Identificacion-de-las-caractersticas-clnicas-y-moleculares-de-los-pacientes-con-enfermedad-de-Fabry-que-se-encuentran-en-el-Centro-Medico-Nacional-20-de-noviembre-del-ISSSTE

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA 
DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACION 
 
INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS 
SOCIALES DE LOS TRABAJADORES DEL ESTADO 
CENTRO MEDICO NACIONAL “20 DE NOVIEMBRE” 
 
 DEPARTAMENTO DE NEFROLOGÍA 
IDENTIFICACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y 
MOLECULARES DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD 
DE FABRY QUE SE ENCUENTRAN EN EL CENTRO 
MÉDICO NACIONAL “20 DE NOVIEMBRE” DEL ISSSTE 
NUMERO DE REGISTRO. 374 - 2016 
 
TESIS DE POSGRADO 
PARA OBTENER EL TITULO EN LA ESPECIALIDAD DE 
 
N E F R O L O G I A 
P R E S E N T A 
DR. JOSE HORACIO CANO CERVANTES 
 
DIRECTOR DE TESIS: 
 DR. JUVENAL TORRES PASTRANA 
CO DIRECTORES: 
 DRA. ODETTE DEL CARMEN DIAZ AVENDAÑO 
DR. JESUS BENÍTEZ GRANADOS 
 
 
 
 
CIUDAD DE MEXICO, MEXICO AGOSTO 2016 
 
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1 
I N D I C E 
DEFINICIÓN DEL PROBLEMA 3 
MARCO TEORICO 3 
ANTECEDENTES 3 
CONSIDERACIONES DIAGNÓSTICAS 4 
ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA 6 
PREVALENCIA 7 
MORBILIDAD Y MORTALIDAD DE LA ENFERMEDAD DE FABRY 8 
PRESENTACIÓN CLÍNICA Y EXAMEN FÍSICO 8 
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS POR ORGANOS Y SISTEMAS 9 
NEUROLOGICAS 9 
DOLOR. 9 
ENFERMEDAD CEREBRO VASCULAR 9 
ENFERMEDAD VESTIBULAR 10 
ENFERMEDAD RENAL 10 
TERAPIA FARMACOLÓGICA Y REEMPLAZO ENZIMATICO 10 
AGALSIDASA BETA 11 
ALGASIDASA ALFA 11 
SEGUIMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE FABRY 11 
TRASPLANTE RENAL 12 
JUSTIFICACIÓN 13 
OBJETIVO GENERAL 14 
OBJETIVO ESPECÍFICO 14 
DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN 14 
CRITERIOS DE INCLUSIÓN 14 
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 14 
CRITERIOS DE ELIMINACIÓN 14 
DEFINICIÓN DE VARIABLES Y UNIDADES DE MEDIDA 15 
SELECCIÓN DE LAS FUENTES, METODOS Y TECNICAS Y 
PROCEDIMIENTO DE RECOLECCIÓN DE LA INFORMACIÓN 16 
 
2 
METODOLOGIA DE LA INVESTIGACIÓN 17 
CONSIDERACIONES ETICAS 17 
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES 17 
RECURSOS DE LA INVESTIGACIÓN 18 
RECURSOS HUMANOS 18 
RECURSOS MATERIALES 18 
RESULTADOS 19 
DISCUSIÓN 26 
CONCLUSIONES 28 
BIBLIOGRAFIA 30 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
DEFINICIÓN DEL PROBLEMA 
 
La enfermedad de Anderson – Fabry es el segundo trastorno de almacenamiento lisosomal más 
prevalente. Es causada por la deficiencia de enzima lisosomal (alfa – galactosidasa A), cuya función es la 
degradación de algunos productos del metabolismo celular; resultando en la acumulación de productos 
anormales del metabolismo como la globotriaosilceramida (GL3 y/o GB3) y el posterior daño a los tejidos. 
Habitualmente es subdiagnosticada o mal diagnosticada en el 25 % de la población con diagnósticos 
erróneos como: artritis juvenil, lupus, cólico renal, vasculitis, fibromialgia y se toma entre 10 y 20 realizar el 
diagnóstico correcto. Hasta hace unas décadas, establecer su diagnóstico era infrecuente, se realizaba en 
etapas avanzadas y se asociaba a un pronóstico ominoso. Se han alcanzado avances importantes en el 
conocimiento de su fisiopatología, lográndose, entre otras cosas, el desarrollo de una terapia de 
reemplazo enzimático, la cual permite limitar el curso natural de la enfermedad y las complicaciones a 
largo plazo, permitiendo una mejoría en la calidad de vida del paciente. 
 
Es por esto que la importancia de conocer esta enfermedad, sus características clínicas, histológicas y 
moleculares en nuestra población nos permitirá analizar el comportamiento de la enfermedad y la 
respuesta a tratamiento. 
 
MARCO TEORICO 
 
ANTECEDENTES 
 
La enfermedad de Fabry (EF), también conocida como enfermedad de Anderson-Fabry es el segundo 
trastorno de almacenamiento lisosomal más prevalente después de la enfermedad de Gaucher. 
 
Consiste en un trastorno congénito lisosómico ligado a X, caracterizado por un error en la vía metabólica 
de glucoesfingolípidos neutros, que conlleva a un depósito excesivo de estos en el endotelio vascular de 
varios órganos y en células epiteliales y de músculo liso. La acumulación progresiva endotelial de 
globotriaosilceramida (GB3) explica las anomalías clínicas en piel, ojos, riñones, corazón, cerebro y sistema 
nervioso periférico (Germain, 2010). Cuando pacientes jóvenes presentan signos y síntomas de evento 
vascular cerebral (EVC), junto con historia de lesiones en piel, enfermedad renal e infartos al miocardio, la 
EF suele estar en etapas muy avanzadas e irrecuperables. 
 
La enfermedad de Fabry es infrecuente, sin embargo, investigaciones sugieren que mutaciones en el gen 
GLA pudieran ser más frecuentes de lo que se ha pensado en EVC criptogénico. Los pacientes estudiados 
invariablemente tuvieron otros signos de la enfermedad, incluyendo proteinuria y acroparestesias 
(Altarescu G, 2005). El diagnóstico de la enfermedad de Fabry tiene considerables implicaciones con 
respecto al tratamiento, manejo y asesoramiento. Específicamente, los clínicos deben estar alerta al 
involucro de otros órganos además de sistema nervioso central, logrando una intervención temprana. Con 
la identificación temprana, asesoría e incluso diagnóstico prenatal puede ofrecerse vigilancia y terapia a 
miembros de la familia. (Eng CM G. D., 2006) (Y Inoue T, 2013). 
 
Descrita inicialmente en 1898 por dos dermatólogos: Johan Fabry en Alemania y William Anderson en Gran 
Bretaña, publicaron de forma independiente, informes de casos de pacientes con lesiones cutáneas 
maculo papulares rojo purpuricas generalizadas a las cuales denominaron angioqueratomas corporales 
 
4 
difusos (Anderson, 1898). Que sería confirmada en 1939 por Ruiter como una manifestación sistemática 
de la enfermedad. 
 
En 1951 Scriba confirmo el origen lipídico como material de almacenamiento y en 1959 el premio Nobel 
Christian de Duve describió el lisosoma como un órganelo celular; proporcionando la base para el concepto 
de trastornos de almacenamiento lisosomal y ya en ese tiempo el papel del reemplazo enzimático como 
una opción terapéutica (Duve De C, 1955). En 1962 Wise y sus colegas informaron sobre varias familias con 
enfermedad de Fabry, incluyendo la descendencia del primer paciente de William Anderson. Examinaron 
también los primeros pacientes de sexo femenino con la enfermedad y claramente demostraron la 
herencia ligada al cromosoma X; más tarde por Sweely y Klionsky es denominada como una 
esfingolipidosis (Sweeley CC, 1963). En 1965 mediante un estudio de microscopia electrónica Hashimoto 
et al. Revelaron la presencia de cuerpos en células endoteliales, musculo liso, fibrocitos y celulares 
perivasculares en pacientes con enfermedad de Fabry, refiriéndose a estas estructuras como lisosomas 
extremadamente repletos concluyendo que el mal funcionamiento lisosomal tenía que ser el resultado de 
una anomalía genética (Hashimoto K, 1965), es hasta 1967 que Roscoe Brady finalmente aclara en detalle 
la causa subyacente de la EF, la actividad deficiente de la enzima que cataliza la hidrolisis de la molécula 
globotriaosilceramida (GB3) y que conduce en última instancia a los síntomas y manifestaciones 
multiorgánicas (Brady RO, 1967); Robert Desnick en 1985 descubrió que la deficiencia de la enzima alfa 
galactosidasa A era la causal del acumulo de GB3 dando las bases para el diagnóstico especifico genético 
y molecular (Calhoun DH, 1985).Raphael Schiffmann y Christine Eng y colaboradores a principios de este 
siglo introdujeron la terapia de reemplazo enzimático para el tratamiento de pacientes con EF. 
Actualmente terapia molecular dirigidas a las chaperonas (receptores celulares) representa una realidad 
que se encuentra en ensayos clínicos fase 3 y promete ser el siguiente paso en el tratamiento. (Plassmann, 
2016) 
 
CONSIDERACIONES DIAGNÓSTICAS 
 
Pacientes con enfermedad de Fabry buscan apoyo en gran variedad de especialistas, usualmente por el 
involucro de varios órganos y sistemas. El diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Fabry puede ser 
un verdadero reto. Los signos y síntomas de la enfermedad pueden ser inespecíficos, y si las 
manifestaciones en distintos órganos se consideran aisladas, el diagnóstico puede perderse (Eng CM F. J., 
2007). La National Society of Genetic Counselors recomienda realizar tests para todo paciente con historia 
familiar de Fabry o cornea verticillata en el examen con lámpara de hendidura. En ausencia de estos 
factores, se recomienda test a pacientes que presenten cualquiera de dos de las siguientes características 
(Laney DA, 2013 Oct): 
 
1. Escasa sudoración (anhidrosis e hipohidrosis) 
2. Rash purpúrico (angioqueratomas) 
3. Historia personal y/o familiar de falla renal. 
4. Historia personal o familiar de dolor quemante o sensación de calor en manos y pies 
particularmente durante episodios febriles (acroparestesias). 
5. Historia personal o familiar de intolerancia a ejercicio, frío o calor. 
6. Pacientes con transmisión no autosómica dominante o esporádica de hipertrofia cardíaca no 
explicada (no de hombre a hombre). 
 
