Papel-de-la-resistencia-a-la-proteina-C-activada-y-de-los-anticuerpos-anticardiolipinas-en-la-trombosis-venosa-cerebral

Vista previa del material en texto

Universidad Nacional Autónoma de México 
 
 
 
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía 
Dr. Manuel Velasco Suárez 
 
 
 
División de Neurología 
 
 
 
El Papel de la resistencia a la proteína C activada 
y de los anticuerpos anticardiolipinas 
en la Trombosis venosa cerebral. 
 
 
 
Tesis que para obtener el título de Neurólogo 
 
Presenta el 
 
Dr. Luis Espinosa Sierra 
 
 
 
MÉXICO D. F. febrero del año 2000 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
DERECHOS RESERVADOS © 
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL 
 
Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal 
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). 
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea 
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para 
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo 
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, 
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
En primer lugar al Dr. Carlos Gerardo Cantú Brito 
 
Clínica de Enfermedad Vascular Cerebral 
 
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. 
 
Por que sin su apoyo, jamás habría escrito esta tesis. 
 
 
 
Al Dr. Fernando Zermeño Pohls 
 
División de Neurología 
 
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. 
 
Por haberme brindado su confianza y apoyo incondicionales. 
 
 
 
A mis compañeros: 
 
� Angélica María Isunza Torres 
 
� Juan Manuel Escamilla Garza 
 
� Ulises Rodríguez Ortiz 
 
 
 
Porque de ellos aprendí como de mis pacientes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DEDICATORIA 
 
 
 
 
 
A mis pacientes, por todo lo que he aprendido de ellos, 
 
 
 
A Cristóbal, por el ejemplo que nos dejó…. 
 
 
 
A Esther, Ana María, Luis Manuel y Jerónimo por haberme guiado… 
 
 
 
A Lolis, Denis y Elizabeth, por ceder el tiempo que les correspondía y así 
permitirme concluir este trabajo. 
4 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CONTENIDO POR PÁGINAS 
 Página 
Agradecimientos 2 
Introducción 3 
Bibliografía Introducción 5 
Marco Referencial 6 
Antecedentes históricos 6 
Diagnóstico de la Trombosis Venosa Cerebral 8 
Infarto Venoso, Características anatomopatológicas 9 
La Resistencia a la Proteína C activada 10 
Anticuerpos Antifosfolípidos 12 
Otros Estados protromboticos asociados a TVC 13 
Anticonceptivos orales y TVC 14 
Bibliografía del marco referencial 15 
Metodología 17 
Criterios Diagnósticos de TVC 17 
Criterios de inclusión y de exclusión 18 
Estudio de Trombofilias 18 
Resultados 20 
Manifestaciones clínicas 20 
Características de Neuroimagen 21 
Factores asociados 22 
Discusión 
Bibliografía Discusión 26 
Tabla de contenido 27 
 
 
INTRODUCCION 
 
 
 
La trombosis venosa cerebral (TVC) se caracteriza por que sus 
manifestaciones 
clínicas son sumamente variadas y por que el diagnóstico generalmente es 
difícil 
porque existe una gran variedad de condiciones médicas a las que se puede 
asociar la Trombosis Venosa Cerebral. 
 
 
En general la TVC es poco frecuente en el mundo, sin embargo en México, 
frecuentemente se asocia al embarazo ó puerperio (1, 2, 7, 8), y sabemos que 
ocupa un lugar importante dentro de la patología Cerebrovascular en mujeres 
jóvenes. 
 
 
El presente es un estudio en el que se incluyeron en forma consecutiva a los 
pacientes admitidos al Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía entre 
1996 
y 1999, con diagnóstico de TVC los que no completaron sus estudios, fueron 
eliminados del estudio. 
 
Recientemente se han descrito algunos factores de riesgo asociados a 
procesos 
trombóticos (3,5) que pueden ser hereditarios o adquiridos entre los que 
podemos 
mencionar los siguientes, 
 
a) Deficiencia de anticoagulantes naturales: como la Proteína C, Proteína S 
(13) y 
Antitrombina III, 
 
b) Resistencia a la Proteína C activada (RPCa) (11), usualmente relacionada 
con 
mutación en el gen del Factor V de Leiden. 
 
c) Hiperhomocisteinemia ya sea hereditaria o adquirida. 
 
d) Anticuerpos antifosfolípidos (9,10). 
 
Existe variabilidad racial en la frecuencia de mutaciones en diferentes 
poblaciones, 
como recientemente (4) se reportó para el caso del Factor V de Leiden con 
población Mestiza en México, donde la prevalencia difiere sensiblemente de la 
casuística en Norteamérica y Europa (6). 
 
 
 
 
 
 
 
 
Las coagulopatías propuestas para análisis en esta tesis fueron la Resistencia 
a la 
Proteína C activada y los Anticuerpos antifosfolípidos. 
Otros estados protrombóticos como embarazo, puerperio, uso de anovulatorios, 
y 
cirugía reciente fueron analizados y se estableció correlación entre estos y las 
coagulopatías hereditarias mencionadas. 
 
 
 
Las trombofilias como la Resistencia a la Proteína C activada y los Anticuerpos 
antifosfolípidos en pacientes con TVC y su correlación con otros estados 
hipercoagulables no han sido estudiado sistemáticamente en la población 
Mexicana, en este estudio se describen y se analizan algunas de ellas. 
 
