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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL UNIDAD MEDICA DE ALTA ESPECIALIDAD HOSPITAL DE ONCOLOGIA DEL CENTRO MEDICO NACIONAL SIGLO XXI “SARCOMA UTERINO: 10 AÑOS DE EXPERIENCIA EN EL HOSPITAL DE ONCOLOGIA CENTRO MEDICO NACIONAL SXXI IMSS” TESIS Para obtener el título en Radio Oncología P r e s e n t a: Dr. René Alejandro Benavides García Asesores de Tesis: Dr. Eduardo Bustos Balderas Dra. Sonia Labastida Almendaro MEXICO, D. F. 2007 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 Vo Bo Dr. Marcos Gutiérrez de la Barrera Jefatura de Educación Médica UMAE Oncología CMN SXXI Dr. Mario Bustos Trejo Jefatura del servicio de Radio Oncología UMAE Oncología CMN SXXI Dra. Judith Huerta Bahena Profesor Titular del curso de Radio Oncología UMAE Oncología CMN SXXI Dr. Eduardo Bustos Balderas Medico Adscrito al servicio de Radio Oncología Asesor de tesis. Dra. Sonia Labastida Almendaro Asesor Metodológico 3 CONTENIDO Introducción 4 Antecedentes 5 Pregunta de investigación 10 Justificación 10 Objetivos 11 Material y métodos 11 Resultados 14 Análisis descriptivo 14 Análisis univariado 37 Análisis multivariado 40 Discusión 42 Conclusiones 47 Referencias 48 Anexos 52 4 INTRODUCCION Los sarcomas uterinos crecen de las glándulas endometriales o del estroma (tumores mullerianos mixtos y sarcomas estromales endometriales) o del músculo uterino (leiomiosarcomas). Representan aproximadamente 2-4% de todos los canceres del cuerpo uterino y menos del 1% de todas las malignidades ginecológicas, conllevando un pronóstico malo asociándose a altos índices de recurrencia local y metástasis a distancia, con índices de supervivencia a 2 años menores al 50% y a 5 años 30%. Los tumores mullerianos malignos mixtos son los más comunes de los sarcomas endometriales representando aproximadamente 8 nuevos casos por un millón de mujeres por año en todo el mundo, el siguiente más frecuente es el leiomiosarcoma seguido por el sarcoma estromal endometrial. Los factores pronósticos más frecuentes incluyen: etapa clínica, subgrupo histológico, grado histológico, estado ganglionar, profundidad de la invasión miometrial, invasión linfovascular y estado menopausico. Hay una considerable variación en el manejo de los pacientes con estos tumores. Debido a su rareza, hay una carencia de estudios prospectivos y los estudios reportados son pequeños. Las guías empíricas han incluido: cirugía como tratamiento primario, seguido de radioterapia cuando hay un riesgo alto de recurrencia local. El papel de la terapia sistémica (quimioterapia) adyuvante no esta bien definido. Algunos autores no han demostrado beneficio con la radioterapia postoperatoria, mientras que otros avocan por esta debido a que los resultados muestran índices de recurrencia local más bajos. La información acerca del uso de la quimioterapia también es escasa. Como resultado de la carencia de información prospectiva de las pacientes con sarcoma uterino, el manejo continua siendo un reto. Con el fin de revisar las modalidades de tratamiento utilizadas en el servicio de radio oncología del Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional “Siglo XXI” del IMSS, analizar la respuesta a éstas y conocer los factores pronósticos asociados a los índices de supervivencia, se realizará la revisión de 10 años de experiencia del tratamiento de dicha neoplasia en la población de este centro oncológico. ANTECEDENTES El útero es un órgano muscular hueco situado en el centro de la pelvis, extendiéndose de la vagina y reposando entre la vejiga y el recto. Se divide en cuerpo, el cual constituye los dos tercios superiores del órgano, y el cervix que corresponde al tercio inferior. La parte mas superior del cuerpo es llamado el fondo; las trompas uterinas entran a la cavidad uterina perforando el fondo en cada cuerno. La cavidad uterina esta forrada por una membrana mucosa (endometrio) hecha de células columnares formando múltiples glándulas tubulares que se extienden dentro del estroma y las capas musculares. La capa muscular (miometrio), esta formado por fibras de músculo liso, configuradas sin patrón definido, entrelazándose al azar. La otra capa serosa (peritoneo) cubre al útero parcialmente en la parte del fondo y forma lateralmente los ligamentos anchos. El cervix se encuentra separado del cuerpo por una ligera constricción (istmo) del cual se distinguen 2 partes, supravaginal que contiene al canal endocervical, y la porción vaginal, que se proyecta en la cúpula. El útero se fija de las estructuras circundantes mediante dos pares de ligamentos, los ligamentos anchos y los redondos. Las dos capas de peritoneo que forman el ligamento ancho contienen tejido conectivo extraperitoneal, llamado parametrio. El útero tiene una gran red linfática que drena principalmente a los ganglios paracervicales, de ahí se continua a los ganglios iliacos externos (de los cuales los ganglios obturadores son los mas relevantes), y hacia los ganglios hipogástricos. Los ganglios pélvicos drenan a los ganglios iliacos comunes y paraaorticos. Los linfáticos del fondo uterino pasan lateralmente cruzando el ligamento ancho continuándose con los del ovario, ascendiendo por los vasos ováricos hacia los ganglios periaórticos. Algunos de los linfáticos del fondo también drenan a los iliacos externos e internos comunes. El principal flujo sanguíneo proviene de la arteria uterina, rama de la arteria hipogástrica. (1) Los sarcomas del aparato reproductivo femenino son neoplasias raras que representan una amplia variedad de subtipos histológicos. Estas lesiones afectan a mujeres de todas las edades, desde infantes hasta mujeres posmenopáusicas. Los sarcomas uterinos se originan de las glándulas endometriales o estroma (tumores mullerianosmixtos [TMM] y sarcomas estromales endometriales [SEE]) o del músculo uterino (leiomiosarcoma [LMS]). Representan aproximadamente del 2 al 4% de todas las neoplasias del cuerpo uterino y menos del 1% de todas los canceres ginecológicos (2). Otra manera de clasificarles es de acuerdo a categorías pronosticas. La primera categoría la constituyen 5 los tumores malignos de alto grado: leiomiosarcoma, sarcomas endometriales indiferenciados, previamente referidos como sarcomas estromales endometriales de alto grado y carcinosarcomas, correspondiendo todos estos a tumores mullerianos mixtos en la clasificación de la OMS (3). La segunda categoría consiste en tumores de bajo grado: sarcomas estromales endometriales de bajo grado y adenosarcomas (4). Los tumores mullerianos mixtos, antes llamados carcinosarcomas, son los mas comunes de los sarcomas uterinos, responsables de aproximadamente 8 nuevos casos por 1 millón de mujeres por año en el mundo, seguidos en frecuencia por LMS y SEE. Se ha descrito una mayor incidencia en mujeres de raza negra que en caucásicas (5). Los TMM son raros antes de los 40 años, a partir de entonces presentan una incidencia elevada con el aumento de la edad. El LMS tiene un pico de incidencia entre los 35 y 55 años. Entre los factores de riesgo asociados para el desarrollo de estos tumores se encuentran el uso de anticonceptivos orales para LMS y carcinosarcomas, radiación pélvica previa para adenosarcomas y TMM, edad avanzada, nuliparidad, síndromes genéticos y otras neoplasias padecidas. El uso de tamoxifen, índice de masa corporal mayor a 27 y disminución del riesgo para sarcomas uterinos por fumar indican una posible relación con el metabolismo de los estrógenos (6). Los TMM se clasifican en “homólogos” o “heterologos”, dependiendo del tipo de células que contengan. Los tumores homólogos contienen elementos malignos de tipos celulares normalmente encontrados en el útero, como glándulas y músculo liso. Las lesiones heterologas tienen cambios sarcomatosos en tipos celulares habitualmente no encontrados en el útero (condrosarcomas, rabdomiosarcomas, liposarcomas y osteosarcomas) (2). El comportamiento clínico y sobrevida global varían de acuerdo al subtipo histológico presente. Los TMM, los LMS y SEE de alto grado son clínicamente agresivos, con un patrón de extensión