Cancer-de-pulmon-de-celulas-no-pequenas-tratado-con-gefitinib--evolucion-y-tratamiento--experiencia-en-el-Hospital-General-de-Mexico

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
DE MEXICO 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO 
 
 
 
 
CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS AVANZADO TRATADO 
CON GEFITINIB: EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO. EXPERIENCIA EN EL 
HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO 
 
 
 
 
 
TESIS DE POSGRADO 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
LA ESPECIALIDAD EN ONCOLOGÍA MÉDICA 
P R E S E N T A : 
DRA. MARINEE TORRES AGUILAR 
 
 
 
 
TUTOR DE TESIS: DR. MARIO A. ALVAREZ BLANCO 
HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO 
 
DRA. JAZMÍN FIGUEROA VADILLO 
HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO 
 
 
 
 
MÉXICO, D.F. 2008 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
_____________________________ 
Dra. Rosalba Barra Martínez 
Jefe de Enseñanza de Oncología 
 
 
 
 
 
 
__________________________ 
Dra. Jazmín Figueroa Vadillo 
Profesora titular del curso de oncología médica. 
 
 
 
 
______________________ 
Dra. Marineé Torres Aguilar 
Médico residente de tercer año de oncología médica 
 
 
 
 
Aunque el mar vuelve nunca es el mismo mar, 
la tierra nos devuelve otro sol cuando gira 
y todo tiene un ir y un volver a empezar 
y cambia de impresión cada vez que respiras. 
Y nadie sabe si esta vez es la vez 
y todo lo que un día ocurrió se termina 
la lluvia nunca vuelve hacia arriba. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
A DIOS por mi existencia, mi fe, por guiarme hasta este lugar, en este momento, con esta 
gente. 
 
A CARLOS, mi amado compañero, por compartir e impulsar con todo su amor y alegría 
cada uno de nuestros pasos, es especial éste, que me llena de satisfacciones. 
 
A SEBASTIAN, por dar el mejor toque a cada momento; por ser sin lugar a duda uno de 
mis horizontes más amados. 
 
A MI MADRE, por ser siempre mi ejemplo a seguir en todo, por nunca dejarme sola y 
apoyarme con todas las expresiones de su amor. 
 
A MI PADRE, porque en realidad y a pesar de todo ha estado conmigo, nunca ausente, 
siempre, siempre en mi corazón. 
 
A LOS MÉDICOS DEL SERVICIO, por enseñarme en objeto y sujeto el cariño a esta 
nueva vida. Por formar parte del inicio de un largo camino. 
 
A MIS QUERIDOS COMPAÑEROS RESIDENTES, por estar y vivir conmigo cada 
momento, los buenos y los mejores; por ser siempre parte cada esperanza. 
 
A CONSUELO, GINA Y GABY, por cada una de las cosas que aprendí de ustedes, por las 
risas y los momentos no tan buenos, en fin, por que sin duda alguna fue mejor con ustedes. 
 
I 
ÍNDICE 
Página 
 
Introducción 1 
Planteamiento del problema 18 
Hipótesis 19 
Objetivos 20 
Criterios de inclusión y exclusión 21 
Análisis estadístico 22 
Resultados 23 
Discusión 29 
Conclusiones 31 
Bibliografía 32 
 
 
 
 
II 
INTRODUCCIÓN 
 
El cáncer de pulmón se encuentra ocupando el primer lugar en frecuencia y mortalidad por 
cáncer en el mundo. Se estima que durante el 2006, aproximadamente 174,470 casos de 
nuevo diagnóstico fueron reportados, y 162, 460 de 564,830 (28%) casos del total de 
muertes en Estados Unidos. En Chipre, y en 38 países de Europa el cáncer de pulmón 
representa 12%, y un aproximado de 3.2 millones de nuevos casos, y 19.7% (334,800) por 
causas de muerte relacionada con cáncer. Esta neoplasia se encuentra con tendencia a una 
alta frecuencia en países de África y Asia. Se han estimado 71,228 causas de muerte 
relacionada con cáncer pulmonar en Japón en los últimos dos años. Durante el 2005, 
aproximadamente 500,000 casos nuevos de cáncer pulmonar fueron reportados en China y 
las muertes atribuibles a esta enfermedad se espera substancialmente incrementadas en las 
próximas décadas
1
. 
La incidencia de cáncer de pulmón varía considerablemente a través de grupos étnicos en 
todo el mundo, recientemente Sano y Marugame
2
 han determinado riesgos acumulativos 
en la incidencia de cáncer de pulmón en 22 registros de cáncer de 5 continentes. En todos 
los registros el riesgo acumulativo de cáncer de pulmón fue mayor en hombres que en 
mujeres. Con respecto al sexo masculino, los Afro-americanos tienen una incidencia alta en 
riesgo de cáncer de pulmón (7.5%), mientras que los suizos tienen un riesgo acumulativo 
bajo (2%). En las mujeres, Afro-americanas el riesgo acumulativo es alto (3.5%), mientras 
que las mujeres de Francia y Korea tienen riesgo acumulativos muy altos (1%). 
Interesantemente, el riesgo de cáncer de pulmón en mujeres asiáticas de migran a Estados 
Unidos es comparable al de la población nativa. 
En México, existe un incremento en la incidencia de cáncer de pulmón en décadas 
recientes. Lazcano y colaboradores
3
 han descrito un incremento importante en la mortalidad 
observada por cáncer pulmonar entre 1979 y 1993. A través de dicho análisis han predicho 
para el año 2010 más de 10,000 muertes por esta causa. 
Por otro lado, en instituciones especializadas como el Instituto Nacional de Enfermedades 
Respiratorias (INER) el número de casos atendidos por esta patología va en aumento
4
, 
observándose además un cambio en el tipo histopatológico predominante, que en la 
actualidad es el adenocarcinoma. Las causas que explicarían la tendencia creciente del 
cáncer pulmonar en México se pueden englobar en dos grupos. En el primero se encuentras 
aquellas no asociadas con un incremento real en el riesgo de desarrollar la enfermedad, 
como serían su mejor diagnóstico y el crecimiento acelerado de la población en las edades 
adulta y avanzada, característicos de la población mexicana a finales del siglo XX. 
 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. 
Debido a que existe un porcentaje no despreciable de cáncer de pulmón en México, y que 
en la mayor parte de los casos la población afectada se detecta en estadios avanzados o con 
enfermedad metastásica, es importante aportar al tratamiento nuevos fármacos, terapias 
blanco, que permitan mejorar la supervivencia de estos pacientes. En el presente trabajo se 
evalúa una población estudiada en el Hospital General de México, con cáncer de pulmón en 
etapa clínica III y IV tratada con gefitinib, un inhibidor de tirosina cinasa que bloquea al 
factor de crecimiento epidérmico. 
Debido a su frecuencia, el cáncer pulmonar constituye un problema de salud pública en 
nuestro país. 75-80% de los pacientes se diagnosticas en estadios avanzados con una 
mediana de supervivencia de 11 meses para el estadio IIIB y de 6 meses para el IV. Hasta 
ahora no contamos una tercera línea de terapia sistémica eficaz. Actualmente se investiga el 
papel de nuevas terapias blanco para intentar mejorar los resultados. Existen dos 
moléculas pequeñas que han mostrado actividad en estudios aleatorizados en pacientes que 
progresan a quimioterapia. Gefitinib es un inhibidor de las señales de transducción del 
receptor TK (tirosina cinasa) que detiene la proliferación de células malignas y la 
progresión tumoral. En el presente estudio, se presentan los resultados del tratamiento con 
gefitinib en pacientes con cáncer pulmonar avanzado, tratados en la Unidad de Oncología 
del Hospital general de México. 
Gefitinib es un inhibidor del receptor tirosina cinasa que hademostrado actividad en cáncer 
pulmonar avanzado y metastásico. Existen pocos estudios que hayan investigado la 
utilidad de este fármaco en nuestra población. En el Hospital General de México, 80% de 
los pacientes se presentan con enfermedad avanzada o metastásica. No existe ningún 
reporte previo, acerca de nuestra experiencia con el uso de Gefitinib en estos pacientes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
En cuanto al segundo grupo se encontrarían las causas asociadas a un aumento en el riesgo 
de desarrollar cáncer pulmonar como serían una mayor prevalencia o, intensidad en el 
tabaquismo o a una mayor exposición a otras causas de la enfermedad en la población. La 
larga latencia del cáncer pulmonar presupone que la mortalidad, observada en un 
determinado año puede reflejar exposiciones diferenciales entre las poblaciones analizadas. 
El análisis de la mortalidad de acuerdo a la generación o, cohorte de nacimiento permite 
describir el comportamiento pasado de la enfermedad y relacionarlo con mayor precisión 
con la mortalidad actual y futura 
5,6. 
En este trabajo, Lazcano y colaboradores reportan que 
las defunciones por esta enfermedad han tenido un importante incremento entre 1980 y 
1995. Las regiones Noreste, Noroeste y Centro, en donde habitan el 54% de los mexicanos 
entre 35 a 84 años de edad, se caracteriza por tener menores grados de marginación del país 
y por concentrar el 70% de las defunciones promediadas durante el periodo analizado. Por 
su parte las regiones Centro-norte, Sur y la península de Yucatán muestran en general, altos 
niveles de marginación y un número de muertes por cáncer pulmonar relativamente bajo 
para el número de habitantes. Las características demográficas de las regiones de México 
para el análisis de mortalidad por cáncer pulmonar se muestran en la tabla I. 
 
