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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACION DEPARTAMENTO DE MEDICINA FAMILIAR INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL HOSPITAL GENERAL DE ZONA Nº 10 MANZANILLO, COL. ASOCIACION ENTRE LA INFECCION POR EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Y NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL EN LA UMF Nº 2 MANZANILLO, COL. TRABAJO QUE PARA OBTENER EL DIPLOMA DE ESPECIALISTA EN MEDICINA FAMILIAR PRESENTA: DR. EMILIO JAIME PACHECO BALTAZAR MANZANILLO, COLIMA. 2006 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 ASOCIACION ENTRE LA INFECCION POR EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Y NEOPLASIA INTREAEPITELIAL CERVICAL EN LA UMF Nº 2 MANZANILLO, COL. TRABAJO QUE PARA OBTENER EL DIPLOMA DE ESPECIALISTA EN MEDICINA FAMILIAR PRESENTA: DR. EMILIO JAIME PACHECO BALTAZAR A U T O R I Z A C I O N E S: DR. GERARDO SANCHEZ MARTINEZ PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE ESPECIALIZACION EN MEDICINA FAMILIAR PARA MEDICOS GENERALES DEL IMSS MEDICO FAMILIAR HOSPITAL GENERAL DE ZONA Nº 10 MANZANILLO, COL. DR. CESAR GUILLERMO RUIZ GARCIA ASESOR METODOLOGICO Y DE TEMA DE TESIS MEDICO GINECO-OBSTETRA HOSPITAL GENERAL DE ZONA Nº 10 MANZANILLO, COL. DR. GERARDO SANCHEZ MARTINEZ ENCARGADO DEL DEPARTAMENTO CLINICO DE EDUCACION E INVESTIGACION MEDICA MEDICO FAMILIAR HOSPITAL GENERAL DE ZONA Nº 10MANZANILLO, COL MANZANILLO, COLIMA. 2006 3 ASOCIACION ENTRE LA INFECCION POR EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Y NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL EN LA UMF Nº 2 MANZANILLO, COL. TRABAJO QUE PARA OBTENER EL DIPLOMA DE ESPECIALISTA EN MEDICINA FAMILIAR PRESENTA: DR. EMILIO JAIME PACHECO BALTAZAR A U T O R I Z A C I O N E S: DR. MIGUEL ANGEL FERNANDEZ ORTEGA JEFE DEL DEPARTAMENTO DE MEDICINA FAMILIAR FACULTAD DE MEDICINA U.N.A.M. DR. FELIPE DE JESUS GARCÌA PEDROZA COORDINADOR DE INVESTIGACION DEPARTAMENTO DE MEDICINA FAMILIAR FACULTAD DE MEDICINA U.N.A.M. DR. ISAIAS HERNANDEZ TORRES COORDINADOR DE DOCENCIA DEPARTAMENTO DE MEDICINA FAMILIARFACULTAD DE MEDICINA U.N.A.M. 4 DEDICATORIA A mi esposa Patricia A mis hijos Patricia Alejandra y Emilio Benjamín “ El médico no es un mecánico que debe arreglar un organismo enfermo como se arregla una máquina descompuesta. Es un hombre que se asoma a otro hombre con un afán de ayuda, ofreciendo lo que tiene, un poco de ciencia y un mucho de compasión y simpatía.” Ignacio Chávez 5 I N D I C E 1.- INTRODUCCION 7 2.- MARCO TEORICO 10 2.1.- Virus del papiloma humano 10 2.2.- Neoplasia intraepitelial cervical 13 3.- JUSTIFICACION 20 4.- PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 21 5.- OBJETIVOS 22 5.1.- Objetivo general 22 5.2.- Objetivos específicos 22 6.- MATERIAL Y METODOS 23 6.1.- Diseño del estudio 23 6.2.- Periodo del estudio 23 6.3.- Población de estudio 23 6.4.- Criterios de inclusión 23 6.5.- Criterios de no inclusión 23 6.6.- Operacionalizaciòn de variables 24 6.7.- Tamaño de la muestra 25 6.8.- Análisis estadístico 25 6.9.- Descripción del estudio 25 6.10.- Aspectos éticos 25 7.- RESULTADOS 26 7.1.- Análisis de resultados 26 7.2.- Cuadros y gráficas 27 8.- DISCUSION 31 9.- CONCLUSIONES 32 10.- REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 34 11.- ANEXOS 37 Anexo 1 37 6 RESUMEN Introducción: Tanto por su incidencia como por su mortalidad, el cáncer cervicouterino (CaCu), representa la primera entidad nosológica más importante en México dentro de las neoplasias malignas que afectan a la mujer. El CaCu está precedido de una serie de alteraciones celulares en el epitelio cervical denominada neoplasia intraepitelial cervical (NIC). El agente infeccioso más frecuentemente asociado a NIC es el virus del papiloma humano (VPH), por lo que se considera que la persistencia de este conduce a la progresión de las lesiones cervicales. Objetivo: Determinar la frecuencia del VPH asociada a NIC. Material y métodos: Se realizó un estudio transversal, descriptivo, observacional del 1 de enero del 2004 al 31 de diciembre del 2004, tomando como fuente de información los estudios de Papanicolaou reportados con VPH y NIC en el Departamento de Medicina Familiar de la UMF Nº 2 utilizando frecuencias relativas, promedios y desviación estándar. Resultados: La edad promedio de las participantes fue de 33.1 ± 10.5 años. La edad de las participantes con VPH fue de 29.3 ± 9.0, y con NIC fue de 34.6 ± 11.9 años. De los 12 estudios de Papanicolaou estudiados, 4 (33%) correspondieron a VPH y 8 (67%) a NIC y de estos solamente 1 con VPH se encontró asociado a NIC. Conclusiones: Podemos concluir de acuerdo a los resultados que existe asociación entre VPH y NIC. Palabras clave: Virus del papiloma humano, neoplasia intraepitelial cervical. 7 1.- INTRODUCCIÓN Tanto por su incidencia como por su mortalidad, el cáncer cervicouterino (CaCu), representa la segunda entidad nosológica más importante en todo el mundo dentro de las neoplasias malignas que afectan a la mujer, superada únicamente por el cáncer mamario.(1) Se informan más de 500,000 casos nuevos anuales y constituye 7.6% del total de muertes por cáncer en la mujer a nivel mundial, por lo cual se considera una prioridad en los servicios de salud. El CaCu está precedido de una serie de alteraciones celulares en el epitelio cervical denominada neoplasia intraepitelial cervical (NIC).(2) Al respecto la Sociedad Americana de Cáncer estimó que al finalizar el 2000, en Estados Unidos de América del Norte se habrían diagnosticado 14,900 casos nuevos y 4,900 mujeres habrían fallecido como consecuencia de esta enfermedad.(1) Para 1997 en México, el cáncer cervicouterino ocupó el tercer lugar en frecuencia como causa de muerte por tumores malignos en la mujer, ocasionó 4,534 defunciones y registró una tasa de 4.8 por 100 mil habitantes de acuerdo a datos obtenidos por la Dirección General de Estadística e Informática de la Secretaría de Salud; por su parte, en ese mismo año en el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) ocupó el segundo lugar, causó 1,159 fallecimientos y tuvo una tasa de 4.5 por 100 mil derechohabientes.