Diabetes-mellitus-como-modelo-de-enfermedad-conformacional

Vista previa del material en texto

UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
DERECHOS RESERVADOS © 
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL 
 
Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal 
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). 
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea 
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para 
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo 
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, 
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
 1 
DIABETES MELLITUS 
COMO MODELO DE ENFERMEDAD CONFORMACIONAL 
 
 
 
 
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 
Dr. Guillermo Sólomon Santibañez 
Profesor Titular del Curso de Pediatría Médica 
 
 
 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 
Dr. José Reynes Manzur 
Director de Enseñanza 
 
 
---------------------------------------------------------- 
Dra. Mirella Vázquez Rivera 
Jefe del departamento de pre y posgrado 
 
 
---------------------------------------------------------- 
Dra. Nelly Altamirano Bustamante 
Tutor del trabajo de fin de curso 
 
 
-------------------------------------------------------- 
Dra. Myriam M. Altamirano Bustamante 
Co-tutor 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2 
 
Índice 
 Pág. 
 
1. Resumen ................................................................................................... 3 
 
 
2. Introducción ............................................................................................. 4 
 
 
3. Aspectos generales de la Diabetes Mellitus ......................................... 7 
 
 
4. Costos de la Diabetes Mellitus .............................................................. 8 
 
 
5. Justificación ............................................................................................ 10 
 
 
6. Planteamiento del problema ................................................................. 11 
 
 
7. Objetivo general ..................................................................................... 12 
 
 
8. Hipótesis ................................................................................................. 12 
 
 
9. Material y métodos ................................................................................ 12 
 
 
10. Resultados ............................................................................................. 13 
 
 
11. Tratamiento futuro ………………………………………….………………. 30 
 
 
12. Discusión ………………………………………………………………..……. 31 
 
 
13. Conclusiones ………………………………………………………..…….... 34 
 
 
14. Bibliografia …………………………………………………………..……….. 35 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
 
 
 
 
DIABETES MELLITUS COMO MODELO DE 
ENFERMEDADCONFORMACIONAL 
 
 
 
RESUMEN 
 
 
La Diabetes Mellitus (DM) constituye uno de los problemas médicos y de salud 
pública más importantes de nuestro tiempo; para el año 2025 podrían ser 300 
millones de personas con diabetes, y se estima un incremento de la prevalencia de 
4% al 5.4%. México es un país de baja incidencia para DM1 y de alta incidencia 
para la diabetes mellitus tipo 2. 
 
La DM es una de las enfermedades metabólicas crónicas degenerativas frecuentes 
en pediatría con mayor costo en los sistemas de salud, por disminuir la esperanza 
de vida, por las complicaciones crónicas con alta tasa de morbimortalidad temprana, 
la invalidez laboral y el costo para la comunidad en términos económicos y sociales. 
Combinando los resultados de los estudios de Canadá, Estados Unidos y América 
Latina y el Caribe, el estimado total del costo de la diabetes en América fue de $210 
mil millones. 
 
Carrell, propone el término “Enfermedades Conformacionales” (EC) para clasificar a 
las enfermedades cuya base fisiopatológica es una alteración a nivel de las 
proteínas, ya sea en su tamaño, forma, plegamiento o conformación. La diabetes 
mellitus como modelo de enfermedad conformacional cambia nuestra comprensión 
de las bases fisiopatológicas a nivel molecular y abre nuevas perspectivas 
diagnósticas y terapéuticas por lo que es indispensable que la nueva generación de 
médicos especialistas se introduzca en la medicina proteómica. 
 
La Diabetes Mellitus se define como enfermedad conformacional dado que una de 
las proteínas estructurales de los islotes de Langerhans el Polipéptido amiloide del 
islote (IAPP) sufre una alteración en su estructura terciaria dando lugar a su 
deposito tisular. 
 
Los depósitos de amiloide son un hallazgo que se encuentra en la patogénesis de la 
diabetes mellitus, se ha encontrado en el 90% de las autopsias una asociación de 
estos depósitos de amiloide con pérdida de la masa de células Betas del páncreas. 
 
El estrés oxidativo y la producción incrementada de insulina contribuyen al estrés 
del retículo endoplásmico, a las alteraciones en el plegamiento proteico e inducen 
la respuesta a las proteínas mal plegadas “unfolded protein responses”. Cuando los 
controles de calidad se sobresaturan ocurren los cambios conformacionales del 
IAPP generando oligómeros estables de láminas β que de manera eventual se 
acumulan y depositan en los islotes provocando apoptosis y muerte celular. 
 
 
 
 
 
 
 4 
 
INTRODUCCIÓN 
 
La medicina del siglo XXI está dominada por un paradigma, la medicina proteómica. 
Sus desafíos son realizar medicina personalizada y detección temprana de las 
enfermedades con el objetivo de descubrir los secretos de la enfermedad y estar en 
condiciones de desarrollar nuevas terapias. La medicina personalizada permite la 
selección de esquemas terapéuticos que mejor se ajusten a un paciente y a la 
forma que responde a la enfermedad en relación a su fenotipo[1;2] 
El antecedente de la medicina proteómica, es la ciencia del genoma cuyo objetivo 
principal fue analizar el genoma de los seres vivos e identificar el conjunto de sus 
genes, así como la función de éstos. La ciencia del proteoma es el estudio de los 
productos de expresión de los genes, las proteínas, sus redes macromoleculares y 
su función en un organismo. La meta es integrar toda la información proveniente de 
ambas áreas para crear una pintura holística de un organismo completo conocida 
como el fenotipo. Figura 1 y 2. 
El nuevo paradigma cambia nuestra concepción y entendimiento de las 
enfermedades en general y en particular de las enfermedades endocrinas. Se 
centra en ver la enfermedad a través de los caballos de batalla de las células vivas, 
las proteínas. La causa de la mayoría de las enfermedades humanas son las 
alteraciones en las interacciones de las proteínas intra y extra-moleculares. 
Las proteínas son macromoléculas que llevan a cabo la mayoría y más críticas 
funciones en la célula. se calcula que se sintetizan cada día en el cuerpo humano 
alrededor de 400 g de proteínas [3]. Las proteínas son responsables de la defensa 
molecular de la célula contra las infecciones, ellas catalizan todas las reacciones 
químicas del cuerpo, además de realizar trabajo mecánico y estructural. 
Las proteínas se forman con aminoácidos, los aminoácidos se unen a través del 
enlace peptídico en una secuencia específica codificada en el genoma y se conoce 
como estructura primaria. La cadena de aminoácidos se pliega de manera rápida y 
espontánea, en la mayoría de los casos, o a veces necesita ayuda de moléculas 
llamadas chaperonas moleculares, para alcanzar suestructura tridimensional 
específica, conocida como “estado nativo (N)” en el cual su conformación es óptima 
para realizar su función. 
Los estudios proteómicos no sólo incluyen la identificación y la cuantificación de 
proteínas, sino también la determinación de su localización, modificaciones, 
interacciones, actividades y, en última instancia, la determinación de su función. 
Las nuevas tecnologías analíticas hacen posible la identificación de redes de 
macromoléculas en las células. La espectrometría de masas que permite identificar 
las proteínas en función de su masa. La bioinformática es el área integradora entre 
las nuevas tecnologías y el análisis de los resultados, nos permite a través de 
algoritmos computacionales identificar secuencias de proteínas y reconstruir las 
redes moleculares de los procesos celulares (Fig. 1 y 2). 
La escala de la investigación se modifica, ya que se estudian simultáneamente 
muchas proteínas y rápidamente se están modificando los análisis proteómicos para 
escalarlos a nivel de laboratorios de diagnóstico para realizarlos en un tiempo 
record. 
 
 5 
 
Figura. 1 Modificado de biol.lf1.cuni.cz/ucebnice/images/proteomics.jpg. En este esquema se tiene 
una panorámica de las posibilidades de la proteómica. 
 
 
Muestra de saliva Mezcla 
de proteínas
Digestión
enzimática
Mezcla 
Del péptido
(3) Cromatografía 
multidimensional
(5) Identificación de la proteína
 
Figura 2. (modificado de fields.scripps.edu/public/project/saliva/). Diagrama que ejemplifica el 
proceso de las técnicas proteómicas. 
 
 EEXXPPRREESSIIOONN 
 BBIIOOIINNFFOORRMMAATTIICCAA 
 EESSTTRRUUCCTTUURRAA 
TTRRIIDDIIMMEENNSSIIOONNAALL 
 IINNTTEERRAACCCCIIOONNEESS 
http://fields.scripps.edu/public/project/saliva/
 
 6 
 
. 
La medicina proteómica incide de manera directa en el descubrimiento de 
biomarcadores inéditos para generar nuevas clasificaciones de las enfermedades, 
para realizar diagnósticos temprano, para monitorear la enfermedad, para 
desarrollar terapias novedosas y lo más importante para prevenir las enfermedades. 
(Figura 2). 
El período asintomático de las enfermedades crónicas como la diabetes mellitus es 
largo, por lo cual ofrece una buena oportunidad para desarrollar nuevos 
biomarcadores que permitan un diagnóstico oportuno e incluso la prevención de la 
enfermedad. La prevención primaria se puede desarrollar a través de trabajar con 
los factores de riesgo que desencadenan la enfermedad, mientras que la 
prevención secundaria se puede realizar a través de tratamientos oportunos que 
modulen el proceso fisiopatológicos antes del debut de la enfermedad. 
En esta tesis se analiza la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) como modelo de 
enfermedad conformacional que corresponde a una nueva clasificación de las 
enfermedades en función de las protagonistas de la acción que son las proteínas. 
En la sección de resultados haremos un viaje a través de la bioquímica general de 
las proteínas, su función y el plegamiento de las mismas para llegar a comprender 
lo que son las enfermedades conformacionales al analizar la DM2. 
 
 
 
 
7 
 
 
 
ASPECTOS GENERALES DE LA DIABETES MELLITUS 
 
La Diabetes Mellitus (DM), es un síndrome metabólico frecuente y crónico cuya 
característica bioquímica esencial es la hiperglucemia. Las formas más importantes 
de Diabetes son las causadas por déficit de secreción de insulina debido a la lesión 
de las células  pancreáticas (DM1) y las que son consecuencia de la resistencia a 
la insulina en el músculo esquelético, hígado y tejido adiposo, con diferentes grados 
de disfunción del islote (DM2)[4]. La DM no es una entidad única sino más bien un 
grupo heterogéneo de trastornos en los que existen distintos patrones genéticos así 
como otros mecanismo etiológicos y fisiopatológicos que producen una alteración en 
la tolerancia a la glucosa. 
 
