Incidencia-de-enfermedad-invasiva-por-citomegalovirus-en-pacientes-pos-trasplantados-de-hgado-de-riesgo-intermedio-manejados-con-terapia-anticipada

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UNIVERSIDAD NACIONAL 
AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
 
 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN 
 
INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS MÉDICAS Y NUTRICIÓN 
SALVADOR ZUBIRÁN 
 
Incidencia de enfermedad invasiva por citomegalovirus en 
pacientes pos trasplantados de hígado de riesgo intermedio 
manejados con terapia anticipada. 
 
TESIS PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALIDAD 
EN MEDICINA INTERNA 
 
PRESENTA 
DR. OSCAR ALEJANDRO FERNÁNDEZ GARCÍA 
 
TUTORES 
DRA. JENNIFER MARGARITA CUELLAR RODRÍGUEZ 
DR. JOSÉ SIFUENTES OSORNIO 
 
CIUDAD DE MÉXICO, 2018. 
 
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	 4	
Índice 
 
Resumen…………………………………………………………………..página 5. 
 
 
Introducción……………………………………………………………….página 7. 
 
 
Planteamiento del problema, justificación e hipótesis………………..página 13. 
 
 
Objetivos…………………………………………………………………..página 13. 
 
 
Metodología……………………………………………………………….página 14. 
 
 
Resultados………………………………………………………………...página 16. 
 
 
Discusión…………………………………………………………………..página 20. 
 
 
Conclusiones………………………………………………………………página 21. 
 
 
Referencias………………………………………………………………...página 23. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 5	
Resumen: 
 
Introducción: El citomegalovirus (CMV) es uno de los principales agentes 
patógenos que causan enfermedad en los pacientes pos trasplantados de órgano 
sólido. El riesgo de desarrollar enfermedad invasiva se define a partir de la 
serología pre trasplante del donador y el receptor. Los casos con riesgo alto son 
aquellos con la combinación de serologías de donador IgG+, receptor IgG-. Los 
casos con riesgo intermedio son aquellos en los que el receptor es IgG+. La 
terapia anticipada es la estrategia más utilizada para la prevención de enfermedad 
por CMV en este último grupo de pacientes. Consiste en la medición periódica de 
carga viral de CMV en sangre (o plasma) en los primeros meses pos trasplante. 
Cuando la carga viral rebasa un umbral preestablecido se inicia tratamiento 
antiviral a dosis completa. Cada centro de trasplante debe determinar su umbral 
de carga viral, algoritmo de terapia anticipada y monitorear su desempeño. 
 
Objetivos: El objetivo primario fue determinar la incidencia de enfermedad por 
citomegalovirus en pacientes pos trasplantados de hígado con riesgo intermedio 
manejados bajo una estrategia de terapia anticipada en un hospital de tercer nivel 
en la Ciudad de México. Los objetivos secundarios fueron determinar el período de 
presentación de carga viral máxima, hacer el análisis de replicación viral en la 
población en estudio y evaluar el apego al algoritmo de terapia anticipada. 
 
Metodología: Estudio observacional retrospectivo que incluyó a pacientes pos 
trasplantados de hígado con riesgo intermedio para enfermedad invasiva por 
CMV. Se calculó la incidencia de enfermedad invasiva por CMV. Se realizó un 
análisis lineal mixto para determinar el tiempo donde se presentó la mayor 
magnitud de carga viral. Se calcularon el tiempo de duplicación de carga viral y el 
número reproductivo básico de CMV en los pacientes estudiados. Además, se 
evalúo el apego al algoritmo de terapia anticipada de la institución donde fueron 
atendidos los pacientes. 
 
Resultados: Durante el período de estudio se realizaron 50 trasplantes hepáticos 
ortotópicos, 10 pacientes fueron excluidos para el estudio. Se incluyó a 40 
pacientes, ninguno presentó enfermedad invasiva por CMV. El período donde se 
documentó la mayor magnitud de carga viral fue el segundo mes pos trasplante. El 
tiempo de duplicación de carga viral en esta población fue de 2.14 días. El número 
reproductivo básico (R0) fue de 1.46. Se observó un desapego al algoritmo de 
monitoreo de carga viral a lo largo del seguimiento de los pacientes. 
 
Conclusiones: Ningún paciente presentó enfermedad por CMV por lo que el 
algoritmo para inicio de terapia anticipada es efectivo. La infección por CMV en la 
población del estudio se comporta de manera similar a lo reportado en la literatura. 
Es necesario reforzar el apego al algoritmo de terapia anticipada. 
 
 
 
	 6	
Abstract: 
 
Introduction: Human cytomegalovirus (CMV) is the principal viral pathogen 
capable of causing disease in solid organ transplant recipients. The risk of invasive 
disease and end organ damage is based on the combination of donor and receptor 
serology before the transplant procedure. Patients who are IgG- and receive an 
organ from an IgG+ donor are considered to be at high risk for invasive disease. 
Recipients in intermediate risk are those positive for IgG against CMV. The latter 
group are managed with preemptive therapy. Such strategy entails the periodic 
measurement of CMV viral load in blood or plasma during the months after the 
transplant procedure. Therapy is instituted if the viral load surpasses a predefined 
threshold. Every transplant center should establish the viral load threshold and 
monitor its effectiveness. 
 
Endpoints: The primary endpoint was to determine the incidence of CMV invasive 
disease in liver transplantrecipients managed under preemptive therapy in a third 
level hospital in Mexico City. Secondary endpoints were determination of the 
period of maximal viral load, calculation of viral kinetic parameters and evaluation 
of adherence to the preemptive therapy algorithm. 
 