(1) Estas cifras bastan para caracterizarlo como uno de los más importantes problemas de salud pública de la población femenina mexicana, y explican la elevada prioridad que se le ha concedido por parte del Sistema Nacional de Saludy la reciente actualización de la norma oficial respectiva, que introduce cambios sustantivos en los criterios y procedimientos para su prevención, atención y registro.(1) El agente infeccioso más fuertemente asociado a la NIC, es el virus del papiloma humano (VPH), debido al alto porcentaje de infección encontrado por métodos moleculares en pacientes con NIC 3 y cáncer invasor (> 90%), comparado con el observado en mujeres control (< 15%), identificándose más de 80 variedades.(3) 8 En época reciente se ha determinado que la infección con ciertos tipos genitales del VPH puede desencadenar la serie de acontecimientos que culminan en la neoplasia cervicouterina, incluido el cáncer,(4) por lo que en la actualidad se acepta que el VPH es el principal agente etiológico infeccioso asociado a CaCu y a la NIC. Esta asociación es particularmente importante con los tipos de VPH que se han denominado de alto riesgo (VPH-AR), principalmente VPH 16, 18, 31, 33, 35, 52, 56 y 58. Estos tipos de VPH-AR se han detectado en más de 90% de los casos de cáncer invasor y entre el 80% y 90% de los casos de NIC. Los tipos virales más comunmente asociados con estas lesiones son el VPH-16 (50-55%) y el VPH-18 (15-20%). Se considera que la persistencia del VPH-AR conduce a la progresión de las lesiones cervicales.(2) La neoplasia intraepitelial cervical se refiere a las alteraciones morfológicas localizadas en el interior del epitelio cervical que se consideran precursoras del CaCu. Su clasificación esta determinada por el grado de profundidad de la lesión, designado como NIC 1 a 3, o bien de acuerdo con el Sistema Bethesda, como lesión escamosa intraepitelial (LEI) de bajo y alto grado.(3) La prueba que se utiliza comunmente para detectar este tipo de cáncer es la técnica de Papanicolaou, desarrollada en los años treintas. El objetivo de esta prueba es detectar, en un estado temprano, células neoplásicas. Es en esta etapa cuando se puede utilizar con éxito un procedimiento quirúrgico de relativo bajo costo y bajo riesgo, que permite remover dichas células y prevenir la diseminación del cáncer.(5) Los estudios realizados en países en desarrollo coinciden en señalar que los programas de detección que utilizan la prueba de Papanicolaou son eficientes y costo-efectivos. De hecho, Brawn y Garber encontraron que el aumento reciente en la sensibilidad de la prueba de Papanicolaou la ha hecho todavía más costo-efectiva. Koopmanschap y colaboradores, en un estudio realizado en Holanda, concluyeron que la detección oportuna es una acción costo-efectiva si se la compara con no realizarla y tener que atender a una mujer con CaCu avanzado. Mandelblatt y Fahs, por su parte, realizaron un estudio en mujeres mayores de 65 años, de bajos ingresos, en Estados Unidos de América (EUA), y concluyeron, también, que el 9 programa de detección oportuna en esta población disminuye los costos de la atención y ahorra recursos en el futuro.(5) En México, la prueba de Papanicolaou comenzó a utilizarse en 1949 en el Hospital de la Mujer. Sin embargo, su uso masivo se inició en 1974 con el Programa Nacional de Detección Oportuna de Cáncer (PNDC). No obstante, el CaCu sigue siendo uno de los principales problemas de salud pública del país. 10 2.- MARCO TEÓRICO 2.1.- VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO: La infección por VPH se adquiere por contacto sexual, altamente relacionado con la promiscuidad.(6) Una de las manifestaciones de la enfermedad es la presencia de verrugas en genitales. Las lesiones descritas desde hace ya varios siglos son las que actualmente se conocen como “condilomas exofíticos” y que en el lenguaje popular de México se denominan “crestas”. Los griegos le dieron nombre de “condiloma” (que significa “nudillo”) a las verrugas que aparecían en genitales.(6) Los virus del papiloma humano son causa natural de papilomas típicos (verrugas vulgares, verrugas plantares, papilomas laríngeos, condilomas acuminados), pero también de lesiones planas atípicas en la piel y mucosas (como neoplasia intraepitelial cervical, papulósis bowenoide, e hiperplasia epitelial focal).(7) El periodo de incubación puede variar de seis semanas a ocho meses, durante los cuales grandes zonas de epitelio anogenital son colonizadas por una infección latente “estable” de VPH. La latencia puede permanecer hasta por periodos prolongados que varía entre 20 y 25 años. La inoculación del VPH ocurre por microtraumatismos durante el coito con una persona infectada. Los viriones penetran la capa basal o germinativa del epitelio y atraviesan la membrana celular;(6) después el genoma viral se transporta al núcleo de la célula, donde se traduce y transcribe, produciendo así varias proteínas específicas del virus;(8) la transformación de las proteínas induce ciertas funciones de las células huésped, también hay proteínas reguladoras que controlan la expresión del gen viral.(6) Los virus del papiloma son miembros de la familia de papovirus, que incluye al virus del polioma de ratón, al virus 40 de simio (SV 40) y a los virus humanos BK y JC, que se incluyen en un grupo por que tienen todos genomas de DNA. Estudios moleculares recientes demuestran que la estructura genética de los virus del papiloma es bastante diferente que la de otros miembros del grupo. Por ello, tal vez 11 sería más adecuado considerar a los virus del papiloma como una clase única.(9) La partícula viral del papiloma tiene un diámetro de 55 nanómetros y una estructura icosaédrica formada por 72 unidades básicas llamadas capsómeros.