La Diabetes Mellitus tipo 1A (DM1A) es una enfermedad autoinmune, que se hace 
clínicamente evidente cuando se ha destruido más del 80% de células beta () y 
queda menos del 10% de la masa de los islotes pancreáticos. Se reconoce que 
ambos tipos de inmunidad, la celular y la humoral han estado previamente operado 
meses y/o años, de cinco hasta doce años; antes de presentarse la deficiencia 
clínica de insulina incluso en algunos casos probablemente desde la gestación[5], 
[5;6]. México es un país de baja incidencia para DM1 ya que presenta una tasa de 
0.58 por 100,000 niños de 0 - 14 años[7-9] 
 
La DM2 es la forma más prevalente de diabetes mellitus en adultos, la cual se 
caracteriza por la resistencia a la insulina asociada con disfunción del islote con 
disminución progresiva de la cantidad de células  y aumento en la cantidad de cé 
las . La DM2 se considera una enfermedad poligénica agravada por factores 
ambientales, como la inactividad física o la dieta hipercalórica rica en grasas y 
carbohidratos simples. Los pacientes con DM2 obesos muestran resistencia a la 
insulina en el músculo esquelético, aumento de la producción hepática de glucosa y 
disminución de la secreción de insulina inducida por la glucosa.[10] Figura 3. 
Figura 3. Resistencia a la insulina y disfunción del islote en DM2
AMBIENTE
Obesidad
Inactividad
física
RESISTENCIA
A LA 
INSULINA
Insulin
X
Reduced 
Glucose uptake
More Insulin 
needed to 
compensate
More work 
for -cells
 UPG
 trabajo
célula 
 insulina
insulina
DISFUNCION
DEL ISLOTE
PANCREATICO
insuficiente
insulina
Páncreas
enfermo
Intolerancia
a la glucosa
 Glucagon
DM2
masa grasa
masa magra
 
 
 
 8 
 
El aumento en la incidencia de DM2 en los niños y adolescentes es paralela a la 
epidemia emergente de obesidad, que se asocia con resistencia a la insulina. Más 
del 50% de la población en adultos y casi un tercio de los niños en México tienen 
sobrepeso y obesidad. Según estudios realizados por Martorell México ocupa el 
segundo lugar en prevalencia de obesidad en países de América Latina después de 
República Dominicana.[11] 
 
La DM2 no se desarrolla hasta que hay cierto grado de insuficiencia de la secreción 
de insulina. Aunque generalmente se cree que la destrucción autoinmune de las 
células  pancreáticas no se produce en la DM2, los marcadores autoinmunes de la 
DM tipo 1, principalmente GAD65, ICA512 E IAA pueden encontrarse positivos 
hasta en un tercio de los casos de DM 2 en adolescentes. 
 
En la Diabetes Mellitus tipo 2, el déficit de insulina es raramente absoluto, por lo que 
los pacientes no necesitan insulina para sobrevivir, aunque puede mejorarse el 
control glucémico con insulina exógena. La mayoría de los pacientes con DM2 
permanece asintomática durante meses o años porque la hiperglucemia es tan 
moderada que los síntomas no son tan acentuados como la poliuria y la pérdida de 
peso que acompaña a la DM tipo 1.[12] 
 
La DM2 tiene un componente genético más importante que la DM 1, las tasas de 
concordancia entre gemelos idénticos son prácticamente del 100% para la DM tipo 2 
y solo del 30-50% en la DM tipo 1. La base genética de la DM 2 es compleja y no se 
encuentra completamente definida; no se ha identificado un único defecto 
predominante, como la asociación a HLA en la DM tipo 1. 
 
 
8 
 
 
 
 
COSTOS DE LA DIABETES MELLITUS 
 
La Diabetes Mellitus representa un problema de salud pública por La alta 
prevalencia[13] con una importante repercusión desde el punto de vista sanitario, 
social y económico[9]. el número y gravedad de complicaciones por disfunción y/o 
insuficiencia a largo plazo de diversos órganos, en especial ojos, riñones, nervios, 
corazón y vasos sanguíneos[1;2;4;5;8;9;14;15].En Estados Unidos los costos 
en1997 ascendieron a 98 millones de dólares que representan cerca del 15% del 
gasto en salud en ese país. En el caso de México, el gasto de la atención del 
paciente diabético se encuentra entre el 5% y el 14% de los gastos dedicados a la 
asistencia médica y se estima que ascendería a los 2,618 millones dedólares 
anualmente[16]. 
Combinando los resultados de los estudios de Canadá[17], Estados Unidos
 
y 
América Latina y el Caribe, el estimado total del costo de la diabetes en América fue 
de $210 mil millones. Un total de $95 mil millones fueron atribuidos a costos directos 
mientras que $106 mil millones fueron costos indirectos. La mayoría de los estudios 
sobre los costos se han enfocado a la diabetes tipo 2 y en población adulta. La 
demanda financiera para la atención ambulatoria y hospitalaria de DM2 e 
hipertensión arterial representó el 9,5% del presupuesto total asignado a la 
población sin cobertura de seguro de salud y el 13,5% del destinado a la población 
asegurada. El INSP también indica que el gasto anual por diabetes equivale a 4.7% 
del gasto público para la Secretaría de Salud (38 millones de dólares) y 6.5% del 
gasto para IMSS e ISSSTE (103 millones de dólares). Arredondo publicó una 
estimación de los costos directos para adultos con DM2 de $14’518,975.12 de las 
tres principales instituciones de Salud de México: Secretaría de Salud (SS), Instituto 
 
 9 
de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), y el 
Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS); se distribuye 17% en consultas 
médicas, el 38% en tratamiento farmacológico, el 11.6% en hospitalizaciones, el 
32.1 % en complicaciones crónicas. El costo total de las complicaciones crónicas en 
México es de 635 400 000 US$ (73.7 % para neuropatía, 10.7% para retinopatía, 
9.6% para enfermedad cardiovascular, 3.1% para neuropatía y 2.5% para 
enfermedad vascular periférica) 
 
La mortalidad por Diabetes Mellitus global de todos los tipos en México se ha 
incrementado en los últimos 80 años y de no estar entre las principales causas de 
muerte hasta los años 50’s, para la década de los 90’s y en este siglo XXI se 
encuentra como primera causa de muerte. No existen datos estadísticos en 
menores de 18 años o en edades pediátricas. 
 
 
10 
 
 
 
 
 
 
 
JUSTIFICACION 
 
La Diabetes Mellitus constituye uno de los problemas médicos y de salud pública 
más importantes de nuestro tiempo; para el año 2025 podrían ser 300 millones de 
personas con diabetes, y se estima un incremento de la prevalencia de 4% al 5.4%. 
 
Su importancia radica en la menor esperanza de vida que causa, su elevada 
morbilidad, la mortalidad temprana, la invalidez laboral y el costo para la comunidad 
en términos económicos y sociales. 
 
Los retos de la medicina del siglo XXI, es conocer el proteoma humano y la 
importancia que el conocimiento de la estructura de las proteínas está adquiriendo 
para la resolución de muchos problemas médicos entre ellos la DM resulta evidente 
y se ve reflejada en los retos a nivel biomédico que plantean las enfermedades 
conformacionales. 
 
La diabetes mellitus como modelo de enfermedad conformacional cambia nuestra 
comprensión de las bases fisiopatológicas a nivel molecular y abre nuevas 
perspectivas diagnósticas y terapéuticas por lo que es indispensable que la nueva 
generación de médicos especialistas se introduzca en la medicina proteómica. 
 
 
 
11 
 
 
 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
Una vez descifrado el genoma humano, la investigación en Medicina del siglo XXI, 
se irá centrando en el análisis del proteoma humano, es decir, de la expresión, la 
estructura, el plegamiento, las interacciones y las funciones de las proteínas. 
 
El riesgo de auto ensamblaje o agregación que pueden sufrir las proteínas, sean o 
no asociadas a defectos genéticos es un desafío para la medicina de este milenio. 
Por muchas décadas los clínicos han observado la formación de agregados 
insolubles de proteínas y su relación con enfermedades. Un ejemplo común es la 
anemia de células falciformes, en la cual las cadenas de hemoglobina se 
polimerizan y forman fibras que deforman los eritrocitos y producen oclusión[18] 
 
Las enfermedades conformacionales se caracterizan porque al menos una parte de 
las moléculas de proteínas se producen y se pliegan de manera normal y 
posteriormente sufren cambios en su conformación que generan agregados 
proteicos. Aún cuando las fibras por sí mismas no son tóxicas, el autoensamblaje 
cooperativo de las mismas produce daño tisular en los órganos. Una forma de 
presentación extrema es la amiloidosis en la cual predominan agregados 
macromoleculares histológicamente aparentes. 
 
La diabetes mellitus como enfermedad conformacional significa que la agregación 
de formas parcialmente plegadas del polipéptido del islote, o polipéptido con errores 
en el plegamiento o parcialmente degradadas que desencadenan un proceso 
cooperativo de autoasociación o autoensamblaje que forma protofilamentos antes 
de formar fibras bien definidas y producir daño tisular, es el mecanismo molecular 
evidente de la fisiopatología de la progresión de la DM, por lo que la ruta crítica del 
tratamiento oportuno se centrará en cuatro estrategias a saber: 
 
1). Estabilización del estado nativo de la proteína 
2). Reducción de las especies que tienen tendencia a agregarse 
3). Bloqueo del proceso de agregación 
4).Activación y mejoramiento de los procesos de control natural 
 
El rápido progreso de la medicina proteómica hace necesaria la existencia de una 
nueva generación de médicos especialistas que conozcan las bases moleculares 
sobre las que se asienta la estructura de una proteína así como los fundamentos del 
mecanismo de su plegamiento. 
 
 
 
12 
 
 
 
 
OBJETIVO GENERAL 
 
Conocer el estado del arte de la Diabetes Mellitus como modelo de enfermedad 
conformacional mediante un análisis sistemático de la literatura científica. 
 