local, diseminación linfática y/o hematógena. Por otro lado, los adenosarcomas, los SEE y LMS de bajo grado tienen un comportamiento menos agresivo, con intervalos libres de enfermedad largos, con recurrencias habitualmente locales e indolentes (2). Se considera sin embargo, que todas estas neoplasias conllevan un pronóstico malo per se, incluso en etapas clínicas tempranas, debido a sus altos índices de recurrencia tanto local como a distancia (7). La mayoría de las series reportan índices de supervivencia a 5 años del 20-50% y a 10 años del 15-28%. La literatura muestra reportes de supervivencia media en rangos de 24 a 42 meses. La afección ganglionar pélvica al momento del diagnóstico pocas veces es reportada, dándose un 6 valor aproximado del 14-47% (8). La recurrencia metastatica esta reportada hasta en un 70%, con sobreviras libres de evento de solo 13 meses (7). Los factores predictivos para supervivencia global o libre de enfermedad mas frecuentemente mencionados son: etapa clínica, tipo y grado histológicos, índice mitótico, ploidia de DNA, sin tener relevancia alguna el tipo de manejo adyuvante posquirúrgico empleado (9). No existe un sistema de etapificacion adecuado y específico para estas neoplasias debido a su rareza y a la carencia de relevancia respecto al nivel de profundidad de invasión, es por esto que a nivel mundial se utiliza la etapificacion clínica de cáncer endometrial modificada de 1988 de la Internacional Federation of Gynecology an Obstetrics (FIGO) (5): Etapa I Confinada al cuerpo uterino. Etapa II Confinada a cuerpo y cervix uterino. Etapa III Confinada a la pelvis. Etapa IV Extensión fuera de la pelvis o afección a vejiga y/o recto. La mayoría de las pacientes se presentan clínicamente con sangrado uterino anormal, independientemente del tipo histológico. También pueden presentar descarga vaginal fétida o dolor pélvico debido a distensión uterina. Una masa polipoide protruyente a través del cervix o un útero crecido puede estar presente en casi la mitad de las pacientes. El diagnóstico frecuentemente se hace por biopsia endometrial o biopsia de la masa protruyente. Un frotis de Papanicolau puede revelar malignidad glandular. El LMS es difícilmente diagnosticado de manera preoperatorio debido a su origen en las capas musculares (2). El raspado endometrial solo es diagnostico en solo un 30% de los casos de LMS (10). Se considera en un reporte que la tomografía por emisión de positrones con F-fluorodeoxiglucosa (FDG-PET) es más eficaz para detectar sarcomas uterinos que el ultrasonido Doppler de alta resolución y la resonancia magnética. Reportan que la FDG-PET es positiva en 100% de los casos, mientras que la resonancia magnética y el ultrasonido solo en un 80 y 40% de los mismos, respectivamente (11). La cirugía es usualmente el manejo inicial tanto radical como diagnóstico y etapificador. La histerectomía extrafascial con salpingooforectomia bilateral parece una respuesta apropiada a la agresividad del LMS o del SEE, pero es probablemente inadecuada para los TMM. En este último caso se recomienda la linfadenectomia 7 pélvica o incluso paraaortica junto con omentectomia y biopsias peritoneales múltiples asociado a lavado abdominal. La salpingooforectomía esta reportada para mejorar el pronóstico de LMS y disminuir la recurrencia de SEE. El valor de la linfadenectomia también es altamente controversial (4). Algunos autores han reportado índices de afección ganglionar para etapas clínicas tempranas de LMS y SEE de 0 y 47% respectivamente (12), sin embargo otros grupos han reportado una frecuencia de metástasis ganglionares para etapas clínicas I y II no mayor al 3.5% (13). Las metástasis ganglionares se reportan con mayor frecuencia en la pelvis (37.5%) que en la región paraaortica (14.3%) (14). Independientemente del tipo histológico, la sobrevida a 3 años para pacientes con etapa clínica I que recibieron linfadenectomia no fue significativamente diferente de aquellos sin ésta (66 vs. 52.6%) (13). A pesar de resección quirúrgica completa, el índice de recurrencia puede alcanzar hasta el 61%, con recurrencia local hasta en el 50% de los casos, dentro de los primeros 2 años postratamiento (15). El LMS recurre fuera de la pelvis en casi el 80% de los casos, siendo más frecuentemente en pulmón, hígado y hueso (16). El tratamiento quirúrgico para una aparente solitaria metástasis se justifica solo si la enfermedad pélvica esta controlada (4). El hecho de que la radioterapia proporcione o no beneficio ha sido foco de mucha discusión. Algunos autores han demostrado mejoría en el control local de la enfermedad o en el periodo libre de enfermedad (17, 18, 19), mientras que otros sugieren inclusive mejoría en supervivencia global (20). Un estudio reciente aleatorizado controlado en 224 pacientes con sarcoma uterino en etapas clínicas tempranas mostró que la observación sola o la radioterapia tenían similares índices de sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global (ESGO 2003). Algunas instituciones han propuesto indicaciones para radioterapia adyuvante, incluyendo pacientes con >50% de invasión al miometrio, etapa clínica >I, grado histológico 3, o rodete vaginal corto en la histerectomía. No se ha definido así mismo, si la teleterapia es suficiente o debe combinarse con braquiterapia (21, 9). Dado el alto índice de recaída a distancia, el papel de la quimioterapia necesita de mayor estudio. Si la terapia sistémica adyuvante tiene o no impactoen la supervivencia en pacientes con sarcoma uterino actualmente no esta claro, pues los estudios prospectivos son escasos y difíciles de llevar a cabo en esta rara patología. Además, los resultados reportados en la literatura son muy heterogéneos (7). Hay un estudio 8 aleatorizado publicado con doxorubicina sola en etapas tempranas que no demostró beneficio significativo ni en sobrevida global ni en sobrevida libre de progresión (22). Otro estudio prospectivo pareado de casos y controles mostró que la quimioterapia adyuvante después de radioterapia pélvica es factible y prometedora (7). Los esquemas con mayor respuesta son los basados en platino, ifosfamida y doxorubicina, con respuestas hasta en un 30%. Varias drogas se han utilizado en combinación o monodroga, entre ellas: cisplatino, adriamicina, ifosfamida, ciclofosfamida, vincristina, etoposido. La quimioterapia neoadyuvante pudiera considerarse en el evento aislado de extensión a rectosigmoides o tumores considerados inicialmente inoperables (23). 9 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ¿Qué modalidad de tratamiento posquirúrgico en sarcomas uterinos ha sido el mas común en las pacientes del Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional “Siglo XXI” del IMSS en un lapso de 10 años y cuales son los factores pronósticos asociados a supervivencia global, supervivencia libre de recurrencia y supervivencia causa especifica? JUSTIFICACIÓN En México no se cuenta con información estadística pertinente respecto a mujeres con sarcoma uterino, y a nivel mundial no existe un consenso respecto al tratamiento óptimo de esta neoplasia debido a su rareza. Por esta misma circunstancia, se carece de estudios prospectivos al respecto y los trabajos reportados son pequeños. Las guías empíricas avocan a la cirugía como modalidad de tratamiento primario seguida de radioterapia cuando existe riesgo elevado de recurrencia local. El manejo adyuvante con radioterapia o terapia sistémica y sus respectivas indicaciones siguen siendo poco claros. El número de casos de mujeres con sarcoma uterino que se presentaron en el Departamento de Radio Oncología del Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI del IMSS fue de 17 para el año 2004 y de 16 para el año 2005 según estadísticas de la jefatura del servicio; y tanto su manejo como sus resultados no han sido estudiados. El crear una base de datos que nos provea de la información estadística importante que pueda servir en un futuro como grupo control para un subsecuente estudio pareado de casos-controles. 