(9) El genoma del VPH es DNA de doble cadena y formado por alrededor de 7 mil 900 pares de bases. Los diferentes tipos de VPH tienen su genoma organizado de una forma similar, con genes de expresión temprana (E) y otros de expresión tardía (L) codificados por la misma cadena de DNA (es decir, transcritos en un solo sentido).(10) El genoma viral se puede romper e integrar al genoma celular. Normalmente la ruptura ocurre en el gen E2 con lo que se pierden las funciones de este gen que incluyen, entre otras, la represión de los genes E6 y E7; estos últimos codifican para proteínas que se unen e inactivan a las proteínas celulares antioncogénicas p53 y pRB, respectivamente; además de la presencia del VPH, se requiere de alteraciones en genes celulares para que se presente el CaCu.(11) Se codifican dos clases de proteínas específicas del virus. La transformación de las proteínas induce ciertas funciones de las células huésped; también hay proteínas reguladoras que controlan la expresión del gen viral.(6) Hasta hace poco la infección de los órganos genitales por VPH era en gran parte ignorada por los investigadores médicos. Aunque las verrugas resultantes eran (y todavía son) difíciles de tratar, altamente transmisibles y molestas desde el punto de vista estético, se creían benignas, y por ello no meritorias de una preocupación particular. El advenimiento de los recursos tecnológicos de hibridación molecular y su aplicación a la detección de VPH a mediados del decenio de 1970 posibilitó por último la detección del virus en muestras tomadas sistemáticamente en la clínica, y por tanto, aprender más en cuanto a la distribución y patogenia del virus.(12) El HPV produce hiperplasia de células basales, pero parece ocurrir formación de partículas virales sólo en células más diferenciadas de las capas superiores de la epidermis. A diferencia de otros virus, la clasificación de los virus del papiloma no se basa en el análisis 12 serológico de determinantes antigénicas sino más bien de homología de nucleótidos. Antes de 1975 se creía que todas las verrugas humanas (p. ej., las vulgares, plantares, genitales) eran producidas por el mismo tipo de virus del papiloma. La aplicación de las técnicasde hibridación molecular en el decenio de 1970 hizo posible el descubrimiento de múltiples variedades de HPV.(12) 13 2.2.- NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL: La peculiaridad de los epitelios que cubren el canal cervical (epitelio glandular y columnar) y la porción exocervical (epitelio escamoso, epidermoide o poliestratificado) y sobre todo el punto donde se unen estos epitelios llamados unión escamocolumnar, hacen del cérvix un órgano débil para la agresión por virus y bacterias. Por otra parte, estos epitelios de revestimiento están provistos de abundantes receptores para las hormonas del ovario y durante la etapa prenatal (por hormonas de la placenta) y durante la etapa reproductora (desde la menarca hasta la menopausia, por las hormonas del ovario) a las que responden activamente.(13) La vagina y el cérvix son un conducto virtual que permite la salida del moco cervical, la menstruación, forma uno de los trechos del canal blando del parto y en condiciones biológicas normales, en la mujer adulta, además del epitelio epidermoide que los protege, también, la vagina y el cérvix están defendidos por la presencia del glucógeno presente en las células epiteliales y por el ácido láctico que libera el bacilo de Doderlein. La vagina y el cérvix tienen una flora bacteriana compatible con la salud. La introducción hacia la vagina de algo, objetos, tampones menstruales, coito provocan una reacción inflamatoria de intensidad variable, que puede convertir en patógenos a las bacterias presentes o la penetración de algo, puede llevar microorganismos patógenos que determinen una infección y ser los agentes inductores de un cáncer, entre los cuáles se encuentran principalmente los virus.(13) El sitio donde se une el epitelio que cubre el canal cervical (cilíndrico) con el epitelio que cubre el exocérvix (poliestratificado, epidermoide, escamoso) se conoce como zona de transformación (ZT). El epitelio endocervical tiene por debajo de él una zona de células basales poligonales ubicadas entre el estroma cervical y el epitelio columnar que se llaman células basales o células de reserva que pueden desarrollarse como epitelio columnar o epitelio escamoso según su capacidad secretora. Las células de reserva se consideran como las encargadas del proceso de metaplasia (reparación) que ocurre en el cérvix para eliminar el tejido endocervical que sale para 14 cubrir el exocérvix. En las recién nacidas, la mucosa endocervical sale del canal y cubre parte del exocérvix por efecto hormonal placentario; luego en las niñas al no tener el estímulo hormonal, la mucosa endocervical “se mete” al canal. Después por los embarazos nuevamente hay ectopia endocervical que puede intensificarse si hubo desgarro del orificio cervical externo.(13) Los procesos inflamatorios endocervicales aumentan la secreción endocervical que puede macerar el epitelio escamoso y la cicatrización se hace a expensas de mucosa endocervical. Por razones biológicas la mucosa endocervical debe estar dentro del canal cervical; cuando hay ectopia o ectropión la unión escamocolumnar se encuentra lejos del orificio cervical; cuando la mucosa endocervical se encuentra fuera se inicia un proceso reparador; este tejido endocervical debe ser reemplazado por tejido exocervical. Este proceso reparador es la metaplasia escamosa.