Methods: We performed a retrospective observational study. The subjects 
consisted of liver transplant recipients with positive CMV serology before the 
transplant procedure. We determined the incidence of CMV end organ disease. A 
mixed linear analysis was used to determine the period of maximal viral load after 
the transplant. Viral kinetic parameters calculated were the viral load duplication 
time and the basic reproductive number (R0). Finally, we evaluated the adherence 
to the preemptive therapy algorithm by the treating physicians. 
 
Results: Fifty patients received a liver graft on the study period. Ten patients were 
excluded from the study, yielding a total of 40 patients analyzed. None developed 
CMV end organ disease. The highest viral loads were recorded during the second 
month following the transplant procedure. The viral load duplication time was 2.14 
days. The basic reproductive number (R0) was 1.46. As time elapsed after the 
transplant procedure less viral load determinations were ordered on the patients. 
 
Conclusions: No patient presented end organ disease. Thus, the viral load 
threshold seems adequate. The viral kinetic parameters in the study population are 
consistent with those reported elsewhere. Adherence to the preemptive therapy 
algorithm must be reinforced in order to avoid CMV invasive disease in our liver 
transplant program. 
 
 
 
 
 
 
	 7	
Introducción: 
 
El citomegalovirus (CMV) es un betaherpesvirus con DNA bicatenario, 
nucleocápside icosahédrica y envoltura derivada de la membrana lipídica de la 
célula hospedera. Su genoma es el más grande de los virus que afectan a los 
humanos. 1 
 
El CMV infecta aproximadamente al 90% de las personas en países en vías 
de desarrollo (50% en países desarrollados). Se transmite entre personas por 
medio de secreciones corporales y tejidos. Al igual que otros herpesvirus es capaz 
de establecer infección latente en diversos tejidos con la posibilidad de 
reactivación posterior. El virus es capaz de infectar células mononucleares, 
fibroblastos, células endoteliales, neuronas, retina, epitelio de tubo digestivo, 
células parenquimatosas de riñón, hígado y pulmón; entre otras.3 En todos estos 
tejidos el virus puede iniciar el ciclo lítico de replicación y causar daño. En seres 
humanos inmunocompetentes la infección primaria puede ser asintomática o 
causar un síndrome similar a mononucleosis. Los pacientes infectados de manera 
latente presentan episodios de reactivación asintomática en donde son capaces 
de transmitir el virus. Las infecciones graves suelen ocurrir en neonatos, pacientes 
pos trasplantados, pacientes con infección por VIH y otros contextos 
caracterizados por una respuesta inmune deficiente. En estos pacientes el daño 
puede ocurrir en la infección primaria o en eventos de reactivación.2 
 
Es importante conocer los términos utilizados para denominar el espectro 
de afección por CMV en pacientes pos trasplantados. Infección se define como 
aislamiento o detección de proteínas virales o ácidos nucleícos en cualquier fluido 
corporal o espécimen tisular. Replicación viral es el término utilizado para indicar 
evidencia de multiplicación viral, en ocasiones se usa en vez del termino 
“infección”. Infección primaria se define como la primera detección de CMV en un 
individuo en el que no hay evidencia de exposición antes del trasplante. Infección 
recurrente se define como una nueva infección en un paciente con evidencia 
previa de exposición al virus en el que no se ha identificado virus por al menos 4 
semanas de vigilancia activa. El término reinfección se refiere a infección por una 
cepa diferente a la que causó la infección inicial. Reactivación es el término usado 
cuando la cepa inicial y una detectada en el seguimiento son indistinguibles 
mediante métodos de secuenciación o técnicas moleculares que examinan genes 
virales polimórficos. El diagnóstico de enfermedad invasiva por citomegalovirus se 
hace en base a los criterios propuestos por Ljungmann et al9: 
 
• Neumonía: Signos y síntomas de neumonía asociados a imagen 
radiológica compatible y detección de CMV en biopsia pulmonar. En 
caso de aislamiento en lavado bronqueoalveolar se cataloga como 
"probable". 
	 8	
• Gastrointestinal: Síntomas gastrointestinales asociados a lesiones 
macroscópicas de la mucosa y evidencia histopatológica de CMV. En 
ausencia de lesiones macroscópicas se cataloga como “probable”. 
• Hepatitis: Pruebas de funcionamiento hepático anormales (>2 veces 
el límite superior normal por 2 días) asociadas a evidencia 
histopatológica de enfermedad. 
• Neurológica: Síntomas y signos neurológicos asociados a detección 
histopatológica de CMV. En caso de detección en líquido 
cefalorraquídeo se cataloga como “probable”. 
• Nefritis: Disfunción renal asociada a detección histopatológica del 
virus. 
• Cistitis: Paciente con síntomas sugestivos asociados a detección de 
CMV en biopsia vesical. 
• Miocarditis: Paciente con datos de miocarditis asociados a detección 
de CMV en tejido miocárdico. 
• Pancreatitis: Paciente con datos de pancreatitis y detección de CMV 
en biopsia pancreática. 
• Retinitis: Lesiones típicas a la exploración por oftalmólogo. 
• Síndrome por CMV: Fiebre >38ªC por >48 horas, hemocultivos 
negativos, citopenias y DNAemia. 
 