10 OBJETIVO GENERAL Evaluar pacientes con sarcoma uterino atendidas en el Hospital de Oncología del CMN SXXI del IMSS en los últimos 10 años para conocer los patrones de atención, los resultados asociados con el tratamiento multidisciplinario, la importancia pronostica de patología y los parámetros clínicos. OBJETIVOS ESPECIFICOS Conocer supervivencia global, la supervivencia libre de recurrencia, supervivencia causa-especifica, y la significancia de factores pronósticos patológicos y clínicos. 11 MATERIAL Y METODO POBLACION EN ESTUDIO: Pacientes con diagnostico de sarcoma uterino atendidas en el Hospital de Oncología de CMN SXXI del IMSS en los últimos 10 años. SITIO: Hospital de Oncología del Centro Medico Nacional Siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social. DISEÑO DEL ESTUDIO: Estudio retrospectivo, longitudinal, analítico, descriptivo y correlacional. CRITERIOS DE INCLUSION: Pacientes operadas y con el diagnostico histopatológico de sarcoma uterino que hayan recibido manejo en este hospital, y aquellos que hayan sido referidos de otras unidades para evaluación terapéutica, contar con información requerida en expediente clínico, cualquier etapa clínica. CRITERIOS DE EXCLUSION: Histologías diferentes a sarcoma, pacientes que no hayan recibido manejo en el Hospital de Oncología del CMN SXXI, ausencia de tratamiento quirúrgico, diagnóstico de cáncer endometrial, ausencia de información requerida en expediente clínico. DESCRIPCION GENERAL DEL ESTUDIO: Se revisaran de manera retrospectiva los expedientes clínicos correspondientes a mujeres con diagnostico de sarcoma uterino atendidas en el Hospital de Oncología del CMN SXXI del IMSS en un lapso de 10 años, aplicándose un cuestionario especifico a cada uno de ellos. Por tratarse de una patología cuya rareza es importante y ser un número muy reducido de casos, no amerita cálculo de muestra. Se realizará un análisis estadístico descriptivo no parametrico y un análisis estadístico correlacional parametrico que se llevara acabo con la utilización del programa Statistical Package for the Social Sciences. Se creó un instrumento de recolección de datos con el fin de obtener la información necesaria para la evaluación de las variables a investigar en cada uno de las pacientes de la muestra. 11 VARIABLES INDEPENDIENTES: Edad, tipo histológico, etapa clínica, grado histológico, tipo de cirugía, tipo de tratamiento adyuvante (radioterapia teleterapia sola, braquiterapia sola, tele y braquiterapia, quimioterapia sola, radioterapia y quimioterapia), esquema de radioterapia (técnica y dosis), esquema de quimioterapia, tiempo entre manejo quirúrgico y radioterapia, estado de resección (completa o incompleta), patrones de recurrencia (local o a distancia), patrones y grados de morbilidad. Estas variables serán recopiladas de los respectivos expedientes clínicos para integrarse en una base de datos que será analizada para describir las frecuencias simples así como posibles relaciones estadísticamente significativas con los objetivos específicos del estudio. VARIABLES DEPENDIENTES: Supervivencia global, supervivencia libre de recurrencia, supervivencia causa-especifica. Estas variables serán calculadas con el programa estadístico Statistical Package for the Social Sciences y se correlacionaran con las variables independientes para buscar significancias estadísticas. DEFINICION DE VARIABLES: -SUPERVIVENCIA GLOBAL: tiempo transcurrido desde el diagnostico hasta la muerte. Para fines del análisis estadístico, aquellas pacientes vivas egresadas de la unidad por quedar fuera de tratamiento oncológico se consideraran como muertas con actividad tumoral. -SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECURRENCIA: tiempo transcurrido desde el termino del tratamiento completo hasta el diagnostico clínico o imagenologico de recurrencia local o a distancia. -SUPERVIVENCIA CAUSA ESPECIFICA: tiempo transcurrido desde el término del tratamiento completo hasta la muerte por cáncer o última nota en el expediente. 12 ANALISIS ESTADISTICO: La supervivencia causa-especifica se analizará utilizando el método de Kaplan-Meier. La prueba de logaritmo-categoría (log-rank) se usara para comparar las curvas de supervivencia. La significancia pronostica de factores se determinara con el modelo regresivo de Cox univariado y multivariado. 13 RESULTADOS ANALISIS DESCRIPTIVO Se obtuvo una base de datos del sistema de cómputo de este hospital de todos los diagnósticos correspondientes a sarcoma uterino. En total fueron 167 pacientes durante el periodo de Diciembre de 1995 hasta Diciembre del 2005; de los cuales 91 pacientes no presentaban expedientes clínicos con información suficiente o fueron referidos de esta unidad a otro hospital, por lo que se obtuvo un universo total para el estudio de 76 pacientes que cumplieron cabalmente los criterios de inclusión establecidos. 63.16% 36.84% 1= menos 60 2= mas de 61 grupos de edad Gráfica 1.- Frecuencia de edad por grupos. La edad del grupo de tratamiento tuvo un rango inferior de 16 años para la paciente mas joven y 88 años para la mas longeva,con una media de edad del grupo de 54.5 años y una mediana de 53 años, con una desviación estándar de +/- 13.944 años. 14 El diagnostico fue establecido mediante histerectomía en 56 pacientes, que corresponde al 73.68% de la muestra. En 20 pacientes el diagnostico fue hecho por biopsia-legrado, siendo un 26.31% de la muestra. 1=LMS 2= M M 3=E E 4=otro 0 10 20 30 40 36.84% 30.26% 21.05% 11.84% Porcentaje Tipo histológico Gráfica 2.- Frecuencia de tipos histológicos. (LMS= Leiomiosarcoma, MM= mulleriano mixto, EE= estromal endometrial) El tipo histológico mas común correspondió a leiomiosarcoma con una frecuencia de 28 pacientes correspondiente al 36.84% de la muestra, seguido del mulleriano mixto en 23 pacientes (30.26%), y después el estromal endometrial en 16 pacientes (21.05%). En 9 pacientes (11.84%) la histología fue otra no especificada. 15 17.11% 10.53% 72.37% 1=I 2=II 3=III GRADO HISTOLÓGICO Gráfica 3.- Frecuencia de grados histológicos. En relación al grado histológico, el 73.68% de la muestra (56 pacientes) presento un grado 3, el 17.10% (13 pacientes) grado 1 y solo el 9.21% de la muestra (7 pacientes) grado 2. 1=I 2=II 3=III 4=IV 0 10 20 30 40 50 44.74% 9.21% 30.26% 15.79% Porcentaje Etapas clínicas FIGO Gráfica 4.- Frecuencia de etapas clínicas. La etapa clínica dada por la FIGO (ver anexo 2) obtuvo la siguiente frecuencia: 44.73% de la muestra (34 pacientes) etapa clínica I, 30.26% (23 pacientes) etapa clínica III, 15.78% (12 pacientes) etapa clínica IV, y solo el 9.21% (7 pacientes) una etapa clínica II. 16 1=solo qx 2=RT ext 3=RT y BQT 4=QT y tele 5=Qx y QT 6=QT +tele+BQt 0 10 20 30 40 50 60 70 7.89% 64.47% 18.42% 3.95% 1.32% 3.95% Porcentaje Tipo de manejo Gráfica 5.- Frecuencia de manejo radical ofrecido. (Qx = cirugía, tele = teleterapia, QT = quimioterapia, RT ext = radioterapia externa, BQT = braquiterapia) El manejo radical ofrecido en general obtuvo la siguiente frecuencia: cirugía sola a 6 pacientes (7.9% de la muestra), 1 paciente (1.3%) con cirugía y quimioterapia, solo radioterapia externa postoperatoria a 49 pacientes (64.5%), radioterapia externa con braquiterapia postoperatoria a 14 pacientes (18.4%), quimioterapia secuencial con teleterapia postoperatoria a 3 pacientes (3.9%), y 3 pacientes con teleterapia, braquiterapia y quimioterapia postoperatorias (3.9%). Nadie recibió braquiterapia sola, o quimio-radio concurrente como modalidad de tratamiento posquirúrgico. Del total de la muestra, 69 pacientes (90.78%) recibieron radioterapia en alguna modalidad, y el 9.21% (7 pacientes) no la recibieron. De las 69 pacientes que la recibieron, 56 fueron con intento adyuvante (41 con teleterapia y 15 con tele y braquiterapia) y 13 con intento paliativo (11 con teleterapia y 2 con tele y braquiterapia). Así pues, 17 pacientes en total recibieron braquiterapia en alguna modalidad. 17 1=si radical 2=si paliativo 3=no 0 20 40 60 80 73.68% 17.11% 9.21% Porcentaje Gráfica 6.- Porcentajes de pacientes que recibieron radioterapia. 1= teleterapia 3= tele y BQT 4=noRT 0 20 40 60 80 72.37% 18.42% 9.21% Pe r t ce nPorcentaje Modalidad de radioterapia Gráfica 7.