(13) El punto de unión escamocolumnar con relación al orificio anatómico externo del cérvix se desplaza hacia fuera como ocurre en la infancia, durante el embarazo, la lactancia y durante la postmenopausia la unión escamocolumnar se desplaza hacia adentro del canal cervical. Es muy frecuente que en la mujer adulta, la unión escamocolumnar esté hacia fuera del canal cervical (ectopia, ectropión). Desde la pubertad y a lo largo de la vida de la mujer, cuando el epitelio endocervical se exterioriza, rápidamente el epitelio escamoso trata de cubrir la zona columnar exteriorizada mediante un epitelio de recubrimiento que se llama metaplasia escamosa. En esa zona puede desarrollarse un epitelio anormal displásico o neoplásico.(13) Desde la unión escamocolumnar lejana al orificio cervical se irá cubriendo con nuevo epitelio escamoso hasta ubicar una nueva unión escamocolumnar a la altura del orificio anatómico cervical externo. Toda esa zona de nuevo epitelio entre la antigua y la nueva unión escamocolumnar es la zona de metaplasia que también se llama zona normal de transformación.(13) Las alteraciones del epitelio metaplásico anormal han sido motivo de numerosas clasificaciones y terminologías. Una primera nomenclatura es la que se refiere a la las displasia leve, moderada o severa que se refiere a las lesiones precancerosas y que culminan con el carcinoma 15 in situ. Una segunda nomenclatura para referirse a los mismos cambios se expresa como NIC 1: displasia leve, NIC 2: displasia moderada y NIC 3: displasia severa-carcinoma in situ.(13) La NIC se refiere a las alteraciones morfológicas localizadas en el interior del epitelio cervical que se consideran precursoras del CaCu y su clasificación está determinada por el grado de profundidad de la lesión.(3) La importancia del estudio de NIC es de gran trascendencia poblacional, ya que su detección representa una oportunidad para tomar acciones terapéuticas de éxito y así evitar el desarrollo de cáncer invasor y, por lo tanto, disminuir la tasa de mortalidad por esta causa. De ahí que el mayor factor de servicios de salud relacionado con NIC y carcinoma invasor sea justamente la falta de utilización regular del examen del Papanicolaou, conducta altamente relacionada con factores sociales y educativos.(3) El CaCu es una enfermedad caracterizada por el crecimiento anormal y diseminado de células que al desarrollarse en forma incontrolada, avanzan entre los tejidos normales y los destruyen, alterándose así el funcionamiento del organismo. La lesión precursora del CaCu es la NIC y depende del grado de anormalidad celular. Actualmente se considera que si se lleva a cabo un diagnóstico temprano de esta neoplasia, es potencialmente curable.(14) El Papanicolaou (anexo 1) es el método diagnóstico-preventivo más utilizado para detectar lesiones neoplásicas cervicouterinas a nivel poblacional.(14) En 1996, los recursos dedicados a prevenir este tipo de padecimiento alcanzaron para realizar 3’316,000 pruebas de Papanicolaou, destinadas a una población de 16 millones y medio de mujeres entre 25 y 65 años de edad. Esta cantidad resulta insuficiente si se considera que la Norma Oficial Mexicana NOM-014-SSA2-1994 para la prevención, detección, diagnóstico, tratamiento, control y vigilancia epidemiológica del cáncer cervicouterino recomienda una prueba de detección, cada tres años, para las mujeres que presentan resultados negativos en sus dos citologías anuales previas.(5) Durante 1974 se incorpora a México junto con actividades de diagnóstico oportuno de cáncer (DOC) al IMSS y a pesar de la 16 implementación de dicho programa de detección las tasas de mortalidad por esta neoplasia en nuestro país actualmente persisten con tendencias ascendentes.(14) En los 60 años transcurridos desde su descripción original por Papanicolaou y Traut, la terminología utilizada para informar los hallazgos citológicos cervicales anormales ha sufrido diversos cambios, que en ocasiones han originado confusión y dificultades para evaluar y comparar resultados de investigación, pruebas clínicas y datos de vigilancia epidemiológica.(1) Un importante avance para dar homogeneidad a la descripción de los resultados de la citología cervical fue la aparición de la clasificación de Richart en 1973, misma que fue adoptada en casi todo el mundo y que es la utilizada en la norma oficial mexicana sobre CaCu. Sin embargo, en un esfuerzo adicionalpor aumentar la utilidad de los hallazgos para los médicos clínicos y facilitar la comunicación con los citopatólogos, en 1989 un grupo de trabajo del Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos de América del Norte generó un criterio clasificatorio ahora conocido como el Sistema Bethesda (SB).(1) En el SB las anormalidades en las células de epitelio escamoso del cérvix uterino se dividen en tres categorías: Células escamosas atípicas de significación indeterminada (ASI). Lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LIBG). Incluyen las lesiones previamente clasificadas como displasia leve o neoplasia intraepitelial cervical (NIC1), así como los cambios celulares indicativos de infección por VPH (atipia coilocítica). Lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (LIAG). Incluyen la displasia moderada (NIC 2), la displasia severa (NIC 3) y el carcinoma in situ. A manera de referencia, se presentan las equivalencias en terminología descriptiva y la clasificación de los resultados de la prueba de Papanicolaou, entre los diferentes sistemas mencionados en esta sección (cuadro 1).