 
 
MARCO REFERENCIAL 
Datos Históricos 
 
 
 
Herófilo de Alejandría (335-280 a.c.) en sus disecciones realizadas en público, 
muestra a los ventrículos cerebrales como las cavidades del cerebro y describe 
los 
senos venosos como un repliegue de la “membrana que cubre al cerebro”, 
Siglos 
más tarde Leonardo da Vinci (1452-1519), muestra un interés particular por los 
dibujos anatómicos entre los que ocupan lugar especial los sistemas Óseo, 
Muscular Nervioso, en éste último entre 1489 y 1517 hace una espléndida 
descripción anatómica de estructuras intracraneales en las que se ve 
claramente 
ilustrado el Seno longitudinal superior “sinus comunis” al que sin embargo, no 
le 
atribuye una función en particular(10). 
 
 
En 1828 Abercrombie describe el primer caso de TVC asociado al puerperio 
(30). 
En 1852, Ribes (31) describe el caso de un hombre de 45 años de edad que 
murió 
después de un a historia de 6 meses de evolución con Cefalea, Crisis 
convulsivas 
y Delirium. El examen postmortem mostró Trombosis del Seno longitudinal 
superior, S. lateral izquierdo y una vena cortical en la región parietal izquierda, 
además de un adenocarcinoma metastásico. Estas son las primeras 
descripciones 
detalladas de TVC en Humanos. 
 
En 1889 Gowers (12) describe la TVC primaria ó aséptica, que en la actualidad 
es 
la forma más común de TVC. 
 
 
Los anticuerpos antifosfolípidos fueron identificados por Wassermann (7) en 
1906 con el descubrimiento de la prueba serológica para la sífilis, 35 años 
después Pangborn (14) aísla el fosfolípido específico serologicamenteactivo 
(cardiolipina) de un corte de Corazón. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
En 1952 Moore & Mohr(15) encontraron que los pacientes con VDRL falso (+) 
por 
largos períodos de tiempo, tenían una alta prevalencia de enfermedades 
autoinmunes como Lupus Eritematoso y Anemia hemolítica, en 1952 Conley y 
Hartmann documentaron 2 casos de pacientes con Lupus Eritematoso, VDRL 
falso (+) y estudios de coagulación anormales que sugerían la presencia de 
una 
discracia sanguínea sin embargo dichos pacientes no habían mostrado datos 
clínicos de sangrado, los autores concluyeron que esta coagulopatía detectada 
por 
laboratorio se debía a un “anticoagulante” sérico circulante y por ello este 
fenómeno se conoció como “Anticoagulante lúpico” (AL) con lo que surgió la 
posible relación entre un VDRL falso (+) y el AL. 
 
 
 
 
 
El concepto de “Anticoagulante circulante” fue reportado por Aggeler y cols. 
(16) 
en 1946 aludiendo al caso de un paciente con Púrpura trombocitopenica 
complicada con trombosis. 
 
 
A finales de siglo, en 1989 Alarcón Segovia y cols. (8,13) describieron las 
características del Síndrome Antifosfolípidos en pacientes con Trombosis, 
Abortos 
de repetición, trombocitopenia y Anticuerpos antifosfolípidos. 
 
 
 
 
En 1997 Carhuapoma y cols.(33) Publicaron una serie de pacientes con TVC 
donde se subraya la importancia de los Anticuerpos Antifosfolípidos que se 
encontraron asociados ó independientes de otros estados protromboticos como 
el 
uso de anticonceptivos orales y el puerperio, en el estudio se señala que 
solamente en pacientes con AbACL(+) se presentó recurrencia de eventos 
trombóticos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
El diagnóstico de la Trombosis Venosa Cerebral 
 
 
 
En los siguientes 100 años a las primeras descripciones de TVC en humanos, 
el 
diagnóstico de esta enfermedad se limitó a los casos de Autopsia disponibles 
los 
cuales con mucha frecuencia (32) se asociaban a procesos sépticos 
(Krayenbühl 
1967). 
A fines del siglo XIX se descubren los Rayos X y en 1896 se comercializan en 
Alemania los primeros aparatos de Rayos X con fines diagnósticos, años más 
tarde se realizan las primeras angiografías cerebrales y en 1954 Krayenbühl 
(11) 
subraya la utilidad de la Angiografía Cerebral en el diagnóstico de la Trombosis 
Venosa Cerebral que durante más de 40 años se consideró el “Gold Standard” 
es 
decir el método más certero para el diagnóstico de TVC. 
A B 
 
 
 
 
 
 
 
 
A B 
 
 
 
Figura 1. Secuencia T1 de Resonancia Magnética, corte coronal simple, en A se observa el 
Seno 
Longitudinal Superior (SLS) Hipointenso (flecha roja), se infiere que está permeable, en B el 
SLS 
(Flecha azul) es Hiperintenso, lo que sugiere una Trombosis del SLS. 
 
 
 
 
Este concepto ha cambiado ya que el detalle anatómico que ofrecen 
actualmente 
las imágenes por Resonancia Magnética (IRM) la han convertido en un estudio 
de 
gran utilidad por su bajo riesgo y su disponibilidad en los grandes centros de 
atención Médica en todo el mundo. 
 
 
 
Infarto venoso, características Anatomopatológicas: 
 
 
 
Las Características Vasculares del Encéfalo como se muestra en la figuras 2 y 
particularmente la extensa circulación venosa colateral le protegen de daño en 
caso de obstrucción de venas pequeñas, sin embargo cuando un seno venoso 
y 
parte de sus tributarias se encuentran obstruidas, ocurre un gran compromiso 
del 
drenaje venoso. 
 
Aspecto Microscópico: 
 
 
� El parénquima es amarillo ocre – café obscuro. 
 