 
5 
Si la historia familiar sugiere el diagnóstico de la enfermedad de Fabry, test genético y asesoramiento 
deben ser ofrecidos a todos los miembros de la familia independientemente del sexo. 
 
El diagnóstico definitivo de la EF en varones se establece al demostrar la deficiencia o la ausencia de la 
actividad de la alfa – galactosidasa A en leucocitos aislados de sangre periférica o cultivo de fibroblastos. 
La determinación enzimática puede también realizarse en gotas de sangre seca en papel filtro, lo cual 
posibilita el envio de muestras a distancia, el diagnostico retrospectivo y el tamizaje poblacional. Por otro 
lado, debido a que en mujeres la actividad enzimática de la alfa – galactosidasa A puede presentar valores 
reducidos o normales este ensayo no es de utilidad y se debe recurrir al estudio genético. (Neumann P, 
2013). 
 
De acuerdo a grupo europeo de trabajo de Enfermedad de Fabry (Biegstraaten M, 2015) los criterios 
diagnósticos para definir a la enfermedad son: 
 
Hombres: 
Mutación GLA 
+ 
Deficiencia de alfa galactosidasa A < 5 % del valor medio de referencia en leucocitos 
+ 
A (> 1 característica, signo o síntoma definitorio de enfermedad de Fabry (dolor neuropático de Fabry, 
cornea verticillata o angioqueratomas) 
o 
B (un incremento en plasma (Lyso) GB3 dentro del rango de hombres con diagnóstico definitivo de 
enfermedad de Fabry) 
o 
C (un miembro de la familia con diagnostico definitorio confirmatorio identificando la misma mutación del 
GLA. 
 
Mujeres: 
Mutación GLA 
+ 
Normal o deficiente alga galactosidasa A en leucocitos 
+ 
A o B o C 
 
Diagnósticos inciertos de enfermedad de Fabry 
Hombres/Mujeres 
Todos los pacientes que presenten signos y/o síntomas no específicos de EF (hipertrofia ventricular 
izquierda, eventos vasculares a edad temprana, proteinuria) quienes no cumplen un criterio completo para 
definir el diagnóstico y que tiene GLA de significancia incierta necesitan mayores evaluaciones y 
seguimiento de los algoritmos diagnósticos; siendo el gold estándar en este tipo de pacientes la 
demostración de las características histológicas en órganos afectados (corazón, riñón, piel) mediante la 
realización de microscopia electrónica de acuerdo con el juicio de un patólogo experto en ausencia de 
medicación que pueda evitar la acumulación, confirma el diagnostico. 
 
 
6 
Las recomendaciones otorgadas por la National Society of Genetic Counselors para el diagnóstico son: 
(Dawn AL, 2013) 
 
 El diagnostico de Enfermedad de Fabry es confirmado usando una combinación de pruebas 
bioquímicas y moleculares. 
 Puede ser confirmado en hombres con deficiencia de alfa – galactosidasa, comúnmente medida 
en sangre (leucocitos) y la presencia de la enfermedad causando la mutación en el gen GLA 
localizado en Xq22.1. 
 En mujeres la medición de alfa – galactosidasa enzimática no es fiable para el diagnóstico de Fabry 
debido a que los heterocigotos pueden tener niveles variables de alfa galactosidasa A. En mujeres 
la confirmación para el diagnóstico es causada por la identificación genética del gen GLA. 
 
La presencia de síntomas de la enfermedad de Fabry en hombres y mujeres de cualquier edad es una fuerte 
indicación para inicio de tratamiento. Recomendaciones del Fabry Pediatric Expert Panel incluye lo 
siguiente: (Hopkin RJ Jefferies JL, 2015) 
 
 El tratamiento debe iniciarse antes de que ocurra daño orgánico irreversible. 
 Niños asintomáticos con mutaciones Fabry deben ser monitorizados estrechamente. 
 El manejo de la enfermedad de Fabry requiere un abordaje multidisciplinario. 
 
ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA 
 
El defecto metabólico consiste en deficiencia de actividad de la hidrolasa lisosomal alfa-galactosidasa A 
que conlleva a acumulación lisosomal de glucoesfingolípidos, predominantemente cerebrósidos 
trihexósidos. Esta enzima cataliza la escisión hidrolítica de la terminal galactosa de globotriaosilceramida 
(GB3) la cual es un intermediario en la vía de degradación de globósidos (Brady RP, 1967). La proteína alfa-
galactosidasa A es codificada por un gen de 12 kilobases mapeado en el brazo largo del cromosoma X 
(región Xq22.1) (Bishop DF. Kornreich R, 1988). 
 
Hasta ahora se han identificado cientos de mutaciones en el gen de la alfa-galactosidasa A y la mayoría de 
los linajes tienen mutaciones específicas, las mutaciones de novo son raras (Desnick RJ, 2003). El globósido 
es un glucoesfingolípido mayor ubicado en la membrana eritrocitaria y en riñón, compuesto por ceramida 
adjunta a tres residuos azúcares y un residuo N-acetilgalactosamina, metabolizado por lisosomas, 
particularmente en el bazo, el hígado y médula ósea. En ausencia de actividad alfa-galactosidasa A. La 
acumulación anómala y difusa de glucoesfingolípidos ocurre en todos los tejidos, produciendo 
tumefacción y proliferación de células endoteliales (la acumulación endotelial es 460 veces más que lo 
normal) y afectación de músculo liso vascular y de pericitos. Así mismo, acumulación se correlaciona de 
manera inversa con la actividad de alfa-galactosidasa A en leucocitos (Branton MH, 2002). Reactividad 
anormal de células endoteliales, con cambios en el flujo sanguíneo cerebral y en vasos periféricos se ha 
documentado en imágenes de resonancia magnética, tomografía con emisión de positrones, Doppler 
transcraneal y pletismografía (Wilcox WR, 2004). Perturbaciones en presión intraluminal y 
angioarquitectura se piensa conllevan a dilatación, angiectasia y dolicoectasia. Las arterias 
vertebrobasilares parecen ser susceptibles a arteriopatía dilatacional. Arterias penetrantes pequeñas se 
vuelven estrechas y ocluidas. Infartos cerebrales son el resultado de la oclusión vascular directa o 
estiramiento y de la distensión de las ramas de los vasos dolicoectásicos. Niveles disminuidos de 
 
7 
trombomodulina (TM) e incremento del inhibidor del activador de plasminógeno (PAI) han sido 
encontrados en pacientes con enfermedad de Fabry, sugiriendo un estado protrombótico. 
 
La causa precisa del incremento en la incidencia de evento vascular cerebral no ha sido establecida. 
Hallazgos que pueden contribuir al incremento del riesgo incluyen dilatación endotelial dependiente y no 
dependiente de óxido nítricoy actividad anormal de la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) 
conllevando a un funcionamiento vascular aberrante. Hiperperfusión paradójica es observada (Hilz MJ, 
2004). Complicaciones compresivas no isquémicas de arterias intracraneales dolicoectásicas incluyen 
hidrocefalia, atrofia óptica, neuralgia trigeminal y parálisis de nervios craneales. La magnitud de contenido 
renal de Gb3 correlaciona positivamente con la severidad de los cambios patológicos renales e 
inversamente con su función. La acumulación renal ocurre predominantemente en glomérulo 
(principalmente podocitos, pero también hay afectación mesangial y endotelial) y así mismo en túbulo 
distal y la predilección por estas localizaciones puede explicar las manifestaciones tempranas renales 
como proteinuria y poliuria (Najafian B S. E., 2011). 
 
PREVALENCIA 
 
Grandes programas genéticos, han mostrado mutaciones asociadas con manifestaciones clásicas de la 
enfermedad de Fabry en aproximadamente 1:22 000 a 1:40 000 personas (Hwu WL, 2009) y mutaciones 
asociadas con presentaciones atípicas en 1:1000 a 1:3000 hombres y 1:6000 a 1:40 000 mujeres (Mechtler 
TP, 2012). La mayor parte de los pacientes son de poblaciones caucásicas (Branton MH, 2002), pero 
también se han encontrado en afroamericanos, y con descendencia asiática e hispánica (Houge G, 2005). 
 