- Frecuencia de modalidades de radioterapia. En relación al tipo de manejo quirúrgico (ver anexo 3), 36 pacientes (47.36% de la muestra total) se trataron inicialmente con una histerectomía PIVER I, 35 pacientes (46.05%) con histerectomía simple, y solo 6 pacientes (7.89%) con una histerectomía PIVER II. Al 19.73% de las pacientes (15 pacientes) se les realizó muestreo ganglionar pélvico con un promedio de ganglios de1 a 10; al 15.78% de la muestra (12 pacientes) se les realizó muestreo linfático retroperitoneal, con el mismo numero de ganglios obtenidos. Así pues, del total de la muestra, solo al 23.68% (18 pacientes) se 18 les realizó muestreo ganglionar (6 pélvico, 1 retroperitoneal y 11 ambos), y al 76.31% restante (58 pacientes) no se les realizó muestreo alguno. Del total de pacientes con muestreo ganglionar, solo el 22.22% (4 pacientes) presentaron positividad a metástasis ganglionares, las 4 pacientes tenían tumores mullerianos mixtos etapa clínica III, 3 pacientes con grado histológico 2 y una con grado 3, una de las pacientes con grado 2 fue muestra retroperitoneal positiva, las otras fueron metástasis pélvicas. En el 64.47% de la muestra (49 pacientes) la resección fue completa, quedando un 23.68% (18 pacientes) con residual tumoral microscópico y un 11.82% (9 pacientes) con residual tumoral macroscópico. Respecto al manejo con radioterapia, la dosis total promedio independientemente de la modalidad fue de 54.04Gy, con una media de 50Gy, un mínimo de 30Gy (4 pacientes) y un máximo de 80Gy (3 pacientes), con una desviación estándar de +/- 11.299Gy. 1=50 o menos 2=mas de 60Gy 0 20 40 60 80 72.46% 27.54% Porcentaje Dosis radioterapia Gráfica 8.- Frecuencia de dosis totales de radioterapia. De las pacientes que recibieron solo teleterapia (49 pacientes), la dosis promedio fue de 48.55Gy, con una media de 50Gy, un mínimo de 30Gy y un máximo de 70Gy, con una desviación estándar de +/-7.510Gy. Cuatro pacientes recibieron incremento con teleterapia con campo reducido. La dosis promedio de braquiterapia fue de 20.65Gy, con una media de 20Gy con un mínimo de 15Gy y un máximo de 30Gy, con una desviación estándar de +/-4.962Gy, en las 17 pacientes que la recibieron. 19 1=AT cupula 2=AT cervical 3=qx no onco. 4= no esp. 0 10 20 30 40 23.53% 17.65% 23.53% 35.29% Porcentaje Indicación Gráfica 9.- Indicaciones para braquiterapia. (AT = actividad tumoral, qx no onco = cirugía no oncológica, no esp. = no especificado) Las indicaciones para recibir braquiterapia no fue especificada en la mayoría de las pacientes (6 pacientes, 35.29%). En el 23.52% la indicación se estableció por afección a cúpula o paredes vaginales y otro 23.52% por cirugía no oncológica, y la extensión cervical fue la indicación para 3 pacientes (17.64%). La técnica mas común para ofrecer la teleterapia (ver anexo 4) fue la caja pélvica en un total de 65 pacientes (85.52%), 2 pacientes (2.63%) recibieron 2 campos pélvicos AP y PA, y otras 2 pacientes técnica de pala. Los esquemas utilizados para brindar la teleterapia variaron desde 30Gy/3Fx (1 paciente), 30Gy/10Fx; 40Gy/20Fx, 46.05Gy/15Fx, 45Gy/25Fx, 50Gy/25Fx, siendo éste último esquema el mas común (47 pacientes, 61.82%). La braquiterapia fue con alta tasa de dosis (HDR) en 10 pacientes (58.82%) y baja tasa de dosis (LDR) en 7 pacientes (41.17%). El esquema para LDR fue de 20Gy con Cs137 y para HDR 30Gy/6Fx con Cathetron, 15Gy/2Fx, 24Gy/3Fx, 21Gy/3Fx con Varian. 20 1= 0- 8 SEM 2=8 y más SEM 0 10 20 30 40 50 60 70 31,88% 68,12% Porcentaje Periodos en semanas Gráfica 10.- Tiempo entre cirugía y radioterapia. Con respecto a los periodos de tiempo entre modalidades de tratamiento, las frecuencias son las siguientes: la media de semanas entre cirugía y radioterapia fue de 9.77 semanas, con una mediana de 10, un mínimo de 3 y un máximo de 24, con una desviación estándar de +/-4.93 semanas. 21 1=0-30dias 2=31 y más 0 3 6 9 12 15 6,25% 93,75% Porcentaje Periodos en días Gráfica 11.- Tiempo entre teleterapia y braquiterapia. La mayoría de las pacientes que recibieron braquiterapia quedaron en un rango de días entre tele y braquiterapia de 16 a 30 días. El tiempo total de radioterapia quedo comprendido en promedio en un periodo de 8 a 15 semanas (75.936% de las pacientes). Los esquemas de quimioterapia adyuvante o paliativos utilizados fueron los siguientes: epirrubicina sola en un 38.09%, epirrubicina/ifosfamida en un 28.57%,vincristina/etoposido/ciclofosfamida en un 14.28%, ciclofosfamida y epi/cisplatino ambos en un 9.52% respectivamente. Las 7 pacientes que recibieron quimioterapia con intención adyuvante se distribuyeron con las siguientes características: la mayoría (6 pacientes) eran menores a 60 años, 2 tenían leiomiosarcoma, 2 estromal endometrial y 3 con otra histología; 4 fueron etapa clínica III, 2 etapa clínica I y 1 etapa clínica II; 5 mujeres tenían tumores de grado histológico 3, y 2 pacientes tenían grado histológico 2. 22 1=enteritis 2= proctitis 3= cistitis 4= radiodermitis 5=combinadas 0 20 40 60 80 71,21% 10,61% 6,06% 3,03% 9,09% Porcentaje Morbilidad Gráfica 12.- Morbilidad aguda por radioterapia. En relación a la morbilidad aguda por radioterapia (ver anexo 5), el 61% correspondió a enteritis, 9.1% a proctitis, 5.2% cistitis, 2.6% a radiodermitis y un 7.8% a alguna combinación de estas. El 45% correspondió a un grado I de la clasificación de la RTOG, un 32.5% a un grado II y solo un 6.5% a un grado III. Las pacientes con morbilidad importante (grado III) fueron 4 en total: 2 manejadas con histerectomía simple mas teleterapia sola, con técnica de caja pélvica y dosis de 50Gy en total; las otras 2 se manejaron con histerectomía PIVER I mas teleterapia sola, una con técnica de pala y dosis total de 30Gy, y la otra con el mismo tipo de cirugía mas muestreo linfático pélvico con teleterapia sola y técnica de caja pélvica hasta 50Gy. 23 1=enteritis 2= proctitis 3= cistitits 4= linfedema 0 5 10 15 20 50,0% 29,41% 14,71% 5,88% Porcentaje Morbilidad Gráfica 13.- Morbilidad tardía por radioterapia. Respecto a la morbilidad tardía por radioterapia, el 22.1% correspondió a enteritis, 13% a proctitis, 6.5% a cistitis y 2.6% a linfedema. El grado mas común de morbilidad según la clasificación de la RTOG fue el grado I con un 32.5%, luego el grado II con un 10.4% y solo un 1.3% de la muestra sometida a radioterapia presento morbilidad grado III. Solo 1 paciente curso con proctitis grado III y fue tratada con histerectomía simple mas teleterapia con caja pélvica y braquiterapia con dosis total de 80Gy. 24 22.37% 30.26% 43.42% 3.95% 1= local 2= distancia 3= ninguna 4=mixta recurrencia Gráfica 14.- Frecuencia de tipos de recurrencia. Con respecto al control logrado con las distintas modalidades de tratamiento radical, 33 pacientes (43.4%) estaban sin recurrencia al momento del análisis y 43 pacientes (56.57%) presentaron recurrencia, 39.53% (17 pacientes) local, 53.4% (23 pacientes) a distancia y 6.9% (3 pacientes) local y a distancia. Las recurrencias locales presentaron la siguiente frecuencia de afección por subsitio pélvico: 35% (7 mujeres) a órganos como vejiga, recto, colon; 30% (6 pacientes) a cúpula o pared vaginal, 15% (3 pacientes) recurrencia ósea pélvica, 10% (2 pacientes) ganglionar, 1 paciente a ingle, y otra paciente sin especificarse el subsitio. Solo 4 pacientes con recurrencia local fueron tratadas inicialmente (con intento curativo) con braquiterapia (1 fue recurrencia ósea, otra a órganos, y 2 a cúpula vaginal), todas con un periodo de tiempo entre tele y braquiterapia entre 16 y 30 días; el resto solo se manejo con teleterapia con caja pélvica. 25 El manejo quirúrgico inicial de estas pacientes con recurrencia local fue con la siguiente frecuencia: 12 pacientes se manejaron con histerectomía simple (5 pacientes recurrieron a órganos, 3 a cúpula vaginal, 2 ósea, 1 ganglionar y otra no especificada); 7 con histerectomía PIVER I (3 pacientes a cúpula vaginal, 2 a órganos, 1 a ingle y otra ósea), y 1 paciente con histerectomía PIVER II que tuvo recurrencia ganglionar. El 61.11% de las pacientes con recurrencia local y que recibieron radioterapia adyuvante recibieron dosis de 50Gy o menos, y el 38.8% restante recibió dosis mayores a 60Gy. Sitio recurrencia pélvica Total 1=no especificado 2=ósea 3=cúpula 4=ganglionar 5=órganos 6=ingle 1= teleterapia # pacientes 1 2 4 1 5 1 14 3= tele y braquiterapia # pacientes 0 1 2 0 1 0 4 4=no radioterapia # pacientes 0 0 0 1 1 0 2 Tabla 1.