� Venas corticales ingurgitadas. 
 
� Congestión venosa con aspecto tortuoso. 
 
� Los senos se ven distendidos y de aspecto azulado. 
 
� Hay borramiento de surcos. 
 
� Puede existir transformación hemorrágica. 
 
 
 
La corteza y la sustancia blanca afectadas son friables y se desintegran 
fácilmente, el resto del tejido circundante muestra un aspecto “tumefacto”, con 
áreas “microquísticas” y una coloración café amarillenta. 
 
Los trombos formados dentro de los senos y venas sufren una organización y 
trombolisis aceleradas lo que en ocasiones dificulta demostrarlos aún al 
microscopio. 
 
En la corteza afectada y la sustancia blanca subyacentes se observan edema, 
congestión microvascular con pequeñas hemorragias, si el daño es mayor 
pueden 
observarse neuronas con el núcleo rechazado hacia la periferia, cromatolísis y 
finalmente muerte neuronal, es decir se produce un infarto venoso. 
 
En la luz del seno ó vena obstruida por un trombo, en forma temprana se 
puede 
observar un trombo reciente, rico en eritrocitos y fibrina con pocas plaquetas, 
más 
tarde, cuando el trombo es antiguo, la fibrina y los eritrocitos son reemplazados 
por tejido fibroso por último se habitualmente se observa recanalización de la 
luz 
obstruida. 
 
Las hemorragias predominan en la sustancia blanca, varían en sus 
dimensiones 
desde hemorragias petequiales por ruptura de vénulas y capilares hasta una 
transformación hemorrágica por ruptura de venas de mayor calibre y en forma 
tardía puede ocurrir ruptura de vasos arteriales en el tejido dañado, con 
sangrado 
parenquimatoso extenso. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2. Corte sagital del encéfalo que muestra el sistema venoso con sus principales 
anastomosis de los sistemas superficial y profundo, así como lo senos venosos. 
 
 
Cuando ocurre sangrado por ruptura de vasos corticales subpiales arteriales ó 
venosos, se observan diferentes grados de Hemorragia subaracnoidea. 
 
 
Resistencia a la Proteína C activada 
 
 
La proteína C activada es una Serín proteasa con propiedades 
anticoagulantes 
muy potentes que se forma en el endotelio vascular a partir de un precursor 
inactivo (18). 
 
Recientemente se encontró una respuesta anticoagulante a la PCa (resistencia 
a 
la PCa) (21) muy débil en el plasma de un grupo de pacientes con 
antecedentes 
de eventos trombóticos (en 21% de estos pacientes) (22) y hasta en el 50% de 
pacientes con antecedentes personales ó familiares de trombosis (23,24); 
 
 
 
 
 
 
Figura 3. Durante la hemostasis normal la proteína C activada (PCa) limita la formación del 
coágulo por medio de la inactivación proteolítica de los factores Va y VIIIa (19). 
 
 
La resistencia a la Proteína C activada (RPCa) también se encontró en 5% de 
individuos aparentemente sanos y se le asoció con un riesgo 7 veces mayor 
para 
trombosis venosa profunda (22). Para llevar a cabo esta reacción 
eficientemente la 
enzima necesita un cofactor no enzimático, que es la proteína S (PS) como se 
ilustra en la figura 3 (20). 
 
En el estudio de Bertina y cols Nature 1994 (28), se demostró que el fenotipo 
de la 
resistencia a la PCa se asocia con la heterocigocidad u homocigocidad para 
una 
mutación puntual en el gene del factor V (en la posición del nucleótido 1691, 
con 
sustitución de Guanina ∠ Adenina) el cual codifica para la síntesis de la 
proteína 
del factor V (FV Q506, ó FV Leiden) que no es inactivado adecuadamente por 
la 
PCa. La frecuencia alélica en la población estudiada (Alemana) es de 
aproximadamente 2% y se calcula que es por lo menos 10 veces mayor que 
otros 
riesgos genéticos conocidos para trombosis juntos como proteína C (25), 
proteína 
S(26)y deficiencia de antitrombina(27). 
 
 
 
 
Recientemente, (Ruiz-Argüelles et al. 1999) Publicaron un reporte de 
prevalencia 
de la Resistencia a la Proteína C activada en pacientes mexicanos con 
trombosis 
y encontraron que la asociación con el factor V de Leiden en el 10% de los 
pacientes estudiados, lo que se considera una pobre asociación comparada 
con 
los reportes de población Caucásica donde se ha asociado la mutación en el 
Factor V de Leiden con la RPCa en 60% (34) de los casos según Florell (1997) 
y 
hasta en más de 90% (28) según Bertina (1994). 
 
 
 
Anticuerpos Antifosfolípidos 
 
 
Los anticuerpos antifosfolípidos (AbAFL) son inmunoglobulinas circulantes 
predominantemente adquiridas de los isotipos IgG, IgM e IgAque tienen 
afinidad 
por fosfolípidos anionicos y neutrales contenidos en las membranas celulares 
de 
diversos tejidos. 
 
Los AbAFL también pueden ser heredados como se ha descrito en familias que 
tienen AbAFL en generaciones consecutivas. 
 
Habitualmente, los dos tipos de AbAFL más relevantes y estudiados son el 
Anticoagulante Lúpico (AL) y los Anticuerpos Anticardiolipinas (AbACL). 
 
Después de que Conley sugiere la existencia de un anticoagulante circulante 
en 
pacientes con Lupus y Aggeler (16) reporta complicaciones tromboticas en un 
paciente con Trombocitopenia, crece el interés por descifrar las causas de 
estas 
alteraciones y su probable asociación. 
 