La prevalencia de la enfermedad ha sido infraestimada dado que las manifestaciones son inespecíficas, el 
diagnóstico no es considerado por los clínicos dada la rareza de la enfermedad. Investigaciones realizadas 
por el Fabry Outcome Survey en Europa incluyeron a 366 pacientes con EF, reportaron un retraso en el 
diagnóstico correcto posterior al inicio de los síntomas de 13.7 a 16.3 años para hombres y mujeres 
respectivamente (Mehta A, 2004). Un estudio prospectivo multicéntrico de eventos vasculares cerebrales 
criptogénicos en Alemania sugieren que la prevalencia de la enfermedad de Fabry puede ser tan elevada 
como 1.2% (Rolfs A, 2005). Esto puede significar que la tasa de prevalencia es mayor que aquellas para las 
mutaciones del factor V de Leiden. Las manifestaciones renales ocurren en aproximadamente 50% de 
pacientes afectados a la edad de 35 años, y la incidencia se incrementa significativamente con la edad. Una 
fracción significativa de pacientes eventualmente desarrolla enfermedad renal crónica terminal. Un 
estudio de pacientes masculinos que sobrevivieron a la edad de 55 años desarrollaron enfermedad renal 
crónica terminal (Branton MH, 2002), sin embargo, en un registro de cerca de 2000 pacientes con la 
enfermedad (edades promedio de 37 a 40 años), la prevalencia fue más baja documentando 14% en 
hombres y 2% en mujeres (Wilconx WR, 2008). La prevalencia de la EF en poblaciones en diálisis ha sido 
revisada en varios estudios. Búsquedas aleatorizadas han identificado menos del 1% de pacientes en 
hemodiálisis portadores de la enfermedad, muchos de los cuales ya se conocían con la enfermedad, de 
acuerdo con reportes del United States Renal Data System 2010, la EF representó únicamente 95 casos 
nuevos de enfermedad renal crónica terminal entre 2005 y 2009 (80 hombres y 15 mujeres) ((USRDS), 
2004), Nakao y cols, en 2003 reportaron que 6 de 514 (1.2%) de hombres en diálisis tuvieron niveles 
leucocitarios reducidos de alfa-galactosidasa A y se encontró la mutación genética (Nakao S, 2003); Tanaka 
y cols, en 2005, con 696 pacientes (295 mujeres y 401 hombres) encontraron únicamente 4 hombres y 1 
mujer portadores de la enfermedad, 3 de los cuáles ya sabían que la tenían (Tanaka M, 2005). En un estudio 
desarrollado en población austriaca en diálisis, 85 de 2480 pacientes tuvieron test positivos con niveles 
bajos de alfa-galactosidasa A (Kotanko P, 2004). 
 
 
8 
MORBILIDAD Y MORTALIDAD DE LA ENFERMEDAD DE FABRY 
 
A causa de que la EF afecta varios órganos, la morbi – mortalidad se relaciona a los efectos combinados de 
falla renal, falla cardíaca y evento vascular cerebral (reportado en 10 a 24% de los cuales 70% ocurren en la 
circulación vertebrobasilar). La recurrencia de eventos cerebrovasculares es frecuente e incrementan con 
la edad, ocurriendo en aproximadamente el 25% de pacientes. Hipertrofia ventricular concéntrica 
izquierda, insuficiencia cardíaca, trastornos de la conducción, deficiencias valvulares mitroaórticas e 
infartos miocárdicos son manifestaciones cardíacas de la enfermedad en algunos pacientes, que pueden 
ocurrir hasta en más del 80%. Hemiparesia, vértigo, diplopía, disartria, hemianopsia, déficit sensorial y otros 
síntomas caracterizan involucro de sistema nervioso central. Muerte, como resultado del deterioro 
multiorgánico ocurre durante la cuarta o quinta década de la vida. 
 
PRESENTACIÓN CLÍNICA Y EXAMEN FÍSICO 
 
Es una enfermedad multisistemica que comienza con una disfunción celular seguida de una cascada de 
alteraciones orgánicas funcionales y daño estructural que eventualmente se desarrolla durante un periodo 
de años o décadas, hay amplia gama de variabilidad inter e intrafamiliar en cuanto a la edad de aparición, 
características clínicas y la evolución, desarrollándose desde etapas embrionarias (Vedder AC, 2006). 
 
Actualmente la enfermedad de Fabry se divide en clásica y no clásica o atípica. 
 
La variedad clásica (ausencia de actividad enzimática de alfagalactosidasa A) en pacientes varones con 
mutación variante de la Alfa galactosidasa A es de 0.12 % o 1/1000 individuos estudiados (Van de Tol, 2014). 
Los primeros síntomas clínicos surgen entre los 3 y 10 años de edad de predominio en el niño y así mismo 
con mayor severidad, siendo la presentación más frecuente dolor urente, hipo o hiperhidrosis, 
posteriormente datos clínicos como ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, 
angioqueratomas, proteinuria y cardiomiopatía; estos últimos suelen desarrollarse después de los 20 años 
de edad. 
 
La variedad no clásica o atípica tiene actividad residual de la alfa galactosidasa A que varía entre el 2 – 20 % 
de lo normal (Germain D, 2007). Estos habitualmente tienen manifestaciones leves de la enfermedad y 
típicamente desarrollan entre la 4ta y 6ta década de la vida manifestaciones clínicas con involucro a un 
solo órgano; siendo el involucro cardiaco el más común en este tipo de variantes (von Scheidt W, 1991), sin 
embargo, existe un tercer grupo de individuos los cuales han sido descritos con una variante genética, 
pero sin la Enfermedad de Fabry (Lee BH, 2010). Es bien sabido que la enfermedad de Fabry se transmite 
de forma ligada al cromosoma X, los signos y síntomas pueden estar presentes en las mujeres como 
resultado de una inactivación del Cromosoma X, las mujeres heterocigotas tienen niveles de alfa 
galactosidasa A que pueden ir desde deficientes hasta normales, lo que hace que presenten espectros muy 
amplios de manifestaciones que pueden ser asintomáticas hasta una enfermedad sistémica grave similar 
a los hombres; el involucro difuso de órganos y sistemas conlleva a gran número de anormalidades que 
pueden ser descubiertas ante la exploración física, y aunado a esta variabilidad, los síntomas tienden a 
aparecer en un orden predecible destacando en la infancia el dolor, manifestaciones dermatológicas (70% 
de pacientes) como telangiectasias en oídos o conjuntiva, máculas o pápulas negro-azul, edema palpebral 
superior, fenómeno de Raynaud y anormalidades oftalmológicas; en la adultez temprana telangiectasias 
extensas, angioqueratomas (grupos de racimos de vasos sanguíneos abundantes, puntiformes, ectásicos, 
de color rojo oscuro pueden ser encontrados inmediatamente por debajo de la piel, también conocido 
como Angioqueratomas diffusum universale), albuminuria, hematuria, cuerpos ovales grasos en orina 
(células epiteliales tubulares con inclusiones lipídicas), edema, fiebre, anhidrosis, linfadenopatía y en el 
grupo de 30-40 años, cardiomegalia y trastornos del ritmo pueden ser evidentes, insuficiencia mitral,eventos vasculares cerebrales, acroparestesias, reflejo de la neuropatía periférica (75% de pacientes) la 
 
9 
cual es una manifestación frecuente de la enfermedad. Este dolor puede ser crónico y episódico. Episodios 
agudos pueden desencadenarse por la exposición a temperaturas extremas, estrés, emociones y/o fatiga. 
De igual manera, opacidades lenticulares y lesiones vasculares de la conjuntiva y retina pueden estar 
presentes, así como diarrea y dolor abdominal (50-70% de pacientes) (Cho ME, 2004). 
 
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS POR ORGANOS Y SISTEMAS 
 
NEUROLOGICAS 
Neuropatía, más notablemente de la pequeña fibra nerviosa constituye una característica esencial de la 
enfermedad de Fabry, el dolor neuropático es uno de los primeros síntomas que se manifiestan en la 
enfermedad, estando presente hasta en el 80 % de los casos (Schiffmann R, 2001). El Examen neurológico 
normalmente revela la perdida de la sensación de la temperatura en las manos y los pies y la reducción de 
la tolerancia al frio; habitualmente el dolor es de longitud dependiente, es decir, siempre es un dolor 
simétrico de las fibras nerviosas largas y que comienzan en las palmas de las manos o plantas de los pies y 
puede extenderse aún más a lo largo de los brazos y las piernas y a otras áreas del cuerpo cuando la 
enfermedad progresa. Fibras pequeñas mielinizadas y no mielinizadas y sus cuerpos celulares se ven 
afectados. La biopsia de nervio sural revela disminución selectiva de las fibras pequeñas mielinizadas; los 
depósitos de glucoesfingolípidos se ven en el perineuro, ganglios sensoriales y células endoteliales. La 
enfermedad de Fabry afecta de predominio a las fibras A (fibras que transmiten sensibilidad al dolor 
mecánico) y fibras C no amielinicas en mucho menor proporción (Maag R, 2008). 
 
DOLOR. 
El dolor se experimenta en un 60 – 80 % de los pacientes afectados con alteración de las fibras pequeñas, 
(Hoffman B, 2007). Dos tipos de dolor han sido descritos. El primero denominados Crisis de Fabry; que son 
dolores episódicos caracterizados por dolor ardiente a partir de las extremidades y se irradia de forma 
centrípeta. Se puede precipitar por la fiebre, el ejercicio, la fatiga, el estrés o el rápido cambio de la 
temperatura. El segundo tipo es el dolor crónico, caracterizado por ardor, dolor punzante o disestesias en 
las manos o los pies. Tanto el dolor agudo como crónico es causado por las alteraciones de las fibras 
pequeñas previamente ya descritas. Un estudio de la historia natural de la FD revelo la disminución del 
dolor en un 11 % de la población estudiada conforme la edad avanzaba; con el incremento de la edad y por 
ende incremento de los depósitos el daño de las fibras pequeñas puede ser muy extenso y su función es 
completamente perdida y por lo tanto el dolor puede ceder (Kolodny EH, 2002); por lo tanto, en ausencia 
de dolor, se debe indagar la presencia de acroparestesias en la infancia. 
 