- Sitios de recurrencia pélvica en relación al tipo de radioterapia adyuvante. Sitio recurrencia pélvica Total 1=no esp 2=ósea 3=cúpula 4=ganglionar 5=órganos 6=ingle 1=HTA SIMPLE # pacientes 1 2 3 1 5 0 12 2=PIVER I # pacientes 0 1 3 0 2 1 7 3=PIVER II # pacientes 0 0 0 1 0 0 1 Tabla 2.- Sitio de recurrencia pélvica en relación al tipo de cirugía. 26 De las pacientes que presentaron recurrencia a distancia, solo 4 habían recibido inicialmente braquiterapia con intento radical y todas estas con un periodo entre tele y braquiterapia entre 16 y 30 días; el resto se manejaron con teleterapia caja pélvica; 11 pacientes con histerectomía simple, 13 con PIVER I, y 2 con PIVER II, como manejo radical inicial. 1=cirugía 2=QT 3=RT 4= ninguno 5= qx y RT 6=QT y RT 7=QX y QT 0 10 20 30 40 7.14% 33.33% 21.43% 2.38%4.76%4.76% Porcentaje Tratamiento de rescate Gráfica 15.- Frecuencia de modalidad de tratamiento de rescate. (QT = quimioterapia, RT = radioterapia, Qx = cirugía) De los sitios de recurrencia, la mayoría fueron a pelvis (39.53%), el resto fue a pulmón (30.3%), abdomen (23.25%), sistema nervioso central (2.32%), y otros sitios en un 4.65%. Las pacientes con recurrencia pulmonar recibieron manejo de rescate en las siguientes frecuencias: 1 con cirugía, 8 con quimioterapia, 2 con cirugía y quimioterapia, y 1 no se trató. Las mujeres con recurrencia abdominal se manejaron con rescates en la siguiente frecuencia: 4 con quimioterapia, 2 con radioterapia y 4 no recibieron tratamiento alguno. La única recurrencia a sistema nervioso central se trató con radioterapia. 27 Quienes cursaron con recurrencia a pelvis, recibieron manejo de rescate en la siguiente frecuencia: 3 recurrencias óseas se manejaron con radioterapia (2 pacientes) y quimio y radioterapia (1 paciente); de 6 mujeres con recurrencia a cúpula vaginal, 1 se manejó con radioterapia sola, 1 con quimioterapia sola, 1 con quimio y radioterapia, 1 con cirugía y radioterapia, y 2 pacientes no recibieron manejo; de 2 recurrencias ganglionares, 1 se manejó con quimioterapia y otra con radioterapia; de 6 recurrencias a órganos, 2 se manejaron con quimioterapia, 3 con radioterapia y 1 sin manejo alguno; la única paciente que recurrió a ingle se manejó con cirugía. 1= control 2=falla 0 20 40 60 80 100 12.2% 87.8% Porcentaje Gráfica 16.- Respuesta al tratamiento de rescate. 28 Respecto al control logrado con el tratamiento de rescate a las mujeres cuya enfermedad recurrió, solo 5 mujeres (11.62) lo alcanzaron, quedando 38 mujeres (88.37%) fuera de control a la recurrencia, sea por falla al tratamiento de rescate o por falta del mismo. Las 5 mujeres que lograron control presentaron las siguientes características: 1- Una mujer de 73 años presentaba un tumor de histología no especificada, etapa clínica I, grado 1, manejada con histerectomía PIVER I sin adyuvancia, recurrió a vejiga y recto y se rescató con teleterapia hasta 60Gy con caja pélvica e incremento a campo localizado. 2- Otra paciente de 42 años tenía un tumor estromal endometrial etapa clínica III, grado 1, manejada inicialmente solo con histerectomía simple, sin radioterapia; recurrió vagina y se rescató con teleterapia hasta 70Gy con caja pélvica y campo localizado. 3- Una mujer de 43 años, con tumor estromal endometrial, etapa clínica III y grado 1, manejada inicialmente con histerectomía PIVER I y radioterapia con caja pélvica hasta 50Gy, recurrió a pulmón y se rescatócon cirugía y quimioterapia (epirrubicina/ifosfamida). 4- Otra paciente de 52 años con leiomiosarcoma etapa clínica I, grado 3, manejada con histerectomía simple y radioterapia adyuvante hasta 50Gy con caja pélvica, recurrió a pulmón, rescatándose con cirugía solamente. 5- Y por ultimo, una mujer de 46 años con leiomiosarcoma etapa clínica I, grado 3, manejada con histerectomía PIVER I con muestreo ganglionar pélvico y radioterapia hasta 50Gy con caja pélvica, recurrió a retroperitoneo y se rescató con epirrubicina monodroga. 29 La media de seguimiento desde el momento del diagnostico hasta la ultima nota referida en el expediente fue de 17.31 meses (1.4 años), con una mediana de 12 meses, un mínimo de 5 meses y un máximo de 48 meses (2 años), con una desviación estándar de +/-12.187 meses. Al momento de la ultima consulta en la unidad, 37 pacientes se encontraron vivas sin actividad tumoral (48.7%), 22 pacientes vivas con actividad tumoral (28.9%) ,16 pacientes muertas con actividad tumoral (21.1%) y 1 paciente muerta sin actividad tumoral (1.3%). El tipo histológico más común, el leiomiosarcoma, se vio más frecuentemente en mujeres de 40 a 60 años de edad. El grado histológico mas alto y mas bajo (3 y 1 respectivamente) afectaron de manera similar y mas comúnmente a mujeres en rangos de edad de 40 a 70 años. La etapa clínica más comúnmente encontrada (EC I) se asocio con mayor frecuencia al tipo histológico de leiomiosarcoma y al grado histológico 3 en grupo de edades entre 60 a 70 años. Las pacientes con etapa clínica más avanzada (EC IV) presentaron así mismo más frecuentemente leiomiosarcomas grado3. Las pacientes con recurrencia local se asociaron con mayor frecuencia y de igual manera con histologías tipo leiomiosarcoma y mulleriano mixto de grados 3 en etapas clínicas III y IV. La mayoría de las que recibieron radioterapia adyuvante, recibieron dosis menores a 50Gy, el mayor porcentaje de las recurrencias pélvicas fue a órganos (recto, vejiga, etc.) y vagina en igual distribución. 30 sitio de recurrencia Total 1= pulmón 2= abdomen 3= sistema nervioso central 4=pelvis 5= otros reporte histopatológico LEIOMIOSARCOMA 8 2 0 7 1 18 MULLERIANO MIXTO 2 5 1 4 0 12 ESTROMAL ENDOMETRIAL 1 2 0 3 2 8 otro 2 2 0 1 0 5 Total 13 11 1 15 3 43 Tabla 3.- Sitio de recurrencia en relación a tipo histológico. Las pacientes que presentaron recurrencia a distancia tenían leiomiosarcoma grado 3 con etapa clínica III, en la mayoría de los casos. sitio de recurrencia Total 1= pulmón 2= abdomen 3= sistema nervioso central 4=pelvis 5= otros Grado histológico 1 1 0 0 3 0 4 2 3 1 0 0 1 5 3 9 10 1 12 2 34 Total 13 11 1 15 3 43 Tabla 4.- Sitio de recurrencia en relación a grado histológico. El mayor numero de pacientes que alcanzaron control al tratamiento de rescate posterior a recurrencia eran portadoras de tumores de histología estromal endometrial grado 1 con etapa clínica I; y las pacientes que presentaron falla a tal tratamiento mas comúnmente tenían leiomiosarcomas grado 3, etapas clínicas III y IV. Tanto las recurrencias a distancia como las locales fueron más comunes en mujeres sin manejo con braquiterapia, en quienes el tiempo entre tele y braquiterapia fue en el rango de 16 a 30 días y en quienes no recibieron quimioterapia adyuvante. 31 La mayoría de las mujeres tratadas con una histerectomía tipo PIVER II recibieron como adyuvancia solo teleterapia, mientras que las mujeres manejadas quirúrgicamente solo con histerectomía simple recibieron más comúnmente tele y braquiterapia Las mujeres a quienes se les realizó un muestreo ganglionar pélvico y/o retroperitoneal tenían más frecuentemente histología de tipo mulleriano mixto grado 3 y etapa clínica I, mientras que el leiomiosarcoma, grado 3, etapa clínica I fue más común en mujeres sin muestreo ganglionar. La mayoría de las pacientes que recibieron quimioterapia con intento adyuvante eran menores de 60 años, tenían histologías diferentes a leiomiosarcoma, estromal endometrial o mulleriano mixto, tenían etapas clínicas III y grado histológico 3. La adyuvancia asociada con braquiterapia se ofreció mas frecuentemente a mujeres con histologías leiomiosarcoma, grado 3, etapas clínicas I, en la mayoría no se especifico la indicación de la misma y en algunas, la indicación fue cirugía no oncológica, extensión a vagina o cervix. Tanto la enteritis y la proctitis (las dos modalidades mas comunes) aguda y crónica se asociaron con mayor frecuencia al uso de teleterapia sola (vs. tele y braquiterapia). Todas las modalidades de tratamiento de rescate presentaron frecuencias similares asociadas al control local y fallas. La manera de llegar a dosis de radioterapia mayores a 50Gy después de teleterapia fue en la siguiente frecuencia: 3 pacientes llegaron hasta 70Gy y 1 hasta 60Gy con incremento con teleterapia campo reducido; 4 pacientes llegaron hasta 65Gy, 1 hasta 66Gy, 7 hasta 70Gy, y 3 hasta 80Gy con el uso de braquiterapia. 