La respuesta inmune humoral previene contra la infección primaria. Sin 
embargo, el control de la infección activa y la prevención de la reactivación corre a 
cargo del brazo celular del sistema inmunológico.1 En pacientes pos trasplantados 
de células progenitoras hematopoyéticas el riesgo de enfermedad invasiva por 
CMV disminuye después de la aparición de linfocitos T CD4 específicos contra 
CMV. Además, el uso de esteroides pos trasplante para tratamiento de 
enfermedad injerto contra huésped aguda produce disminución de las cifras de 
linfocitos T CD4 específicos para CMV, y como consecuencia, aumento del riesgo 
de enfermedad invasiva.4 En pacientes pos trasplantados de riñón y corazón que 
desarrollan viremia significativa o enfermedad invasiva la recuperación/aparición 
de linfocitos T CD4 específicos contra CMV tarda de 4-6 meses mientras que la 
duración es alrededor de 90 días en pacientes que no desarrollan este problema.6 
 
En pacientes pos trasplantados de órgano sólido el riesgo de desarrollar 
enfermedad invasiva por CMV depende de varios factores. La estratificación de 
riesgo se hace en base a las combinaciones de serología (presencia de IgG contra 
CMV) del donador y receptor. Se considera a pacientes de alto riesgo a aquellos 
en quienes el donador tiene serología positiva y el receptor negativa (D+/R-). Los 
pacientes de riesgo intermedio son aquellos en los que el receptor tiene serología 
positiva independientemente del estatus serológico del donador (D+/R+, D-/R+). 
Los pacientes de riesgo bajo son aquellos en quienes la serología es negativa 
	 9	
para donador y receptor (D-R-). Otro factor importante a tomar en cuenta es el 
tipo de órgano/tejido trasplantado, los trasplantes de riñón e hígado tienen menor 
riesgo que los de corazón, pulmón, intestino y tejidos compuestos (tabla 1).3 
 
 
Incidencia (%) de enfermedad invasiva. 
 D+/R- D+ o D-/R+ 
Riñón /páncreas 45-65 8-20 
Hígado 45-65 6-29 
Corazón 29-74 20-40 
Pulmón 50-91 35-59 
Intestino 7-37* 7-44* 
Tejidos compuestos 66-100* 45* 
 
Tabla 1. Riesgo de enfermedad invasiva en base a serología/órgano trasplantado.3 
El símbolo * denota uso de profilaxis (adaptado de Razonable R, et al. CMR. 
2013;26(4):703-727). 
 
Otro factor importante en la estratificación de riesgo es la intensidad de la 
inmunosupresión a la que los pacientes son sometidos. La administración de 
metilprednisolonapara tratamiento de rechazo agudo aumenta el riesgo de 
presentar enfermedad invasiva.6 La administración de globulina antitimocito no ha 
demostrado de forma consistente elevar el riesgo.13 Por último aquellos pacientes 
que son trasplantados más de una vez también poseen un mayor riesgo de 
desarrollar enfermedad invasiva. 
 
La dinámica de replicación del virus es el predictor más importante de 
desarrollo de enfermedad en el paciente trasplantado. La carga viral máxima y la 
velocidad de replicación (aumento de copias/ml/día) son los dos parámetros 
virales que se asocian a desarrollo de enfermedad. Los pacientes que desarrollan 
enfermedad alcanzan cargas virales más altas y su velocidad de replicación es 
mayor que en aquellos pacientes que no la desarrolan.13 Los pacientes 
considerados como de riesgo alto (D+/R-, dosis altas de esteroides, 
retrasplantados) presentan mayores velocidades de replicación y cargas virales 
más altas que aquellos con riesgo intermedio. Emery et al, determinaron la 
velocidad de replicación y el número reproductivo básico, R0, (el número de 
nuevas células infectadas derivadas de una sola célula infectada cuando las 
células vulnerables son ilimitadas) en pacientes pos trasplantados de hígado. El 
tiempo de duplicación de la carga viral fue menor en pacientes sin inmunidad 
preexistente contra CMV (0.38 días) a comparación de pacientes con IgG+ pre 
trasplante (1.12 días).12 En un estudio de seguimiento con más pacientes 
determinaron el tiempo de duplicación en 1.54 días para el grupo D+/R- y 2.67 
para los pacientes R+.19 El R0 fue de 15.1 en pacientes sin inmunidad previa y 2.4 
para aquellos pacientes previamente expuestos a CMV. En pacientes sin 
inmunidad previa el ganciclovir a dosis terapéuticas logra reducir el R0 a 1.28. Esto 
explica la ocasional incapacidad del medicamento para reducir la carga viral en los 
	 10	
primeros días de tratamiento. Además, es el fundamento teórico de la ocurrencia 
de enfermedad por CMV posterior a el cese de profilaxis con ganciclovir o de la 
ocurrencia de enfermedad sobre profilaxis (para que una maniobra logre frenar la 
infección de forma satisfactoria debe reducir el R0 a <1).12 
 
La importancia de la enfermedad por citomegalovirus en pacientes pos 
trasplantados no solo radica en la posibilidad de daño orgánico, también se asocia 
a peores desenlaces en función del injerto y más riesgo de infecciones graves en 
el período pos trasplante. Pacientes con eventos de replicación tienen un riesgo 
incrementado de presentar rechazo. Además, los pacientes con exposición a CMV 
(D+ o R+) tienen mayor riesgo de pérdida del injerto.8 Asimismo la presencia de 
seropositividad para CMV en el donador se asocia a bacteremia el período 
postrasplante.10 George et al, identificaron que la enfermedad por CMV confiere un 
riesgo 5.8 veces mayor de infecciones micóticas invasivas en pacientes pos 
trasplantados de hígado. Los pacientes de más alto riesgo para desarrollar 
enfermedad por CMV (D+/R-) tuvieron un riesgo 4.8 veces mayor de desarrollar 
infecciones micóticas invasivas en el período pstrasplante.11 
 
