología. 2013;12(3):150-155
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16) Avilés-Robles M, Ojha RP, Miriam González M, Ojeda-Diezbarroso K,
Dorantes-Acosta E, Jackson BE, Johnson KM, Caniza MA. Bacteremia
and inpatient length of stay among pediatric cancer patients with febrile
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factors associated with death in children with cancer during a febrile
neutropenic episode. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 794–798

Anexos

Factores
de
Riesgo
para
IBI
en
paciente
pediátricos
oncológicos
con
neutropenia
febril
en
el
HIMFG

Versión
1.0
01/07/2014
PICNICC-‐LMIC/HIMFG
MAR
Fecha
_____/_____/______
(día/mes/año)
Registro:_____________________
No.
Evento:__________________
A.
Paciente
Nombre:
_____________________________________________________________
Fecha
de
Nacimiento
_____/_______/______
Edad
(años)
__________
Edad
Total
en
meses
__________
Sexo
(1=Masc,
2=Fem)_______
Fecha
ingreso
al
Hospital
___/____/_____
Fecha
egreso
del
Hospital
_____/_____/_____
DEIH:____________
Estado
al
alta
(1=vivo,
2=muerto)
_______
Dx.
oncológico_________________________________________________________________________________
Código**
__________
Dx
al
ingreso
____________________________________________________________________________________________
Recaída
o
Enfermedad
progresiva
(0=No,
1=Si,
9=
Desc)________
Remisión*
(0=No,
1=Si,
9=Desc)________
Admisión
a
UCI
(0=No,
1=Si)__________Fecha
____/_____/_____
Fecha
de
EGRESO
de
UCI
____/_____/______
Al
inicio
del
evento
de
NF
el
paciente
estaba
(0=hospitalizado,
1=ambulatorio,
9=Desc)
____________

QT
previa
(0=No,
1=Si)_________
Protocolo
_______________________________
Fecha
INICIO
quimioterapia
___/___/______
Días
desde
el
INICIO
de
QT
al
ingreso
(Revisar***
0=En
curso):__________
Fase
de
tratamiento(1=Inducción,
2=Consolidación,
3=Mantenimiento,
4=Recaída,
5=No
Aplica)
________
ACT
ADR
ARA
C
L-‐
ASP
CFS
CISP
DNR
AD-‐
MTX
6-‐
MP
PRD
VCR
VP-‐16
IFO
CAR
OTRO
OTRO
OTRO
OTRO
OTRO

ACT:
actinomicina,
ADR:
doxorrubicina,
ARA
C:
citarabina,
L-‐ASP:L-‐
asparginasa,