32 incremento con teleterapia SI NO Total 30 Gy 0 4 4 45 Gy 0 4 4 46 Gy 0 2 2 50 Gy 0 39 39 60 Gy 1 0 1 61 Gy 0 1 1 65 Gy 0 4 4 66 Gy 0 1 1 70 Gy 3 7 10 dosis total RT 80 Gy 0 3 3 Total 4 65 69 Tabla 5.- Dosis total de radioterapia en relación a incremento con campo localizado. braquiterapia SI NO Total 30 Gy 0 4 4 45 Gy 1 3 4 46 Gy 0 2 2 50 Gy 0 39 39 60 Gy 0 1 1 61 Gy 1 0 1 65 Gy 4 0 4 66 Gy 1 0 1 70 Gy 7 3 10 dosis total RT 80 Gy 3 0 3 Total 17 52 69 Tabla 6.- Dosis total de radioterapia en relación al uso de braquiterapia. 33 La SUPERVIVENCIA GLOBAL estimada a 3 años fue del 62.7%. 0 10 20 30 40 SUPERVIVENCIA GLOBAL meses 50 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 C um S ur vi va l Gráfica 17.- Curva de Kaplan-Meier para supervivencia global. 34 La SUPERVIVENCIA CAUSA-ESPECIFICA estimada a 3 años fue del 62.4%. 0 10 20 30 40 50 SUPERVIVENCIA CAUSA-ESPECIFICA meses 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 C um S ur vi va l Survival Function Censored Gráfica 18.- Curva de Kaplan-Meier para supervivencia causa-especifica. 35 La SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECURRENCIA estimada a 3 años fue del 32.1%. 0 10 20 30 40 SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECURRENCIA meses 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 C um S ur vi va l Survival Function Censored Gráfica 19.- Curva de Kaplan-Meier para supervivencia libre de recurrencia. 36 ANALISIS UNIVARIADO El análisis univariado para SUPERVIVENCIA GLOBAL mostró significancia estadística para tipo histológico (p=0.01), etapa clínica (p= 0.0004), tipo de cirugía (p=0.01) y dosis total de radioterapia (p=0.003). VARIABLE VALOR DE p TIPO HISTOLOGICO 0.01 ETAPA CLINICA 0.0004 TIPO DE CIRUGIA 0.01 DOSIS TOTAL DE RADIOTERAPIA 0.003 Tabla 7.- Análisis univariado para supervivencia global. Con respecto al tipo histológico, el leiomiosarcoma corresponde al peor pronostico, seguido del mulleriano mixto y por ultimo del estromal endometrial, con una supervivencia estimada a 3 años del 29.7%, 72% y 94.4% respectivamente. En relación a la etapa clínica, el mejor pronóstico fue para las etapas I y II con supervivencias estimadas a 3 años del 85.6% y 57.1% respectivamente; obteniendo el peor pronostico las etapas III y IV con iguales supervivencias estimadas a 3 años de 36.4%. El tipo de cirugía con mejor pronóstico correspondió a la histerectomía PIVER I con una supervivencia estimada a 3 años del 81.7%, dejando a la histerectomía simple con un 29.7% de supervivencia estimada a 3 años. Las pacientes querecibieron radioterapia a dosis mayores de 50Gy tuvieron mayor supervivencia estimada a 3 años (71.3%) comparadas con quienes recibieron dosis totales menores a 50Gy (27.7%). 37 El análisis univariado para SUPERVIVENCIA CAUSA ESPECIFICA mostró significancia estadística para el tipo histológico (p=0.01), etapa clínica (p=0.0002), tipo de cirugía (p=0.01), dosis total de radioterapia (p=0.002) y uso de radioterapia adyuvante (p=0.02). VARIBALE VALOR DE p TIPO HISTOLOGICO 0.01 ETAPA CLINICA 0.0002 TIPO DE CIRUGIA 0.01 DOSIS TOTAL DE RADIOTERAPIA 0.002 RADIOTERAPIA ADYUVANTE 0.02 Tabla 8.- Análisis univariado para supervivencia causa especifica. El mejor pronostico fue asociado al tipo histológico estromal endometrial, seguido por mulleriano mixto y leiomiosarcoma, con supervivencias estimadas a 3 años del 94.4%, 69.8% y 29.7%, respectivamente. Las etapas clínicas III y IV conllevaron el peor pronostico con supervivencias estimadas a 3 años respectivas de 36.5% y 34%, mientras que la etapa clínica I y II obtuvieron supervivencias estimadas a 3 años del 85.6% y 57.1% respectivamente. El tipo de manejo quirúrgico resulto a favor de la histerectomía tipo PIVER I en comparación con la histerectomía simple, con supervivencias estimadas a 3 años de 81.2% y 29.7%, respectivamente. Las mujeres con radioterapia a dosis menores a 50Gy cursaron con menor supervivencia estimada a 3 años (27.1%) en comparación a quienes recibieron dosis mayores a 50Gy (70.9%). La mejor supervivencia en relación al manejo posquirúrgico fue para quienes se trataron con radioterapia adyuvante, mostrando una supervivencia estimada a 3 años del 73.74%, comparada con una supervivencia estimada al mismo tiempo del 64.29% en quienes no recibieron radioterapia. 38 El análisis univariado para SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECURRENCIA mostró significancia estadística para el grado histológico (p=0.04), etapa clínica (p=0.02), dosis total de radioterapia (p=0.003), uso de quimioterapia adyuvante (p=0.01), edad (p=0.03) y uso de radioterapia adyuvante (p=0.01). VARIBALE VALOR DE p GRADO HISTOLOGICO 0.04 ETAPA CLINICA 0.02 DOSIS TOTAL DE RADIOTERAPIA 0.003 QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE 0.01 EDAD 0.03 RADIOTERAPIA ADYUVANTE 0.01 Tabla 9.- Análisis univariado para supervivencia libre de recurrencia. Con respecto al grado histológico, el grado 1 conllevo mejor pronostico, seguido del 2 y del 3 con una supervivencia estimada a 3 años del 62.6%, 41.6% y 23.8% respectivamente. En relación a la etapa clínica, las mejores supervivencias estimadas a 3 años se observaron en etapas I y II con porcentajes de 46.7% y 28.5% respectivamente. El peor pronostico fue para etapa clínica III con supervivencia estimada a 3 años del 21.3%, y para etapa clínica IV una del 27.2%. Las dosis totales de radioterapia mayores a 50Gy se asociaron a una supervivencia estimada a 3 años del 36.7% en contraparte a dosis menores de 50Gy (11.1%). El uso de quimioterapia adyuvante se asocio a menor supervivencia estimada a 3 años (25%) en comparación con la ausencia de su utilización (26.9%). Las pacientes mayores de 60 años de edad tuvieron una supervivencia estimada a 3 años mejor que las menores de 60 años (45.8% vs. 24.4%). La modalidad de manejo posquirúrgica asociada a mejor supervivencia estimada a 3 años fue la radioterapia adyuvante con un 41.8%, en comparación con un 21.43% en quienes no recibieron radiaciones. 39 ANALISIS MULTIVARIADO El análisis multivariado para SUPERVIVENCIA CAUSA ESPECIFICA demostró valor pronostico significativo para el uso de radioterapia adyuvante (p=0.09), etapa clínica (p=0.07) y para tipo histológico (p=0.02). VARIBALE VALOR DE p RIESGO RELATIVO RADIOTERAPIA ADYUVANTE 0.09 2.5 ETAPA CLINICA 0.07 2.9 TIPO HISTOLOGICO 0.02 6.3 Tabla 10.- Análisis multivariado para supervivencia causa especifica. El uso de radioterapia adyuvante disminuye el riesgo de muerte por cáncer 2.5 veces; la etapa clínica mayor (EC III y IV) y tener tipo histológico diferente al estromal endometrial aumentan el riesgo de muerte con riesgos relativos de 2.9 y 6.3 veces, respectivamente. 40 El análisis multivariado para SUPERVIVENCIA GLOBAL demostró valor pronostico significativo para el grado histológico (p=0.01) y etapa clínica (p=0.006) VARIBALE VALOR DE p RIESGO RELATIVO GRADO HISTOLOGICO 0.01 6.6 ETAPA CLINICA 0.006 4.2 Tabla 11.- Análisis multivariado para supervivencia global. El grado histológico y la etapa clínica mayores, aumentan el riesgo de muerte con riesgos relativos de 6.6 y 4.2 veces, respectivamente. El análisis multivariado para SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECURRENCIA demostró valor pronostico significativo para edad (p=0.07), grado histológico (p=0.06), etapa clínica (p=0.001) y radioterapia adyuvante (p=0.08). VARIBALE VALOR DE p RIESGO RELATIVO EDAD 0.07 1.8 GRADO HISTOLOGICO 0.06 1.9 ETAPA CLINICA 0.001 3.4 RADIOTERAPIA ADYUVANTE 0.08 1.8 Tabla 12.