En base a lo anterior se han desarrollado varias estrategias para prevenir la 
enfermedad por CMV en pacientes pos trasplantados de órgano sólido. La primer 
estrategia es la administración de profilaxis con ganciclovir o valganciclovir en el 
período pos trasplante por 3-6 meses. Esta estrategia se usa con frecuencia en 
pacientes con riesgo elevado de presentar enfermedad por CMV. La segunda 
estrategia consiste en el tratamiento anticipado. El tratamiento anticipado consiste 
en la medición periódica de marcadores de replicación viral (PCR o antígeno 
pp65) en sangre y la administración de antivirales cuando dichos parámetros 
rebasan un umbral preestablecido. Los medicamentos usados en este escenario 
son ganciclovir intravenoso a una dosis de 5 mg/kg cada 12 horas y valganciclovir 
900 mg vía oral cada 12 horas con ajuste en caso de alteración en la función 
renal.16 Esta estrategia es la más utilizada en centros de trasplante y en general se 
prefiere en los pacientes de riesgo intermedio. Se han comparado ambas 
estrategias en diversos estudios. La profilaxis disminuye el riesgo de pérdida del 
injerto a 6 meses, sin embargo, a 2 años el riesgo es similar para ambas 
estrategias.8 Mumtaz et al, realizaron un metaanálisis comparando desenlaces 
entre ambas estrategias en pos trasplantados de hígado. Dicho estudio no 
encontró diferencias en incidencia de enfermedad por CMV, rechazo y pérdida del 
injerto.14 
 
Hay ciertos inconvenientes acerca de la terapia anticipada. En primer lugar 
puede llegar a ser logísticamente complicada ya que implica la realización repetida 
de PCR (actualmente ya no es tan frecuente el uso de antigenemia). En segundo 
lugar, el umbral de carga viral óptimo para inicio de tratamiento es desconocido y 
varia entre pacientes con diferente riesgo. Un aspecto que hace difícil la 
interpretación de la carga viral es el uso de PCR no estandarizada por los diversos 
centros. Esto hace que los estudios realizados con este tipo de pruebas no sean 
comparables.3 En el año 2010 la organización mundial de la salud estandarizó la 
medición de carga viral de citomegalovirus usando un preparado con la cepa 
	 11	
Merlin. La carga viral estandarizada se reporta en UI/ml en vez de copias/ml.15 Se 
espera que esta medida haga más sencillo el uso de información generada por los 
diversos centros. Sin embargo, a pesar de la estandarización sigue habiendo una 
variabilidad de hasta 20% entre centros. Es por esto que la recomendación es que 
cada centro determine su umbral de carga viral para iniciar tratamiento anticipado 
y vigile el desempeño del umbral establecido.16 Otro factor importante a considerar 
es la muestra donde se realiza la medición. Las mediciones en plasma son 
consistentemente menores a las realizadas en sangre total. Se ha reportado un 
14% de discordancia cuando se mide carga viral simultáneamente en sangre total 
y plasma (negativa en plasma y positiva sangre total). Este fenómeno se debe a 
que la carga viral en sangre total detecta material genético de células infectadas 
de manera latente mientras que en plasma detecta material genético libre 
proveniente de células con infección en fase lítica. Por eso se considera que la 
medición en sangre total es más sensible. Por las razones anteriores la carga viral 
se debe medir siempre en el mismo tipo de muestra durante el seguimiento del 
paciente y al comparar estudios se debe verificar el tipo de muestra donde se 
realizó la medición.3 Hay pocos estudios de terapia anticipada realizados con 
carga viral estandarizada que hallan estratificado a los pacientes en base a riesgo 
de enfermedad por CMV y órgano trasplantado. El más grande de ellos fue 
realizado en España por Martín-Gandul et al. Dichos autores determinaron el 
punto de corte de su centro mediante estudios de cohorte de derivación y 
posteriormente validación en pacientes pos trasplantados de hígado con riesgo 
intermedio. El punto de corte determinado por dichos autores fue de 3983 UI/ml en 
plasma y presentó un valor predictivo negativo de 99.2%, valor predictivo positivo 
de 20.7%, sensibilidad de 75% y especificidad de 91.8% para desarrollo de 
enfermedad por CMV.17 En un estudio más pequeño el mismo grupo determinó 
que los pacientes de alto riesgo presentan enfermedad por CMV a partir de una 
carga viral de 1500 UI/ml en plasma.18 
 
Antecedentes: 
 
 El Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán es 
un hospital de tercer nivel en la Ciudad de México. Dicha institución cuenta con un 
programa de trasplante hepático ortotópico. Anualmente realiza alrededor de 50 
trasplantes. El tratamiento inmunosupresor en dichos pacientes consiste en 
inducción a base de 1 gramo de metilprednisolona al momento del trasplante y 
basiliximab el día del trasplante y al cuarto día pos trasplante. El mantenimiento 
consiste en la combinación deprednisona, inhibidor de calcineurina y mofetil 
micofenolato. 
 
Como parte del protocolo de estudios pre trasplante se determina la 
positividad para IgG contra citomegalovirus en el receptor. Dicho estudio no se 
realiza en el donador, de manera que en el Instituto se considera de riesgo 
intermedio a aquellos receptores con serología IgG+ y de riesgo alto aquellos con 
serología IgG- (se asume que el donador es IgG+). 
 