Tabla I. Características de las regiones de México para el análisis de la mortalidad por cáncer 
pulmonar. 
Región Estados que 
comprende 
Grado de 
marginación 
Defunciones 
promedio 
Población 
promediada 
Noreste Coahuila Bajo a muy bajo 3, 335 9, 100 
 Chihuahua 
 Nuevo León 
 Tamaulipas 
Noroeste Aguascalientes Medio a muy 
bajo 
4, 201 12, 004 
 Baja California 
 Baja California 
Sur 
 
 Colima 
 Jalisco 
 Nayarit 
 Sinaloa 
 Sonora 
Centro-Norte Durango Alto 2, 075 10, 420 
 Guanajuato 
 Michoacán 
 Querétaro 
 San Luis Potosí 
 Zacatecas 
 
Al observar la tendencia en la mortalidad por cáncer pulmonar, en la figura 1 se puede 
observar el análisis muestra de las regiones más desarrolladas de México (Noroeste, 
Noreste y Centro) en donde se muestran en ambos sexos un comportamientos similares, con 
un incremento en la mortalidad para las cohortes nacidas durante las primeras décadas del 
siglo XX que alcanza su pico antes de 1925, para luego descender consistentemente en las 
cohortes de nacimiento más recientes. Por su parte las regiones con mayor grado de 
marginación (Centro-norte, Sur y península de Yucatán) muestran en ambos sexos un 
incremento constante en el riesgo de muerte para las cohortes nacidas durante las primeras 
cuatro décadas del siglo pasado, observándose en las cohortes más recientes el inicio de una 
reducción en la mortalidad por cáncer pulmonar. Cabe mencionar, que en la región del 
Centro las mujeres han experimentado un incremento en la mortalidad por esta causa, dos 
décadas más tardió que el caso de los hombres. 
 
Figura 1. Tasas estimadas de mortalidad por cáncer pulmonar en diferentes regiones de México (por 
100, 000 habitantes), según cohorte de nacimiento y género. 
 
De acuerdo a la mortalidad proyectada entre 1980 y 2010, a través de modelos de regresión 
de Poisson, para los años observados (1980 a 1995), la correlación entre las tasas de 
mortalidad específicas por edad y género observadas y las proyectadas por dichos modelos 
fue muy alta (mayor de 0.97) en todas las regiones analizadas. De acuerdo con este análisis, 
la mortalidad por cáncer pulmonar entre los 35 y los 84 años de edad ha comenzado, en 
México, un descenso a partir de 1995 en ambos géneros. Para el año 2010, se esperan tasas 
de mortalidad entre 5 y un 13% menores a las observadas en 1980, en hombres y mujeres 
respectivamente.la mortalidad por este enfermedad en la región Noreste alcanzará en 2010 
una reducción del 36% con relación a 1980. 
 
Las regiones Noroeste y Centro también registrarán reducciones en el riesgo de muerte de 
12 y 28% respectivamente, durante el mismo periodo de comparación. Por su parte, la 
mortalidad para las regiones Centro-Norte, Sur y península de Yucatán incrementará entre 
1980 y 2010 en porcentajes de 53, 49 y 82% respectivamente. 
Las estadísticas de INEGI muestran que el número de defunciones por cáncer pulmonar 
estimado para diferentes regiones entre 1990 y 2010, así como el crecimiento de la 
población entre 35 y 84 años es la que se muestra en la tabla II. 
 
Tabla II. Crecimiento estimado en las defunciones anuales por cáncer pulmonar y en la población entre 
35 y 84 años en México, 1990-2010. 
Región Muertes 
anuales 
estimadas 
 Tasa anual de 
crecimiento (%) 
 
 1990 2000 2010 Defunciones Población 
Noreste 895 1, 185 1, 430 3.0 6.2 
Noroeste 1, 150 1, 670 2, 065 4.0 6.0 
Centro-
Norte 
565 1, 040 1, 600 9.2 6.1 
Península de 
Yucatán 
130 255 440 11.9 7.4 
Sur 545 845 1, 310 7.0 4.2 
Nacional 4, 090 6, 080 8, 270 5.1 5.7 
 
 
De acuerdo con estos análisis, se encuentra implícita en a aplicación del modelo una 
relación homogénea entre la edad y la mortalidad a lo largo de las cohortes de nacimiento, 
que en buena medida refleja la duración de la exposición acumulada al tabaquismo, el 
principal factor de riesgo para la enfermedad 
7
. Los resultados presentados para México son 
similares a los encontrados en otros países utilizando análisis estadísticos similares. En 
Inglaterra y Gales, Taiwán, Escocia, Suecia, Rusia y Estados Unidos se han descrito 
incrementos en la mortalidad por cáncer pulmonar para las cohortes nacidas durante las 
primeras décadas del siglo pasado, similares a los observados en México y seguidos por 
una reducción en el riesgo de muerte para las generaciones nacidas más recientemente. Al 
igual que en otros países, el incremento en el riesgo de muerte por cáncer pulmonar 
observado en México para las generaciones nacidas a comienzos del siglo XX, se explica 
por la introducción y difusión del hábito tabáquico en nuestro país. Por otra parte, las 
reducciones en el riesgo de muerte por esta causa observados en el ámbito nacional para las 
cohortes de nacimiento más recientes, tienen su explicación en varios cambios en la 
exposición al tabaco, documentados muy probablemente en otros países. 
 