 
12 
 
 
 
 
 
HIPOTESIS 
 
La Diabetes Mellitus es una enfermedad conformacional desde la edad pediátrica 
por lo que es necesario realizar un estudio descriptivo de la misma. 
 
 
12 
 
 
 
 
 
 
MATERIAL Y METODOS 
 
La base metodológica se integra de dos pivotes principales, la revisión de material 
bibliográfico con una visión transfuncional y los grupos de discusión entre los 
miembros del equipo que tienen una formación multidisciplinaria. Se realizaron 
búsquedas bibliográficas en las bases de datos EBSCO Host, ProQuest, Medline y 
Scirus, cubriendo el período 1990-2008. Se cruzaron los siguientes términos: 
diabetes as conformational disease, diabetes, amyloid, fibrils, islet amyloid 
polypeptide, islet, pathophysiology, conformational diseases, folding and disease, 
unfolding and disease, amyloidosis. 
 
Los criterios de inclusión la diabetes como modelo de enfermedad conformacional, 
amilina (polipéptido de los islotes) y diabetes, amiloide y diabetes, fibras amiloides y 
diabetes. El criterio de exclusión fueron otras enfermedades conformacionales de la 
edad adulta y del anciano. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
13 
 
RESULTADOS 
 
I. Enfermedades conformacionales 
 
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE PROTEÍNAS 
 
. 
 
Las proteínas contienen 20 aminoácidos diferentes en su estructura primaria, 
pueden adquirir conformaciones tridimensionales variables, existen más de 40000 
diferentes tipos de proteínas, las cuales despliegan diversas funciones biológicas a 
saber: enzimas, receptores, hormonas, anticuerpos, entre otras.[19;19] 
 
Una cadena polipeptídica recién sintetizada para transformarse en una proteína 
bien plegada y activa depende de su secuencia de aminoácidos y del microambiente 
celular. Los errores en el plegamiento y la agregación (aglutinación) de proteínas 
mal plegadas que escapan al estricto control celular es un factor común de un 
amplio grupo de enfermedades (mal de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, 
Diabetes Mellitus, amiloidosis).[20] 
 
Cualquier proteína natural tiene la posibilidad de presentar errores en su 
plegamiento y por ende en la adquisición de su conformación activa, esto implica 
que la mayoría de las proteínas potencialmente pueden formar fibras amiloideas. 
 
Los organismos poseen una compleja maquinaria celular que se encarga del control 
finodel plegamiento correcto o en su caso de la degradación de las proteínas mal 
plegadas. 
 
El término de proteína deriva de la palabra griega protos, que significa “primero o 
primario”, el 90% del peso corporal se debe a las proteínas siendo las proteínas más 
abundante en el cuerpo humano la colágena. Los aminoácidos son las unidades 
elementales de las proteínas y se caracterizan por poseer un grupo carboxilo (-
COOH) y un grupo amino (-NH2). De los 20 aminoácidos, ocho son indispensables 
(o esenciales) para la vida humana y dos resultan “semiindispensables”. Dentro de 
los diferentes tipos de amnoácidos encontramos: 
 
a) Aminoácidos comunes con cadenas laterales de hidrocarburo: Alanina, Valina, 
Leucina, Isoleucina 
b) Aminoácidos aromáticos: Fenilalanina, Tirosina, Triptófano 
c) Aminoácidos que contienen azufre: Cisteína, Metionina 
d) Aminoácidos con ácidos dicarboxílicos: Aspartato, Glutamato 
e) Aminoácidos con cadenas laterales polares básicas con nitrógeno: Lisina, 
Arginina, Histidina 
f) Aminoácidos con grupos hidroxilo alifáticos: Serina, Treonina, Prolina 
 
Los péptidos se encuentran formados por la unión de aminoácidos mediante un 
enlace peptídico. Para poderse formar los péptidos los aminoácidos se van 
enlazando entre sí formando cadenas de longitud y secuencia variable. Para 
denominar a estas cadenas se utilizan prefijos convencionales como: 
Oligopéptidos: Cuando el número de aminoácidos es menor de 10 
Dipéptidos: Cuando el número de aminoácidos es 2 
Tripéptidos: Cuando el número de aminoácidos es 3 
Tetrapéptidos: Cuando el número de aminoácidos es 4 
 
 14 
Polipéptidos o cadenas polipeptídicas: Cuando el número de aminoácidos es mayor 
a 10 
 
Cuando la hidrólisis de una proteína produce únicamente aminoácidos, la proteína 
se denomina simple, si en cambio, se producen otros compuestos orgánicos o 
inorgánicos denominados grupo prostético la proteína se denomina conjugada. 
 
Las proteínas se pueden clasificar con base en su solubilidad, en su forma, su 
función biológica o en su estructura tridimensional. Con base en su solubilidad se 
pueden clasificar en albúminas, globulinas e histonas, en base a su forma se 
pueden clasificar en proteínas globulares y fibrosas, en base a sus funciones 
biológicas se pueden clasificar en enzimas (deshidrogenadas, cinasas), proteínas 
de almacenamiento (ferritina, mioglobina), proteínas reguladoras, proteínas 
estructurales (colágena, peptidoglicanos), proteínas protectoras (factores de 
coagulación sanguínea, inmunoglobulinas), proteínas de transporte (hemoglobina, 
lipoproteínas plasmáticas) y proteínas contráctiles y móviles (actina, tubulina). [21] 
 
Las proteínas desempeñan una gran cantidad de funciones entre las que podemos 
destacar: 
 
a) Catálisis: Las enzimas son proteínas que dirigen y aceleran miles de reacciones 
bioquímicas en procesos como digestión, captura de energía y la biosíntesis. 
 
b) Estructura: Algunas proteínas proporcionan protección y sostén. Las proteínas 
estructurales suelen tener propiedades muy especializadas. Por ejemplo el colágeno 
y la fibroína poseen una fuerza mecánica significativa 
 
c) Movimiento: Las proteínas participan en todos los movimientos celulares, por 
ejemplo la actina, tubulina y otras proteínas que forman parte del citoesqueleto son 
activas en la división celular, la endocitosis, la exocitosis y el movimiento ameboide 
de los leucocitos. 
 
d) Defensa: Una extensa variedad de proteínas son protectoras dentro de las 
cuales podemos encontrar a la queratina la cual se encuentra en la piel y ayuda a 
proteger al organismo contra daños mecánicos y químicos. 
 
e) Regulación: Se lleva a cabo cuando una proteína con función hormonal o factor 
de crecimiento se unen a receptores en sus células diana y modifica su función 
celular, por ejemplo las diferentes hormonas como la insulina y el glucagon, ambos 
regulan la glucosa en la sangre. 
 
f) Transporte: Muchas proteínas actúan como transportadores o iones a través de 
membranas o entre las células. 
 
g) Almacenamiento: Algunas proteínas actúan como reserva de nutrientes 
esenciales por ejemplo la caseína de los mamíferos son fuentes abundantes de 
nitrógeno no orgánico. 
h) Respuesta a las agresiones: Esta función es representada por el citocromo P450 
el cual es un grupo diverso de enzimas los cuales convierten a un gran número de 
contaminantes orgánicos tóxicos en derivados menos tóxicos. 
 
Las proteínas contienen cuatro tipos de estructuras: la estructura primaria que se 
encuentra determinada por la secuencia de aminoácidos esta especificada por la 
información genética , al plegarse la cadena polipeptídica se forman determinadas 
 
 15 
disposiciones localizadas de los aminoácidos adyacentes que constituyen la 
estructura secundaria. La forma tridimensional global que asume un polipéptido se 
denomina estructura terciaria, las proteínas que constan de dos o más cadenas 
polipeptídicas tienen estructura cuaternaria. 
 
La estructura primaria esta determinada por la secuencia de aminoácidos en la 
cadena proteica, es decir el número de aminoácidos presentes y el orden en que se 
encuentran enlazados. Generalmente el número de aminoácidos que forman una 
proteína oscila entre 80 y 300, los enlaces que participan en la estructura primaria 
de una proteína son covalentes: son los enlaces peptídicos. Como consecuencia del 
establecimiento de enlaces peptídicos entre los distintos aminoácidos que forman la 
proteína se origina una cadena principal o “esqueleto” a partir del cual emergen las 
cadenas laterales de los aminoácidos. Debido a que la estructura primaria es la que 
determina los niveles superiores de organización, el conocimiento de la secuencia 
de aminoácidos es del mayor interés para el estudio de la estructura y función de 
una proteína[22]. 
 
La estructura secundaria de los polipéptidos consta de varios patrones repetitivos, 
los tipos de estructura secundaria que se observan con mayor frecuencia son las 
hélice Alfa y la lámina B plegada, tanto la hélice alfa como la lámina B plegada se 
encuentran estabilizadas por enlaces de hidrógeno entre los grupos carbonilo y N-H 
del esqueleto polipeptídico. 
 
La estructura terciaria de las proteínas es la responsable directa de sus propiedades 
biológicas ya que la disposición espacial de los distintos grupos funcionales 
determina su interacción con los diversos ligandos. Para las proteínas que constan 
de una sola cadena polipeptídica (carecen de estructura cuaternaria) la estructura 
terciaria es la máxima información estructural que se puede obtener, la estructura 
terciaria es una disposición precisa y única en el espacio y surge a medida que se 
sintetiza la proteína, la estructura terciaria esta determinada por la secuencia de 
aminoácidos 
 
Existen dos tipos de estructura terciaria: 
- Las proteínas con estructura terciaria de tipo fibroso en las que una de las 
dimensiones es mucho mayor que las otras dos. Dentro de este tipo encontramos el 
colágeno, la queratina, etc. 
 
- Las proteínas con estructura terciaria de tipo globular las cuales son las más 
frecuentes y en ellas no existe una dimensión que predomine sobre las demás y su 
forma es aproximadamente esférica. 
 
Las fuerzas que estabilizan la estructura terciaria de una proteína se establecen 
entre las distintas cadenas laterales de los aminoácidos que la componen. Los 
enlaces propios de la estructura terciaria pueden ser de 2 tipos: 
- Enlaces covalentes: Se pueden deber a la formación de un puente disulfuro entre 
dos cadenas laterales de Cys o a la formación de un enlace amida (-CO-NH-) entre 
las cadenas laterales de la Lys y un aminoácido dicarboxilíco. 
 