ENFERMEDAD CEREBRO VASCULAR 
La neuropatía periférica temprana a menudo suele estar seguida por complicaciones cerebrovasculares en 
la edad adulta, los signos y síntomas varían de una gama que suele ser de leve a severo entre los cuales 
incluyen cefaleas, vértigo, ataques isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular isquémicos y la 
demencia vascular. Los datos del registro de Fabry indican que la prevalencia de accidentes 
cerebrovasculares es de 6.9 % en varones y de 4.3 % en mujeres y la edad media suele ser a los 39 años en 
los hombres y 46 años en las mujeres (Sims K, 2009). El estudio de accidentes cerebrovasculares en 
jóvenes con enfermedad de Fabry (SIFAP) un estudio multicéntricos internacional que recluto 5000 
participantes y seguimiento por 36 meses, encontraron que los adultos jóvenes mostraron una alta 
frecuencia en la presencia de infartos preexistentes y clínicamente silentes con una relativa preferencia 
para la isquemia aguda en la circulación posterior (Fazekas F1, 2013). La fisiopatología es meramente 
oclusiva, es la vasculopatía cerebral extensa en donde la arquitectura del vaso, disfunción del endotelio y 
anormalidades en los componentes sanguíneos son los causantes principales, es evidente la acumulación 
de GL3 en las células endoteliales y células musculares lisas de los vasos culminando en la estenosis y 
oclusión progresiva, así como la dilatación de pequeños vasos arteriales. Dos factores inducen un estado 
pro trombotico: 1) ectasia de grandes vasos que induce a un flujo de estancamiento y 2) la disfunción 
endotelial. La ectasia vascular se produce con mayor frecuencia en la circulación posterior y el diámetro 
de la arteria basilar ha sido demostrada como un indicador muy sensible de FD (Fellgiebel A, 2009). La 
fisiopatología que se propone es que se debe a una mayor susceptibilidad al estrés oxidativo en el sistema 
 
10 
vertebrobasilar que podría estar asociado con el deterioro de la reactividad vascular y la dilatación 
persistente (Moore F, 2007). El hallazgo en la resonancia magnética es la hiperintensidad pulvinar en T1, 
siendo un signo muy específico y distintivamente característico de FD; la ectasia vertebral y alteraciones 
en la circulación posterior incluyendo el diámetro de la arteria basilar es 87 % exacto en el diagnóstico de 
FD e involucro cerebrovascular (Jardim L, 2004). 
 
ENFERMEDAD VESTIBULAR 
Existe evidencia y alta incidencia de la perdida de la audición progresiva, principalmente la neurosensorial, 
con disfunción vestibular y sordera súbita en pacientes masculinos con FD. Las pruebas funcionales apoyan 
la hipótesis de que el resultado de la disfunción vestibular y auditiva de la patología es a nivel de las células 
ciliadas dentro del laberinto (Palla A, 2007). La actividad residual de alfa galactosidasa A que ha sido 
encontrada es considerar un factor protector contra la perdida de la audición. 
 
ENFERMEDAD RENAL 
Las manifestaciones renales ocurren en el 80% del grupo de edad entre 30-40 años, con proteinuria, 
polidipsia y causas no explicadas de deterioro de la función renal. Proteinuria y falla renal progresiva son 
el resultado de acumulación de glucoesfingolípidos en los túbulos, mesangio, células intersticiales, 
podocitos, asa de Henle y túbulos distales, así como glomérulos y arteriolas, estas manifestaciones ocurren 
en al menos 50% de hombres y 20% de mujeres (Germain, 2010). Un estudio de la historia natural de la 
enfermedad del National Institutes of Health reportó proteinuria en el 85% de pacientes hombres con 
enfermedad renal, con rangos de edad entre 14 y 55 años (Branton MH, 2002). Proteinuria en rango 
nefrótico poco común (18% en aquellos con enfermedad renal) y solamente un cuarto desarrollaron 
síndrome nefrótico, sin embargo, de entre lo que padecían falla renal progresiva, 80% tuvieron proteinuria 
nefrótica. Los hombres adultos con los niveles más altos de proteinuria (proteinuria/creatinuria >1.5gr/gr) 
declinaron con mayor velocidad la función renal (Warnock DG, 2012). 
 
Una biopsia renal debería ser útil en pacientes con presentación atípica o pacientes que progresan pese 
al manejo dirigido (Fogo AB, 2010). Los hallazgos histológicos suelen revelar (Najafian B F. A., 2015): 
 
 Microscopia de Luz: La característica acumulada glucoesfingolípidos (GSL) inclusiones se eliminan 
durante el procesamiento de tejido para la inclusión en parafina. Por lo tanto, las células, 
especialmente los podocitos y las células epiteliales parietales y tubulares aparecen vacuolados, 
el material hialino se acumula en el medio de las arterias y arteriolas (arteriopatía de Fabry) y a 
veces en regiones mesangiales. 
 Inmunofluorescencia: Negativa 
 Microscopia Electrónica: Inclusiones multilamelares de glucoesfingolípidos (figuras de mielina de 
distribución concéntrica, llamados cuerpos de cebra están presentes en varias estirpes celulares; 
las inclusiones se tiñen también oscuramente por toluidina azul en secciones semi-delgadas. Las 
inclusiones son abundantes en los podocitos, células epitelialesparietales y células tubulares. 
inclusiones en células mesangiales y endoteliales no pueden estar presente en los pacientes 
tratados con la enzima. La terapia de reemplazo o en mujeres que son portadoras de la 
enfermedad. Las arterias y arteriolas muestran inclusiones en células del músculo liso y de 
material hialino consistente con Fabry arteriopatía. 
 
TERAPIA FARMACOLÓGICA Y REEMPLAZO ENZIMATICO 
Agentes antiplaquetarios, incluyendo ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel y ácido acetilsalicílico - 
dipiridamol son empleados de rutina para prevenir recurrencia de eventos vasculares cerebrales y 
trombóticos, pero su efectividad en este contexto no ha sido probada. Administración de anticoagulantes 
cumarínicos pueden ser necesarios ante eventos embólicos. Neuropatías dolorosas pueden ser tratadas 
 
11 
con una variedad de medicaciones como carbamacepina. Dos enzimas, Agalsidasa-alfa y Agalsidasa beta 
han reportado normalizar función renal, cardíaca y flujo cerebrovascular (Hughes DA, 2013). 
 
AGALSIDASA BETA 
Aprobada en Europa en 2001 y en Estados Unidos en 2003. La dosis de terapia de reemplazo enzimático es 
de 1.0 mg/kg cada 2 semanas, administrada intravenosa, normaliza los niveles GL3 y el aclaramiento de GL3 
depositado en el endotelio renal, mesangio glomerular y células intersticiales renales respuestas evaluadas 
a las 12, 36 y 54 meses del tratamiento, importante señalar que los depósitos de GL3 en los podocitos no 
eran aclarados sino hasta 1 años después de haber iniciado la terapia de reemplazo enzimático donde se 
redujo en un 67 % de los pacientes sustituidos (Germain D, 2007). Así mismo la mayoría de los pacientes 
(90%) las tasas de filtrado glomerular estimadas y los niveles séricos de creatinina se mantuvieron estables 
tras los 54 meses de seguimiento. Entre pacientes con TFGe < 80 ml/min/1.73 m2SC, el tratamiento con 
Agalsidasa beta retraso el tiempo del primer evento renal (definido como el incremento de la creatinina 
sérica o el deterioro de la función renal y/o desarrollo de Enfermedad renal crónica) en un 33 %, así mismo 
lo fue para los eventos cardiacos, cerebrovasculares (Banikazemi M, 2007), importante señalar que los 
pacientes que tuvieron una TFGe basal de más de 55 ml/min, tuvieron una reducción significativamente 
importante (81 % vs 15 %) en la reducción en el riesgo de progresión y complicaciones renales. Ambos 
estudios demuestran que pacientes con menos complicaciones asociadas a su enfermedad al diagnóstico 
tienen mejor respuesta y resultados favorables para retraso en la progresión. 
 
La mayoría de reportes de efectos adversos de Agalsidasa Beta son leves o moderados y gran parte de 
ellos asociados a la velocidad de infusión calambres y fiebres, en el estudio de Banikazemi estos efectos 
adversos fueron descritos en 55 % de los tratados, pero también en el 23 % en lo que se administró placebo. 
Las reacciones asociadas a la infusión generalmente ocurren dentro de los primeros 6 meses del 
tratamiento, al momento no hay reportes descritos de anafilaxia y las reacciones severas descritas han 
sido eventos de hipotensión y urticaria (Ortiz A, 2007). 
 
ALGASIDASA ALFA 
En Europa la Agalsidasa Alfa fue aprobada en 2001 como terapia de reemplazo enzimático a una dosis de 
0.2 mg/kg/ cada 2 semanas. En un estudio de 24 semanas con Agalsidasa alfa se observó una recuperación 
en la proporción de glomérulos normales en 12 pacientes tratados (promedio del +8 %) quienes tenían una 
depuración de creatinina estimada de 77 ml/min, mientras que hubo una disminución de la función renal 
en 9 pacientes en el grupo placebo (promedio del -16%), similitud encontrada en las inclusiones de 
glucoesfingolípidos en los capilares renales endoteliales (Schiffmann R e. a., 2001). Efectos adversos 
observados en relación a la velocidad de infusión muy similares a los descritos por Agalsidasa beta, 
observando calambres y fiebre dentro de los 45 minutos iniciales de la infusión (Schiffmann R e. a., 2006) 
 
SEGUIMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE FABRY 
Parte del seguimiento habitual del paciente con enfermedad de Fabry que recibe la terapia de reemplazo 
enzimático es la cuantificación de GB3 plasmático y Lyso GB3 urinario para considerar que la respuesta al 
tratamiento ha sido la correcto, sin embargo, estudios como el de (Kee BS, 2016) en el que la variabilidad 
de las determinaciones de acuerdo al grupo poblacional estudiado pueden dar la falsa impresión de una 
respuesta nula o poco exitosa, dando la apertura a otros biomarcadores que necesitan mayor número de 
estudios para tener la validez necesaria, uno de ellos es la Uromodolina (Proteína de Tamm – Horsfall). 
 
 
12 
La uromodulina es una proteína de 95 kDa que es sintetizada en el retículo endoplasmatico por las células 
de la porción gruesa ascendente del asa de Henle y el túbulo contorneado distal, que en individuos sanos 
se excreta cerca de 20 – 70 mg por día, siendo la proteína excretada más abundante, actualmente 
mutaciones en el gen de la Uromodolina en el cromosoma 16p12.3 ha sido motivo de estudio para el estudio 
de hiperuricemias familiares juveniles con afección renal, enfermedades medulares quísticas tipo 2 y en el 
estudio de la progresión de la enfermedad renal crónica (Lottha K, 2010). 
 