	 12	
A partir de enero 2016 el Instituto Nacional de Nutrición y Ciencias Médicas 
Salvador Zubirán realiza medición de carga viral calibrada al estándar 
internacional de la Organización Mundial de la Salud. La medición de carga viral 
se hace en el laboratorio de Microbiología Clínica mediante reacción en cadena de 
polimerasa cuantitativa en tiempo real mediante el sistema Elite inGenius de 
Elitech Molecular Diagnostics. Este sistema emplea una sonda para la región IE1 
del genoma de citomegalovirus. El sistema está calibrado en base a la 
recomendación de la OMS y reporta resultados en UI/ml.	La medición se realiza en 
sangre total. En el año 2017 los servicios de infectología y trasplantes del Instituto 
desarrollaron e implementaron un algoritmo para terapia anticipada en pacientes 
asintomáticos pos trasplantados de hígado o riñón con riesgo intermedio para 
enfermedad por citomegalovirus. 
 
Dicho algoritmo se sigue los primeros 3 meses pos trasplante y se muestra 
a continuación: 
 
	
	
	
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C 
 
 
 
 
 
Como medidas de seguridad adicionales se estableció iniciar tratamiento en 
aquellos pacientes con cargas virales iniciales menores a 1000 UI/ml que 
presentaran un aumento a la siguiente determinación >1 logaritmo. También se 
	 13	
estableció iniciar tratamiento en aquellos con cargas virales mayores a 1000 UI/ml 
pero menores a 4000 UI/ml que presenten una elevación > 0.5 logaritmos a la 
siguiente determinación. 
 
 Previo al desarrollo de este algoritmo la decisión de iniciar terapia 
anticipada era tomada a discreción del médico tratante. 
 
 
Planteamiento del problema: 
 
 En base a las recomendaciones actuales el Instituto Nacional de Ciencias 
Médicas y Nutrición Salvador Zubirán ha establecido su algoritmo de tratamiento 
anticipado para pacientes pos trasplantados con riesgo intermedio para 
enfermedad por citomegalovirus. Es importante conocer si hay casos de 
enfermedad invasiva pese al seguimiento del algoritmo institucional. 
 
 
Justificación: 
 
La identificación de casos de enfermedad invasiva por citomegalovirus en 
pacientes pos trasplantados a pesar del seguimiento según el algoritmo podría 
implicar la revisión del mismo o el replanteamiento de la conducta de vigilancia. 
 
 
Hipótesis: 
 
El algoritmo de terapia anticipada en pacientes pos trasplantados de hígado 
es adecuado y no se presentará ningún caso de enfermedad invasiva en los 
primeros 6 meses pos trasplante. 
 
 
Objetivos: 
 
Principal: 
 
 Determinar la incidencia de enfermedad invasiva por citomegalovirus en 
pacientes pos trasplantados de hígado con riesgo intermedio para CMV que son 
manejados con terapia anticipada durante los primeros 6 meses pos trasplante. 
 
Secundarios: 
 
1. Estimar la incidencia de viremia por CMV significativa (>4000 UI/ml) en 
pacientes pos trasplantados de hígado de riesgo intermedio para 
enfermedad por CMV en los primeros seis meses pos trasplante. 
 
	 14	
2. Identificar el período de mayor magnitud de carga viral. 
 
3. Describir la dinámica de replicación de CMV en la población de estudio 
mediante la descripción de los cambios en la cuantificación de carga viral a 
través del tiempo. 
 
4. Evaluar el apego al algoritmo de terapia anticipada. 
	
 
Metodología: 
 
Se trata de un estudio de cohorte observacional retrospectivo. Los 
desenlaces de interés son los eventos de enfermedad por citomegalovirus y 
muerte desarrollados durante los primeros 6 meses posteriores al trasplante. 
 
La población de estudio incluyó a pacientes del INCMNSZ con serología 
IgG+ para citomegalovirus que hayan sido trasplantados de hígado en el período 
enero 2017-enero 2018. 
 
Criterios de inclusión: 
 
- Pacientes mayores de 18 años, hombres y mujeres, trasplantados de 
hígado con serología para CMV IgG+ pre trasplante. 
Criterios de exclusión: 
 
- Pacientes con serología IgG- para citomegalovirus. 
- Pacientes que reciban profilaxis con valganciclovir en el período pos 
trasplante 
Criterios de eliminación: 
 
- Pacientes hayan requerido ser retrasplantados, 
- Pacientes que para tratamiento de rechazo clínico o detectado por biopsias 
recibieron tratamiento con bolos de metilprednisolona, anticuerpos mono o 
policlonales. 
Se recolectó información de las determinaciones de carga viral de CMV, de los 
eventos clínicos (enfermedad por CMV) y muerte. 
 
Otras variables documentadas fueron la edad del paciente, sexo, enfermedad 
de base, escalas de Child-Pugh y MELD al momento del trasplante. También se 
	 15	
registró el tiempo y causa de muerte en aquellos pacientes que fallecieron a lo 
largo del seguimiento. 
 
Para el análisis de dinámica de replicación viral (tiempo de duplicación de 
carga viral, número reproductivo básico) se utilizaron las fórmulas descritas por 
Emery et al.12,19 La taza de crecimiento (r) se cálculo mediante la siguiente 
fórmula: 
 
r=(lnVL2-lnVL1)/tiempo 
 
Donde r es la tasa de crecimiento, VL2 es la carga viral más alta (UI/ml), VL1 es la 
carga viral previa a VL2 y tiempo es el tiempo en días entre ambas 
determinaciones. 
 
El tiempo de duplicación (Td) se calculó con la siguiente fórmula: 
 
Td=ln2/r 
 
Donde r es la tasa de crecimiento determinada con la fórmula anterior. 
 
 Para el cálculo del número reproductivo básico (R0) se utilizaron las 
fórmulas descritas por Emery et al. La primera fórmula asume que la infección de 
nuevas células a partir de una célula infectada es instantánea, la segunda fórmula 
asume que hay un retardo de 1 día para la infección de nuevas células a partir de 
la primer infectada.12, 19 
 
R0=1+(r/δi) 
 
R0=1+(r/δi)etr 
 
 
Donde r es la tasa de crecimiento previamente calculada, δi es la tasa de muerte 
de células infectadas (0.69/día)19 y t es el tiempo de retardo, equivalente a 1 día. 
 