En los trabajos de Boey (1983) y Alarcón Segovia (1989) se reporta la 
asociación 
entre la presencia de Anticuerpos antifosfolípidos el riesgo de eventos 
trombóticos. 
 
Estudios subsecuentes muestran la asociación de AcAFL con la Enfermedad 
Cerebrovascular y más con esta inquietud, se forma un grupo formado por 15 
instituciones Médicas, el “Antiphospholipid Antibodies and Stroke Study Group” 
(APASS). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Otros Estados protromboticos asociados a la TVC 
 
 
 
La TVC se asocia con frecuencia al Embarazo y Puerperio, En 1957 Fishman 
(5) 
describe la asociación entre el embarazo y la Trombosis Venosa Cerebral, en 
su 
reporte describe el caso de una paciente que desarrolló TVC durante el primer 
trimestre de su embarazo. 
 
 
 
En 1979 Estañol (9) hace referencia a la asociación que existe entre la TVC y 
el 
puerperio. 
 
 
 
En México la TVC se relaciona frecuentemente con el Embarazo y puerperio 
(9), 
cuando se asocia al puerperio, ocurre habitualmente en las tres primeras 
semanas 
después del parto (29). 
 
 
 
Entre otras causas no asociadas a evento obstétrico destacan el uso de 
anticonceptivos orales, Anemia por Sangrado transvaginal crónico (STV), 
Deficiencia de anticoagulantes naturales como: a) la Proteína C, Proteína S 
(13) y 
Antitrombina III, b) Resistencia a la Proteína C activada (RPCa) (11), 
usualmente 
relacionada con mutación en el gen del Factor V de Leiden c) 
Hiperhomocisteinemia ya sea hereditaria o adquirida, y d) Anticuerpos 
antifosfolípidos (9,10). 
 
 
En las dos últimas décadas han cobrado relevancia las trombofilias adquiridas 
y 
no adquiridas como factores de riesgo para el desarrollo de TVC. 
 
 
En particular han llamado la atención la asociación entre la resistencia a la 
proteína C activada con la mutación en el Factor V de Leiden y los anticuerpos 
antifosfolípidos siendo los anticuerpos anticardiolipina (AbACL) de los que se 
dispone más información (8,13,17). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Recientemente se reportó en México (19) una prevalencia 39% de Resistencia 
a la 
proteína C activada entre pacientes con eventos trombóticos, sin embargo la 
asociación con mutación en el gen para el factor V de Leiden fue de solo 3.9% 
que 
es muy baja comparada con los estudios en población Europea donde el 
estudio 
de Bertina (28) reporta que más del 95% de pacientes con Resistencia a la 
Proteína C activada, tienen mutación del factor V de Leiden. 
 
 
 
TROMBOSIS VENOSA CEREBRAL Y ANTICONCEPTIVOS ORALES: 
 
 
 
El uso de anticonceptivos orales ha sido propuesto desde mediados de este 
siglo 
como un factor predisponente para el desarrollo de problemas neurológicos (6) 
tan 
variados como la Neuritis Óptica, crisis convulsivas, Hipertensión intracraneal 
benigna Enfermedad Cerebrovascular y “Cefalea vascular” aludiendo a la 
Migraña, 
(de acuerdo a la clasificación de las cefaleas de 1962), sin embargo, 
 
 
En los años 50´s se inicia el uso generalizado de los hormonales orales como 
un 
método anticonceptivo barato, eficaz y “seguro” en varios países del mundo, sin 
embargo pocos años después(2,3,4) aparecen numerosas publicaciones que 
establecen una correlación entre el uso de este tipo de anovulatorios y un 
incremento en el riesgo relativo para desarrollar enfermedad vascular cerebral. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
METODOLOGÍA 
 
 
Es un estudio realizado en forma prospectiva, de carácter descriptivo y 
observacional en el que se evaluaron a todos los pacientes con la sospecha 
diagnóstica de TVC admitidos para estudio y tratamiento en el Instituto 
Nacional 
de Neurología y Neurocirugía (INNN) entre 1997 y 1999. 
 
 
Una vez establecido con certeza el diagnóstico de de TVC en 72pacientes, se 
investigaron los datos clínicos, antecedentes del paciente y su evolución, se 
realizaron los estudios para la detección de trombofilias hereditarias o 
adquiridas. 
Los pacientes han sido evaluados en consultas subsecuentes en la Clínica de 
Enfermedad Vascular Cerebral del Instituto, de los 72 pacientes identificados 
con 
el diagnóstico de TVC se obtuvo información completa de 62 pacientes, 10 
pacientes con información incompleta no fueron incluidos en el análisis de 
datos. 
 
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS: 
 
1. Evidencia Angiográfica de Trombosis Venosa Cerebral 
 
a) Oclusión parcial ó total de cualquier seno ó senos venosos cerebrales. 
 
b) Oclusión de venas cerebrales. 
 
c) Retraso en el drenaje venoso y / o distensión de venas cerebrales 
superficiales ó profundas. 
 
2. Evidencia de Trombosis venosa cerebral por estudio anatomopatológico. 
 
a) Presencia de trombosis de venas cerebrales ó senos venosos, con ó sin 
infarto venoso asociado. 
 