 
Fig. 2. Tasas de mortalidad por cáncer pulmonar proyectadas para el periodo 1980 a 2010 por género y 
en diferentes regiones de México (por 100,000 habitantes). 
 
En los países desarrollados se ha atribuido parte de esta reducción a la producción masiva 
de cigarros con filtro y con menor contenido de alquitrán, iniciada después de 1950. Incluso 
se ha pensado que este cambio en la composición del humo del cigarro inhalado puede 
explicar el incremento en los casos de adenocarcinoma observado en paises occidentales y 
reportado también en México 
8
. Si bien la prevalencia de tabaquismo ha disminuido solo 
ligeramente entre 1970 y 1990 en el país y el consumo anual de cigarros por habitante de 
15 o más años ha disminuido de 1600 en 1970 a 970 en 1990, lo que el menos refleja una 
disminución del 40% en la intensidad del tabaquismo durante este periodo 
9
. 
Por otra parte, la descripción de la epidemia de cáncer pulmonar en México para diferentes 
regiones del país, clasificadas de acuerdo a su desarrollo socioeconómico, ha permitido 
identificar una difusión de la epidemia de las regiones más desarrolladas a las menos 
desarrolladas.Así, mientras que en las regiones más desarrolladas del país presentarán una 
importante reducción en el riesgo de muerte por esta enfermedad para el año 2010, en las 
menos desarrolladas la mortalidad continuará incrementándose durante las primeras 
décadas del presente siglo y superará la observada en regiones más desarrolladas. Es de 
esperarse que en el futuro cercano continúe aumentando el número de casos de cáncer 
pulmonar en México; si bien, esto no necesariamente reflejará un incremento real en la 
incidencia de la enfermedad. 
Para las regiones más desarrolladas del país, los casos de cáncer de pulmón aumentarán por 
el envejecimiento de la población. Para las menos desarrolladas, además, por una 
incidencia creciente de la enfermedad. Con los datos anteriores en población mexicana y en 
el mundo, podemos concluir que existe un aumento en la incidencia de cáncer de pulmón, 
de la mano con una supervivencia a 5 años de aproximadamente 15%. 
 
De acuerdo a datos de Globocan 2002 se reportan en las siguientes gráficas las cifras 
estimadas de nuevos casos, mortalidad y muerte relacionada con cáncer a nivel mundial. 
Fig.3. Número estimado de nuevos casos y de muertos por cáncer en el mundo. Principales 
localizaciones. Año 2002. Ambos sexos. 
 
Fig. 4. Número estimado de nuevos casos de los principales cánceres en el mundo, año 2002. 
 
 
 
Fig. 5. Nuevos casos de cáncer en el mundo. Hombres, año 2002. 
 
Fig. 6. Nuevos casos de cáncer en el mundo. Mujeres, año 2002. 
 