 
Análisis estadístico: 
 
Las variables categóricas fueron expresadas en porcentajes y las continuas 
en media y mediana. 
 
Para la determinación del período de mayor carga viral se utilizó un modelo 
paramétrico lineal mixto para tomar en cuenta las medidas repetidas en los 
sujetos. La determinación de carga viral fue expresada en escala logarítmica a fin 
de asegurar la distribución normal de los datos. Para encontrar diferencia entre los 
grupos de tiempo se realizó comparación de medias mediante uso de contrates. 
	 16	
Para encontrar diferencia entre las cargas virales máximas entre los 
pacientes que recibieron tratamiento y los que no lo recibieron se utilizó la prueba t 
de Student. 
 
Se consideró como significativo un valor de p<0.05. 
 
Este estudio es el primer avance del protocolo INF-2254-17-18-1 realizado 
en el INCMNSZ. Dicho proyecto fue evaluado y aprobado por el Comité de Ética 
en Investigación y esta sujeto a los lineamientos determinados en la declaración 
de Helsinki. 
 
 
Resultados: 
 
Durante el período de estudio se realizaron 50 trasplantes de hígado. Se 
excluyeron a 10 pacientes, 5 por presentar serología negativa contra 
citomegalovirus, 3 por tratarse de pacientes re trasplantados, 1 por recibir 
profilaxis con valganciclovir y 1 por recibir tratamiento para rechazo con 
basiliximab en el pos trasplante temprano. En total 40 pacientes cumplieron 
criterios de inclusión para este estudio (Figura 1). 
 
La mediana de edad de los pacientes incluidos fue de 52 años. El 65% (26) 
de los pacientes fueron mujeres y el 35%(14) hombres. Las principales etiologías 
de enfermedad hepática meritoria de trasplante fueron la infección por virus de 
hepatitis C (10 pacientes), cirrosis criptogénica(7 pacientes), colangitis biliar 
primaria (6 pacientes), el síndrome de sobreposición de colangitis biliar primaria-
hepatitis autoinmune (4 pacientes); 2 pacientes fueron trasplantados por 
diagnóstico de esteatohepatitis no 
alcohólica. Ocho pacientes (20%) 
presentaron carcinoma hepatocelular. 
 
El 55% (22) de los pacientes 
fueron clasificados como Child-Pugh 
C. Ochenta y dos por ciento (33) de 
los pacientes se encontraba en un 
estado de cirrosis descompensada 
(presencia de ascitis, encefalopatía 
hepática, antecedente de sangrado 
variceal). La media de puntaje MELD 
(Model for End Stage Liver Disease) 
fue de 18, la mediana fue de 12. Las 
características mencionadas se 
pueden observar en la tabla 2 que se 
muestra más adelante, además, se 
muestran las características de los 
pacientes excluidos. 
50 trasplantes
40 pacientes
10 excluidos
																																			Figura	1 
	 17	
 
 Tres pacientes fallecieron en el período de seguimiento. El primer paciente 
falleció al segundo día pos trasplante a causa de choque séptico, el foco 
infeccioso fue colangitis por Pseudomonas aeruginosa extensamente drogo 
resistente. El segundo paciente fue una mujer con falla hepática aguda de 
etiología criptogénica; falleció en el pos trasplante inmediato a causa de 
hipertensión intracraneal. El tercer paciente falleció al día 79 del trasplante a 
causa de enfermedad injerto contra huésped. Esta última paciente presentó 
cargas virales positivas en sangre para citomegalovirus menores a 4000 UI/ml, sin 
embargo, recibió tratamiento con ganciclovir. La necropsia no demostró evidencia 
macroscópica o histopatológica de enfermedad invasiva. Debido a la singularidad 
y complejidad del caso, esta paciente fue excluida del análisis. 
 
Dos pacientes presentaron rechazo agudo histológicamente comprobado, 
solamente una recibió tratamiento con bolos de metilprednisolona. El rechazo se 
documentó a las 14 semanas y la información que corresponde a las cargas 
virales por citomegalovirus fue censurada en ese punto. Dicha paciente presentó 
una carga viral elevada (13890 UI/ml) en la semana 7 y recibió tratamiento 
anticipado con negativización de la carga viral. Posterior al tratamiento de rechazo 
la presente presentó nuevamente cargas virales elevadas y requirió de un 
segundo ciclo de tratamiento anticipado el cual también fue satisfactorio. 
 
 
Tabla	2,	Características	de	la	población.	
 
 
En cuanto al objetivo primario del estudio ninguno de los 40 pacientes 
incluidos presentó enfermedad invasiva por citomegalovirus en el período de 
seguimiento. 
 