3. Presencia de un cuadro clínico compatible y factores predisponentes obvios, 
además de hallazgos característicos de TVC en los estudios de Neuroimágen. 
 
a) Cefalea, Crisis epilépticas, alteración en el estado de 
alerta, déficit 
neurológico focal con ó sin hipertensión intracraneal. 
b) Uso reciente ó actual de anticonceptivos orales, Puerperio ó Embarazo. 
 
c) Signos tomograficos considerados Patognomónicos de TVC, como la 
presencia de Signo delta. 
 
 
 
CRITERIOS DE INCLUSION: 
 
a) Se incluyeron todos los pacientes con el diagnóstico de Trombosis Venosa 
Cerebral (TVC) atendidos en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía 
entre 1996 y 1999. 
Para el diagnóstico de TVC se consideró como criterios de exclusión los 
siguientes 
dos aspectos. 
 
1. Estudios de Neuroimágen: 
 
a) Estudios de Neuroimágen incompletos. 
 
b) Estudios de Neuroimágen no concluyentes para el diagnóstico de TVC. 
 
c) Trombosis de Senos Cavernosos. 
 
 
 
2. Falla en el seguimiento de los pacientes. 
 
a) Pacientes que no acudieron a citas subsecuentes a la clínica de Vascular. 
 
b) Pacientes que aún no han realizado los estudios solicitados. 
 
 
CRITERIOS DE ELIMINACIÓN: 
 
 
a) Fueron eliminados del análisis estadístico, los pacientes que fallecieron o 
que 
no acudieron a citas subsecuentes antes de completar las pruebas 
diagnósticas. 
Al concluir este estudio, los datos fueron analizados estadísticamente y 
presentados en forma de tablas y gráficas para facilitar su comprensión y 
análisis. 
 
 
 
Estudio de Trombofilias: 
 
Los estudios solicitados a todos los paciente, incluidos en el estudio son: a) 
Deficiencia de anticoagulantes naturales como la Proteína C, Proteína S y 
Antitrombina III, b) Resistencia a la Proteína C activada (RPCa), y su relación 
con 
la mutación en el gen del Factor V de Leiden c) Hiperhomocisteinemia ya sea 
hereditaria o adquirida, y d) Anticuerpos antifosfolípidos Anticardiolipinas 
(isotipos 
IgG, IgM, IgA), Anticoagulante Lúpico y Anti ß-2 glucoproteína. 
Los datos obtenidos de los pacientes, se compararon con los de un grupo de 
110 
sujetos sanos donadores de Banco de Sangre, de edad, género y 
características 
raciales, semejantes a los del grupo de pacientes estudiados. 
 
De cada paciente se obtuvieron datos demográficos como lugar de nacimiento 
y 
nivel socioeconómico, se describieron las diversas manifestaciones clínicas al 
inicio y durante la evolución del padecimiento, además de que se investigó la 
presencia de factores predisponentes conocidos para el desarrollo de TVC 
como 
el uso de anovulatorios, puerperio y embarazo, antecedentes de trombosis 
fueradel Sistema Nervioso Central (SNC), además se describieron detalladamente 
las 
anormalidades encontradas en las pruebas de laboratorio. 
 
RESULTADOS 
 
 
 
Se evaluaron 72 pacientes con diagnóstico de Trombosis Venosa Cerebral , de 
los 
cuales 10 fueron eliminados del estudio por fallas en el seguimiento, 4 
pacientes 
por defunción (5.5%) por pérdida en el seguimiento después de su egreso 
hospitalario, 6 pacientes (8.3%) que no completaron las pruebas de trombofilia. 
 
 
De los 62 pacientes estudiados (tabla 1), el 83.9% (n=52) son mujeres y solo 
10 
hombres (16.1%), la edad promedio de nuestros pacientes es de 28.1 ± 9.1 
años, 
con un rango de 14 hasta 54 años, la mitad de los pacientes en nuestra serie, 
 
provenían del medio Urbano (tabla 3). 
Edad Promedio +/-DE 28.1+/-9.9 años 
Rango 14 a 54 años 
Género Hombres n= 10 (16.1%) 
Mujeres n= 52 (83.9%) 
Procedencia Medio urbano n= 32 (51.6%) 
Medio suburbano n= 21 (33.9%) 
Medio rural n= 9 (14.5%) 
 
 
 
Tabla 1. En la tabla se puede observar que los pacientes en nuestra serie son adultos 
jóvenes. Por la relación de la TVC con el embarazo y puerperio predomina el género 
femenino entre los pacientes de esta serie. La mitad de los pacientes estudiados 
proviene 
del medio urbano, sin embargo en esta serie existe un sesgo de selección por haberse 
realizado en un centro de concentración de pacientes con enfermedades neurológicas. 
 
 
 
CARACTERISTICAS CLINICAS 
 
 
Las características clínicas más sobresalientes se muestran en la tabla 2, en 
donde el síntoma más frecuente fue la Cefalea, descrito en 91.9% de los 
pacientes, Crisis convulsivas en 64.5% de los casos, Déficit neurológica focal 
(motor) en el 59.9%, deterioro del estado de alerta en 45.8% y síndrome de 
hipertensión intracraneal en forma aislada se describió en el 11% de los 
pacientes. 
 
 
 
 
 
 
 
Síntomas Neurológicos n % 
Cefalea 57 91.9 
Crisis convulsivas 40 64.5 
Déficit motor 37 59.9 
Papiledema 33 53.2 
Deterioro del estado de alerta 29 45.8 
Déficit sensitivo 25 40.3 
SD. Piramidal bilateral 18 29.9 
 
 
Tabla 2. Las características clínicas más frecuentes en el grupo de pacientes con 
Trombosis Venosa Cerebral, donde destacan la Cefalea y las crisis convulsivas como 
las 
más frecuentes 
 
CATACTERISTICAS DE NEUROIMAGEN 
 
Se observaron datos de Trombosis en el Seno Longitudinal Superior (SLS) en 
el 
93% de los pacientes de esta serie, en el seno lateral (SL) en el 60%, las 
Trombosis en el sistema Venoso profundo sólo se observaron en el 13%. 
 