- Enlaces no covalentes: Pueden ser de cuatro tipos: 
a) Fuerzas electrostáticas: entre cadenas laterales ionizadas con cargas de signo 
opuesto 
b) Puentes de hidrógeno: entre las cadenas laterales de aminoácidos polares 
c) Interacciones hidrofóbicas: entre cadenas laterales apolares 
d) Fuerzas de polaridad: Debidas a interaccionesdipolo-dipolo 
 
 16 
 
En enlace que aporta más estabilidad es el de tipo covalente y entre los no 
covalente, las interacciones más importantes son las de tipo hidrofóbico ya que 
exigen una gran proximidad entre los grupos apolares de los aminoácidos. 
 
Existen regiones que constituyen un nivel estructural intermedio entre las 
estructuras secundaria y terciaria, las cuales reciben el nombre de dominios. Los 
dominios se pliegan por separado a medida que se sintetiza la cadena polipeptídica, 
la asociación de los distintos dominios origina la estructura terciaria. 
 
La estructura cuaternaria se refiere a la manera en que interactúan las subunidades 
de una proteína multimérica. Cuando una proteína consta de más de una cadena 
polipeptídica (proteína oligomérica) se dice que tiene una estructura cuaternaria. La 
estructura cuaternaria debe considerar: el número y la naturaleza de las distintas 
subunidades o monómeros que integran el oligómero y la forma en que se asocian 
en el espacio para dar lugar al oligómero. 
 
La estructura cuaternaria modula la actividad biológica de la proteína y la separación 
de las subunidades a menudo conduce a la pérdida de la funcionalidad. Las fuerzas 
que mantienen unidas las distintas cadenas polipeptídicas son las mismas que 
estabilizan la estructura terciaria. Las más abundantes son las interacciones débiles 
(hidrofóbicas, polares, electrostáticas y puentes de hidrógeno) aunque en algunos 
casos, como en las inmunoglobulinas la estructura cuaternaria se mantiene 
mediante puentes disulfuro. 
 
La estructura de las proteínas en base a su conformación fisiológicamente activa se 
dividen en: 
- Estructura Nativa: Se denomina así a la conformación fisiológicamente activa de 
una proteína. Las fuerzas encargadas de mantener la conformación activa incluye 
los enlaces covalentes, puentes salinos, enlaces de hidrógeno, enlaces hidrofóbicos 
y de Van der Waals. 
-Estructura no nativa: Esta resulta cuando las proteínas se exponen a pH extremos, 
como el pH ácido del estomago o a altas temperaturas, los cuales destruyen la 
conformación nativa y dando como resultado una estructura no nativa. 
 
Todas las proteínas empiezan su existencia en un ribosoma como una secuencia 
lineal de residuos de aminoácidos, para alcanzar su conformación nativa, este 
polipéptido debe plegarse durante y a continuación de la síntesis. La conformación 
nativa es solo marginalmente estable y estos pequeños cambios en el entorno de la 
proteína pueden generar cambios estructurales y con ello afectar su función. 
 
 
PLEGAMIENTO DE PROTEÍNAS 
 
El plegamiento de una proteína es un proceso de auto-ensamblaje que puede 
describirse como una reacción química, en la que se sigue la información contenida 
en la secuencia de aminoácidos. Los dos modelos clásicos secuenciales son el 
modelo de tipo armazón y el modelo de colapso hidrofófico. En el primero se supone 
que en los procesos iniciales se forman algunos elementos de la estructura 
secundaria de la proteína, estas estructuras entran en contacto entre sí, chocan y 
dan lugar a los intermediarios del plegamiento. En el modelo de colapso hidrofóbico 
existe un colapso al azar de la cadena polipeptídica para ocultar los residuos 
hidrofóbicos, con lo anterior se promueve la organización del polipéptido y aparece 
la estructura secundaria de los intermediarios y finalmente el estado nativo. 
 
 17 
 
El plegamiento de las proteínas es un proceso rápido y espontáneo debido a que el 
plegamiento se produce siempre de la manera que la proteína resultante sea más 
estable y funcional, es decir que adquiera su estado nativo (N) (Fig. 4) 
 
Las interacciones que dan la estabilidad de la estructura tridimensional de las 
proteínas y se adquieren en el proceso de plegamiento son: 
- Interacciones hidrófobas: los grupos R hidrófobos se acercan liberando moléculas 
de agua al interior y aumentando la entropía favoreciéndose con esto la fuerza 
impulsora del plegamiento proteico 
 
- Interacciones electrostáticas: (puentes salinos) formados entre grupos iónicos de 
cargas opuestas 
 
- Enlaces de hidrógeno 
 
- Enlaces covalentes 
 
El plegamiento no es en muchas ocasiones espontáneo y la posibilidad de 
agregación aumenta considerablemente, es por ello que las proteínas recién 
sintetizadas requieren de la interacción con otras proteínas ya existentes y de 
consumo de energía. A esos acompañantes moleculares se les denomina 
chaperonas moleculares. 
 
Las chaperonas moleculares son proteínas que unen y estabilizan conformaciones 
inestables de otras proteínas. Mediante uniones y liberaciones controladas, se 
facilitan la conformación nativa de las proteínas o el ensamblaje entre éstas para 
crear oligómeros. De la familia de las chaperonas se forman numerosas proteínas 
de distinta secuencia y diverso peso molecular siendo denominadas chaperoninas. 
 
Las chaperonas moleculares son las orquestadoras celulares de cuándo y dónde las 
proteínas se pliegan o se despliegan y se agregan en respuesta a los cambios del 
microambiente producidos por la temperatura, el estrés o la enfermedad. Funcionan 
como sensores del proceso de apoptosis. El plegamiento anómalo es deletorio no 
sólo porque se pierde la función proteíca, sino además porque los agregados de 
estructuras no nativas que se forman son citotóxicos[23](Fig 3). 
 
La chaperonas interaccionan con las especies de estructuras no nativas para 
prevenir la agregación y promover el plegamiento correcto[24;25]. Las chaperonas 
abundan en el citosol, el retículo endoplásmico y las mitocondrias. Las chaperonas 
Hsp60 por ejemplo son proteínas multiméricas que forman un barril cilíndrico con 
anillos complejos que crean cavidades para alternativamente promover el pegue de 
los sustratos y el encapsulamiento de las proteínas que se van a plegar[26]. Los 
polipéptidos no nativos que tienen sitios hidrofóbicos expuestos se unen a la 
chaperona y son capturados al ocurrir un gran cambio conformacional inducido por 
el pegue de ATP y la co-chaperonina GroES, los péptidos secuestrados se pliegan 
en una gran cámara hidrofílica[27]. 
 
 
El conocimiento de los mecanismos de plegamiento y de los errores en el 
plegamiento de las proteínas es crucial para entender la fisiopatología de las 
enfermedades conformacionales y así poder plantear rutas críticas de diagnóstico y 
tratamiento oportuno. La agregación de las proteínas y su debut dependiente de la 
edad son los factores predominantes de las enfermedades neurodegenerativas y de 
 
 18 
la DM2. Se propone que el factor de crecimiento insulínico tipo 1 para regular la 
longevidad involucra la acción de chaperonas para prevenir ya sea la agregación 
proteíca o la formación directa de grandes agregados no tóxicos en lugar de los 
pequeños agregados que son prototóxicos [28]. 
 
La lámina β plegada es la estructura que predomina en aquellas proteínas que 
sufren una alteración en su plegamiento, esta estructura se mantiene estable en la 
agregación y oligomerización proteica, lo que explica el atrincheramiento y depósito 
de agregados proteicos en diversos órganos provocando daño tisular y por ende 
disfunción orgánica (Fig. 4). 
Fibras
Agregados amorfos
Intermediario 
oligomérico
Fibrillas
Insoluble
soluble
 
Fig.4 (modificado de Yerburi y col. [29])Esquema del proceso de agregación. N es la estructura 
nativa, NN es la estructura no nativa, I1 e I2 son intermediarios y especies parcialmente 
plegadas. D es la forma desplegada de la proteína. Las estructuras no nativas tienden a 
asociarse entre ellas y formar agregados. Las formas solubles se muestran en el recuadro azul. 
 
 
Los dos mecanismos para eliminar los agregados a nivel intracelular son el de 
proteolisis y el mecanismo de desagregación a través de las chaperonas Hsp70-
Hsp100 seguido de un proceso de replegamiento[30] Fig. 5. Las chaperonas 
pequeñas (Hsp s) influyen directamente en el proceso de agregación. Las Hsp 
pequeñas tienen una estructura oligomérica y se disociancon la temperatura en 
dímeros que son la forma activa de la proteína con un incremento en la afinidad por 
el sustrato. Las Hsps activadas tienen la habilidad de unirse a sus sustratos 
proteícos cuando están formando oligómeros o cuando se liberan de las estructuras 
oligoméricas. 
 
 19 
Proteína nativa
Proteína mal plegada
T
e
m
p
e
ra
tu
ra
 
fi
si
o
ló
g
ic
a
T
e
m
p
e
ra
tu
ra
 
fi
s
io
ló
g
ic
a
C
h
o
q
u
e
 d
e
 
c
a
lo
r
Agregación
Degradación
Disagregación
Replegamiento
 
 
Fig. 5. (modificado de [30]). Las chaperonas Hsp 100, Hsp70 and Hsp(pequeñas), controlan el 
destino de las proteínas con tendencia a agregarse bajo condiciones de estrés. 
 
 
La mayoría de los procesos celulares requieren que las proteínas se encuentren en 
su estado nativo, el cual es flexible y dinámico, ideal para realizar su función. 
Cambios menores en las condiciones fisicoquímicas del microambiente celular 
pueden desencadenar la agregación. La acción concertada de las chaperonas 
contrarresta el proceso de agregación, al igual que la proteólisis que remueve el 
exceso de proteínas dañadas, mal plegadas, son parte del mecanismo celular para 
responder al estrés y la enfermedad. 
 
Cuando existe una susceptibilidad proteica para la agregación, factores genéticos 
concomitantes o influencias del medio ambiente que predispongan a la enfermedad, 
los mecanismos de control se pueden sobresaturar y ser insuficientes para un 
adecuado control de calidad intra-celular. 
 