Característica Pacientes incluidos 
(40) 
Pacientes 
excluidos (10) 
Edad 52 (23-69) años 42 (24-69) años 
Sexo femenino 65% (26) 50% (5) 
Virus hepatitis C 25% (10) 20% (2) 
Criptogénica 17.5% (7) 20% (2) 
Colangitis biliar primaria 15% (6) 0 
Sobreposición HAI/CBP 10% (4) 0 
Esteatohepatitis 5% (2) 10% (1) 
Carcinoma hepatocelular 20% (8) 10% (1) 
Eventos de descompensación 82% (33) 90% (9) 
Child Pugh C 55% (22) 60% (6) 
MELD 18 (6-40) 17 (8-24) 
	 18	
En cuanto a los objetivos secundarios 7 pacientes recibieron tratamiento 
anticipado en base al algoritmo, 6 por carga viral >4000 UI/ml y 1 por un aumento 
de 1.87 log. Esto da una incidencia de 17.5% de cargas virales significativas. Una 
paciente adicional recibió tratamiento anticipado por presentar una carga viral de 
3992 UI/ml. Todos estos pacientes negativizaron la carga viral de CMV en sangre 
y a lo largo del seguimiento persistieron con carga viral negativa. Además, se 
detectaron 12 (30%) pacientes con positivización de carga viral a niveles menores 
del umbral de tratamiento según el algoritmo. Ninguno de estos pacientes recibió 
tratamiento antiviral. No hubo desarrollo de enfermedad invasiva por 
citomegalovirus en ese grupo de pacientes y todos negativizaron la carga viral en 
sangre al lo largo del seguimiento. Las características de los pacientes tratados y 
no tratados se pueden observar en la tabla 3. 
 
Características Pacientes tratados n=8 Pacientes no tratados n=31 
Sexo femenino 7 (87.5%) 19 (61.2%) 
Edad 48.5 (35-60) años 52 (22- 67) años 
Child-Pugh C 5 (62.5%) 17 (54.8%) 
MELD 19.5 17 
Carga viral máxima 7374 UI/ml 109 UI/ml 
 
Para comparar si la diferencia de la carga viral máxima entre ambos grupos 
es estadísticamente significativa se utilizó una prueba t de Student la cual arrojó 
un valor p de 2.43x10-6. 
 
El período donde se observaron las cargas virales mayor magnitud fue el 
segundo mes (semana 5-8), como se puede observar en la gráfica 1. En el análisis 
lineal mixto se obtuvo un valor p de 3.58x10-11, lo que demuestra que al menos 
uno de los grupos es diferente de forma estadísticamente significativa al resto. 
Posteriormente se utilizó una comparación de medias a través de contrates para 
buscar diferencias entre grupos. Se compararon el mes 1 contra el mes 2, el mes 
2 contra el mes 3 y el mes 3 contra el mes 4 en adelante. La prueba indica que 
todas las hipótesis de que las medias de los grupos comparados son iguales se 
pueden rechazar con un nivel de confianza de 95%. Se obtuvieron los siguientes 
valores de p para las comparaciones: mes 1 vs. mes 2, p=2.38x10-10; mes 2 vs. 
mes 3, p=0.0010; mes 3 vs. mes 4 en adelante, p=0.0006. 
 
Para el análisis de dinámica de replicación viral se utilizaron las cargas 
virales máximas de 10 pacientes que tuvieron determinaciones en la semana 
previa a la carga máxima. La mediana de tiempo de duplicación fue de 2.14 días. 
La mediana de R0 con retardo de 1 día fue de 1.64, sin retardo o inmediata fue de 
1.46. 
Tabla	3.	Características	de	los	pacientes	que	recibieron	terapia	anticipada	y	aquellos	que	no	la	recibieron.	
La	edad,	puntaje	MELD	y	cifra	de	carga	viral	máxima	están	expresadas	en	mediana. 
	 19	
 
 
Por último, se evalúo el apego al algoritmo de seguimiento. Se determinó 
que en los primeros 3 meses se debieron haber tomado 432 determinaciones de 
carga viral en sangre para tener un apego al 100%. Se documentaron 149 
determinaciones, dando como resultado un faltante de 65% de determinaciones. 
El número de determinaciones faltantes por semana fue aumentando a lo largo del 
seguimiento como se puede ver en la gráfica 2. 
 
	
Gráfica	2.	Apego	al	algoritmo,	en	el	eje	de	las	ordenadas	se	muestran	las	semanas,	en	el	de	las	abscisas	el	
porcentaje	de	determinaciones	faltantes. 
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 S11 S12
Porcentaje	de	determinaciones	
faltantes
Porcentaje	de
determinaciones
faltantes
Gráfica	1	Carga	viral	en	base	al	tiempo	pos	trasplante	en	semanas. 
	 20	
Discusión: 
 
El presente estudió buscó identificar la presencia de casos de enfermedad 
invasiva por CMV en pacientes pos trasplantados de hígado de riesgo intermedio 
manejados bajo una estrategia de terapia anticipada. La población en estudio se 
caracterizó por un gran porcentaje de pacientes con cirrosis descompensada. 
Además, todos estos pacientes fueron sometidos a un régimen de 
inmunosupresión que consiste en inducción mediante metilprednisolona y un 
anticuerpo anti receptor de interleucina 2 (basiliximab). La inmunosupresión de 
mantenimiento durante los primeros meses consiste en uso de triple 
inmunosupresor: glucocorticoide, inhibidor de calcineurina y un agente 
antiproliferativo (usualmente mofetil micofenolato). Dicho esquema es similar a los 
esquemas utilizados en diversos centros de trasplante alrededor del mundo. En 
base a lo anterior nuestros resultados son comparables a los obtenidos a partir de 
la adopción de esquemas similares en otros centros. 
 
Ningún paciente presentó enfermedad invasiva por citomegalovirus en el 
período pos trasplante temprano. Hubo una incidencia de 17.5% de cargas virales 
meritorias de tratamiento según el algoritmo. Es razonable intuir que de no haber 
recibido tratamiento estos pacientes hubieran desarrollado enfermedad invasiva. 
El número se encuentra dentro de los reportado en la literatura como esperadoen 
pacientes de estas características (6-29%).3 Al menos otros 12 pacientes 
presentaron cargas virales positivas menores al umbral de tratamiento, ninguno 
fue sometido a tratamiento antiviral. Este grupo de pacientes controló la infección 
sin necesidad de alguna intervención, de forma que se pudo evitar la exposición a 
ganciclovir (o valganciclovir) de forma segura. 
 