 
 
 
Figura 4. Trombosis de los Senos Longitudinal Superior (SLS) y Longitudinal Inferior 
(SLI), A: Secuencia T1 de Resonancia Magnética sin contraste, Corte sagital donde se 
observa el SLS (flecha roja) y el SLI (flecha azul) Hiperintensos; B: Secuencia T2 de 
Resonancia Magnética, las flechas señalan la trombosis en el SLS (flecha roja) y en el 
SLI 
(flecha azul). 
 
 
Además de la trombosis venosa, se observaron Infartos venosos en el 81.7% 
de 
los casos, en 32% estos infartos fueron bihemisféricos y en el 35% con 
transformación hemorrágica. 
 
 
 
 
 
 
 
FACTORES ASOCIADOS 
 
 
 
La asociación de la TVC con factores predisponentes se encontró con mayor 
frecuencia en mujeres, asociada al puerperio en 40.3% (n=25), al embarazo en 
8.1% (n=5) y uso de Anovulatorios en 5 pacientes (8.1%), la TVC se asoció a 
otros factores en 3 pacientes (4.8%), y a la presencia de Anticoagulante Lúpico 
en 
uno. En 14/52 mujeres 27%, no se documentaron factores predisponentes. 
 
 
 
Factores protrombóticos 
asociados n % 
Puerperio 25 40.3 
Embarazo 5 8.1 
Anovulatorios 5 8.1 
Estado Post quirúrgico 2 3.2 
Otros (Andrógenos, LES, CUCI). 3 4.8 
Sin factor asociado identificado 24 38.7 
 
 
 
Tabla 3. Destacan como factores protrombóticos asociados a la TVC el Puerperio, el 
Embarazo y el uso de Anovolutarios que en conjunto representan el 56.5% de los 
pacientes con TVC. 
 
 
Anticuerpos Antifosfolípidos, En 19/62 pacientes (30.6%) se identificaron 
Anticuerpos antifosfolípidos, en 12 de ellos se encontró el isotipo IgG de 
anticardiolipina, en 16 el isotipo IgM y en 9 pacientes isotipos IgG e IgM de 
Anticardiolipinas, no se identificó ningún paciente con isotipo IgA. 
 
 
 
Anticuerpos n % 
Anticoagulante Lúpido 1 5.2 
Anticuerpos Anticardiolipinas 19 30.6 
Ig G 4 30.6 
Ig M 16 25.8 
IgG + IgM 9 14.5 
Ig G 0 0 
 
 
 
Tabla 4. En los pacientes conTVC la prevalencia de Anticuerpos anticardiolipinas es 
de 
30.6% y es significativamente mayor que en el grupo de sujetos sanos (2.7%). 
24 
La prevalencia de anticuerpos anticardiolipinas (+) es significativamente mayor 
en 
los pacientes con TVC que en los sujetos sanos n=3, (2.7%), la asociación 
estimada de anticuerpos anticardiollipinas con el desarrollo de TVC dio una 
razón 
de momios de 5.48 con un intervalo de confianza de 95% 1.32 – 22.54¸con una 
p=0.001 (estadísticamente significativa). 
 
 
En 17 pacientes (27.4%) se documentó la presencia de Resistencia a la 
Proteína 
C activada (RPCa) pero sólo en un paciente se asoció a la mutación en el 
factor V 
de Leiden. (Tabla 5). 
 
 
La asociación entre la RPCa y anticuerpos anticardiolipinas se observó en el 
47.1% de los pacientes (n=8/17). 
 
 
ESTADOS PROTROMBOTICOS n % 
Resistencia a la proteína C activada 17 27.4 
Deficiencias Genéticas 11 17.7 
Deficiencia de Anticoagulantes naturales 10 16.1 
Deficiencia de Proteína S 6 9.7 
Deficiencia de Proteína C 2 3.2 
Deficiencia de Antitrombina III 2 3.2 
Mutación en el Gen del factor V de Leiden 1 1.16 
Anticuerpos Anticardiolipinas 19 30.6 
 
 
Tabla 5. Los estados protrombóticos asociados con mayor frecuencia en pacientes 
con 
diagnóstico de TVC son los Anticuerpos anticardiolipinas en dl 30.6% y la Resistencia 
en 
la Proteína C activada en 27.4%. 
 
Asociación de Resistencia a la Proteína C Activada con otras trombofilias 
 
En 3 pacientes (17.6%) la RPCa se asoció con deficiencia de proteína S, sin 
embargo en 5/17 casos no se observó asociación con otra coagulopatía. 
 
La asociación de TVC con estados procoagulantes como el embarazado o el 
puerperio se observó en 30/52 mujeres (57%), en el 30% de ellas (9/30) se 
encontró anticuerpos anticardiolipinas (+), el 13.3% (4/30) se asoció a 
Resistencia 
a la Proteína C activada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
De las mujeres con Trombosis Venosa Cerebral, 9.6% (5/52) utilizaban 
anticonceptivos orales y en 3 de ellas (60 %) se demostró Resistencia a la 
Proteína C activada. 
 