- Análisis multivariado para supervivencia libre de recurrencia. El tener edad menor a 60 años aumenta el riesgo relativo de recurrencia 1.8 veces; a mayor grado histológico y mayor etapa clínica, el riesgo de recurrencia se incrementa 1.9 y 3.4 veces, respectivamente. El uso de radioterapia adyuvante disminuye el riesgo de recurrencia 1.8 veces. 41 DISCUSION -Se obtuvo un total de 167 pacientes con diagnostico histopatológico de sarcoma uterino, de los cuales solo 77 pacientes reunieron los criterios de inclusión establecidos para el análisis. -La mediana de edad de las pacientes fue de 53 años, y en nuestra serie se encuentra que la edad menor a 60 años incrementa el riesgo relativo de recurrencia tanto local como a distancia 1.8 veces. Esto probablemente en relación a que tuvieron mayor tiempo de vida para la demostración clínica de las recurrencias. Esto no concuerda con los reportes de la literatura mundial en donde el mejor pronóstico se ve asociado a edades más tempranas. -El 73.68% de las pacientes se diagnosticaron por cirugía, lo que refleja que en la mayoría de ellas, no existía un diagnostico de malignidad previo a la programación del procedimiento y que éste no fue adecuado quizás desde el punto de vista oncológico, es decir, se realizó una cirugía para una enfermedad benigna y como hallazgo patológico se determina que es una neoplasia maligna, cuyos requisitos quirúrgicos deberían ser probablemente diferentes a los realizados. -En el 36.84% de las pacientes, el tipo histológico correspondió a leiomiosarcoma, siendo el más común para la muestra. Esto no concuerda con lo reportado en otras series, en donde el tumor mulleriano mixto es el más frecuentemente encontrado. En nuestra serie, el leiomiosarcoma esta asociado a la etapa clínica mas común que fue la I, así como a la mas avanzada (EC IV). Así mismo, tanto las recurrencias a distancia como las locales, están vinculadas de manera importante al leiomiosarcoma en cuestión de frecuencia, lo cual esta reportado en la literatura, estimando que aproximadamente un 80% de estos tumores recaen fuera de la pelvis. Este tipo histológico es el que mas se encontró en las mujeres que fallaron al manejo de las recurrencias. El leiomiosarcoma, según el análisis de esta serie, conlleva el peor pronóstico para supervivencia global y causa-especifica en el análisis univariado, manteniendo tal peso en el análisis multivariado para supervivencia causa específica, en donde se evidencia que el ser portadora de una histología diferente al estromal endometrial, aumenta 42 significativamente el riesgo de muerte a consecuencia de la neoplasia. Estos datos concuerdan claramente con los reportes de la literatura y reflejan la naturaleza agresivade la estirpe tumoral. -El 73.68% de las pacientes de nuestra serie presenta tumores de poca diferenciación, es decir, grado histológico 3, mismo que como factor adverso para supervivencia y recurrencia, es comúnmente referido en las series mundialmente reportadas. El grado histológico 3 esta fuertemente vinculado con las recurrencias tanto locales como a distancia, y a la falla al manejo de las mismas. En el análisis univariado para supervivencia libre de recurrencia, el grado histológico tiene peso significativo al demostrar una supervivencia estimada a 3 años del 23.8% para el grado 3, en comparación con un 62.6% para el grado 1. Este hallazgo se mantiene presente en el análisis multivariado para supervivencia libre de recurrencia y supervivencia global, lo que pudiera inferir que el tener sarcomas uterinos de alto grado histológico, confiere mayor riesgo de muerte y recurrencia. -La etapa clínica mas común en este estudio fue la I de la FIGO correspondiendo a un 44.73% de las pacientes. Al igual que lo reportado mundialmente, las etapas clínicas avanzadas (III y IV de la FIGO) se asociaron a mayor índice de recurrencias locales y a distancia y falla a sus respectivos tratamientos. Esta observación se hace evidente en el análisis uni y multivariado para supervivencia global, supervivencia causa-especifica y supervivencia libre de recurrencia, alcanzando significancia estadística en todos los análisis. La mayoría de las series mundiales, al igual que ésta, dan peso pronóstico importante para la etapa clínica, lo cual es de esperarse debido a la mayor extensión anatómica tumoral. -En ésta serie, el mejor pronóstico, con significancia estadística, relacionado a supervivencia libre de recurrencia y control de las mismas, lo presentaron las mujeres con tumores tipo estromal endometrial, grado 1 y etapa clínica I. -En este estudio, el tipo de técnica quirúrgica fue casi de igual frecuencia para la histerectomía tipo PIVER I y para la histerectomía simple, de las cuales solo al 23.68% se les realizo muestreo ganglionar ya sea pélvico o retroperitoneal, y solo el 22.22% de los muestreos revelaron positividad a metástasis. Esto refleja lo descrito con respecto a 43 la historia natural de la enfermedad, en donde el rango de afección ganglionar al momento del diagnostico se encuentra en parámetros del 3.5% para el leiomiosarcoma, y del 14% al 47% para las otras histologías, indicando que la principal vía de diseminación de los sarcomas es hematógena y por contigüidad. Sin embargo, en nuestro estudio, las 4 pacientes con metástasis ganglionares tenían tumores mullerianos mixtos de alto grado, esto en relación a los porcentajes anteriormente comentados. Así mismo, debemos considerar que la mayoría de la muestra tenía etapas clínicas tempranas y que la afección ganglionar pudiera estar en relación a éstas. El análisis univariado para supervivencia global y supervivencia causa-especifica favorecen a la histerectomía tipo PIVER I, sin embargo en el análisis multivariado, el tipo de cirugía realizado carece de poder estadístico pronostico. Podríamos concluir pues que el tipo de cirugía y la realización de muestreo ganglionar no impactan de manera significativa en el pronóstico de las pacientes analizadas, seguramente a consecuencia del escaso número de pacientes en cada grupo. -La modalidad de tratamiento posterior a cirugía mas común correspondió a la radioterapia externa sola en un 64.5% de las pacientes, con una mediana de tiempo entre cirugía y radioterapia de 10 semanas. En este análisis vemos reflejado la carencia de consenso en cuanto al uso o no de braquiterapia y quimioterapia, las indicaciones para el uso de una u otra no están claros en la literatura y mas aún, el beneficio de ellas no esta bien establecido en los reportes mundiales. Sin embargo, el tipo de manejo adyuvante más consistente lo constituye la radioterapia externa, con reportes de mejoría en control local, sin modificar la supervivencia en varias series. El uso de radioterapia adyuvante tiene peso significativo en nuestro estudio para el análisis uni y multivariado de supervivencia causa-especifica y supervivencia libre de recurrencia, (no así para supervivencia global). Sería de esperarse que el uso de braquiterapia asociado a la radioterapia externa impacte de manera más contundente en los análisis, sin embargo en nuestra serie, el número de mujeres tratadas con esta modalidad de tratamiento combinado es muy pequeño, lo que le resta peso estadístico. Lo más relevante de mencionar aquí es que, para el análisis multivariado, el tiempo entre tratamientos postquirugicos no tiene impacto estadístico, lo cual para un centro oncológico como el nuestro es sumamanete importante pues el tiempo entre cirugía y radioterapia y entre tele y braquiterapia es bastante alargado dado el diferimiento de citas a consecuencia de el gran volumen de pacientes referidos. 