 
CLASIFICACIÓN DE ENFERMEDADES CONFORMACIONALES 
 
Algunas veces las proteínas no se pliegan de manera correcta y presentan errores 
en el plegamiento (plegamiento anómalo de estructuras no nativas (NN)). Las 
estructuras no nativas interaccionan entre sí y forman agregados intra o extra 
celulares que eventualmente pueden formar fibras amiloides (Fig. 4), dando lugar a 
un amplio grupo de enfermedades[31;32] (Tabla I), como el cáncer, las 
enfermedades cardiovasculares, las enfermedades neurodegenerativas como el Mal 
de Parkinson[33], la enfermedad de Alzheimer[34]; las enfermedades crónicas ( 
Diabetes mellitus tipo 2[35;36] amiloidosis[37] relacionadas con las hemodiálisis y la 
amiloidosis prostática.[38] Carrell[39] agrupó a estas enfermedades y las llamó 
enfermedades conformacionales (EC). Las EC tienen una base fisiopatológica 
común que es una alteración a nivel de las proteínas, ya sea en su tamaño, forma, 
plegamiento o conformación. El plegamiento proteico juega un papel importante en 
la biología celular por lo que es inevitable que al ocurrir un plegamiento anómalo se 
produzca un proceso biológico disfuncional y por lo tanto condicione una 
 
 20 
enfermedad ya sea por citotoxicidad aumentada o por deficiencia de proteínas 
funcionales 
 
EL término amiloide se sigue utilizando en la actualidad, aunque se sabe que el 
constituyente fundamental de estos agregados es de naturaleza proteica y no 
glucosídica. Al conjunto de enfermedades que comparten este amiloide se les 
denomina amiloidosis.[20] 
 
Todas las enfermedades conformacionales tienen como común denominador, el 
desencadenante de la patología, que es un cambio en la estructura secundaria o 
terciaria de una proteína normal sin que se vea afectada su estructura primaria. 
 
Las enfermedades conformacionales se diferencia de las enfermedades 
genéticamente determinadas en que estas últimas la falla radica a nivel inicial de la 
producción proteica por una alteración del código genético, a diferencia de las 
enfermedades conformacionales donde la estructura primaria no se ve afectada y la 
alteración proteica puede establecerse de manera tardía dando lugar a la 
agregación y depósito proteico. 
 
El inicio temprano o tardío de las enfermedades conformacionales esta determinado 
por la velocidad o la magnitud del depósito proteico. Las formas familiares o 
hereditarias son de presentación temprana y tienen un curso más severo. La 
agregación proteica puede acelerarse por factores externos como los procesos 
inflamatorios. 
 
. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 21 
Tabla I. Enfermedades conformacionales y sus alteraciones proteicas. 
 
Alteración 
proteíca 
Enfermedad Alteración 
proteíca 
Enfermedad Alteración 
proteíca 
Enfermedad 
Serpinas Serpinopatías Cadena ligera de 
Inmunoglobulinas 
Amiloidosis 
sistémica AL 
Amiloidosis 
 nodular AL 
Abeta Enf. Alzheimer 
 
1-antitripsina Deficiencia 1 
antitripsina 
Cirrosis 
Enfisema 
Proteína sérica 
amiloide A 
Amiloidosis 
sistémica AA 
Péptido beta 
amiloide 
Sd. Down 
Antitrombina III Microglobulina β2 Amiloidosis por 
hemodiálisis 
Amiloide 
 prostàtico 
Procalcitonina Carcinoma 
Medular de 
 Tiroides 
Inhibidor C1 Enfermedad 
Tromboembólica 
Cistatina C Angiopatía 
 cerebral 
hereditaria 
Polipéptido 
amiloide del 
islote 
DM tipo2 
Antiquimiotripsina Angioedema 
Enf. Hepàtica 
Huntingtina Enf. Huntington Secuencia de 
Glutamina 
Enf. 
Huntington 
Ataxia 
Espinocerebelar 
Atrofia Machado- 
Joseph 
Priones Apolipoproteína A1 Polineuropatía 
amiloidea familiar 
Amiloidosis 
 Familiar Visceral 
P53 Cáncer 
Prp Cj Lisozima Amiloidosis 
 Familiar Visceral 
Hemoglobina 
 Tau 
Demencia 
Frontotemporal 
Anemia de 
 Células 
falciformes 
Hemólisis 
Inducida por 
fármacos 
Prp Sc Kuru 
Enf de Creutzfeld- 
Jacob 
Encefalopatìa 
Espongiforme 
Enf. Gerstmann- 
Strauss 
Insomnio Fatal 
familiar 
Transtirretina Amiloidosis 
Sistémica Senil 
Neuropatía 
Amiloidea 
 Familiar 
Amiloidosis 
 Cardiaca Familiar 
 Sinucleina Enf. Parkinson 
 
 
 
 22 
II. La diabetes mellitus como modelo de enfermedad conformacional. 
 
 
Introducción 
 
La DM es una enfermedad conformacional en la cual el Polipéptido amiloide del 
islote (IAPP) también conocido como amilina, sufre una alteración en su estructura 
terciaria dando lugar a su deposito tisular (Fig 3 y 4). El hecho es que más del 90% 
de los pacientes y animales (monos y gatos) con DM2 tienen depósitos amiloides 
localizados en áreas atróficas de las células β del páncreas[40-43] Estudios 
recientes indican que la agregación del péptido amiloide del islote, especialmente 
los agregados pre-fibrilares[44;45], son factores diabetogénicos que producen 
citotoxicidad y falla de la célula β[46-50] 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Figura 6. Depósito de amiloide en páncreas. Tinción rojo congo 
 
 
 
Los depósitos del islote amiloide fueron descritos en la Diabetes desde hace más de 
un siglo. Esta patología fue descrita por primera vez en estudios de páncreas de 
pacientes Diabéticos en 1900, posteriormente patólogos determinaron que las 
placas de islotes hialinos son una característica en sujetos ancianos con diabetes y 
que este material de proteína amorfa (originalmente fue descrito como hialino por 
Eugene Opie) tienen propiedades de amiloide, tiñéndose con rojo Congo o thioflavin 
S.[51] [52] 
 
El islote amiloide contiene además proteínas como la Apolipoproteína E y el 
heparán sulfato. 
 
 
 
Polipéptido amiloide del islote humano (IAPPh). 
 
El polipéptido amiloide del islote humano es un polipéptido de 37 residuos: 
 
IAPPh: KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY 
 
El gen en humanos se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 12, 
contiene 3 exones y 2 intrones. Se expresa como una proteína de 89 
aminoácidos[53]. La secuencia primaria del IAPP está conservada en todas las 
especies (Fig. 6), lo que habla de su importancia evolutiva. 
 
 
 23 
El péptido se produce por los gránulos secretorios de la célula β del páncreas y se 
co-secreta con la insulina[54] por ejemplo después de una ingesta de alimentos. La 
concentración en sangre del IAPP es del orden 5-20 pM. Si bien no se conoce su 
función fisiológica, se han descrito algunas propiedades como su acción parácrina 
directasobre las células β para inhibir la secreción de insulina[55]. Se sugiere que 
el IAPP disminuye el vaciado gástrico y disminuye el apetito[56]. 
 
 El polipéptido amiloide del islote humano (IAPPh) se agrega en el espacio 
extracelular del islote y forma fibrillas amiloides. El IAPPh es el componente 
mayoritario de los depósitos de amiloides pancreáticos que se asocian a la DM2. 
Estos depósitos se encuentran en el 95% de las autopsias de pacientes con DM2. Si 
bien la diabetes es una enfermedad multifactorial, la agregación de formas no 
nativas del IAPP juega un papel crítico.[57-59]. 
 
Los seres humanos, los primates y los gatos son susceptibles a la formación 
amiloide [60] 
 
Los estudios biofísicos in Vitro correlacionan la patogenicidad del IAPP con su 
capacidad de formar fibras[61;62]. 
 
La estructura tridimensional del IAPP ha sido difícil de determinar debido a que se 
agrega en soluciones acuosas. Los estudios de dicroísmo circular (CD) en ausencia 
de solventes orgánicos muestra una estructura no repetitiva (sin estructura 
secundaria aparente), posteriormente empieza a precipitar y muestra una estructura 
en lámina β-cruzada[63;64]. 
 
Los estudios de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) en estado sólido de las 
estructuras de las fibras amiloides formadas por IAPPh revelaron que las regiones 
comprendidas entre los residuos 8-17 y 28-37 forman láminas beta (Fig. 8). Por otra 
parte cabe resaltar que las regiones 20-25, 24-29, 22-27 y 22-28 son importantes ya 
que modulan el proceso de agregación[65]. 
 
El IAPP tienen una tendencia elevada a la agregación como lo demuestran los 
valores del perfil de agregación intrínseca. Las cys de la posición 2 y 7 forman un 
puente disulfuro, el cual juega un papel fundamental ya que disminuye y limita la 
agregación[65]. 
 
El IAPPh rápidamente se agrega en agua y forma láminas β-cruzadas que forman 
fibras amiloides, mientras que el IAPP de rata (IAPPr) es soluble en soluciones 
acuosas, la diferencia esta en 6 aminoácidos: 
 
IAPPr: KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY 
 
Estas diferencias se deben a la variación en la secuencia de aminoácidos en la 
posición 20-29 y específicamente en la región 24-28. Cuando los aminoácidos en la 
región GAILS (región 24-28) son remplazados por prolinas, como ocurre en los 
roedores, las fibras amiloides no se forman y estas especies no desarrollan islotes 
amiloides cuando presentan diabetes.[66] [67;68] 
 
 
 
 
 
 
 
 24 
 
 
Figura 7 alineamiento de secuencias de IAPP en diferentes especies y sus parólogos 
 
 
 
 
Un mecanismo propuesto para explicar la toxicidad del IAPPh es que rompe las 
membranas lipídicas. Esta interacción anormal entre el IAPPh y la membrana 
frecuentemente se acompaña de un aumento en la cinética de la fibrilogénesis y 
depende de las propiedades electrostáticas de la membrana, el pH y la 
concentración de IAPP. El microambiente y la dis-homeostasis de algunos iones 
favorecen este proceso. En especial el calcio, ya que es conocido que el calcio 
 
 25 
induce la segregación de la fase lipídica al modificar las propiedades electrostáticas 
de la superficie de las membranas, por otra parte participa en diferentes procesos 
de transferencia intra y extracelulares y cabe resaltar que los pacientes con 
diabetes tienen aumentado el calcio intracelular y muchos de los síntomas 
asociados a la DM2 pueden ser desencadenados por alteraciones en la 
homeostasis del calcio celular.[69] 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 8. Estructura del IAPPh por RMN. 
 