 
 
D I S C U S I O N 
 
 
El presente estudio muestra que los estados protrombóticos más 
frecuentemente 
asociados en los pacientes con TVC son los Anticuerpos Anticardiolipinas y la 
Resistencia a la Proteína C activada. 
 
 
 
La TVC se asoció en el27.4% (n=17) a la resistencia a la Proteína C activada, 
su 
asociación con la mutación en el Factor V de Leiden, de 3.9% es baja y difiere 
significativamente de los datos de series europeas (1) donde la mutación en el 
factor V de Leiden se encontró asociada en más de 90% de los pacientes con 
la 
Resistencia a la Proteína C activada (Bertina et al. 1994). 
 
 
En nuestra serie, queda clara la asociación entre la asociación entre la 
resistencia 
a la Proteína C activada y la TVC, esta asociación sugiere una relación casual, 
lo 
que convidemos un hecho relevante que justifica la búsqueda exhaustiva de las 
trombofilias mencionadas en los pacientes con diagnóstico de TVC. 
 
Determinar la etiología de la TVC, puede ser de utilidad en la prevención 
secundaria, aunque no hay estudios que lo demuestren, está bien claro que 
puede 
prevenirse la recurrencia de algunos eventos trombóticos con el tratamiento 
adecuado, además si se encuentra una Trombofilia hereditaria, esto permitirá 
emitir algunas recomendaciones de consejo genético para estos pacientes 
(2,3). 
 
En el grupo de mujeres estudiado, los factores de riesgo circunstanciales 
encontrados con mayor frecuencia fueron el puerperio en el 40.3% (n=25) y el 
embarazo en 8.1% (n=5).Destaca en nuestro estudio un grupo de 18 mujeres no embarazadas ni de 
puerperio en las que se encontró una fuerte asociación con el uso de 
anovulatorios, en este grupo 5 de ellas usaban anovulatorios, lo que 
corresponde 
a un 27.8. 
 
 
Por último es importante señalar que en el grupo de 62 pacientes estudiados, 
hay 
24 en los que no se identificó ninguna de las trombofilias analizadas en este 
estudio, lo que sugiere la existencia de otros factores asociadas al desarrollo 
de 
TVC y probablemente algún factor de riesgo no identificado aún para este 
grupo 
de pacientes que representa el 25.8% de todos los pacientes del estudio. 
 
 
 
BIBLIOGRAFIA: 
1.- Estañol B, Rodríguez A, Conde G. et al. Intracranial Venous Thrombosis in 
young women. Stroke 1979;10:680-84. 
 
2.- Cantú C. Factores pronósticos de la Trombosis venosa Cerebral: Estudio de 78 
casos. Tesis de postgrado (Neurología). Instituto Nacional de Neurología y 
Neurocirugía. Universidad Nacional Autónoma de México. 1990. 
 
3. Rosendaal FR. risk factors for venous thrombosis: prevalence, risk and 
interaction. Sem Hematol 1997;34:171-187. 
 
4.- Ruiz Arguellez GJ; González-Estrada S; Garcés Eisele J; Ruiz Arguelles A. 
Primary Thrombophilia in México: a prospective study. Am J Hematol, Jan1999; 
60(1)1-15. 
 
5. Deschiens MA, Conrad J, Horellou MH, et al. Coagulation studies, factor V 
Leiden, and anticardiolipin antibodies in 40 cases of cerebral venous thrombosis. 
Stroke 1996;27:1724-1730. 
 
6.- Dumenco LL, Blair AJ, Sweeney. The results of diagnostic studies for 
Thrombophilia in a large group of patients with a personal or family history of 
thrombosis. Am J of Clinical Pathol, nov. 1998;110(5)673-82. 
 
7.- Barinagarrementería F, Cantú C, Arredondo H. Aseptic cerebral venous 
thrombosis: proposed prognostic scale. J Stroke Cerebrovasc dis. 1992;2:34-39. 
 
8.- Cantú BC, Barinagarrementería AF. Cerebral venous thrombosis associated 
with pregnancy and puerperium: Review of 67 cases. Stroke 1993;24:1880-84. 
 
9. Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study (APASS) Group. Anticardiolipin 
antibodies are an independent risk factor for first ischemic stroke. Neurology 
1993;43:2069-2073. 
 
10 Brey RL, Coull BM. Antiphospholipid antibodies: origin, specificity and 
mechanism of action. Stroke 1992;23(supplement 2): 15-18. 
 
11. Rogier M. Bertina, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with 
resistance to activated protein C. Nature 1994; vol. 369, 5 may : 64-67. 
 
12. Alarcon-Segovia D, Deleze M, Oria CV, Sanchez-Guerrero J, Gomez-Pacheco 
L, Cabiedes J, Fernández L, Ponce De León S. Antiphospholipid Antibodies and 
the Antiphospholipid Syndrome in Systemic Lupus Erythematosus. A Prospective 
Analysis of Consecutive Patients. Medicine 1989;68(6):353-365. 
13. Walker, F.J. J.biol. Chem.255, 5521-5524(1980) 
 
 
 
BIBLIOGRAFIA: 
 
 
 
1. Silbermann M, Fishman RA: Primary (idiopatic) thrombosis of the superior longitudinal 
sinus. Trans Amer Neurol Assoc 76:164-167,1951. 
 