(1) 17 El abordaje diagnóstico y terapéutico que se decidirá al evaluar las anormalidades evidenciadas en una prueba de Papanicolaou (cuadro 2) parten de inferir que es lo que ocurriría si tales anormalidades no fueran tratadas, lo cual implica un conocimiento adecuado de la historia natural de la displasia cervical. Un destacado metaanálisis reciente, efectuado por Melnikow, que incluyó 15 estudios y cerca de 30 mil pacientes observadas entre 6 y 24 meses después de un Papanicolaou anormal,(1) puso de manifiesto lo siguiente: Dos terceras partes de las atipias celulares de significación indeterminada (ASI) se resolverán espontáneamente. La mitad de las lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LIAG) se resolverán espontáneamente. Una tercera parte de las lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (LIAG) se resolverán espontáneamente. De las lesiones que sufrirán regresión, la involución de la mayoría de ellas ocurrirá dentro de los primeros seis meses. Para la mayor parte de las displasias existe bajo riesgo de progresión a cáncer cervical invasor durante un periodo corto observado (6 a 24 meses). Cuadro 1. Comparación entre la terminología descriptiva y la clasificación de los resultados de la prueba de Papanicolaou * Descripción NIC (Richart) Bethesda Papanicolaou Normal Atipia Normal Clase I Negativo con datos de inflamación Atipia ASI Clase II Displasia leve NIC 1 LIBG Clase III Displasia moderada NIC 2 LIAG Clase III Displasia severa NIC 3 LIAG Clase III Carcinoma in situ NIC 3 LIAG Clase IV Cáncer microinvasor e invasor Cáncer microinvasor e invasor Cáncer microinvasor e invasor Clase V *Modificado del Manual de procedimientos para la vigilancia, prevención, diagnóstico, tratamiento y control del cáncer cervicouterino, IMSS 1998. Es en la ZT donde se desarrolla el cáncer epidermoide del cuello uterino y se define como el sitio de unión entre el epitelio endocervical y el exocervical, histológicamente la unión entre el epitelio cilíndrico y el epitelio plano estratificado no queratinizado, en casi todas las mujeres, pero principalmente durante la vida sexual activa existe entre 18 estos dos una tercera zona de epitelio que tiene células tipo metaplásico, que representan la transformación de las células cilíndricas distribuidas en una sola capa, en células del epitelio exocervical, que son más chicas y distribuidas en varias capas, lo que las hace más resistentes que las endocervicales. En este sitio es donde la transformación neoplásica existe con mayor frecuencia. Si conocemos las células que ahí existen, nuestro objetivo es buscarlas en el frotis del estudio citológico; una muestra con material óptimo es la que incluye células endocervicales (CE), células metaplásicas (CM) y células exocervicales (CX). Todas ellas distribuidas en una capa delgada, fijadas inmediatamente y que pueden ser examinadas adecuadamente al microscopio.(15) Cuadro 2. Reporte descriptivo de la prueba de Papanicolaou DIAGNÓSTICO CITOLÓGICO Negativo con cáncer Negativo con proceso inflamatorio Displasia leve (NIC 1) Displasia moderada (NIC 2) Displasia grave (NIC 3) Cáncer del cuello del útero in situ (NIC 3) Cáncer microinvasor e invasor Adenocarcinoma Maligno no especificado HALLAZGOS ADICIONALES Imágen de virus del papiloma humano Imágen del virus del herpes Tricomonas Bacterias Hongos Otras alteraciones En la mayor parte de las mujeres esta zona tiene abundante moco o exudado, los cuáles deben retirarse para permitir que el instrumento, cualquiera que sea, obtenga células de esta zona, ya que por el contrario no se obtendrá el material adecuado, observándose células contenidas en el moco, que son inflamatorias, en su mayor parte, y algunas descamadas del epitelio endocervical. En México existen 3 19 instrumentos que son los más comúnmente utilizados: la brocha (Pappette), el cepillo endocervical y la espátula de Ayre.(15) 20 3.- JUSTIFICACIÓN El CaCu es uno de los cánceres que más pueden beneficiarse con su detección temprana. Por lo tanto la detección oportuna constituye la forma más efectiva para la prevención de este padecimiento. Existen numerosos estudios que nos hablan de que la citología exfoliativa sigue siendo uno de los métodos de escrutinio más utilizados para el diagnóstico oportuno de CaCu y de lesiones premaligas del cuello uterino; así como de la infección por el VPH, ya que este continúa siendo el método diagnóstico preventivo más utilizado por ser eficiente y costo efectivo. En este estudio se pretende identificar los resultados obtenidos en la detección del VPH asociado a NIC, mediante la prueba de Papanicolaou realizada en la UMF Nº 2, demostrando así que esta enfermedad continúa siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en la población, y por lo tanto se podrían diseñar campañas de difusión y de educación especificas a la población blanco, incrementándose así las posibilidades de la utilización de métodos de diagnóstico temprano y por lo tanto el tratamiento oportuno para reducir de forma significativa la morbi-mortalidad por dicha patología antes mencionada, ya que el impacto que esta causa sigue siendo preocupante. 21 4.- PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA El carcinoma del cuello uterino continúa siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad por neoplasias malignas en la población femenina de nuestra unidad, así como de la comunidad y por consecuencia de México. Para 1997 en México, el cáncer cervicouterino ocupó el tercer lugar en frecuencia como causa de muerte por tumores malignos en la mujer, ocasionó 4,534 defunciones y registró una tasa de 4.8 por 100 mil habitantes; por su parte, en ese mismo año en el IMSS ocupó el segundo lugar; causó 1,159 fallecimientos y tuvo una tasa de 4.5 por 100 mil derechohabientes. Estas cifras bastan para caracterizarlo como uno de los más importantes problemas de salud pública de la población femenina mexicana, y explican la elevada prioridad que se la ha concedido por parte del Sistema Nacional de Salud y la reciente actualización de la norma oficial respectiva, que introduce cambios sustantivos en los criterios y procedimientos para su prevención, atención y registro. Es frecuente la asociación del VPH a la NIC, por lo tanto la utilización del diagnóstico y manejo oportuno continúa siendo el recurso más viable para reducir de forma significativa la aparición de lesiones premalignas y malignas del cuello uterino, es por tal motivo que consideramos de suma importancia identificar:¿ El virus del papiloma humano es el agente etiológico infeccioso más frecuentemente asociado a neoplasia intraepitelial cervical ? 22 5.- OBJETIVOS 5.1.