Hay pruebas de que el sistema inmune juega un papel central en la producción de uromodulina, esta, 
reacciona con diversas células del sistema inmune as células del sistema inmune posiblemente por una 
unión no especifica con sus hidratos de carbono. La unión de los neutrófilos a la uromodulina, induce la 
síntesis de IL8, provocando el estallido respiratorio y la degranulación (Kreft B, 2002) y estimula la 
quimiotaxis y la fagocitosis. Los monocitos son inducidos a secretar IL1, IL6 y TNFα (Wimmer T, 2004). Es 
bien sabido que esta también aumente la expresión IL2 y moléculas HLA de clase II en los linfocitos 
estimulando la proliferación celular (Yu CL, 1993), los anticuerpos que genera la uromodulina afectan la 
función tubular en segmentos distales de la nefrona. 
 
Pracjzer et al (Prajczer S, 2010) midieron la uromodulina en suero y en orina de 14 individuos sanos y 77 con 
enfermedad renal crónica; en el suero niveles inferiores de uromodulina por debajo de 1000 a 
comparación de la orina fueron encontrados en pacientes y controles (ng/ml rango sérico vs mg/l rango 
urinario), encontrando que los niveles más bajos de uromodulina en orina se encontraban en pacientes 
con mayor grado de afección renal, también se asoció con atrofia tubular e infiltración intersticial 
encontrados en biopsias renales y en suero hubo tendencia de niveles plasmáticos más elevados que 
pacientes con mayor deterioro de la afección renal, encontrando también niveles séricos de Citocinas 
proinflamatorias TNFα, IL1, IL6, IL8, y factor de crecimiento vascular endotelial (VEFG). Los autores 
especulan que la uromodulina entra en el intersticio renal, ya sea a través de la secreción basolateral de 
las células de la porción gruesa ascendente del asa de Henle o través de la recirculación de la orina, 
pudiendo reaccionar con las células del sistema inmune y estimular la respuesta inflamatoria, que 
promueve un mayor daño túbulo intersticial. 
 
Se ha demostrado que el seguimiento del paciente con enfermedad de Fabry mediante la cuantificación 
de GB3 urinario y/o plasmático no es el mejor marcador para el diagnóstico y monitorización de la 
respuesta a tratamiento (Young, 2005) y que suele estar incluso normal en pacientes masculinos y en 
femeninos heterocigotas (Barr C, 2009); Recientemente se han descrito nuevos biomarcadores utilizando 
el análisis proteómico de células mononucleares de la sangre periférica de pacientes sanos y EF, 
obviamente son necesarias más investigaciones para evaluar la validez de estos (Cigna D, 2013). 
 
La uromodulina ha sido uno de estos biomarcadores nuevos para el control, seguimiento yrespuesta a 
tratamiento con resultados alentadores al menos demostrados en los estudios de Matafora et al, 
(Matafora V, 2015) donde se demostró que la excreción de uromodulina fue a la baja en los pacientes con 
EF provocando la realización de nuevas líneas de investigación en las cuales; encontrando en ellas que 
pacientes con terapia de reemplazo enzimático poseen valores que oscilan entre los de personas sanas, lo 
que se traduce en una respuesta eficaz al tratamiento farmacológico. 
 
TRASPLANTE RENAL 
La falla renal es una indicación clara para el trasplante renal. Sin embargo, puede no alterar el curso de la 
progresión en otros órganos y sistemas. 
 
13 
 
JUSTIFICACIÓN 
 
 
 
El Centro Médico Nacional “20 de noviembre” es centro de referencia nacional de la Enfermedad de Fabry, 
entidad con afección multiorgánica que limita la calidad y esperanza de vida de aquel que la padece. 
 
El advenimiento en los 2000 de la terapia de reemplazo enzimático ha permitido que los pacientes que 
habitualmente presentaban complicaciones entre las 3ra y 4ta década de la vida (edad económicamente 
activa) tengan la oportunidad de mejorar su calidad de vida, anteriormente era bien sabido que aquel 
paciente con Enfermedad de Fabry terminaría en el ictus, cardiopatía hipertrófica e insuficiencia renal 
terminal en terapia de sustitución pasando los 40 años. 
 
Actualmente se encuentran en seguimiento pacientes que han tenido la oportunidad de recibir el 
reemplazo enzimático desde su diagnóstico y que el Centro Médico Nacional ha adoptado para su 
seguimiento y vigilancia multiorgánica, sin embargo, a pesar de estar estrictamente supervisados no se ha 
hecho un estudio de las características clínicas y moleculares de los mismos, por lo que este es el primer 
reporte clínico y molecular realizado en el ISSSTE y al momento la muestra representativa más grande 
(N=7) reportada en nuestro país; en el que describen las características y moleculares de los pacientes con 
Enfermedad de Fabry que recibieron tratamiento, vigilancia y seguimiento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
14 
OBJETIVO GENERAL 
 
Describir las características clínicas y moleculares de los pacientes mexicanos con Enfermedad de Fabry 
que se encontraban en vigilancia y seguimiento en el Centro Médico Nacional 20 de noviembre del ISSSTE. 
 
OBJETIVO ESPECÍFICO 
 
Conocer la mutación genética de cada paciente. 
Conocer el síntoma y/o signo pivote del paciente cuando debuto con su enfermedad. 
Conocer el grado de afección a otros órganos blancos. 
Relacionar la correlación entre el genotipo y fenotipo. 
 
DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN 
 
Se estudiaron a los 7 pacientes con diagnóstico genético de Enfermedad de Fabry que acudieron a 
vigilancia y seguimiento en el Centro Médico Nacional “20 de noviembre” hasta enero de 2016. 
 
CRITERIOS DE INCLUSIÓN 
 
Expedientes clínicos completos de acuerdo a las siguientes características: 
 Pacientes del Centro Médico Nacional “20 de noviembre” que estuvieron en vigilancia y 
seguimiento 
 Con diagnóstico molecular de Enfermedad de Fabry 
 Sin distinción de sexo 
 Mayores de 18 años. 
 Descripción del tratamiento instaurado 
 Continuidad en la terapia de reemplazo enzimático 
 
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 
 
Expedientes clínicos con las siguientes características: 
 Pacientes que no acudieron a infusiones periódicas 
 Pacientes que no acudieron a toma de muestras para evaluar la respuesta a tratamiento 
 
CRITERIOS DE ELIMINACIÓN 
 
 Pacientes que fueron dados de baja del instituto y que no se pudo tener acceso a su expediente 
electrónico durante la revisión de los datos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
15 
DEFINICIÓN DE VARIABLES Y UNIDADES DE MEDIDA 
 
Variable Definición operacional Tipo de 
variable 
Escala de 
medición 
Enfermedad de 
Fabry 
Enfermedad lisosomal que se caracteriza por la deficiencia de 
enzimas lisosomales (alfa – galactosidasa A), cuya función es la 
destrucción de los desechos celulares; resultando en la 
acumulación de productos anormales del metabolismo 
(globotriaosilceramida – GL3) 
Cualitativa Nominal 
Edad La referida en el expediente clínico al momento de la consulta 
(años) 
Cuantitativa Cuantitativa 
continua 
Sexo El referido en el 
expediente (masculino/femenino) 
Cualitativa Nominal 
Tiempo de 
evolución de la 
enfermedad de 
Fabry 
Lo referido en el expediente clínico (años) Cuantitativa Continúa 
Comorbilidades Las citadas en las notas médicas del expediente clínico. Cualitativa Nominal 
Biopsia Renal 
Procedimiento por el que se extraen tejido renal para su 
análisis microscópico. 
Existen dos tipos de biopsias renales: 
 Biopsia por punción. Después de administrar un 
anestésico local, se realiza una punción dirigida 
y guiada por imagen para la correcta inserción 
de la aguja. La mayoría de las biopsias renales se 
realizan con esta técnica. 
 Biopsia abierta. Después de administrar 
anestesia general, se realiza una incisión en la 
piel y extirpa quirúrgicamente una porción del 
riñón. 
 
 
 
 
 
Cuantitativa 
 
 
 
 
 
Continua 
 
 
16 
Tasa de filtrado 
glomerular 
Resultado de la fórmula
 
TFG expresado en ml/min/1.73m2 
 
 
 
 
 
Cuantitativa 
 
 
 
 
 
Continua 
Agalsidasa Beta Medicamento de reemplazo enzimático fabricado por 
Genzyme® con dosis de administración en infusión continua a 
1 mg/kg cada 2 semanas 
Cuantitativa Continua 
Agalsidasa Alfa Medicamento de reemplazo enzimático fabricado por Shire® 
con dosis de administración en infusión continua a 0.2 mg/kg 
cada 2 semanas 
Cuantitativa Continua 
 
 
 
SELECCIÓN DE LAS FUENTES, METODOS Y TECNICAS Y PROCEDIMIENTO DE RECOLECCIÓN DE LA 
INFORMACIÓN 
 
Se obtuvo información de los expedientes clínicos de los pacientes que acudieron a vigilancia, seguimiento 
y tratamiento de Enfermedad de Fabry. 
 