2. Bradford DE: Cerebral thrombosis and oral contraception. Lancet 1:679-680,1967. 
 
3. Bickerstaff ER, Holmes J: Cerebral arterial insufficiency and oral contraceptives. Brit 
Med J 1:726-729,1967. 
 
4. Gardner JH, et al: Cerebrovascular disease in young woman taking oral 
contraceptives. Neurology 17:297-298,1967. 
 
5. Fishman RA, et al: Intracranial venous thrombosis during the first trimester of 
pregnancy. Neurology 7:217-220,1957. 
 
6. Shafey S, Scheinberg P: Neurological syndromes occurring in patients receiving 
syntetic steroids (oral contraceptives). Neurology 1966,16:205-211. 
 
7. Wassermann A, Neisser A, Bruck C. Eine serodiagnostiche relation bei syphilis. Dush 
Med Worchenschr 1906;32:745-46. 
 
8. Alarcon-Segovia D, Deleze M, Oria CV, Sanchez-Guerrero J, Gomez-Pacheco L, 
Cabiedes J, Fernandez L, Ponce De Leon S. Antiphospholipid Antibodies and the 
Antiphospholipid Syndrome in Systemic Lupus Erythematosus. A Prospective Analysis 
of Consecutive Patients. Medicine 1989;68(6):353-365. 
 
9. Estañol B, Rodriguez A, Conte G, Aleman J, Loyo M, Pizzuto J. Intracranial venous 
thrombosis in young women. Stroke 1979;10:680-84. 
 
10. Woodburne R.T., Essentials of Human Anatomy, New York, Oxford University Press, 
1978, 6°ed. 
 
11. Krayenbühl H: Cerebral Venous Thrombosis. The diagnostic value of cerebral 
angiography. Schweiz Arch Neurol Neurochir Psychiatr 74:261,1954. 
 
12. Gowers WR. Thrombosis in the cerebral sinus and veins. Manual of Diseases of the 
Nervous System; Blakiston & Son, Filadelfia, E.U.A.;1888;pp 834-839. 
 
13. Alarcón Segovia D. Clinical Manifestations of the Antiphospholipid Syndrome. J 
Rheumatol. 1992;19:1778-1781. 
 
14. Pangborn MC. A new serologically active phospholipid from beef heart. Proc Soc Exp 
Biol Med 1941;48:484-486. 
 
15. Moore JE, Mohr CF. Biologically false positive serologic tests for syphilis: type, 
incidence and cause. JAMA 1952;150:467-73. 
 
 
16. Aggeler PM, Lindsay S, Lucia SP. Studies on the coagulation defect in a case of 
thrombocytopenia purpura complicated by Thrombosis. Am J Pathol 1946;22:1181- 
1203. 
 
17. The Antiphospholipid Antibodies and Stroke Study Group (APASS). Anticardiolipin 
antibodies are an independient risk factor for first ischemic stroke. Neurology 
1993;43:2069-73. 
 
18. Esmon, C.T. Arteriosclerosis and Thrombosis 12, 135-145(1992). 
 
19. Walker, F.J. & Fay P.J. FASEB J. 6,2561-2567(1992). 
 
20. Walker, F.J. J.biol. Chem.255, 5521-5524(1980). 
 
21. Dalbäck, B. Carlson, M. & Svensson, P.J. Proc. Natn. Acad. Sci. U.S.A.90,1004-1008, 
1993. 
 
22. Koster, T. et al. Lancet 342, 1503-1506 (1993). 
 
23. Svensson, P.J. & Dalbäck, B. New Engl. J. Med. 300,517-522,1994. 
 
24. Griffin,J.H.,Evatt,B., Wideman,C.&Fernandez,J.A. Blood 82,1989-93,1993. 
 
25. Allaart, C.F. et al. Lancet 341, 134-38, 1993. 
 
26. Engesser, L., Broekmans, A.W., Briët, E., Brommer, E.J.P. & Bertina,R.M. Ann. Int. 
Med. 106, 677-682;1987. 
 
27. Hirsh, J., Piovella, F. & Pini, M. Am. J. Med. 87, 345-85;1989. 
 
28. Bertina RM, Koeleman BPMC, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ. et al. Mutation in 
blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 
1994; vol 369, 5 may : 64-67. 
 
29. Cantú C., Barinagarrementería F. Cerebral Venous Thrombosis associated with 
pregnancy and puerperium; review of 67 cases. Stroke 24:1880,1993. 
 
30. Abercombie J. Patological and practical researches on diseases of the brain and 
Spinal cord. Edinburg:1882;83-85. 
 
31. Ribes MF: Des recherches faites sur la phlebite. Revue Médical Francaise et 
Etrangere et journal de Clinique de l´Hotel-Dieu et de la Charité de Paris 3:5,1825. 
 
32. Krayenbühl H: Cerebral venous and sinus thrombosis. Clin Neurosurg 14:1,1967. 
 
33. Carhuapoma J.R., Panayiotis M. Cerebral Venous Thrombosis and Anticardiolipin 
 
Antibodies. Stroke 1997;28,12:263-269. 
 
BIBLIOGRAFÍA 
 
 
1. Bertina RM, Koeleman BPMC, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ. Et al. 
Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to 
activated protein C. Nature 1994; vol 369, 5 may: 64-67. 
 
2. Hirsh J, Kearon C, Ginsbert J. Duration of anticoagulation therapy after first 
episiode of venous thrombosis in patiens with inherited thrombophilia. Arch 
Intern Med. 1997; 157:2174-2177. 
 
3. Schulman S, Granqvist S, et al., for the Duration of Anticoagulation Trial 
Study Group. The duration of oral anticoauglante therapy after a second 
episode of venous thromboembolism. N Eng J Med. 1997; 336:393-398. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	Portada
	Contenido por Páginas
	Introducción
	Bibliografía