ETIOLOGÍA 
Consumo de tabaco. El cáncer de pulmón se atribuye en forma directa al consumo de 
tabaco. En Estados Unidos, se atribuye que aproximadamente 80% de las muertes en 
hombres y mujeres se relacionan con este hábito. Los patrones de prevalencia atribuibles a 
este cáncer se relacionan con factores de liberación de nicotina
10
. El cigarro contiene 300 
químicos, de los cuales 40 son conocidos como carcinógenos. De particular importancia se 
encuentran los hidrocarburos aromáticos policíclicos (benzo-A-pireno) y NNK. NNK se 
une a los receptores acetil colinérgico nicotínicos en las células del tracto respiratorio y 
activa señalización AKT
11
, además de la activación de k-ras, un sobre-regulador de la 
metiltransferasa de DNA. Los hidrocarburos aromáticos policíclicos del humo del tabaco 
inducen la formación de aductos en el DNA que a la vez inducen mutaciones en genes 
como p53, RASSF1A y FHIT, todo esto concluyendo en alteraciones del ciclo celular, 
reparación de DNA y apoptosis. Otros metales que pueden inducir estas alteraciones sobre 
el DNA son: niquel, arsénico y cromo. 
El riesgo de cáncer pulmonar se relaciona directamente con la intensidad y la duración del 
consumo del tabaco. Peto
12
 et al, ha reportado aumento de 16 veces en el riesgo 
acumulativo de cáncer de pulmón en pacientes fumadores persistentes, el riesgo se duplica 
cuando los pacientes inician con el hábito del tabaco a partir de las edad de 15 años. 
Estas observaciones se sustentan en el estudio de prevención de cáncer II (CPS-II) que 
muestran que el consumo de una cajetilla de cigarro por día por 30 años incrementa el 
riesgo en mortalidad específica por cáncer de pulmón en hombres de 20 a 60 veces, y se 
compara con el riesgo de 14 a 20 veces en aquellas personas que nunca han fumado; este 
riesgo se aumenta al doble si el consumo de tabaco persiste por más de 40 años. Este riesgo 
se disminuye en forma directa con el cese de consumo de tabaco. En Estados Unidos, por 
medio de estudios realizados a veteranos, ha comparado el riesgo de cáncer de pulmón en 
fumadores y aquellos pacientes nunca fumadores, aproximadamente existe una disminución 
de 16 veces en los primeros 5 años de abstinencia, 8 veces en los siguientes 5 años y 
gradualmente declina hasta 2 veces en los siguientes 30 años. Estos datos se basan en la 
observación de que cerca del 50% de los pacientes con cáncer de pulmón en Estados 
Unidos son fumadores activos. 
Cáncer de pulmón en pacientes no fumadores. Dado que el rol de consumo de tabaco se 
relaciona en forma directa con el cáncer de pulmón, el ambiente con humo de tabaco, de las 
siglas en inglés ETS (enviromental tobacco smoke) se ha estudiado en forma prospectiva en 
cuanto a la patogénesis de esta enfermedad 
13,14,15
. 
Se define como ambiente con humo de tabaco “todo aquel humo que se expide del tabaco 
ardiente entre la bocanada y la exhalación principal del fumador”. Se ha estimado que el 
riesgo de cáncer de pulmón asociado solo a este factor de riesgo se estima en promedio en 
20% para hombres y mujeres. 
En el 2005, Vineis et al 12 publicó un estudio Europeo de casos-controles denominado 
EPIC (European Prospective Investigation into Cancer) en donde se estudiaron 500,000 
voluntarios de 10 países distintos de Europe en un periodo de 1993 a 1998. El estudio 
incluyó a 123, 479 nunca fumadores o fumadores antiguos (95,947 mujeres) con exposición 
a ambiente con humo de tabaco en los cuales 97 desarrollaron cáncer de pulmón. El rango 
al azar para cáncer de pulmón en toda la cohorte expuesta a ambiente con humo de tabaco 
fue de 1.34 (95% IC, 0.85 a 2.13), y para los pacientes fumadores antiguos fue de 1.05 
(95% IC, 0.60 a 1.82). este estudio no tuvo significancia estadística en el descubrimiento de 
cáncer de pulmón en la exposición de ambiente con humo de tabaco y cáncer de pulmón. 
 Exposición a humo casero. Los factores que pueden jugar un papel dentro de la 
etiología del cáncer de pulmón incluye tipos de cocción (formas de freído), presencia o 
ausencia de extractores de humo y la duración total de esta exposición en años 
16-19
. El 
estudio de casos-controles de 672 mujeres (nunca fumadoras) y 735 controles identificó que 
la cocción asociada con humo de aceite esta relacionado con un riesgo alto de cáncer de 
pulmón. 
El evitar el humo de cocción, especialmente por freír, que muy probablemente contiene 
carcinógenos que a su vez se relacionan con mayor riesgo, así como una ventilación no 
adecuada del humo y ciertos métodos antiguos de cocina puede prevenir el cáncer de 
pulmón en poblaciones seleccionadas como métodos de cocina antiguos en los que además 
se pueden añadir métodos de ventilación subóptima. Sin embargo, la evidencia es 
controversial y requiere condiciones adicionales que sean consideradas de mayor riesgo 
para cáncer de pulmón. 
 Susceptibilidad genética. La presencia de historia familiar de cáncer del tracto 
respiratorio en familiares de primer grado confiere un riesgo de 30%. La asociación 
familiar es más fuerte en el subgrupo de pacientes con adenocarcinoma de pulmón. El 
riesgo es mayor si el familiar afectado es mujer y se debe recordar que la presentación en 
pacientes menores de 60 años frecuentemente se asocia con adenocarcinoma. Con base en 
análisis de 62 familias (con inclusión de fumadores de tabaco) con al menos un miembro 
diagnosticado con cáncer laríngeo, faríngeo o pulmonar, los investigadores han identificado 
una mayor susceptibilidad en el locus del cromosoma 6q23-25. 
Reportes recientes han identificado mutaciones en líneas germinales de transmisión de 
EGFR T790M en miembros de familias europeas diagnosticadas en forma primeria con 
cáncer de pulmón. 
Otras mutaciones de muestras analizadas han reportado activación de mutaciones EGFR-
TK, la presencia de esta mutación en casos familiares (predominantemente el subtipo 
bronquioalveolar) indica que la mutación T790M puede mediar cambios en las vías de 
señalización de EGFR y que a su vez estas alteraciones proveen de una mayor 
susceptibilidad para esta enfermedad. 
Los polimorfismos genéticos juegan un papel importante en la carcinogénesis del cáncer de 
pulmón. Los PAH (hidrocarburos aromáticos policíclicos) que se encuentran contenidos en 
el tabaco son metabolizados en dos fases; la fase I es cuando el PAH es activado en el 
citocromo P450 (CYPs), y la fase II involucra ladetoxificación por medio de la glutatión S-
transferasa (GSTs). Las fases de activación resultan en productos intermedios del 
metabolismo que causan la formación de aductos del DNA. La fase II comprende la 
detoxificación de productos carcinogénos intermedios. 
 Exposición ocupacional. El radón es un producto de degradación del uranio que se 
asocia con cáncer de pulmón en trabajadores de minas de uranio. El radón emite partículas 
alfa que induce daño en el DNA de las células del epitelio respiratorio. Las partículas alfa 
se encuentran asociadas con inactivación del gen supresor p16. La exposición a radón en la 
población en general se asocia con un riesgo incrementado de cáncer de pulmón. 
Asbestos. La exposición a estos agentes también se ha relacionado con el cáncer de 
pulmón. La exposición a este agente es independiente de el tipo de fibra y de la dosis. 
Resultados de varios estudios han mostrado que la exposición no ocupacional no parece 
incrementar la mortalidad por cáncer de pulmón relacionada con exposición a asbestos 
20
. 
 Factores hormonales. Debido a que el cáncer de pulmón afecta de forma más 
frecuente a mujeres que a hombres, existe un especial interés en el papel de los estrógenos 
en el desarrollo de la enfermedad. El receptor de estrógenos (RE) alfa y beta han sido 
detectados en cantidades normales en tejido pulmonar de hombres y mujeres. La activación 
de estos receptores se encuentra expresado de forma aumentada en ciertos genes 
permitiendo un aumento en la proliferación celular y el crecimiento del tumor. La 
activación del RE alfa se ha encontrado por métodos detección específicos en tejido 
pulmonar de mujeres (85%) y de hombres (15%). Sin embargo, no se han mostrado 
diferencias con respecto al RE beta relacionado con el género. Los productos metabólicos 
de los estrógenos (catecol-estrógenos) pueden interactuar de forma directa con el DNA 
formando aductos, resultando en mutaciones críticas y permitiendo la carcinogénesis 
21
. 
Por medio de diversos estudios se ha tratado de demostrar la asociación entre cáncer de 
pulmón y terapia de remplazo hormonal, sin embargo, la significancia estadística de los 
mismos no ha podido comprobarlo 
22
. De esta forma, no hay evidencia clara que sugiere 
como causa el papel de los estrógenos en el cáncer de pulmón. Sin embargo, se encuentra 
una expresión aumentada en mujeres afectadas por esta enfermedad y el papel proliferativo 
sobre el epitelio respiratorio requiere de mayor investigación. 
 Enfermedad pulmonar pre-existente. Las enfermedades pre-existentes, como 
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, asma y neumonía, 
han sido estudiadas como factores de riesgo potenciales para cáncer de pulmón. Sin 
embargo, pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica han tenido una 
exposición importante al humo de tabaco. 
Parece que la presencia de enfermedad inflamatoria crónica confiere un mayor riesgo en el 
desarrollo de cáncer de pulmón aún en ausencia de factores como la exposición al humo de 
tabaco. Sin embargo, la mayoría de estos pacientes no tienen patología pulmonar previa. 
 Virus oncogénicos: virus del papiloma humano. Por medio de revisiones en la 
literatura sobre VPH (virus del papiloma humano) existe un fuerte soporte en alta 
incidencia de VHP DNA en pacientes con cáncer de pulmón de raza asiática, con un rango 
en incidencia de 9% a 42% de las muestras analizadas. Los serotipos 16y 18 se han 
asociado con mayor frecuencia. Esto sugiere que el virus se adquiere de forma intrauterina 
(prenatal) a través de la cavidad oral o por transmisión sexual y subsecuentemente se 
transfiere a la laringe y epitelio bronquial. Los oncogenes VPH-16 y 18 E6 y E7 han 
mostrado la capacidad de bloquear la apoptosis de las células del epitelio respiratorio, con 
una alta exposición a daños genéticos posteriores. 
Tabla III. Características moleculares del cáncer pulmonar en pacientes no fumadores y en pacientes 
fumadores. 
Marcadores moleculares Pacientes no fumadores Pacientes fumadores 
Aberraciones cromosómicas 
con ganancias en 16p Común, 59% Muy raro, < 5% 
Mutaciones genéticas de p53 
GT a GA 
(tranversiones) 
 
Poco. 
 