Nombre (INICIALES) 
Expediente. 
Edad. 
Unidad Emisora. 
Mutación. 
Antecedentes Patológicos. 
Diagnostico. 
Inicio y tipo de terapia de reemplazo enzimático 
Manifestaciones relacionadas. 
NEUROLOGICAS. 
CARDIOLOGICAS. 
NEFROLOGICAS. 
DERMATOLOGICAS 
OFTALMOLOGICAS 
OTORRINOLARINGOLOGICAS 
GASTROENTEROLOGICAS 
 
17 
PATOLOGICAS (HISTOLOGICAS) 
CRITERIOS DE TERAPIA DE REEMPLAZO ENZIMÁTICO DE ACUERDO A: 
 
METODOLOGIA DE LA INVESTIGACIÓN 
 
Estudio retrospectivo, descriptivo de serie de casos de pacientes con diagnóstico genético confirmado de 
Enfermedad de Fabry en el que se analizaron las características clínicas y moleculares mediante la revisión 
de expedientes clínicos desde el ingreso del paciente al instituto y que continuaron seguimiento hasta 
enero de 2016. 
CONSIDERACIONES ETICAS 
De acuerdo con los Artículos 16, 17 y 23 del CAPÍTULO I, TÍTULO SEGUNDO: De los Aspectos Éticos de la 
Investigación en Seres Humanos, del REGLAMENTO de la Ley General de Salud en Materia de Investigación 
para la Salud. El presente proyecto es retrospectivo, documental sin riesgo, que estrictamente no amerita 
del Consentimiento Informado. 
Los investigadores confirmamos que la revisión de los antecedentes científicos del proyecto justifican su 
realización, que contamos con la capacidad para llevarlo a buen término, nos comprometemos a mantener 
un estándar científico elevado que permita obtener información útil para la sociedad, a salvaguardar la 
confidencialidad de los datos personales de los participantes en el estudio, pondremos el bienestar y la 
seguridad de los pacientes sujetos de investigación por encima de cualquier otro objetivo, y nos 
conduciremos de acuerdo a los estándares éticos aceptados nacional e internacionalmente según lo 
establecido por la Ley General de Salud, Las Pautas Éticas Internacionales Para la Investigación y 
Experimentación Biomédica en Seres Humanos de la OMS, así como la Declaración de Helsinki. 
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES 
CRONOGRAMA DE PROTOCOLO DE TESIS 
FEBRERO –MARZO Realización del protocolo de tesis 
Dr. Torres Pastrana Juvenal y Dra. Díaz Avendaño Odette 
Dr. Cano Cervantes José Horacio 
ABRIL Presentación del protocolo de tesis ante la coordinación de Cirugía 
en el área de Enseñanza 
Dr. Cano Cervantes José Horacio 
MAYO Revisión, consulta y recolección de datos de los expedientes clínicos. 
Dr. Benítez Granados Jesús 
Dr. Cano Cervantes José Horacio 
JUNIO Revisión, consulta y recolección de datos de los expedientes clínicos. 
Dr. Benítez Granados Jesús 
Dr. Cano Cervantes José Horacio 
JULIO Revisión, consulta y recolección de datos de los expedientes clínicos. 
Dr. Benítez Granados Jesús 
Dr. Cano Cervantes José Horacio 
AGOSTO Elaboración del informe técnico final 
Dr. Cano Cervantes José Horacio 
SEPTIEMBRE Revisión y correcciones del informe técnico final 
Dr. Torres Pastrana Juvenal, Dra. Díaz Avendaño Odette del Carmen, Dr. Benítez 
Granados Jesús 
Dr. Cano Cervantes José Horacio 
OCTUBRE Impresión de tesis. 
Dr. Cano Cervantes José Horacio 
 
 
 
18 
RECURSOS DE LA INVESTIGACIÓN 
RECURSOS HUMANOS 
Dr. Torres Pastrana Juvenal. Jefe de Servicio de Nefrología CMN “20 de noviembre” ISSSTE 
Dra. Díaz Avendaño Odette del Carmen. Medico de Base de Nefrología CMN “20 de noviembre” ISSSTE 
Dr. Benítez Granados Jesús. Medico Genetista. Encargado del programa institucional de Enfermedades 
Huérfanas Lisosomales del ISSSTE 
 
RECURSOS MATERIALES 
Expedientes clínicos de pacientes con diagnostico confirmado de Enfermedad de Fabry y que se 
encuentran en vigilancia y seguimiento en el Centro Médico Nacional “20 de noviembre” del ISSSTE. 
Hojas papel bond tamaño carta para recolección de datos. 
Computadora Laptop. 
Exámenes de laboratorio: Biometría hemática, Química Sanguínea, Examen General de Orina, Recolección 
de Orina de 24 horas, Perfil de Lípidos, pruebas de función hepática, electrolitos séricos. 
Exámenes de Gabinete: Ecocardiograma transtoracico, lámpara de hendidura, electrocardiograma, 
radiografía de tórax, velocidades de conducción nerviosa. 
 
DIFUSION 
Con el presente trabajo, se podrán elaborar los siguientes elementos: tesis, cartel, asistencia a congresos 
nacionales (cartel) y publicación en una revista médica indexada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
19 
RESULTADOS 
Se estudiaron 7 pacientes con diagnóstico molecular de enfermedad de Fabry, a continuación, se resumen 
los hallazgos moleculares de cada uno de los pacientes. 
TABLA 1. 
Pacientes con Enfermedad de Fabry. 
Características Moleculares. 
Paciente Edad Localización Mutación Cambio de 
Aminoácido 
Fenotipo Referencia 
EF1 – M 
S.B.R.I. 
35 a. Exón 6 c.826A>G p.S276G Típico Shabber J et al (2005) 
EF2 – M 
S.A.R. 
38 a. Exón 1 c.107T>G p.L36W Típico J. Inherit Metab. Dis 
2006. 29:653-9 p.L36S 
Mol Genet Metab 95:224 
(2008) p. L 36S 
EF3 – M 
S.P.J.R. A 
45 a. Exón 6 c. 971T>A p.L234 Típico Sin Reporte 
EF4 – M 
S.P.J.A. A 
41 a. Exón 6 c.971T>A p.L234 Típico Sin Reporte 
EF5 – M 
T.E.V. B 
47 a. Exón 1 c.44C>A p.A15E Atípico Int J. Cardiol epub (2012) 
p.A15E 
Clin Physiol Funct 
Imaging 29:177 (2009) p. 
A15G 
J. Hum Genet 57:347 
(2012) p.A15P 
J. Inherit Metab Dis 
35,325 (2012) p.A15T 
EF6 – F 
G.T.M.T. B 
24 a. Exón 1 c.44C>A p.A15E Típico Referencia EF5 
EF7 – F 
T.E.S. B 
51 a. Exón 1 c. 44C>A p.A15E Típico Referencia EF5 
A Caso Familiar 
B Caso Familiar 
 
Paciente número 1. 
Masculino 35 años de edad, sin antecedentes patológicos de relevancia, diagnosticado en Enero de 2006 
(120 meses en seguimiento), el paciente más estable y con menos sintomatología, diagnosticado tras 
presentar sintomatología de predominio neurológico, de hecho actualmente única sintomatología de 
forma esporádica así como, cuadros de dolor abdominal y cólico que se acompaña de diarrea que se 
autolimita máximo a las 72 horas, sin manifestaciones cardiovasculares, tegumentarias, sin presentar 
opacidad corneal. 
 
 
20 
Desde el punto de vista renal, sin afección, con proteinuria dentro de parámetros normales, no fue posible 
realización de biopsia renal al no desearla; posee una TFG en 115 ml/min (normal). Actualmente en 
tratamiento con Agalsidasa Beta (1 mg/kg/dosis) desde mayo de 2015 en infusión periódica quincenal sin 
reporte de eventos adversos. 
 
Paciente número 2. 
Masculino de 38 años de edad, diagnosticado en Noviembre de 2012 (50 meses en seguimiento), sin 
antecedentes personales patológicos de importancia, iniciando síntomas a los 8 años de edad de afección 
neurológica periférica, la cual persistió hasta la edad adulta; actualmente con predominio de 
sintomatología neurológica, sin embargo, también con alteraciones tegumentarias, renales y 
gastrointestinales; nunca se le realizo biopsia renal por perdida de la morfología renal por ultrasonido y 
que esta en relación a cronicidad, en fase V de Enfermedad Renal Crónica ya en prediálisis con TFG 12 
ml/min sin datos compatibles para el inicio de terapia de sustitución de la función renal. Actualmente en 
tratamiento con Agalsidasa Beta (1 mg/kg/dosis) desde marzo de 2014 en infusión periódica quincenal sin 
reporte de eventos adversos 
 
Paciente número 3. 
Masculino de 45 años de edad, diagnosticado en Junio de 2014 (19 meses en seguimiento), con 
antecedentes de Hipertensión Arterial sistémica (2011) y Enfermedad Renal Crónica de etiología 
aparentemente no filiada (2011), iniciando síntomas desde la niñez con predominio de manifestaciones 
neurológicas, sin embargo, nunca atribuibles a Enfermedad de Fabry, su diagnóstico fue secundario al 
tamizaje familiar realizado por diagnóstico inicial a su hermano (caso índice), actualmente en seguimiento 
con manifestaciones gastrointestinales y cardiovasculares, uno de los dos pacientes que no presentan 
opacidades corneales. 
 
Desde el punto de vista renal, cambios en la morfología compatibles a cronicidad, ya en manejo predialítico 
con TFG de 8 ml/min sin datos que sugieran inicio de tratamiento sustitutivo de la función renal, proteinuria 
en 761 mg/24 horas. Único paciente que se encuentra con reemplazo enzimático con Agalsidasa alfa (0.2 
mg/kg/dosis) desde junio de 2015 en infusión periódica quincenal sin reporte de eventos adversos. 
 