- OBJETIVO GENERAL: ♦ Evaluar si el virus del papiloma humano es el agente infeccioso más frecuentemente asociado a neoplasia intraepitelial cervical. 5.2.- OBJETIVOS ESPECÍFICOS: ♦ Identificar los resultados del Papanicolaou con presencia del virus del papiloma humano y neoplasia intraepitelial cervical. ♦ Examinar los resultados de Papanicolaou con presencia de virus del papiloma humano. ♦ Evaluar los resultados de Papanicolaou con presencia de neoplasia intraepitelial cervical. ♦ Comparar la asociación del virus del papiloma humano con las diferentes clasificaciones de neoplasia intraepitelial cervical. ♦ Describir la edad de las pacientes que se identificaron en los reportes de Papanicolaou. 23 6.- MATERIAL Y MÉTODOS 6.1.- DISEÑO DEL ESTUDIO: Transversal, descriptivo, observacional. 6.2.- PERIODO DEL ESTUDIO: Del 1 de enero de 2004 al 31 de diciembre de 2004. 6.3.- POBLACIÓN DE ESTUDIO: La población de estudio correspondió a los informes citológicos de Papanicolaou que se registraron en el departamento de Medicina Preventiva de la Unidad de Medicina Familiar N° 2 del IMSS. 6.4.- CRITERIOS DE INCLUSIÓN: ♦ Todos los resultados de Papanicolaou reportados durante el periodo del estudio con VPH asociado a NIC. 6.5.- CRITERIOS DE NO INCLUSIÓN: ♦ Resultados de Papanicolaou reportados con muestra inadecuada (ausencia de células endocervicales y/o células de metaplasia epidermoide) para su interpretación. 24 6.6.- OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES VARIABLE NATURALEZA MEDICIÓN INTERRELACIÓN INDICADOR DEFINICIÓN Edad Cuantitativa Razón Dependiente Años Tiempo vivido en años Neoplasia intraepitelial cervical Cualitativa Ordinal Dependiente NIC 1, 2, 3 Alteraciones morfológicas localizadas en el interior del epitelio cervical consideradas precursoras del CaCu Virus del papiloma humano Cualitativa Nominal Independiente Tipo 16, 18, 31, 33, 35, 39 Agente infeccioso más frecuentemente asociado a NIC Papanicolaou Cualitativa Ordinal Dependiente Clase I, II, III, IV, V Método diagnóstico- preventivo cuyo objetivo es detectar en un estado temprano células neoplásicas cervicouterinas 25 6.7.- TAMAÑO DE LA MUESTRA: El universo de la muestra correspondió a 1,455 estudios de Papanicolaou reportados en el Departamento de Medicina Preventiva en la UMF Nº 2, de los cuales el tamaño de la muestra que se tomó fue de 12 estudios con VPH y NIC. 6.8.- ANÁLISIS ESTADÍSTICO: Estadística descriptiva: frecuencias relativas para las variables cualitativas como VPH, NIC y Papanicolaou; media y desviación estándar para la variable cuantitativa como edad. 6.9.- DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO: El presente estudio se realizó tomando como fuente de información los estudios de Papanicolaou que se reportaron en el Departamento de Medicina Preventiva de la UMF N° 2. Una vez obtenidos los datos se procedió a evaluar los resultados de los Papanicolaou con VPH asociados a NIC. A los resultados de Papanicolaou que cumplieron con los criterios de inclusión se les sometió a un estudio transversal. 6.10.- ASPECTOS ÉTICOS: El estudio fue autorizado por el Comité Local de Investigación con el N° 2004-0601-0008. De acuerdo con el Reglamento de la Ley General de Salud vigente en nuestro país, el estudio está clasificado como sin riesgo (artículo 17, fracción I). 26 7.- RESULTADOS 7.1.- ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS: Se analizaron 12 reportes de Papanicolaou con VPH y NIC pertenecientes al consultorio Nº 1 TV de la UMF Nº 2 del IMSS en Manzanillo, Col. Las edades estuvieron comprendidas de los 19 a los 59 años de edad de acuerdo con la siguiente distribución: 19 años= 1 paciente con NIC 1. 26 años= 2 pacientes con NIC 1. 28 años= 1 paciente con NIC 2. 31 años= 3 pacientes (3 con VPH y 1 de ellas asociada a NIC 1). 35 años= 1 paciente con VPH. 39 años= 1 paciente con NIC 3. 41 años= 1 paciente con NIC 2. 59 años= 1 paciente con NIC 1. Con respecto a los reportes de NIC, su clasificación fue de la siguiente manera: NIC 1= 5. NIC 2= 2. NIC 3= 1. De los hallazgos encontrados 4 correspondieron a resultados con VPH y 8 con NIC. Del total de resultados de Papanicolaou reportados con VPH solamente 1 se encontró asociado con NIC. 27 7.2.- CUADROS Y GRAFICAS. Edad. La media de los participantes fue de 33.1 ± 10.5 años, con valores de 19-59 años. Cuadro 1. Edad de las participantes* Edad Frecuencia Porcentaje 19-39 40-59 9 3 75 25 T o t a l 12 100 Gráfica 1. Distribución por frecuencia y porcentual de la edad de las participantes *Fuente: solicitud de citología cervical. Clave de la norma 2200-54-00001. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Frecuencia Porcentaje 19-39 40-59 28 El promedio de edad de las participantes con VPH fue de 29.3 ± 9.0 (19-59 años), y la edad de las participantes con NIC fue de 34.6 ± 11.9 años (19-59 años). Cuadro 2. Edad de las participantes con VPH y con NIC* Edad VPH NIC 19-39 40-59 4 0 5 3 T o t a l 4 8 Gráfica 2. Distribución por edad de las participantes con VPH y con NIC *Fuente: Solicitud de citología cervical. Clave de la norma 2200-54-00001. 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 VPH NIC 19-39 40-59 29 Papanicolaou Del total de los resultados de Papanicolaou 4 correspondieron a VPH y 8 a NIC. Cuadro 3. Resultados de Papanicolaou de las participantes* Papanicolaou Frecuencia Porcentaje VPH NIC 4 8 33 67 T o t a l 12 100 Gráfica 3. Distribución por frecuencia y porcentual de los resultados de Papanicolaou de las participantes *Fuente: Solicitud de citología cervical. Clave de la norma 2200-54-00001. 0 10 20 30 40 50 60 70 Frecuencia Porcentaje VPH NIC 30 Del total de los resultados de Papanicolaou reportados, solamente uno con VPH se encontró asociado con NIC. Cuadro 4. Resultados de Papanicolaou de las participantes con VPH asociado a NIC* Papanicolaou VPH NIC Asociado No asociado 1 7 1 3 T o t a l 8 4 Gráfica 4. Distribución de Papanicolaou de las participantes con VPH asociado a NIC *Fuente: Solicitud de citología cervical. Clave de la norma 2200-54-00001. 