La cantidad de depósitos presentes de islote amiloide en la Diabetes Mellitus tipo 2 
es muy variable; dependiendo no solo del número de islotes afectados (pudiendo 
ser de 1-80%) y de el tipo de afectación si es uniforme o no[70]., [71] 
 
 
Relación del IAPPh con Diabetes Mellitus tipo 2. 
 
Los estudios en modelos transgénicos de roedores han iluminado el papel del 
IAPPh y su relación con la DM2. En primer lugar, se han descrito el fenotipo y la 
patología del islote en roedores transgénicos del IAPPh, se ha visto que en algunos 
modelos se desarrolla DM2, pero no en todos[72;73]. La predisposición a la diabetes 
es mayor para los machos que para las hembras y es también dependiente de las 
condiciones metabólicas de base (por ejemplo obesidad, FVB, manipulación 
farmacológica, etc.). Los ratones transgénicos obesos, o tratados con hormona de 
crecimiento o dexametasona desarrollan diabetes[74]. El incremento en la dosis del 
gen IAPPh por cruzas para producir homocigotos también produce diabetes[75]. 
La disminución de la masa efectiva de la célula β como consecuencia del 
incremento en la apoptosis de la célula β, es el mecanismo fisiopatológico común en 
los roedores transgénicos[76] y además conservan las características metabólicas 
como: hiperglucemia, alteraciones en la secreción de insulina, resistencia a la 
insulina, etc.[73]. Durante el proceso de replicación de las células β éstas son más 
vulnerables a la apoptosis inducida por el IAPPh[77]. Es importante destacar que 
los animales transgénicos que expresan IAPPr no desarrollan diabetes, no tienen 
falla de la célula β y tampoco disminuyen la masa celular. 
 
 Los depósitos amiloide del islote se observan en la vasta mayoría de individuos con 
DM2 (Fig. 4). En algunos individuos se afecta un número mínimo de islotes 
mientras que en otros se pueden afectar una gran cantidad de islotes. Este grado de 
afectación del islote puede ser determinante en la severidad de la Diabetes ya que 
seguramente requerirán de tratamiento con insulina. La prevalencia de depósitos del 
islote amiloide se incrementa con la edad, esto no es algo de sorprender pues a 
mayor edad existe un deterioro en la tolerancia a la glucosa y se incrementa la 
prevalencia de DM2. Aunque la formación amiloide del islote es característica de la 
DM2 también puede observarse en los insulinomas los cuales son tumores en las 
células β caracterizados por anormalidades en el procesamiento y en la secreción. 
 
 
 26 
Existen 2 hipótesis en el mecanismo de formación amiloide del islote en la 
patogénesis de la Diabetes tipo 2: la primera menciona que existe una alteración en 
el gen amiloide del islote y la segunda trata acerca de la sobreproducción del 
amiloide del islote dando como resultado una acumulación del mismo. 
 
La relación amiloide del islote, la hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la 
disfunción de la célula β se dificulta en forma clínica sin embargo es posible 
demostrarlo por medio de biopsias pancreáticas. 
 
El papel amiloide del islote en el inicio y progresión de la diabetes en los seres 
humanos es muy complejo. En pacientes con Diabetes de larga duración el grado 
de presencia de islote amiloide puede variar desde una prevalencia pequeña 
(menos de 1% del islote afectado) o puede verse afectado de manera importante 
(más del 80% del islote afectado). Esto indica que el islote amiloide y el 
reemplazamiento celular no es el único factor precipitante de la disfunción del islote 
y la diabetes. El requerimiento del tratamiento de insulina se ve incrementado con la 
severidad del islote amiloide, ocurriendo posterior al diagnostico. 
 
No existe relación en la duración de la Diabetes y el grado de afección del islote 
amiloide lo cual refleja lo heterogéneo de la enfermedad. El diagnóstico clínico de 
Diabetes puede ocurrir meses o años posteriores a la llegada de la enfermedad. 
En animales transgénicos homocigotos para IAPPh se ha demostrado que 
desarrollan diabetes debido a un incremento en la velocidad del proceso apoptósico, 
y sin embargo no desarrollaron amiloide extracelular, lo que implica que no hay 
relación entre la extensión de los islotes amiloides y la apoptosis de la célula 
β[77;78]. 
Estos resultados demuestran que no es plausible la hipótesis de que el IAPPh 
amiloide extracelular cause apoptosis de la célula β. Sino que es consistente con la 
hipótesis de que los oligómeros (agregados) solubles de IAPPh (Fig. 4) sonresponsables del incremento de la apoptosis en las células β. [78] 
 
Fisiopatología de la formación de fibras 
 
Las fibras formadas por el islote polipéptido amiloide sintético y otras proteínas 
amiloidogenicas muestran rápidamente propiedades tóxicas a los islotes y otras 
células in Vitro por un mecanismo no conocido. Se ha propuesto La inserción en la 
bicapa lipídica y cambios en la membrana celular y actividad de canales iónicos 
conduce a la apoptosis. Se ha identificado la apoptosis en Los islotes en pacientes 
con Diabetes tipo 2, pero otros estudios han demostrado que las células apoptóticas 
son infrecuentes en células de islotes adultos. Las células adyacentes a las fibras 
muestran poca evidencia de citotoxicidad y apoptosis, sugiriendo que el tiempo de la 
toxicidad inducida por las fibras sintéticas es más rápida que la inducida por el islote 
polipéptido amiloide in Vitro o in vivo. 
 
Clínicamente se encuentra claro que agregados del polipéptido amiloide del islote es 
una característica patológica en el desarrollo de la Diabetes Mellitus tipo 2. Las 
proteínas deben de estar adecuadamente plegadas en su estructura tridimensional 
para realizar sus funciones en la célula y en el organismo. Un modelo de proteínas 
no funcional incluye los siguientes eventos intracelulares (Fig. 4 y 9). 
 
1) En el caso de la Diabetes Mellitus tipo 2 las fibras amiloides son formadas 
con estabilización subsecuente por moléculas accesorias como el amiloide 
del suero P, el perlecán y la Apolipoproteína E. 
 
 27 
2) El desplegamiento de las proteínas producen una exposición a regiones 
hidrofóbicas. 
3) Cambios conformacionales resultan en intermediarios inestables que tienen 
una propensión para formar oligómeros. 
4) Los oligómeros forman subunidades patogénicas de plegamiento cruzado 
 
La formación de fibras es una característica de la Diabetes Mellitus tipo 2, por lo 
tanto la manipulación de la estructura de la proteína puede ser una base para el 
desarrollo de nuevos tratamientos. 
 
Los oligómeros solubles del polipéptido amiloide del islote han demostrado ser 
citotóxico y posiblemente responsables para la apoptosis de la célula Beta en la 
Diabetes Mellitus tipo 2[78]. Las células Beta con un mayor grado de replicación son 
más susceptibles a la apoptosis por los oligómeros del polipéptido del islote 
amiloide. 
 
Una idea que las proteínas asociadas a amiloide como son la Apolipoproteína E, los 
glucosaminoglucanos, etc., pueden actuar como factores protectores en sistemas 
biológicos reduciendo el impacto de oligómeros o fibras en la viabilidad celular así 
como reduciendo el reconocimiento para la degradación de proteínas mal plegadas. 
Sin embargo además de causar una muerte celular inmediata la acumulación de 
fibras pequeñas puede afectar la función. Las membranas de las células Beta 
adyacente a los depósitos biosintéticos in vivo e in Vitro son interrumpidos 
visiblemente las cuales pueden interferir con el ciclo de las proteínas de membrana. 
Todavía no se encuentra clara la asociación de fibras con membranas para la 
disfunción celular como causa de Diabetes. Estos datos sugieren que la amiloidosis 
y el desarrollo de hiperglicemia son similares pero no idénticos en hombres y en 
modelos animales por las siguientes características: 
a) En ambos el depósito de amiloide en los islotes comienza como un deposito 
perivascular pequeño que progresivamente incrementa hasta que todos los 
islotes sean afectados. Esto se da en muchos pacientes con Diabetes de 
larga evolución. 
b) La amiloidosis más extensa se desarrolla cuando muchos islotes son 
afectados y esta asociado con pérdida celular y en requerimientos amentados 
de tratamiento con insulina 
c) El acumulo del islote amiloide aparentemente es irreversible y no se 
encuentra relacionada con la duración de la hiperglucemia 
d) Un ambiente con glucosa elevada en si no produce una formación de fibras 
amiloides. 
e) Las concentraciones elevadas del islote polipéptido amiloide no son un factor 
causante para amiloidosis. 
 
La formación de fibras puede comenzar intracelularmente por la agregación del 
islote polipéptido amiloide en el lisosoma. Una vez formadas estas fibras que se 
originan tanto dentro o fuera de la célula Beta dan el estimulo requerido para facilitar 
la acumulación rápida de fibra amiloide en una segunda etapa. Esta segunda etapa 
se ha documentado correctamente in Vitro y puede en el proceso de formación de 
fibras inducir citotoxicidad del exterior de la célula Beta por la destrucción de la 
membrana plasmática y resulta eventualmente en la formación de amiloides visibles 
in vivo. 
 
En una célula β normal polipéptido amiloide del islote es sintetizada, procesada y 
secretada por la célula β junto con la insulina y no se acumula como fibras 
amiloides. Sin embargo, cuando la disfunción de la célula Beta se encuentra 
 
 28 
presente como ocurre en la Diabetes tipo 2. El polipéptido amiloide del islote 
desplegado o no procesado presente en los gránulos secretores sufren liberación 
junto con la insulina y ya fuera de la célula sufre una exposición a un ambiente 
químico con (pH aumentado y calcio disminuido), así como otras moléculas (los 
proteoglicanos, heparán sulfato) que puede producir un cambio estructural en el 
péptido e iniciar la formación de fibras. 
 