Alto. 
Mutaciones de p53 Muy común, 83% Raro, 20% 
K- ras Muy raro, 7% Común, 30-43% 
EGFR-TK Común Raro 
Hipermetilación de hMLH1 Común Raro 
Hipermetilación de hMSH2 Común Raro 
 
PRESENTACIÓN CLÍNICA. 
 
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad del cáncer de pulmón de células no 
pequeñas varían de acuerdo a su relación con el consumo de tabaco, el género del paciente, 
y la histología. El cáncer de pulmón de células no pequeñas afecta en forma 
desproporcionada más al sexo femenino, con cerca de la mitad de las mujeres sin 
antecedentes de exposición al humo del cigarro 
23
. El subtipo más común, el 
adenocarcinoma, que representa el 60% de los casos de cáncer de pulmón se muestra en la 
tabla IV. 
 
 
Tabla IV. Supervivencia de pacientes no fumadores y fumadores con cáncer de pulmón en respuesta a 
inhibidores de tirosina cinasa- EGFR. 
 Supervivencia 
 No fumadores Fumadores 
Regímen Estudio Rango al azar IC 95% Rango al azar IC 95% 
Gefitinib Thatcher et al 24 0.67 0.49 a 0.92 0.92 0.79 a 1.06 
Erlotinib Shepherd et al 25 0.4 0.3 a 0.6 0.9 0.7 a 1.0 
 
Respuesta a terapia sistémica. Existen estudios muy limitados acerca de la respuesta a la 
terapia sistémica. Un estudio retrospectivo pequeño no mostró diferencia en respuesta a 
quimioterapia entre ambos grupos de pacientes: fumadores y no fumadores 
24
. Datos del 
estudio que evaluó las respuestas con Tarceva en conjunto con paclitaxel y carboplatino 
(estudio TRIBUTE) no se mostraron diferencias significativas con quimioterapia en lo que 
respecta supervivencia global en pacientes con cáncer de pulmón relacionado o no con el 
tabaco (10.1 meses para fumadores actuales vs 10.9 meses para fumadores antiguos) 
25
. Se 
han encontrado respuestas impactantes al tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa en 
pacientes con cáncer de pulmón. 
Los pacientes que nunca han fumado muestran respuestas a gefitinib comparado con 
aquellos que son fumadores (26% vs 8% respectivamente, con P<.001) 
26
. Posteriormente 
se condujo en forma prospectiva el estudio TRIBUTE con dos brazos de tratamiento: 
pacientes con cáncer de pulmón no fumadores, irresecable, asignados a recibir paclitaxel, 
carboplatino y placebo o paclitaxel, carboplatino y erlotinib seguido de terapia de 
mantenimiento con placebo o erlotinib 
25,28
. En el análisis de grupos, pacientes nunca 
fumadores con cáncer de pulmón irresecable tuvieron una impresionante supervivencia de 
22.5 meses comparado con solo 10.1 meses en pacientes asignados a recibir placebo (rango 
al azar de 0.49; 95% IC, 0.28 a 0.85). 
 Supervivencia. Nordquist et al 
28
 reportó una mayor supervivencia en pacientes 
nunca fumadores comparados con aquellos fumadores con adenocarcinoma de pulmón, con 
una supervivencia a 5 años de 23% para los nunca fumadores versus 16% para aquellos 
fumadores (P=.004). 
Un estudio reciente de la universidad de Utah se reportó una mayor supervivencia en 
pacientes con cáncer de pulmón en pacientes no fumadores con enfermedad avanzada. Este 
estudio consistió en 180 pacientes nunca fumadores y 1,040 pacientes fumadores antiguos 
con cáncer de pulmón. Los grupos de la enfermedad fueron estadificados en tres: local, 
regional y a distancia. La supervivencia a 5 años para la estadificación local en pacientes no 
fumadores y aquellos relacionados con consumo de tabaco fue de 40.5% y 69.8% 
respectivamente; la supervivencia global a 3 años para la enfermedad regional fue de 34.2% 
y 22.6% respectivamente; y la supervivencia a 3 años para todas las etapas fue de 9.3% y 
3.2% respectivamente. 
Merece la pena mencionar que el comportamiento de esta patología debe hacer pensar que 
existen otros factorespredictores de respuesta a tratamiento y supervivencia por lo que 
actualmente se han descubierto vías de señalización relacionadas con el factor de 
crecimiento epidérmico (EGFR) que ha mostrado un papel importante en la carcinogénesis 
y de esta forma se han enfocado esfuerzos que han permitido el descubrimiento de 
inhibidores de tirosina cinasa 
29-31
. Gefitinib, un inhibidor de tirosina cinasa vía oral que 
actúa sobre el factor de crecimiento epidérmico. Dos estudios fase II seleccionaron 
pacientes previamente tratados con diagnóstico de cáncer de pulmón de células no 
pequeñas para recibir tratamiento con gefitinib 
32,33
. Gefitinib fue aprobado en Japón en 
Julio del 2002 para pacientes con cáncer de pulmón inoperable. Después de su 
introducción, se hicieron aparentes complicaciones atribuídas con el fármaco como la 
enfermedad pulmonar intersticial. En largas poblaciones de pacientes la prevalencia de esta 
complicación fue de 5%. 
Las combinaciones de quimioterapia basadas en cisplatino constituyen el tratamiento 
estándar para cáncer de pulmón de células no pequeñas, y contribuyen a mejorar el estado 
funcional del paciente. La quimioterapia a mostrado un modesto beneficio en mejorar la 
supervivencia comparado con tratamiento de soporte 
34
. Uno de los esquemas más 
comúnmente usados es gemcitabina y cisplatino. 
Dos estudios fase III han evaluado pacientes sin tratamiento con quimioterapia en cáncer de 
pulmón avanzado, los rangos de respuesta con gemcitabina y cisplatino fueron de 30.4% a 
40.6%, con tiempo medio de progresión de 5.6 a 6.9 meses, y supervivencia global de 8.7 a 
9.1 meses 
35-36
. El factor de crecimiento epidérmico ha mostrado un papel importante en el 
crecimiento y supervivencia de pacientes con algunos tumores sólidos, incluyendo el cáncer 
de pulmón de células no pequeñas. La activación de esta factor de crecimiento refuerza los 
procesos de crecimiento y progresión del tumor, incluyendo la proliferación, angiogénesis, 
invasión, metástasis y apoptosis (Fig. 7). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 7. Señales de transducción del factor de crecimiento epidérmico. 
 