0 1 2 3 4 5 6 7 VPH NIC Asociado No asociado 31 8.- DISCUSIÓN Existen varios estudios realizados en México de muestras de pacientes con diagnóstico de CaCu en la ciudad de México (n=23) y Monterrey (n=14), en los cuales el VPH 16 estuvo presente en 29% y 26% de las muestras, y el VPH 18 en 7% y 10% respectivamente.(16) Por otro lado, dos trabajos realizados en la ciudad de México encontraron frecuencias de 48.8% y 6.7% para VPH 16 y 18 respectivamente en 88 pacientes con CaCu y 48.3% y 0% para VPH 16 y 18 respectivamente en 60 pacientes con NIC.(16) Otro estudio màs de casos (n=102) con NIC y 192 controles (n=192) la frecuencia de positividad para VPH fue de 21% en los controles, para los casos de NIC 1 fue de 79% y 88% en NIC 2 y 3.(17) Recientemente Toroella-Kouri reportaron la prevalencia para diferentes grupos de VPH en mujeres mexicanas con cuello uterino neoplásico y normal. Estas fueron 87% de CaCu y 83% para cualquier tipo de lesiones escamosas intraepiteliales. Por otro lado, en estudios realizados en la ciudad de México encontraronfrecuencias de 48.8% y 6.7% para VPH 16 y 18 en 88 pacientes con CaCu.(17) Hernández et al, reportaron la positividad para VPH-AR asociado a las diferentes clasificaciones de NIC 1, 2 y 3;(18) tal como lo demuestra otro estudio realizado por Rodríguez et al, con 18 mujeres, de las cuáles 12 presentaron NIC 1, tres grado 2 y 3 y tres carcinoma invasor, siendo 17 VPH (+) y únicamente una resulto VPH (-).(19) En nuestro trabajo encontramos posterior a la revisión de 12 resultados de Papanicolaou 4 (33%) con VPH y 8 (67%) con NIC, de los cuales 1 (8.3%) con VPH se encontró asociado a NIC, datos comparados a los ya reportados en otras series de estudios. 32 9.- CONCLUSIONES Se encuentra claramente aceptado que el carcinoma de cuello uterino es, en teoría, una enfermedad previsible debido a su fuerte vinculación causal con la infección por el VPH, que es de transmisión sexual. Por lo tanto, las acciones destinadas a su prevención primaria son básicamente educativas y consisten en la modificación favorable de la conducta sexual de la población de alto riesgo. El elemento fundamental de la prevención secundaria consiste en la cobertura de la población con la prueba de Papanicolaou, que continúa siendo el mejor recurso disponible para reducir la incidencia y la mortalidad por cáncer invasor, debido a la prolongada fase preclínica de esta enfermedad. La persistencia de amplios sectores de la población que nunca se ha practicado un estudio de esta naturaleza o que se lo realizan en forma esporádica, afecta principalmente a los grupos sociales y marginados. En consecuencia, la contribución y las acciones en el primer nivel de atención por el médico familiar para reducir la incidencia, morbilidad y mortalidad por CaCu entre la población derechohabiente, consiste en el ejercicio pleno del papel educativo y asistencial. El primero se centrará en la identificación de la población en riesgo con el fin de promover una conducta sexual que disminuya la probabilidad de infección por VPH, evitando las prácticas de alto riesgo y estimulando las relaciones sexuales protegidas. En su papel asistencial será determinante la de promover la toma de Papanicolaou y la interpretación adecuada de los resultados de la prueba para el tratamiento efectivo de las lesiones premalignas y su referencia oportuna a centros para su atención especializada. Por lo tanto consideramos tomar las siguientes acciones e implementarlas en nuestra unidad médica: 1.- La cobertura amplia y sistemática de la población sexualmente activa con la prueba de Papanicolaou, ya que esta continúa siendo 33 el mejor recurso disponible para reducir la incidencia y la mortalidad por cáncer cervicouterino. 2.- La necesidad de iniciar oportunamente la detección temprana del VPH y su tratamiento para evitar la aparición de lesiones premalignas del cuello uterino. Es importante mencionar que en el presente estudio se cumplieron los objetivos planteados al encontrarse que existe relación entre la presencia de VPH con NIC. 34 10.- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.- Velasco-Murillo V. El cáncer cervicouterino. El médico familiar ante el problema. Rev Med IMSS 2001;39(6):509-515. 2.- González-Sánchez JL, Chávez-Brambila J, Hernández-Hernández DM, Martínez-Sánchez S, García-Carrancá A. Infección por virus del papiloma humano de alto y bajo riesgo en mujeres con NIC. Características diferenciales. Ginec Obstet Mex 2002;70:11-16. 3.- Hernández-Hernández DM, Hernández-Alemán FR, Ornelas-Bernal LA, González-Lira G, Andrade A, Martínez-García MC. Cáncer del cuello uterino. Factores sociales, clínicos y reproductivos asociados con lesiones precursoras. Rev Med IMSS 2001;39(4):325-333. 4.- Herrero R, Schiffman MH, Bratti C, Hildesheim A, Balmaceda I, Sherman M, et al. Design and methods of a population-based natural history study of cervical neoplasia in a rural province of Costa Rica: the Guanacaste Project. Pan Am J Public Health 1997;1(5):362-375. 5.- Gómez-Jáuregui AJ. Costos y calidad de la prueba de detección opotuna del cáncer cervicouterino en una clínica pública y en una organización no gubernamental. Salud Pública Mex 2001;43(4):278- 288. 6.- Castelazo-Morales E, Narcio-Reyes ML, Hirata-Vaquera MC, Casanova-Román G, Solórzano-Santos F, Miranda-Novales MG, et al. Enfermedades trasmitidas sexualmente asociadas a lesiones no ulcerativas. PAC GO-1, Libro 4. México: Intersistemas 1999:35-40. 7.- Gissmann L. Relación del papiloma virus humano con el cáncer. Clin Obstet Gin 1989;1:137-142. 8.- Reid R, Campion MJ. Lesiones del cuello uterino relacionadas con papiloma virus humano: biología y características colposcópicas. Clin Obstet Gin 1989;1:151-157. 9.- Smotkin D. Virología del papiloma virus humano. Clin Obstet Gin 1989;1:117-124. 35 10.