La presencia del polipéptido amiloide del islote desplegada en gránulos secretores 
puede causar que los contenidos de estos gránulos se dirijan a la degradación en el 
lisosoma ya que este sistema es responsable para eliminar el exceso de péptidos 
desplegados como el polipéptido amiloide del islote e insulina (Figura 8). 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 9 (modificada de Hayden y col. 
89
). Propuesta del mecanismo fisiopatológico de la formación 
de amiloide en el páncreas. 
 
 
 
 
La respuesta a las proteínas mal plegadas y el IAPP 
 
Las células eucarióticas tienen un sistema de control de los mecanismos de 
plegamiento de las proteínas y para modular la capacidad del retículo endoplásmico 
(RE) en el proceso. Cuando las proteínas mal plegadas se acumulan se activa la 
respuesta celular conocida como respuesta a las proteínas mal plegadas (UPR 
unfolding protein response). La UPR aumenta la transcripción de un grupo de 
genes, reduce la cantidad de nuevas proteínas que son translocadas dentro del RE, 
Alteraciones del 
microambiente celular como 
el estrés, temperatura e 
hiperglucemia, producen 
plegamiento anómalo que 
expone regiones hidrofóbicas 
(estructuras no nativas NN). 
1 
2 
3 
5 
4 
Proteína nativa (N) 
Atrincheramiento de 
agregados con formación de 
protofibrillas 
Se provoca un cambio 
conformacional que da como 
resultado la formación de 
intermediarios inestables que 
forman oligómeros 
Fibras de amiloides formadas 
Por IAPP, perlecan y la 
apolipoprotein E. 
 
 29 
incrementa la degradación de las proteínas mal plegadas y optimiza el plegamiento 
correcto de las proteínas (Fig. 9).[22] 
La UPR activa a la proteína kinasa Ser/Thr (IRE1α) que es el sensor inicial, que a su 
vez induce la activación de un factor de transcripción llamado ATF6. La UPR 
también altera los patrones celulares de translación e induce la activación de la 
kinasa pancreática ER llamada PERK. Fig. 9. 
 
La activación prolongada de la UPR desencadena apoptosis como se observa en la 
Fig. 9.[79]. En modelos animales cuando se sobre-expresa IAPPh y en condiciones 
de resistencia a la insulina, se satura el RE y se acumulan las proteínas lo cual 
incrementa la posibilidad de agregación y plegamiento anómalo especialmente de 
IAPPh. Los agregados moleculares desencadenan el estrés del RE a través de 
CHOP que induce al receptor DR5. La disminución de calcio disminuye la eficiencia 
de la maquinaria del plegamiento de las proteínas lo que da como resultado 
proteínas mal plegadas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 10. Mecanismo molecular del efecto del IAPPh al inducir estrés del RE y apoptosis de la célula β 
propuesto por Haatajay col[79]. 
 
 
 
 
 
 DDeeggrraaddaacciióónn ddee 
pprrootteeíínnaa mmaall 
ppllaaggaaddaa 
 CChhaappeerroonnaass RREE 
BBIIPP//GGRRPP7788 
 SSíínntteessiiss ddee 
pprrootteeíínnaa eenn RREE 
 AAccúúmmuulloo ddee 
pprrootteeíínnaa 
uubbiiqquuiittiinnaaddaa 
 pprrootteeoossoommaa--uubbiiqquuiittiinnaa 
aalltteerraaddoo 
 EEssttrrééss 
RREE 
30 
 
TRATAMIENTO FUTURO 
 
Actualmente a pesar de los avances en el manejo de la Diabetes Mellitus sigue 
siendo una enfermedad incurable. La función de la célula Beta en pacientes con 
Diabetes mellitus tipo 2, continua deteriorándose independientemente del 
tratamiento por lo que es necesario nuevas tratamientos a futuro. 
 
Desde el descubrimiento del islote polipéptido amiloide se sabe que existe una 
relación con la producción de insulina. Cualquier terapia antidiabética que reduce la 
demanda de insulina también reduce la producción del Polipéptido amiloide del 
islote (IAPP). Los fármacos que estimulan la producción de insulina de las células 
Beta se dice que estimulan la secreción del islote polipéptido amiloide promoviendo. 
 
Además del tratamiento para reducir la producción y secreción del IAPP y así 
reduciendo el abastecimiento de la proteína específica formadora de amiloide, la 
terapia antiamiloidogenica puede involucrar tratamientos para deteriorar el proceso 
de formación de fibra. Muchas sustancias que están presentes en todas las formas 
de amiloide, los componentes comunes del amiloide como son los 
glucosaminoglucanos y la Apolipoproteína E han demostrado que promueven la 
fibrinogénesis y protegen a las fibras amiloides contra la degradación proteolítica. 
Por lo tanto al inhibir el abastecimiento o el acoplamiento para desarrollar fibras 
amiloides de esas sustancias pueden inhibir la amiloidogénesis. Similarmente la 
formación de fibras puede ser inhibida por péptidos sintéticos que corresponden a 
una región B-plegada de una proteína amiloidogénica, la cual contiene 
modificaciones previniendo una agregación y crecimiento de fibras. La eficacia de 
estos tratamientos para el péptido AB ha sido demostrada en modelos de ratas para 
amiloidosis. Actualmente se encuentra en estudio una vacuna que actúa sobre el 
péptido AB, la cual demuestra una probable reducción de amiloidosis en modelos de 
ratones con Alzheimer. Recientemente esta vacuna ha demostrado que no 
solamente reduce la amiloidosis sino también mejora la memoria y la función 
cognitiva. Estos mismos resultados se esperan en pacientes con Diabetes Mellitus 
para prevenir la amiloidosis en los islotes pancreáticos 
 
 
31 
 
DISCUSIÓN 
 
La fisiopatología de la DM2 se transformó notablemente en las dos últimas décadas 
por el reconocimiento de la centralidad de la falla de la célula β y la disminución de 
la masa efectiva de células [80-82]. Existen evidencias de la susceptibilidad genética 
para desarrollar la enfermedad[83]. La célula β responde a la resistencia de insulina 
incrementando compensatoriamente la secreción de insulina para mantener la 
homeostasis de la glucosa. La falla de la célula β, para adaptarse a las necesidades 
de insulina de la célula, causa hiperglicemia que junto con el estrés metabólico 
producen el desplegamiento anómalo de las proteínas y la formación de fibras 
amiloides (Fig. 9 y 10). Hay evidencias en las que se demuestra que la falla celular 
en forma constitutiva o adquirida esta presente antes del debut de la 
enfermedad[84] 
 
Los depósitos de amiloide es un hallazgo que se encuentra en la patogénesis de la 
diabetes mellitus tipo 2. En el 90% de las autopsias hay una asociación de estos 
depósitos de amiloide con perdida de la masa de células B del páncreas [85]. 
El estrés oxidativo y la producción incrementada de insulina contribuyen al estrés 
del retículo endoplásmico, esto produce alteraciones en el plegamiento proteico e 
inducen la “unfolded protein responses”. Cuando los controles de calidad se 
sobresaturan ocurren los cambios conformacionales del IAPP generando oligómeros 
estables de laminas B que de manera eventual se acumulan y depositan en los 
islotes [86] (Figuras 4 y 9). 
 
La lámina β plegada es la estructura que predomina en aquellas proteínas que 
sufren una alteración en su plegamiento, esta estructura se mantiene estable en la 
agregación y oligomerización proteica, lo que explica el atrincheramiento y depósito 
de agregados proteicos en diversos órganos provocando daño tisular y por ende 
disfunción orgánica. como es el caso de la enfermedad de Alzheimer y la de los 
islotes pancreáticos en la DMT2. En esta última el depósito de amiloide ocurre por 
décadas y está asociada a la disminución progresiva de la secreción de insulina y la 
destrucción de las células beta del páncreas. Se calcula que menos del 30% de las 
células se mantienen intactas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 10. Mecanismo de la formación de fibras a través de las estructuras β-cruzadas 
 
 32 
 
 
 
El modelo animal que más se aproxima a lo que sucede en el humano es el Modelo 
de los primates. Los macacos producen una forma amiloidogénica de IAPP que 
espontáneamente desarrolla amiloidosis de los islotes con subsecuente aparición de 
diabetes con la edad. Howard[87] en un elegante estudio longitudinal evaluó la 
formación de la amiloidosis en el islote por 4 a 10 años en monos Macaca nigra a 
través de biopsias seriadas. Los animales con hiperglucemia y diabéticos 
desarrollaron amiloidosis en forma más extensa y asociada a pérdida de las células 
B de los islotes. En estudios en gatos se obtuvieron resultados similares[88]. Estos 
resultados en perspectiva representan una fuerte evidencia de que los depósitos de 
amiloide en los islotes es una lesión que ocurre de manera temprana en la 
patogénesis de la diabetes mellitus tipo II, antes de que aparezca la hiperglicemia 
como signo clínico. Esta lesión amiloide es progresiva y correlaciona con la 
disfunción de la célula beta y las alteraciones en la homeostasis de la glucosa y la 
pérdida de la masa de las células beta. 
 
Un modelo fisiopatológico de la disfunción de las células beta fue propuesto por 
Kahn[80]. El propone que el deterioro de la célula beta es multifactorial y 
logarítmico. En su modelo que se muestra en la figura 10, el supone individuos que 
son genéticamente determinados y en riesgo de desarrollar DM2 y que consumen 
grasas en abundancia lo cual lleva a la disfunción de la célula beta. La reducción en 
la función genera disminución de la secreción de insulina e hiperglucemia. Esto 
también produce la formación de amiloides en el islote y disminución de la masa de 
células beta que agrava la hiperglucemia. 
 
 
 
 
 
 
Figura 11. (modificada de Kahn y col., 
88). Disfunción de la célula β y los factores fisiopatológicos. 
 
 
Defecto del Gen de la célula β 
+ 
Dieta rica en grasas 
Disfunción de la célula β 
Amiloide del islote 
Disminución de 
La masa de 
células β 
Hiperglucemia 
 
 33 
Las evidencias experimentales de la relación entre agregación del IAPP y 
citotoxicidad y apoptosis de las células beta son el punto central para el desarrollo 
de terapéuticas que impidan o prevengan la formación de amiloide en los islotes. 
Una posible estrategia es la reducción de la secreción de IAPP por parte de la célula 
b para reducir la presencia del precursor de la formación de fibras y su posterior 
depósito. 
 