 
Con base en estudios fase I con gefitinib como monoterapia, dos posologías han sido 
identificadas con base en actividad farmacocinética y clínica. Gefitinib a dosis de 250mg/d 
tiene mayores respuestas clínicas que una dosis de 150mg/día, y 500mg se reporta como la 
dosis más alta tolerada por la mayoría de los pacientes. El estudio diseñado como Iressa 
NSCLC Trial Assessing Combination Treatment (INTACT) 1 investigó la eficacia y 
seguridad de gefitinib (250mg y 500mg por día) versus placebo en combinación con 
cisplatino y gemcitabina en pacientes vírgenes a tratamiento con diagnóstico de cáncer de 
pulmón de células no pequeñas. 
El objetivo primario del estudio fue documentar el aumento en la supervivencia global de 
placebo en combinación con cisplatino y gemcitabina. El INTACT 2 ha sido conducido 
para evaluar gefitinib en combinación con carboplatino y paclitaxel en pacientes con cáncer 
de pulmón avanzado.El diseño del estudio INTACT 1 incluyó pacientes en tres brazos de 
tratamiento a los que se administró gefitinib a dosis de 500mg/d, 250mg/d ó placebo en 
forma aleatoria. La administración de gefitinib se realizó en forma diaria, la administración 
de quimioterapia fue en ciclos cada 21 días para un total de 6 ciclos: gemcitabina 
intravenosa 1,250mg/m2 para 30 min en día 1 y 8; cisplatino intravenoso 80mg/m2 después 
de la administración de gemcitabina en el día primero del ciclo. 
En forma subsecuente los pacientes continuaron tratamiento con gefitinib ó placebo hasta la 
progresión de la enfermedad. Se consideró reducción de la dosis de gefitinib ó placebo 
(500mg a 250mg ó 250mg a 100mg) para cada paciente. Debido a eventos adversos 3 ó 4 se 
permitió suspensión del tratamiento con gefitinib de máximo 14 días. La quimioterapia con 
toxicidad G3 ó 4 fue interrumpida. 
Se evaluaron 1,093 pacientes, de 155 centros entre Mayo del 2000 y Marzo del 2001. El 
74% de los pacientes eran representados por población europea, y el 69.2% de los pacientes 
eran etapa clínica IV. El 46% de los pacientes tuvieron tumores de tipo adenocarcinoma y 
30% tumores epidermoides. La duración media del seguimiento fue de 15.9 meses. Durante 
la evaluación de la eficacia no se encontró significancia estadística en supervivencia global 
entre ambos grupos de tratamiento con gefitinib, y con el grupo placebo. La supervivencia a 
un año fue de 43% y 41% para las dosis de gefitinib de 500mg/d y 250mg/d 
respectivamente y de 44% para el grupo con placebo. 
De forma similar, el tiempo medio de progresión fue de 5.5 y 5.8 meses para la dosis de 
gefitinib de 500mg/d y 250mg/d respectivamente, y de 6.0 meses en el grupo placebo, sin 
significancia estadística entre los grupos de tratamiento. En el análisis multivariable, el 
ECOG de 2, pérdida de peso, metástasis óseas y hepáticas fueron predictores de pobre 
supervivencia con significancia estadística (P< .05). 
Las respuestas objetivas fueron de 50.3% y 51.2% para las dosis de gefitinib de 500mg/d y 
250mg/d respectivamente, y de 47.2% en el grupo placebo. Se observaron pocas respuestas 
completas. 
Fig.8. estimación por método de Kaplan-Meier en supervivencia para cada grupo de tratamiento. 
 
 
La dosis intensidad para gemcitabina y cisplatino fue similar en los tres grupos de 
tratamiento, demostrando que el inicio de tratamiento con esquema de quimioterapia a 
dosis intensidad no se afectó por la adición de gefitinib. Se reportó una mayor adherencia al 
tratamiento con gefitinib; sin embargo, la dosis de gefitinib que más se asoció con 
interrupciones y reducciones fue de 500mg/d. Los pacientes que recibieron gefitinib a dosis 
de 250mg/d o placebo tuvieron una mayor duración de la terapia que aquellos que 
recibieron dosis de 500mg/d. en general, el estudio menciona que el apego al tratamiento 
con gefitinib fue bueno. La mayor toxicidad y que ameritó suspensión del tratamiento, 
atraso en el mismo y/o reducción de la dosis fue con dosis de 500mg/día. Con respecto a la 
incidencia de neumonitis intersticial, la incidencia global se reporta en 1%.El estudio 
concluye que no se muestra mayor eficacia con el tratamiento con gefitinib en combinación 
con gemcitabina y cisplatino como tratamiento para pacientes con cáncer de pulmón de 
células no pequeñas. 
El estudio Iressa 2 de eficacia en la combinación de tratamiento para cáncer de pulmón de 
células no pequeñas INTACT 2 ( The Iressa trial Assessing Combination Treatment) fue un 
estudio aleatorio, placebo controlado para pacientes con tratamiento con carboplatino y 
paclitaxel con o sin gefitinib y corrió en forma paralela con el INTAC 1. 
El objetivo primario del INTAC 2 fue determinar la supervivencia global, y el objetivo 
secundario fue evaluar la progresión de la enfermedad. En la figura se muestra el diseño del 
estudio. 
 