- Gariglio P. Cáncer cervicouterino. Influencia de los genes celulares y de los virales. Implicaciones en el desarrollo de vacunas. Gac Med Mex 1998;134(3):297-307. 11.- Berumen J, Miranda EI, Zafra G, Casas L, Segura E, Ordóñez RM, et al. Epidemiología molecular de cánceres de alta incidencia en México. Gac Med Mex 1997;133 (1):35-41. 12.- Koutsky L, Woner-Hanssen P. Infecciones genitales por virus del papiloma: conocimiento actual y prospectos a futuro. Clin Gin Obstet 1989;3:529-551. 13.- Fernández del Castillo SC. Cáncer del cuello uterino. PAC GO-1, Libro 8. 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Ginec Obstet Mex 2002;70:11-16. 18.- Hernández-Hernández DM, García-Carrancá A, Guido-Jiménez MC, González-Sánchez JL, Cruz-Talonia F, Apresa-García T, et al. Virus del papiloma virus humano de alto riesgo (VPH-AR) y neoplasia 36 intraepitelial cervical (NIC) en mujeres de dos hospitales de la Ciudad de México. Rev Invest Clin 2002;54(4):299-306. 19.- Rodríguez-Reyes ER, Cerda-Flores RM, Solís-Ríos N, Quiñónez- Pérez JM, Cortés-Gutiérrez EI. Identificación y tipificación del virus del papiloma humano en mujeres usuarias del programa “Detección Oportuna de Cáncer” en Durango, México. Ginec Obstet Mex 2003;71:471-475. 37 11.- ANEXOS ANEXO 1 JEFATURA DELEGACIONAL DE PRESTACIONES MEDICAS COORDINACION DELEGACIONAL DE SALUD COMUNITARIA VIGILANCIA EPIDEMIOLOGICA DEL CANCER CERVICOUTERINO SOLICITUD DE CITOLOGIA CERVICAL FOLIO I. Identificación de la unidad Unidad médica ____________________ Fecha: ________________ día mes año II. Identificación de la solicitante Núm. afiliación ________________________________Consultorio ________ Turno NO DHNombre _____________________________________________________________ Edad _______años Apellido paterno materno nombre(s) Lugar de residencia _____________________________________________________________________________________ Calle y número Colonia o localidad __________________________ ________________________ ___________ Teléfono ______ _____________ Municipio o delegación política Entidad federativa C.P. Lada Número En caso de necesidad puede también localizarse a través de Nombre ____________________________________ Domicilio ____________________________________________________ Apellido paterno materno nombre(s) Calle y número Colonia o localidad _______________________________ _____________________ ________________Teléfono __________ ______________ Municipio o delegación política Entidad federativa C.P. Lada Número Escolaridad: Ninguna Primaria Secundaria Bachillerato Licenciatura Estudios técnicos Ocupación: Estudiante Hogar Profesionista independiente Comerciante Profesionista empleado de gobierno o empresa Trabajadora Doméstica Empleada de mostrador Secretaria Sexoservidora Otra (especificar):____________________________________________ Trabajadora IMSS: Sí No Edad de inicio de la primera regla ________ años Edad de inicio de relaciones sexuales _______ años Edad al primer embarazo __________ años Número de embarazos __________ Partos __________ Cesáreas __________ Abortos __________ Número de parejas sexuales __________ M V COLIM 38 V. Actualmente presenta ( ) Flujo ( ) Prurito o ardor vulvar ( ) Sangrado anormal ( ) Sangrado postcoito ( ) Ninguno VI. A la exploración se observa (1) Cuello aparentemente sano (2) Cuello anormal sin tumoración (3) Cuello anormal con tumoración (4) Cuello ulcerado (5) No se observa cuello VII. Derivada con el Médico Familiar (1) Sí (2) No (3) Otro _________________________ VIII. Utensilio con el que tomó la muestra ( ) Espátula de Ayre ( ) Citobrush ( ) Pipeta ( ) Abatelenguas ( ) Otro IX. Tomó la muestra citológica_____________ X. Matrícula: __________ RESULTADO DE LA CITOLOGÍA CERVICAL XI. Laboratorio: ______________________________________ XII. Número citológico: ______________ XIII. Fecha de recepción _________________ XIV. Fecha de interpretación _________________ día mes año día mes año XV. Características de la muestra ( ) Presencia de células endocervicales ( ) Metaplasia epidermoide ( ) Inadecuada para diagnóstico XVI. Diagnóstico citológico (1) Negativo a cáncer (2) Negativo con proceso inflamatorio (3) Displasia leve (Nic I) (4) Displasia moderada (Nic II) (6) Displasia grave (Nic III) (7) “in situ” (Nic III) (8) Microinvasor (9) Invasor (10)Adenocarcinoma maligno no especificado XVII. Hallazgos adicionales ( ) Imagen del virus papiloma ( ) Imagen del virus del herpes ( ) Tricomonas ( ) Bacterias ( ) Hongos ( ) Otros ________________ ( ) Ninguno XVIII. (1) Repetir estudio por: ( ) Células cervicales ausentes ( ) Muestra mal fijada ( ) Muestra mal teñida ( ) Exudado inflamatorio abundante ( ) Sangrado ( ) Laminilla rota o extraviada ( ) Muestra contaminada con: _____________________________ ( ) Otra: ________________________________________ XIX. Nombre del Citotecnólogo______________________________________XX..Matrícula____________________________ XXI. La muestra fue revisada por el patólogo (1) Sí (2) No XXII. Firma del Patólogo __________________ XXIII. Nombre del Patólogo: ______________________________________________ XXIV. Matrícula ________________ CLAVE DE LA NORMA 2200-54-00001 IV. Condiciones gineco-obstétricas a la detección III. Detección del cáncer de cérvix Número de detecciones en su vida ________ Ultima citología: (1) Primera vez en la vida (2) Un año o menos (3) 2 años (4) 3 o más años ( ) Puerperio postparto o postaborto ( ) DIU in situ ( ) Tratamiento hormonal ( ) Otro tratamiento ginecológico _________________________________ ( ) Embarazo actual ( ) Post menopausia ( ) Histerectomía ( ) Fecha de la última regla ________________ día mes año +++ + ++ Portada Índice Resumen 1. Introducción 2. Marco Teórico 3. Justificación 4. Planteamiento del Problema 5. Objetivos 6. Material y Métodos 7. Resultados 8. Discusión 9. Conclusiones 10. Referencias Bibliográficas 11. Anexos
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