El desarrollo de inhibidores de la formación de fibras amiloideas en el islote esta en 
sus primeras fases. Inhibidores tales como moléculas pequeñas tipo rojo congo que 
se une a las fibras amiloides han tenido resultados prometedores al inhibir el efecto 
citotóxico del IAPP. 
 
Un blanco interesante para el desarrollo de inhibidores es la región 20-29 de la 
secuencia del IAPP humano que es amiloidogénico. Péptidos sintéticos han sido 
efectivos en disminuir la formación de fibrillas y la citotoxicidad.Los progresos en la 
investigación proteómica de las enfermedades conformacionales son evidentes y 
los modelos experimentales diseñados abren grandes expectativas en las 
estrategias diagnósticas y terapéuticas que permitirán una identificación de los 
estadios iniciales de la enfermedad antes de que la célula beta empiece a 
disfuncionar y aparezcan los signos y síntomas de la DM. 
 
Recientemente los esfuerzos para tratar las enfermedades conformacionales se han 
centrado en la homeostasis proteica celular o proteostasis que involucra el control 
del plegamiento proteico, la conformación, la concentración, las interacciones intra y 
extramoleculares de las proteínas individuales del proteoma humano y de la red de 
macromoléculas[89-91]. 
 
La estrategia se basa en considerar que es posible restaurar los errores en el 
plegamiento (plegamiento anómalo), el tráfico y la función de las proteínas a través 
de actuar a nivel del sistema natural de la proteostasis celular, usando dos 
tratamientos, el primero consiste en el empleo de moléculas pequeñas llamadas 
reguladores de la proteostasis (PRs) y el segundo en emplear chaperonas 
farmacológicas. Fig. 11 . 
 
El objetivo es manipular las vías de señalización celular entre las que se incluye la 
respuesta a proteínas mal plegadas (UPR) para que se incremente la transcripción y 
traslación de chaperonas y foldasas. Al mismo tiempo activar la señalización a 
través del flujo de Calcio. 
 
 34 
 
Fig. 12. Modificada de [91] Los reguladores de la proteostasis (PR) activan la respuesta a las 
proteínas mal plegadas (UPR) para que se active la producción de chaperonas y foldasas, para que 
promuevan el plegamiento correcto de las proteínas. Las chaperonas farmacológicas (PC) se unen a 
las proteínas plegadas y las estabilizan. En conjunto los PR y las PC trabajan de manera sinérgica 
para disminuir la cantidad de proteínas mal plegadas. 
 
 
En la actualidad existen tratamientos efectivos para disminuir la glucosa en sangre, 
sin embargo no se ha avanzado en prevenir la pérdida de masa de las células beta. 
El reto es desarrollar tratamientos que protejan la función de la célula beta, esto 
significaría estar en condiciones de prevenir, evitar y retrasar al máximo las 
complicaciones de la diabetes mellitus y generar una nueva era en la endocrinología 
molecular. 
 
 
 RReegguullaaddoorr ddee pprrootteeoossttaassiiss 
((PPRR)) ttrraattaammiieennttoo 
RReessppuueessttaa ddee llaa 
pprrootteeíínnaa mmaall 
pplleeggaaddaa 
((UUPPRR)) 
aaccttiivvaacciióónn 
RReegguullaacciióónn hhaacciiaa 
aarrrriibbaa ddee cchhaappeerroonnaass 
yy mmaaqquuiinnaarriiaa ddee 
pplleeggaammiieennttoo 
PPlleeggaammiieennttoo 
ddee llaa eennzziimmaa 
mmuuttaannttee CCuurrvvaa nneeggrraa nnoo ttrraattaaddaa 
CCuurrvvaa rroojjaa ccoonn PPRR 
CCuurrvvaa vveerrddee ccoonn PPCC yy 
PPRR 
CChhaappeerroonnaa ffaarrmmaaccoollóóggiiccaa 
((PPCC)) ttrraattaammiieennttoo 
 NNoo ttrraattaaddaa 
ccoonn PPRR ssoolloo 
ccoonn PPCC yy PPRR 
 PPoobbllaacciióónn ddee llaa eennzziimmaa pplleeggaaddaa 
 LLiissoossoommaa 
 mmaall 
pplleeggaaddaa 
 ddeesspplleeggaaddaa 
 
pplleeggaaddaa PPlleeggaaddaa 
PPCC 
 NNúúcclleeoo 
34 
 
 
CONCLUSIONES 
 
El polipéptido amiloide del islote (IAPP) al igual que la insulina se produce en las 
células beta de los islotes pancreáticos. La producción es co-regulada, lo que 
implica que cuando existe resistencia a la insulina, se eleva la secreción de insulina 
al igual que la secreción de IAPP. El aumento en la secreción de IAPP produce la 
formación de amiloide en el islote, a través de agregación y formación de fibrillas, 
estudios in Vitro e in vivo demuestran que los agregados solubles son citotóxicos y 
provocan apoptosis que da como resultado la falla de la célula beta y su posterior 
pérdida de masa. 
IAPP y el amiloide del islote son blancos atractivos para el desarrollo de nuevas 
terapias anti-diabéticas. 
 
 
35 
 
BIBLIOGRAFIA 
 
 
 
 
 [1] S.Fields, Proteomics. Proteomics in genomeland, Science 291 (2001) 
1221-1224. 
 [2] L.Peltonen and V.A.McKusick, Genomics and medicine. Dissecting 
human disease in the postgenomic era, Science 291 (2001) 1224-1229. 
 [3] J.J.Yerbury, E.M.Stewart, A.R.Wyatt, and M.R.Wilson, Quality control of 
protein folding in extracellular space, EMBO Rep. 6 (2005) 1131-1136. 
 [4] K.M.Gillespie, Type 1 diabetes: pathogenesis and prevention, CMAJ. 
175 (2006) 165-170. 
 [5] E.A.Gale, The rise of childhood type 1 diabetes in the 20th century, 
Diabetes 51 (2002) 3353-3361. 
 [6] Diabetes control and complications trial research group. The effect of 
inttensive treatment of diabetes on the development and progression of 
long term complicationsin insulin-dependent diabetes mellitus. New 
England Journal Medicine 329, 977-986. 1993. 
Ref Type: Journal (Full) 
 [7] R.O.Aude, I.M.Libman, B.N.Altamirano, V.C.Robles, and R.E.LaPorte, 
Low incidence of IDDM in children of Veracruz-Boca del Rio, Veracruz. 
Results of the first validated IDDM registry in Mexico, Diabetes Care 21 
(1998) 1372-1373. 
 [8] M.Karvonen, M.Viik-Kajander, E.Moltchanova, I.Libman, R.LaPorte, and 
J.Tuomilehto, Incidence of childhood type 1 diabetes worldwide. 
Diabetes Mondiale (DiaMond) Project Group, Diabetes Care 23 (2000) 
1516-1526. 
 [9] E.Villarreal-Rios, A.M.Salinas-Martinez, A.Medina-Jauregui, M.E.Garza-
Elizondo, G.Nunez-Rocha, and E.R.Chuy-Diaz, The cost of diabetes 
mellitus and its impact on health spending in Mexico, Arch.Med.Res. 31 
(2000) 511-514. 
 [10] L.Carulli, S.Rondinella, S.Lombardini, I.Canedi, P.Loria, and N.Carulli, 
Review article: diabetes, genetics and ethnicity, Aliment.Pharmacol.Ther. 
22 Suppl 2 (2005) 16-19. 
 [11] A.R.Villa, M.H.Escobedo, and N.Mendez-Sanchez, [Estimates and 
trends of obesity prevalence through mortality rates associated of chronic 
diseases in Mexico], Gac.Med.Mex. 140 Suppl 2 (2004) S21-S25. 
 [12] S.Colagiuri, K.Borch-Johnsen, C.Glumer, and D.Vistisen, There really is 
an epidemic of type 2 diabetes, Diabetologia 48 (2005) 1459-1463. 
 [13] M.Phillips and J.Salmeron, Diabetes in Mexico--a serious and growing 
problem, World Health Stat.Q. 45 (1992) 338-346. 
 
 36 
 [14] P.Onkamo, S.Vaananen, M.Karvonen, and J.Tuomilehto, Worldwide 
increase in incidence of Type I diabetes--the analysis of the data on 
published incidence trends, Diabetologia 42 (1999) 1395-1403. 
 [15] V.Raman, F.Campbell, P.Holland, T.Chapman, T.Dabbs, H.J.Bodansky, 
and D.P.O'Neill, Retinopathy screening in children and adolescents with 
diabetes, Ann.N.Y.Acad.Sci. 958 (2002) 387-389. 
 [16] A.Arredondo and A.Zuniga, Economic consequences of epidemiological 
changes in diabetes in middle-income countries: the Mexican case, 
Diabetes Care 27 (2004) 104-109. 
 [17] K.G.Dawson, D.Gomes, H.Gerstein, J.F.Blanchard, and K.H.Kahler, The 
economic cost of diabetes in Canada, 1998, Diabetes Care 25 (2002) 
1303-1307. 
 [18] D.J.Weatherall, Phenotype-genotype relationships in monogenic 
disease: lessons from the thalassaemias, Nat.Rev.Genet. 2 (2001) 245-
255. 
 [19] C.M.Dobson, Protein folding and misfolding, Nature 426 (2003) 884-890. 
 [20] R.W.Carrell and D.A.Lomas, Conformational disease, Lancet 350 (1997) 
134-138. 
 [21] E.Phizicky, P.I.Bastiaens, H.Zhu, M.Snyder, and S.Fields, Protein 
analysis on a proteomic scale, Nature 422 (2003) 208-215. 
 [22] R.J.Kaufman, Orchestrating the unfolded protein response in health and 
disease, J.Clin.Invest 110 (2002) 1389-1398. 
 [23] H.R.Saibil, Chaperone machines in action, Curr.Opin.Struct.Biol. 18 
(2008) 35-42. 
 [24] B.Bukau, J.Weissman, and A.Horwich, Molecular chaperones and 
protein quality control, Cell 125 (2006) 443-451. 
 [25] J.C.Young, V.R.Agashe, K.Siegers, and F.U.Hartl, Pathways of 
chaperone-mediated protein folding in the cytosol, Nat.Rev.Mol.Cell Biol. 
5 (2004) 781-791. 
 [26] A.L.Horwich, W.A.Fenton,