Fig. 9. Diseño de estudio INTACT 2. 
 QT por 6 ciclos + 250mg/d gefitinib 
 
 QT por 6 ciclos + 500mg/d gefitinib 
 
 QT por 6 ciclos + placebo 
 
Todos los pacientes recibieron quimioterapia (paclitaxel 225mg/m2 por 3 horas en un día y 
carboplatino a un AUC de 6), además de la administración de gefitinib a dosis de 250mg o 
500mg por día. La quimioterapia fue llevada a seis ciclos en ausencia de progresión de la 
enfermedad. Se evaluó un total de 1,037 pacientes entre Mayo del 2000 hasta Abril del 
2001, el 80% de los pacientes con enfermedad metastásica (EC IV) y más de 50% de los 
pacientes con histología de adenocarcinoma. 
Aleatorización 
Continuar con placebo o 
gefitinib hasta 
progresión de la 
enfermedad 
En el análisis final, ni la dosis de gefirinib, ni la adición de quimioterapia mejoraron la 
supervivencia global. La media de supervivencia fue de 8.7, 9.8 y 9.9 meses en los brazos 
de gefitinib 500mg/d, gefitinib 250mg/y placebo. La supervivencia a un año se muestra en 
la figura 10. Los rangos de supervivencia a un año fueron 37%, 41% y 42% 
respectivamente. De forma similar, no hay diferencia estadística entre los tres grupos en el 
tiempo medio de progresión (4.6, 5.3 y 5.0 meses respectivamente). En el análisis 
multivariable, el estado de desempeño (EGOC), pérdida de peso y presencia de metástasis 
hepáticas u óseas se encontraron como predictores desfavorables de supervivencia en forma 
significativa (P< .05). 
Las respuestas completas fueron raras, observándose en 0.6%, 2.6% y 1.2% de los 
pacientes con gefitinib 500mg/d, gefitinib 250mg/d y grupo con placebo, respectivamente. 
Las respuestas globales fueron de 30.0%, 30.4% y 28.7% respectivamente, sin diferencia 
estadísticamente significativa para ninguno de los brazos. Este fue el primer estudio 
placebo controlado que respondió a la seguridad del tratamiento con gefitinib y confirmó el 
perfil propuesto en estudios fase I y II. La diarrea y toxicidad gastrointestinal fueron menos 
comunes con la dosis de 250mg/día. Fuera de la toxicidad relacionada con el medicamento, 
no se identificaron factores de predisposición en respuesta al tratamiento, por lo que se 
concluye que gefinitib a dosis de 250mg/día tiene una seguridad aceptable, solo o en 
combinación con quimioterapia. 
Fig. 10. Análisis de Kaplan-Meier para supervivencia global y tiempo libre de progresión. 
 
 
HIPÓTESIS 
 
 1.- Gefitinib es una terapia blanco eficaz para pacientes con cáncer pulmonar de células 
no pequeñas avanzado y/o metastásico. 
 
 2.- Gefitinib mantiene y/o mejora la calidad de vida de pacientes con carcinoma 
broncogénico de células no pequeñas, con mínimos efectos secundarios. 
 
 3. Gefitinib mejora la supervivencia de pacientes con cáncer de pulmón de células no 
pequeñas avanzado y/o metastásico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBJETIVOS PRIMARIOS 
Determinar la eficacia del tratamiento con gefitinib en pacientes con cáncer de pulmón de 
células no pequeñas. 
 
OBJETIVOS SECUNDARIOS 
Determinar la tolerancia a gefitinib y los efectos secundarios del mismo en pacientes con 
cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado y/o metastásico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CRITERIOS DE INCLUSIÓN 
 Género indistinto. 
 Pacientes mayores de 18 años de edad. 
 Población del Hospital General de México. 
 ECOG 0 a 3. 
 Histología confirmada de cáncer de pulmón de células no pequeñas. 
 Etapa clínica IIIB y IV. 
 Sin alteraciones en biometría hemática, química sanguínea, pruebas de 
funcionamiento hepático. 
 Expectativa de supervivencia mayor a 3 meses. 
 
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 
 
 Pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas. 
 Historia personal de cáncer previo. 
 Haber recibido quimioterapia por cáncer no pulmonar. 
 Haber recibido tratamiento previo con inhibidores de tirosina cinasa. 
 Diagnóstico histológico no confirmado de cáncer de pulmón de células no 
pequeñas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PACIENTES Y MÉTODOS 
 
Entre el primero de Febrero del 2001 y 31 de Agosto del 2003, trece pacientes con cáncer 
de pulmón de células no pequeñas recibieron tratamiento con gefitinib. Todos los pacientes 
firmaron consentimiento informado y fueron monitorizados clínicamente cada 3 semanas y 
radiológicamente cada mes. Se evaluó la evolución de los síntomas asociados con la 
enfermedad y el tiempo a la progresión, así como los efectos secundarios y su intensidad. 
Gefitinib se administró a dosis de 250mg por vía oral cada 24 horas. En caso de diarrea no 
se suspendió el tratamiento con gefitinib a menos que esta haya persistido por más de 5 días 
a pesar de medidas farmacológicas e hidratación. El medicamento fue suspendido ante la 
primera evidencia de progresión de la enfermedad. Todos los pacientes fueron seguidos 
hasta la fecha de la defunción o hasta la última consulta. 
Se realizó un análisis de frecuencias simples para determinar la tolerancia, la toxicidad, el 
tiempo a la progresión y los sitios de la misma durante el tratamiento con gefitinib. Se 
determinó la supervivencia en meses a partir del inicio de gefitinib. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RESULTADOS 
Características de los pacientes. 
De un periodo de Junio del 2001 a Junio del 2008, 14 pacientes fueron asignados para 
recibir tratamiento con gefitinib a dosis de 250mg/día. Un paciente fue excluido del estudio 
debido a que recibió el tratamiento fuera del Hospital General. Trece pacientes recibieron 
tratamiento con gefitinib a dosis mencionada. Todos los pacientes tuvieron antecedente de 
tratamiento con esquema de quimioterapia en una y/o dos líneas previo al inicio de 
tratamiento con gefitinib, 12 pacientes tuvieron tratamiento con al menos una línea de 
tratamiento (92%) y los pacientes que los requirieron recibieron tratamiento con 
radioterapia a sitio de tumor primario. De los 13 pacientes, solo 9 pacientes (69%) 
recibieron tratamiento con segunda línea de quimioterapia. Las características demográficas 
de los pacientes, se muestran en la tabla V. 
Tabla V. Características demográficas de pacientes. 
PACIENTE EDAD ECOG HISTOLOGIA ETAPA 
1 55 1 Adenoca IIIB 
2 61 1 Adenoca IIIB 
3 50 3 Adenoca IV 
4 55 2 Adenoca IIIB 
5 54 2 Mixto IIIB 
6 56 1 Adenoca IIIB 
7 68 2 No determin IV 
8 67 2 Epidermoide IIIB 
9 47 3 Adenoca IV 
10 60 1 Adenoca IV 
11 67 1 Adenoca IV 
12 58 2 Adenoca IIIB 
13 44 0 Adenoca IV 
 
Todos los pacientes recibieron tratamiento con 250mg/día de gefitinib por vía oral hasta 
manifestaciones de toxicidad o progresión de la enfermedad. La histología predominante 
fue adenocarcinoma y la etapa clínica de los pacientes incluídos fue IIIB y IV. Ningún 
paciente previo al tratamiento con quimioterapia recibió tratamiento quirúrgico al sitio 
primario. El rango de edad promedio de los pacientes fue de 51 a 60 años, el 46% de los 
pacientes tenía previo al inicio de tratamiento con quimioterapia ECOG de 1, mientras que 
38% de ellos tuvieron ECOG de 2. 
 
 
En 92% de los pacientes no se reportó el grado de diferenciación del tumor. En 53% de los 
casos (7 pacientes) en lado afectado por el tumor fue el derecho, solo 38% (5 pacientes) con 
tumor en pulmón izquierdo. Los pacientes fueron estadificados en etapa clínica IV por : 
lesiones en pulmón contralateral, hígado, sistema nervioso central y hueso. Los gráficos de 
las variables se muestran en las figuras 
Fig. Representación gráfica de la edad de los pacientes con tratamiento. 
 
Fig. Representación gráfica de grupos histológicos de la muestra. 
 