Paciente número 4. 
Masculino de 41 años de edad, diagnosticado en enero de 2014 (24 meses en seguimiento), con 
antecedentes de hipotiroidismo primario (2013), hipertensión arterial sistémica (2013) y Dislipidemia mixta 
(2013), inició desde la niñez con afección neuropática, sin embargo, nunca atribuibles a Enfermedad de 
Fabry, debuta con síndrome nefrótico (proteinuria masiva) y deterioro súbito de la función renal, con 
morfología renal normal, por lo que fue sometido a biopsia renal que reportó lo siguiente: 
 
Microscopia de Luz. 22 glomérulos, de los cuales uno presenta esclerosis global. Todos los glomérulos 
presentan los podocitos importantemente vacuolados del citoplasma con aspecto espumoso, las asas 
capilares están retraídas, las membranas basales glomerulares tienen plegamiento segmentario y 
laminación focal, en el interior de algunas asas capilares hay células endoteliales edematosas de aspecto 
espumoso. En 7 glomérulos se observa proliferación de podocitos que llenan los espacios urinarios 
formando lesiones de tipo pseudosemiluna, el intersticio tiene parches de fibrosis que afectan una 
superficie cortical menor al 15 % (grado I) sin infiltrado inflamatorio ni atrofia tubular. Los vasos arteriolares 
preglomerulares e intersticiales tienen engrosamiento moderador de la pared a expensas de hipertrofia 
de la capa muscular y hialinosis 
Inmunofluorescencia: Negativa 
Microscópica Electrónica. Daño grave de las células epiteliales viscerales con obliteración difusa de los 
procesos, se buscaron en el interior de los citoplasmas podocitarios cuerpos “cebroides” mismos que no 
se observaron. El endotelio esta edematizado y en algunos campos se pierde la continuidad del mismo, 
por último, el epitelio de revestimiento tubular tiene vacuolascitoplasmáticas de aspecto vacío en el que 
se buscaron intencionadamente cuerpos “cebroides” mismos que no se observaron. 
 
21 
Diagnostico. Podocitopatia con colapso glomerular (Glomerulopatia Colapsante), Fibrosis Intersticial 
Grado I, Arteriolopatía hialina moderada. 
 
Tras deterioro súbito de la función renal, presentó síndrome urémico ameritando tratamiento sustitutivo 
de forma urgente, actualmente en hemodiálisis convencional en CMN “20 de noviembre”, dentro de sus 
complicaciones asociadas con hipertrofia ventricular izquierda y con crisis esporádicas de dolor que se 
yugulan con pregabalina, con opacidades corneales. Al momento sin otro tipo de afección relacionada. 
Inicia terapia de reemplazo enzimático con Agalsidasa Beta (1 mg/kg/dosis) desde octubre de 2014 en 
infusión periódica quincenal sin reporte de eventos adversos asociados. 
 
Paciente número 5. 
Masculino de 47 años de edad, diagnosticado en noviembre de 2014 (26 meses en seguimiento), con 
antecedente de hipertensión arterial sistémica previo al diagnóstico e hipertrofia ventricular izquierda. 
Inicio síntomas 6 meses previos a su diagnóstico de predominio neuropático, con intolerancia al frio y/o 
calor; debuta con síndrome urémico en Julio de 2013 actualmente con acceso permanente yugular derecho 
en hemodiálisis convencional en H.R. Tacuba, incapacidad de realización de biopsia renal por cambios 
crónicos secundarios. Afección gastrointestinal ocasional manifestado por diarreas intermitentes que 
ceden de forma espontánea, sin datos de afección tegumentaria o cardiovascular salvo los previamente 
descritos. 
 
Actualmente en tratamiento con Agalsidasa Beta (1 mg/kg/dosis) desde octubre de 2015 en infusión 
periódica quincenal sin reporte de eventos adversos asociados. 
 
Paciente número 6. 
Femenino de 24 años de edad, diagnosticada en agosto de 2015 (6 meses en seguimiento), sin 
antecedentes personales patológicos de relevancia, inicio con sintomatología de predominio neuropático 
desde la niñez, diagnosticada posterior a tamizaje familiar (madre), actualmente en seguimiento con 
evidencia de afección neurológica y ocasional gastrointestinal, sin actividad cardiovascular, dermatológica 
y oftalmológica. 
 
Desde el punto de vista renal, ante la evidencia de macroalbuminuria y diagnóstico molecular, se realizó 
biopsia renal que reporta de acuerdo a la clasificación de ISGFN (Study Group of Fabry Nephropathy); lo 
siguiente: 
 
Microscopia de Luz. Numero de Glomérulos: 15; Numero con esclerosis global: 0; Numero con esclerosis 
segmentaria: 1; Numero sin esclerosis: 14; Vacuolas en podocitos (0 – 4): 2; Fibrosis Intersticial (%) (0, I, II, 
III): 0 % (0); Esclerosis Arteriolar (Leve, Moderada, Grave): Leve; Sinequias (SI/NO): SI; Isquemia/Colapso 
Glomerular (SI/NO): NO; Fibrosis periglomerular (SI/NO): NO; Hialinosis Arteriolar (SI/NO): NO. 
Inmunofluorescencia. Negativo. 
Microscopia Electrónica. Evidencia de cuerpos cebroides 
Diagnóstico: Enfermedad de Fabry 
 
Actualmente sin tratamiento de remplazo enzimático; con criterios de inicio de acuerdo a las 
recomendaciones de la sociedad canadiense de Enfermedad de Fabry (2012) y al grupo de trabajo Europeo 
de Enfermedad de Fabry (2015) 
 
Paciente número 7. 
Femenino de 51 años de edad, diagnosticada en julio de 2015 ( 7 meses en seguimiento), con antecedentes 
personales patológicos: Diabetes Mellitus tipo 2 (2013) en tratamiento farmacológico con buen apego 
higiénico dietético y farmacológico, diagnosticada tras estudio de tamizaje realizado en familiar 
(Hermano), sin sintomatología inicial aparentemente; actualmente en seguimiento sin evidencia de 
afección neurológica, dermatológica, gastrointestinal, con evaluación cardiovascular con datos 
 
22 
compatibles con síndrome de preexcitación; al momento aún pendiente realizar estudio por 
electrofisiología. 
 
Desde el punto de vista renal, ante la evidencia de macroalbuminuria, hematuria y diagnóstico molecular, 
se realizó biopsia renal que reporta de acuerdo a la clasificación de ISGFN (Study Group of Fabry 
Nephropathy) lo siguiente: 
 
Microscopia de Luz. Numero de Glomérulos: 49; Numero con esclerosis global: 2; Numero con esclerosis 
segmentaria: 6; Numero sin esclerosis: 41; Vacuolas en podocitos (0 – 3): 3; Fibrosis Intersticial (%) (0, I, II, 
III): 15 % (I); Esclerosis Arteriolar (Leve, Moderada, Grave): Moderada; Sinequias (SI/NO): SI; 
Isquemia/Colapso Glomerular (SI/NO): NO; Fibrosis periglomerular (SI/NO): NO; Hialinosis Arteriolar 
(SI/NO): SI. 
Inmunofluorescencia. Positivo para IgA con patrón granular focal y en escasos segmentos del mesangio 
(2+) 
Microscopia Electrónica. Sin evidencia de cuerpos cebroides. 
Diagnóstico: Enfermedad de Fabry + Nefropatía por IgA. 
 
Actualmente sin tratamiento de remplazo enzimático, sin embargo, con criterios de inicio de acuerdo a las 
recomendaciones de la sociedad canadiense de Enfermedad de Fabry (2012) y al grupo de trabajo Europeo 
de Enfermedad de Fabry (2015). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
23 
 
MUTACIONES DESCRITAS EN GLA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
E1 
E2 
E3 
E4 
E5 
E6 
E7 
RAMOS - KURI ET AL. CMN ISSSTE. 
 467C>T 
 44C>A 
 107T>G 
C971T>A 
260 delA 
 728G>C 
C.826A>G 
 
24 
TABLA 2. 
Pacientes con Enfermedad de Fabry 
Caracteristicas Clínicas Cualitativas. 
Paciente 
Mutación 
EF1 
c.826A>G 
p.S276G 
EF2 
c.107T>G 
p.L36W 
EF3 A 
c. 971T>A 
p.L234 
EF4 A 
c. 971T>A 
p.L234 
EF5 B 
c.44C>A 
p.A15E 
EF6 B 
c.44C>A 
p.A15E 
EF7 B 
c.44C>A 
p.A15E 
S I G N O S Y S I N T O M A S 
Neurológicos 
Dolor 
Neuropático 
+ + + + + + - 
Acroparestesias + - + + - - - 
Intolerancia 
Calor o Frio 
+ + + + + + - 
Crisis de Dolor + + - + + - - 
Evento Vascular 
Cerebral 
- - - - - - - 
Convulsiones - - - - - - - 
Tegumentario 
Angioqueratoma + + - - - - - 
Hipohidrosis + + - + + - - 
Renal 
Falla Renal - + + + + - - 
TFG 115 ml/min 12 ml/min 7 ml/min Anuria Anuria 106 
ml/min 
116 
ml/min 
Proteinuria 30 
mg/24hrs 
1000 
mg/24 hr 
761 
mg/24hrs 
- - 50 
mg/24hrs 
117 
mg/24hrs 
Diálisis - - - + + - - 
Hematuria - - - - - - + 
Cardiovascular 
Dolor Torácico - - - - - - - 
Disnea - - - - - - - 
Hipertensión - - + + + - - 
HVI - - + + + - - 
Oftalmológico 
 
25 
Opacidades 
Corneales 
- + - + + + + 
Gastrointestinal 
Nauseas - - - - - - - 
Dolor Abdominal + + + + - + - 
Diarrea Crónica + - - - + - - 
Metabólica 
Dislipidemia - - - + - - - 
Otros 
Tratamiento Beta Beta Alfa Beta Beta En 
vigilancia 
En 
vigilancia 
Seguimiento 120 meses 50 meses 19 meses 24 meses 26 meses 6 meses 7 meses 
Peso (kg) 70 49.5 62 52 65 53 58 
Talla (mts) 1.70 1.72 1.59 1.63 1.73 1.52 1.52 
A Caso Familiar 
B Caso Familiar 
 