En base a la literatura, se espera que el 93% de los casos se presente en 
los primeros 90 días.19 En modelos de replicación viral, Emery et al. estimaron que 
en pacientes previamente expuestos a citomegalovirus el tiempo de carga viral 
máxima ocurre alrededor de los 30 días pos trasplante.12 En nuestros pacientes la 
semana 5 (días 28-35) fue donde se observaron las cifras máximas de carga viral. 
Solamente una paciente presentó una carga viral de 2094 UI/ml después de los 90 
días (semana 15). Sin embargo, esto pudiera no ser del todo preciso ya que 
después de los 3 meses las determinaciones de carga viral se hicieron de forma 
más espaciada. 
 
Acerca de la dinámica de replicación en la población es estudio se calculó 
un tiempo de duplicación de 2.14 días. En un estudio realizado en el Royal Free 
Hospital de Londres que incluyó a 300 pacientes pos trasplantados de hígado y 
riñón dicho parámetro fue de 2.67 días para el grupo D+R+.19 En nuestro estudio 
el cálculo del número reproductivo básico (R0) arrojó un resultado de 1.64 con 
retardo y 1.46 sin retardo. En el estudio anteriormente mencionado el R0 calculado 
fue de 1.48 para la población de riesgo intermedio.19 En base a lo anterior 
podemos concluir que, en nuestra población, compuesta mayormente por 
mexicanos, la replicación viral se comportó de forma similar a lo reportado en la 
	 21	
literatura. Esto hace pensar que no hay diferencias poblacionales en el 
comportamiento de la infección. 
 
Por último, este estudio hace notar la principal limitante de la estrategia de 
terapia anticipada, la logística. Una estrategia de terapia anticipada implica que el 
paciente debe acudir de forma regular al hospital a realizarse la determinación de 
carga viral, esta debe reportarse en un lapso no mayor a 96 horas. Dicha carga 
viral debe ser solicitada y revisada por el personal de salud; debe existir un 
mecanismo de comunicación efectiva con el paciente, de manera que, si un 
resultado se encuentra positivo por arriba del umbral preestablecido, se le puede 
indicar al paciente que requiere tratamiento, por último, el paciente debe regresar 
a consulta, donde se toma la decisión de iniciar tratamiento. Esto implica una serie 
de pasos propensos a errores. En este estudio podemos ver como a medida que 
avanza el tiempo se piden menos determinaciones de carga viral. Esto es 
importante ya que, en teoría, hay alrededor de un 7% de pacientes que desarrollan 
viremia meritoria de tratamiento después del tercer mes.19 De forma que, de 
persistir la tendencia actual, es posible que algún paciente del programa 
eventualmente no se detecte de forma oportuna y desarrolle enfermedad por 
citomegalovirus. 
 
Las principales limitantes de este estudio consisten en su naturaleza 
retrospectiva (que hace que los datos no se generen con una regularidad 
planeada) y el bajo número de pacientes incluidos. En cuanto al primer punto, el 
desenlace principal es incidencia. Es difícil que la enfermedad por citomegalovirus 
en un paciente pos trasplantado pase desapercibida, de forma que el diseño del 
estudio podría ser suficiente para la información buscada. En cuanto al segundo 
punto, a pesar de ser pocos pacientes, y requerir una validación del punto de corte 
con un mayor número de pacientes en riesgo, el comportamiento fue similar a lo 
reportado en la literatura y esto puede solidificar los datos obtenidos. 
 
 
Conclusiones: 
 
La estrategia de terapia anticipada contra enfermedad por citomegalovirus 
en pacientes pos trasplantados de hígado con riesgo intermedio en el Instituto 
Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ) parece ser 
efectiva. Ningún paciente de los que fueron estudiados desarrolló enfermedad 
invasiva en el período pos trasplante temprano. Sin embargo, se debe reforzar el 
apego al algoritmo ya que existe el riesgo de no detectar a pacientes con viremia 
importante después del tercer mes. El umbral para inicio de tratamiento 
determinado por los servicios de infectología y trasplantes de 4000 UI/ml parece 
ser seguro. A pesar de encontrarse muy cercano al umbral más sólidamente 
determinado en la literatura (3983 UI/ml)18; y, tomando en cuenta la variabilidad 
existente entre centros, no hubo casos de enfermedad. Se debe tomar en cuenta 
que en ese estudio la determinación se realizó en plasma, mientras que en el 
	 22	
INCMNSZ a determinación se hace en sangre total. Por lo anterior podemos 
deducir que el punto de corte “ideal” del INCMNSZ probablemente sea más alto. 
 
Asimismo, el tiempo de mayor riesgo para el desarrollo de la enfermedad es 
el segundo mes pos trasplante. Esta información se debe tomar en cuenta ya que 
a partir del segundo mes es cuando empieza a disminuir el número de 
determinaciones solicitadas de carga viral de CMV. Si se llegase a disminuir la 
frecuencia de monitoreo de los pacientes, por falta de apego al protocolo 
establecido, existe el riesgo de que la estrategia se vuelva inefectiva. 
 
Por último, es interesante notar que el citomegalovirus se comporta de 
forma similar en población mexicana a lo reportado en otras poblaciones. Es 
importante documentar esto ya que implica que la literatura existente sobre el 
tema es aplicable a nuestra población. Esto puede ayudar en el diseño de 
estrategias de prevención y manejo de enfermedad por citomegalovirus en centros 
de trasplante mexicanos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 23	
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