 
40-50 51-60 61-70
23%
46%
30%
EDAD
7%
76%
0% 7% 7%
HISTOLOGIA
PACIENTES
 
Fig. Representación clínica de etapas clínicas de la muestra. 
 
 
Fig. Representación gráfica de pacientes con primera quimioterapia. 
 
 
 
 
 
IIIB IV
53%
46%
ETAPA CLINICA
84%
7% 7%
PRIMERA QUIMIOTERAPIA
 
Fig. Representación de respuesta a primera línea de tratamiento con quimioterapia. 
 
 
Fig. Representación de pacientes que recibieron tratamiento con radioterapia a tumor primario. 
 
 
 
 
 
0
23%
61%
7% 7%
RESPUESTA A QUIMIOTERAPIA
RT A PRIMARIO SIN RT A PRIMARIO
38%
61%
RT A PRIMARIO
 
Fig. Representación gráfica de pacientes con segunda línea de quimioterapia. 
 
 
Fig. Representación gráfica de respuesta a segunda línea de tratamiento con quimioterapia. 
 
 
 
 
 
CON 2A LINEA SIN 2A LINEA
69%
30%
SEGUNDA LÍNEA DE QT
ENFERMEDAD ESTABLE PROGRESION
55%
44%
RESPUESTAS A 2A LINEA QT
 
Fig. Representación gráfica de pacientes que progresaron a segunda línea de quimioterapia. 
 
 
Fig. Representación gráfica de tiempo total del tratamiento con gefitinib. 
 
 
 
 
HIGADO PULMON SNC
16%
66%
16%
PROGRESION A 2A QUIMIOTERAPIA
0 A 5 CICLOS 6 A 10 CICLOS MAS DE 11 CICLOS
76%
7% 7%
TIEMPO DE TX CON GEFITINIBDISCUSIÓN 
 
Hemos estudiado la evolución y el periodo libre de enfermedad en pacientes con cáncer de 
pulmón de células no pequeñas vistos por primera vez en el Hospital General de México. 
Como se había mostrado en estudio INTAC 1, la adición de gefitinib a esquema de 
quimioterapia basada en cisplatino (gemcitabina-cisplatino) no mejora la supervivencia en 
estos pacientes. Similares resultados se han mostrado en el estudio INTACT 2 en donde se 
evaluó la asociación de carboplatino y paclitaxel más gefitinib, sin mejoría en periodo libre 
de enfermedad ni supervivencia global. No existe reporte de eventos adversos importantes 
asociados al uso de gefitinib en la población en general; en la población mexicana se ha 
encontrado una adecuada tolerancia con reportes en algunos casos de síndrome diarreico y 
toxicidad dermatológica que se asocia claramente con la dosis administrada. Se ha 
demostrado un mayor número de interrupciones y disminución de dosis asociada con la 
administración de 500mg/día. Los principales eventos adversos reportados en nuestro grupo 
de pacientes se encontraron dentro de la toxicidad gastrointestinal. Cabe mencionar que 
existe reporte de suspensión del tratamiento relacionado con intolerancia a la vía oral que a 
su vez de relacionó con progresión de la enfermedad, principalmente a sistema nervioso 
central. 
Datos recientes han mostrado la asociación de gefitinib con la aparición de neumonitis 
intersticial 
37
 sin embargo en nuestra población no hubo reporte de pacientes con esta 
complicación, además de que la falla respiratoria reportada se asoció principalmente a 
progresión de la enfermedad a nivel locorregional. Sin embargo la dosis administrada al 
100% de los pacientes fue de 250mg al día. 
Altas expresiones en el receptor de factor de crecimiento epidérmico se han asociado con 
menor tiempo libre de progresión y menor supervivencia global en muchas neoplasias en 
estudios retrospectivos. Sin embargo, la sensibilidad a los tratamientos contra este receptor 
no parecen relacionarse con la expresión del mismo. Se ha propuesto que solo los pacientes 
con una sobre-expresión en regulación de señales de transducción en el eje EGFR, como la 
vía Akt, pueden ser beneficiados. 
Los métodos que evalúan la sobre-expresión de este receptor pueden medirse en intensidad 
de señal (0, 1+, 2+, 3+). La proporción de células 2+ o 3+ fue de 31.3% para pacientes con 
respuesta al tratamiento y 37.5% para aquellos pacientes sin respuesta. Sin embargo, en 
ambos estudios IDEAL, 5 de 34 pacientes (15%) tuvieron respuesta con menor de 10% de 
sobre-expresión detectable del factor de crecimiento epidérmico. El porcentaje medio con 
3+ fue de 32.1%. los resultados de estos análisis no muestran una correlación entre la 
sobre-expresión de este factor de crecimiento y la respuesta la tratamiento. 
 
 
En nuestra población, existe un mayor porcentaje de pacientes con cáncer de pulmón de 
histología adenocarcinoma. Se ha reportado en estudios en pacientes con cáncer de pulmón 
tratados con gefitinib, un mayor beneficio en intervalo libre de progresión en aquellos 
pacientes con las siguientes características: género femenino, histología de 
adenocarcinoma, raza asiática y sin antecedente de exposición al humo de tabaco. Dado que 
nuestra población de estudio es pequeña, no podemos evaluar la prevalencia de estos 
factores, y de esta forma poder determinar si existe el mismo comportamiento con nuestros 
pacientes. 
Hasta el momento no existen en el mundo factores ya comprobados que beneficien a este 
grupo de pacientes, es necesario plantear de una forma diferente el bloqueo de estas nuevas 
líneas de señalización, o de otra forma, establecer una selección de pacientes que más se 
benefician de estos tratamientos para poder lograr un impacto en la supervivencia global de 
pacientes con esta neoplasia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CONCLUSIONES 
 
 El cáncer pulmonar de células no pequeñas, al igual que lo reportado en la literatura 
se presenta en nuestro medio en estadio localmente avanzado o metastásico. 
 El promedio de tiempo a la progresión con quimioterapia es de cuatro ciclos de 
tratamiento. 
 No existe una tercera línea eficaz para el tratamiento de esta neoplasia. 
 Las moléculas pequeñas que inhiben las señales de transducción en los dominios de 
tirosina cinasa constituyen una alternativa terapéutica en pacientes con progresión a 
dos líneas iniciales de tratamiento con quimioterapia. 
 A una dosis de gefitinib de 250mg al día, se observó un adecuado perfil de 
tolerancia con mínima toxicidad. 
 En esta serie no existe reporte de eventos relacionados con neumonitis intersticial 
asociados con el tratamiento, traducido en un reporte de nulos eventos de 
mortalidad para esta serie de pacientes. 
 Gefitinib si es una terapia blanco eficaz para pacientes con cáncer pulmonar de 
células no pequeñas avanzado y/o metastásico. 
 Gefitinib si mantiene y/o mejora la calidad de vida de pacientes con carcinoma 
broncogénico de células no pequeñas, con mínimos efectos secundarios. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1 
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	Portada
	Índice
	Introducción
	Hipótesis
	Objetivos
	Resultados
	Discusión
	Bibliografía