TABLA 3. Pacientes con Enfermedad de Fabry. Resumen de hallazgo Clínicos. 
Síntomas Pacientes Observaciones 
Neurológicos 
Dolor Neuropático 6/7 
Acroparestesias 3/7 
Intolerancia al Calor o Frio 6/7 
Crisis de Dolor 4/7 
Evento Vascular Cerebral 0/7 
Convulsiones 0/7 
Tegumentario 
Angioqueratoma 2/7 
Hipohidrosis 4/7 
Renal 
Falla Renal 4/7 
 
26 
Proteinuria 5/7 2 pacientes estaban en anuria por terapia de 
sustitución de la función renal 
Diálisis 2/7 - 
Hematuria 1/7 Único paciente con hematuria con presencia de 
Nefropatía por IgA concomitante 
Cardiovascular 
Dolor Torácico 0/7 
Disnea 0/7 
Hipertensión 3/7 
HVI 3/7 
Oftalmológico 
Opacidades Corneales 5/7 
Gastrointestinal 
Nauseas 0/7 
Dolor Abdominal 5/7 
Diarrea Crónica 2/7 
Metabólica 
Dislipidemia 1/7 
 
DISCUSIÓN 
Hasta la fecha, el diagnóstico de Enfermedad de Fabry requiere el análisis de mutaciones basadas en la 
secuenciación directa del gen alfa galactosidasa (GLA). 
Este estudio se centró en evaluar las características clínicas y moleculares de los pacientes que se 
encontraban en vigilancia yseguimiento en el CMN “20 de noviembre” del ISSSTE; es el segundo estudio 
mexicano reportado que se ha realizado para conocer la caracterización molecular, siendo este el que 
incluyo el mayor número de pacientes, si bien reconocemos que la población es pequeña aporta un buen 
número de diagnósticos moleculares diferentes a los ya conocidos en el estudio de Ramos – Kuri et al. 
 
El paciente EF2 con mutación de sentido equivocado en la cual se cambia el aminoácido Triptófano por 
Leucina en la posición 36, esta posición ha sido descrita previamente por Jardim et al 2006 y por Erdos et 
al., en 2008, en el primer caso el cambio es por el aminoácido Fenilalanina y en el segundo por una Serina, 
lo cual sugiere la importancia de este aminoácido para la función enzimática. 
 
Por otra parte, en el caso de los pacientes EF3 y EF4, integrantes de la misma familia, presentan una 
mutación sin sentido p.L324*, en este caso al revisar la base de datos relacionada con la enfermedad de 
Fabry (http://fabry-database.org/mutants/old.cgi) no se refieren mutaciones de ningún tipo en esta 
posición. Por otra parte, se sabe por información en congresos relacionados con enfermedades Huérfanas, 
que en las unidades médicas de Petróleos Mexicanos (PEMEX) hay 4 mutaciones diferentes a la población 
del ISSSTE. Por lo que el presente trabajo permite aumentar el conocimiento del espectro mutacional de 
 
27 
la enfermedad de Fabry en nuestra población, recientemente en Colombia, Uribe et al., reporta 6 casos a 
nivel nacional, nuestro trabajo forma parte de los 22 pacientes que reciben terapia en nuestro Instituto. 
 
Dentro de las características encontradas la mayor parte de los pacientes (6/7) iniciaron sintomatología de 
origen neuropático desde la niñez y adolescencia lo que corresponde a lo descrito en la literatura: “…que 
el retraso en el diagnostico ante la presencia de sintomatología neurológica como único hallazgo puede 
tardar hasta 10 a 15 años…” únicamente un paciente no presentó ninguna sintomatología hasta 6 meses 
previos a su diagnóstico y podría considerar atípico. 
 
A lo largo del seguimiento se evaluó la presencia de afección a otros órganos blancos afectados por la 
enfermedad lisosomal, observando diferencias y similitudes entre los dos únicos estudios reportados en 
Latinoamérica; el estudio de Ramos – Kuri et al (Estudio Mexicano) y el estudio de Uribe – Mateus et al 
(Estudio Colombiano), considerando que existe en tercer reporte; el estudio de Beltrán – Becerra realizado 
el Jalisco, sin embargo, este estudio no reporta las características generales, sino, únicamente alteraciones 
oftalmológicas asociadas a EF. 
 
Tabla. 4. Hallazgos clínicos de estudios latinoamericanos realizados con Enfermedad de Fabry. 
Síntomas Estudios 
 CMN ISSSTE Ramos – Kuri et al 
México 
Uribe – Mateus et al 
Colombia 
 Beltrán - Becerra 
Mexico 
 
 Pacientes 
Neurológicos 
Dolor Neuropático 6/7 NR 6/9 NR 
Acroparestesias 3/7 3/4 7/9 NR 
Intolerancia al Calor o Frio 6/7 NR 8/9 NR 
Crisis de Dolor 4/7 NR 5/9 NR 
Evento Vascular Cerebral 0/7 1/4 2/9 NR 
Convulsiones 0/7 NR 0/9 NR 
Tegumentario 
Angioqueratoma 2/7 3/4 7/9 NR 
Hipohidrosis 4/7 3/4 7/9 NR 
Renal 
Falla Renal 4/7 2/4 6/9 NR 
Proteinuria 4/7 0/4 8/9 NR 
Diálisis 2/7 0/4 2/9 NR 
Hematuria 1/7 1/4 5/9 NR 
Cardiovascular 
Dolor Torácico 0/7 NR 2/9 NR 
 
28 
Disnea 0/7 NR 2/9 NR 
Hipertensión 3/7 NR 3/9 NR 
HVI 3/7 1/4 2/9 NR 
Oftalmológico 
Opacidades Corneales 5/7 1/4 2/9 6/13 
Gastrointestinal 
Nauseas 0/7 NR 1/9 NR 
Dolor Abdominal 5/7 1/4 6/9 NR 
Diarrea Crónica 2/7 NR 2/9 NR 
Metabólica NR 
Dislipidemia 1/7 NR 2/9 NR 
Abreviaturas. 
NR. No reportado 
 
 
 
Como podemos observar existe gran similitud con lo reportado en la literatura en alguna de las 
manifestaciones como lo son las de relacionas a trastornos neurológicos y falla renal principalmente, por 
otro lado es evidente en nuestro estudio que la afección ocular en la mayoría de los pacientes esta 
presente a diferencia de lo reportado en los 3 estudios previos, quizá un denominador común en la 
población latinoamericana sea las pocas manifestaciones gastrointestinales o al menos esta sustentado 
en los 3 estudios analizados. 
 
Era indudable que la mayor parte de los pacientes estudiados, eran candidatos a tratamiento de reemplazo 
enzimático ya que la mayoría posee afección evidente con complicaciones secundarias al depósito; sin 
embargo, los individuos con un fenotipo no clásico con biopsia probada de almacenamiento característico 
en el riñón, la historia natural aún no está clara, y el efecto de la terapia de reemplazo enzimático no se ha 
estudiado de forma independiente. Aunque la terapia de reemplazo enzimático puede retrasar las 
complicaciones de la enfermedad en pacientes con presentación no clásica, una cuidadosa consideración 
del riesgo / beneficio debe ser llevada a cabo de forma individual antes del inicio de tratamiento. 
CONCLUSIONES 
El presente estudio examina las características clínicas y moleculares de los pacientes con Enfermedad de 
Fabry. Hasta el momento no existe una prueba diagnóstica y tampoco un biomarcador que haya 
demostrado ser útiles para la detección de la enfermedad por lo que la identificación de biomarcadores, 
características clínicas y el tamizaje de población de alto riesgo podría ser importante en termino de sus 
perspectivas terapéuticas. 
Este trabajo realizó una contribución importante para la compresión de la base molecular de la 
Enfermedad de Fabry en nuestra derechohabiencia, demostramos en concordancia con lo descrito en la 
literatura, que existe un alto grado de variabilidad en las mutaciones que conducen a la enfermedad, lo 
que pone de relieve la importancia de la identificación de mutaciones en el gen GLA para la identificación 
de diagóstico y asesoramiento genético e incluso el uso de estrategias terapéuticas para los pacientes y 
sus familias. 
 
29 
Nuestros resultados mostraron que no existe una correlación entre las características clínicas y los 
hallazgos moleculares, es evidente la heterogeneidad de las presentaciones, ya que vimos una familia con 
un espectro muy diferente manifestaciones. La terapia de reemplazo enzimático ha permitido cambiar la 
evolución natural de la enfermedad, autolimitando el daño en los pacientes que la poseen. 
Nuestro estudio permitió la descripción de una mutación que anteriormente no ha sido descrita en la 
literatura con una presentación clínica típica, así mismo, observamos que la enfermedad de Fabry es una 
entidad heterogénea y que muchas de las características clínicas reportadas en la literatura relacionadas a 
la afección neurológica, en nuestro estudio no todos presentaron esa característica. 
Nuestro estudio nos hizo ver que el papel crítico del diagnóstico molecular ya que las pacientes de sexo 
femenino no presentaron ninguna afección clínica evidente relacionada directamente a la Enfermedad de 
Fabry a pesar de tener un familiar directo con la enfermedad, haciéndonos ver que la biopsia renal revelo 
depósitos de esfingolipidos importantes sin una manifestación renal obvia. 
Nuestro resultados y hallazgos ofrecen una nueva visión de descifrar mecanismos patológicos de la 
Enfermedad de Fabry y pudieran ser valiosos en delinear nuevos enfoques diagnósticos y terapéuticos de 
esta rara enfermedad, siendo además de un estudio pionero en nuestra Institución, la plataforma 
necesaria para llevar a cabo desde la protocolización del seguimiento (evaluación de biomarcadores) de 
todos los pacientes con enfermedad de Fabry, evaluar eficacia y eficiencia en la respuesta al tratamiento 
hasta la propuesta de estudios que propongan el uso de otros biomarcadores en el seguimiento de esta 
patología. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
30 
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