44 -En relación al manejo con radioterapia, la técnica mas común de tratamiento fue la caja pélvica de 4 campos en el 81.8% de las pacientes. La dosis total de radioterapia sola o combinada con braquiterapia fue en promedio de 54.04Gy. En el análisis univariado para los 3 tipos de supervivencia, la dosis mayor a 50Gy tiene un peso estadístico positivo. En el análisis de recurrencias locales, se evidencía que el uso de dosis totales mayores a 60Gy se asocia con menores recurrencias de este tipo; así pues, la dosis total de radioterapia tiene un impacto pronóstico que ha sido reportado en otras series publicadas y la manera de alcanzarla a dosis mayores de 60Gy puede ser con incremento a campo localizado con teleterapia o braquiterapia, con índices de morbilidad aceptables. -El uso de braquiterapia y tiempo entre tele y braquiterapia menor a 16-30 días se ve relacionado en frecuencia a menor numero de recurrencias tanto locales como a distancia, empero, esta observación carece de significancia estadística al momento de análisis uni o multivariado. -La utilización de quimioterapia adyuvante no mostró peso pronóstico en el análisis univariado ni multivariado en nuestra serie. Es probable que exista algún sesgo en selección de pacientes candidatas a recibir quimioterapia, en nuestra serie, las 7 mujeres que recibieron quimioterapia con intento adyuvante eran en su mayoría menores de 60 años, la distribución por tipo histológico fue heterogénea, pero con etapas clínicas avanzadas y alto grado histológico la mayoría. Algunos reportes en la literatura concuerdan con el hallazgo de que su uso resulta adverso y no apoyan claramente la utilización de esta modalidad de tratamiento por falta de evidencia que le sustente. El número de mujeres que recibieron quimioterapia en nuestra muestra es mínimo y evidentemente resta poder estadístico para poder concluir beneficio o no de su uso. -En nuestro estudio, el análisis de morbilidad reveló que la mayoría de las mujeres tratadas cursaron con enteritis y proctitis grado I de la RTOG, tanto de manera aguda como de manera tardía, siendo la morbilidad aguda más común que la tardía. Los casos de morbilidad aguda grave están asociados a esquemas de tratamiento y dosis de radioterapia similares al resto de las pacientes con morbilidad leve, lo que hace pensar 45 que el grado de morbilidad esta en relación a idiosincrasia de cada paciente. En el caso de la única paciente que presentó morbilidad crónica grave, si existió una relación clara con respecto al uso de braquiterapia y dosis total alcanzada (80Gy). Todo esto nos traduce que el tratamiento adyuvante a la cirugía con radioterapia es adecuadamente tolerado por la mayoría de las pacientes, lo cual concuerda con las casuísticas de otras series publicadas. -La mayoría de las pacientes del estudio presentaron recurrencia (56.57%), siendo la local mas frecuente que la recurrencia adistancia. La recurrencia local pélvica esta reportada más frecuentemente a órganos como recto o vejiga, seguida de cúpula o pared vaginal. Solo 4 de estas mujeres se trataron inicialmente con braquiterapia, y la mayoría de las que recibieron radioterapia la recibieron a dosis menores de 50Gy. No se puede determinar una relación entre el tipo de cirugía y patrón de recurrencia, pues ambos tipos de histerectomía tienen similares frecuencias de recurrencia local, pero quizás al utilizar dosis mayores a 60Gy con braquiterapia se pudiera reducir el índice de recurrencias locales. Pulmón y abdomen fueron los sitios mas afectados como recurrencia a distancia. La mayoría se manejo con quimioterapia como modalidad única, obteniendo falla en el 88.37% de los casos. Esto refleja claramente la importancia del manejo local adyuvante y demuestra que una vez presentada la recurrencia, el pronóstico es ominoso y la posibilidad de control es mínima. Nuestro análisis concuerda perfectamente con los reportes acerca de la historia natural de esta enfermedad, en donde la recurrencia parece elemento inevitable y principal causa de muerte en las afectadas, y revela un beneficio con peso estadístico en el análisis multivariado para el uso de radioterapia adyuvante en relación a índices de recurrencia local y supervivencia causa específica. 46 CONCLUSIONES -En el Hospital de Oncología del Centro Medico Nacional Siglo XXI, las mujeres con sarcoma uterino se han manejado durante los últimos 10 años con cirugía y radioterapia externa sola adyuvante como principal modalidad. -Los principales factores pronósticos para supervivencia global, después de recibir el tratamiento radical con cirugía y radioterapia son el grado histológico y la etapa clínica en el análisis multivariado; y tipo histológico, etapa clínica, tipo de cirugía y dosis total de radioterapia en el análisis univariado. -En la supervivencia causa especifica, los factores pronósticos que repercuten en el análisis multivariado son uso de radioterapia adyuvante, etapa clínica y tipo histológico; y para el análisis univariado tipo histológico, etapa clínica, tipo de cirugía, dosis total de radioterapia y la radioterapia adyuvante. -Para la supervivencia libre de recurrencia los factores pronósticos con peso estadístico en el análisis multivariado son la edad, grado histológico, la etapa clínica y el uso de radioterapia adyuvante; y para el univariado son el grado histológico, la etapa clínica, dosis total de radioterapia, uso de quimioterapia adyuvante, la edad y la radioterapia adyuvante. -El uso de radioterapia de manera adyuvante a la cirugía impactó de manera significativa en el periodo libre de recurrencia y supervivencia causa específica. -La dosis total de radioterapia, independientemente de la modalidad de darla, debe ser mayor a 50Gy, debido a que dosis menores tienen un impacto negativo en el pronóstico, e idealmente mayores a 60Gy, ya que el índice de recurrencias locales fue menor en mujeres tratadas con braquiterapia con dosis por encima de ésta dosis. -Es necesario establecer guías de manejo que nos permitan brindar a la pacientes un manejo adyuvante con radioterapia, individualizado al tipo de neoplasia y explorar sin miedo la mejor opción para brindar una dosis igual o mayor a 60Gy, limitando la morbilidad aguda y tardía. -A la luz de los resultados del presente estudio, no debemos desechar el uso de braquiterapia aunado a la teleterapia ya que ha permitido escalar la dosis total de radioterapia y parece asociarse a una disminución en las recurrencias locales. 47 REFERENCIAS 1. - Perez C. 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EJSO 2001;27:282-285. 51 ANEXO 1 RECOLECCION DE DATOS SARCOMA UTERINO 1.-NOMBRE:________________________________________ 2.- No AFILIACION_______________________ 3.-EDAD:_______________ 4.-DX HECHO POR: 1) LEGRADO BIOPSIA. 2) CIRUGIA 3) OTRO 5.-FECHA DEL DIAGNOSTICO: ________________________ 6.- RHP: 1) LEIOMIOSARCOMA. 2) MULLERIANO MIXTO 3) ESTROMAL ENDOMETRIAL 7.- ETAPA CLINICA (FIGO): 1) I 2) II 3) III 4) IV 8.-GRADO HISTOLOGICO: 1) I 2) II 3) III 9.-TIEMPO ENTRE CIRUGIA Y RT (SEMANAS): 10.- TIPO DE CIRUGÍA: 1) HTA SIMPLE 2) PIVER I. 3) PIVER II 4) PIVER III 11.-LINFA PELVICA: 1) SI 2) NO 12.- NUMERO GANGLIOS: __________________________________. 13.-LINFA RETROPERITONEAL: 1) SI 2) NO 14.-NUMERO DE GANGLIOS: _______________________________. 15.-ESTADO DE RESECCION: 1) COMPLETA 2) RESIDUAL MICRO 3)RESIDUAL MACROSCOPICO. 16.- MODALIDAD DE RADIOTERAPIA: 1) SOLO TELE 2) SOLO BQT 3) AMBAS 17.-DOSIS TELETERAPIA: __________________ 18.- TECNICA DE TELETERAPIA: 1) CAJA 4 CAMPOS 2) AP Y PA 3) OTRA 19.- BRAQUITERAPIA: 1) SI 2) NO 20.- TIPO DE BQT: 1) LDR 2) HDR 21.-DOSIS DE BQT ________________________ 52 22.-TIEMPO ENTRE TELETERAPIA Y BQT (DIAS) __________________________ 23.-TIEMPO TOTAL DE RT (SEMANAS) ________________________ 24.-QUIMIOTERAPIA RADICAL: 1) SI 2) NO 25.-ESQUEMA QUIMIOTERAPIA: 1) Eprrubiciba 2) Epirrubicina/CDDP 3) Epirrubicina/Ifosfamida 4) Ciclofosfamida 5) VEC. 25.-TIEMPO DESDE DIAGNOSTICO HASTA ULTIMA CONSULTA (MESES)________________ 26.-MORBILIDAD AGUDA: 1) ENTERITIS 2) PROCTITIS 3) CISTITIS 4) RADIODERMITIS 5) OTRAS 27.-GRADO MORBILIDAD AGUDA RTOG: 1)I 2)II 3)III 4)IV 28.- MORBILIDAD TARDIA 1) ENTERITIS 2) PROCTITIS 3) CISTITIS 4) LINFEDEMA 29.-GRADO MORBILIDAD TARDIA: 1) I 2) II 3) III 4) IV 30.-RCURRENCIA: 1) LOCAL 2) DISTANCIA 3) NINGUNA 31.-FECHA DE RECURRENCIA:____________________________ 32.-INTERVALO LIBRE DE ENFERMEDAD (meses): 33.- SITIO RECURRENCIA: 1) PULMON 2) ABDOMEN 3) SNC 4) PELVIS 5) OTROS 34.-TRATAMIENTO DE RESCATE: 1) CIRUGÍA 2) QT 3) RT 35.- RESPUESTA AL RESCATE: 1) CONTROL 2) FALLA 36.-ESTADO A ÚLTIMA CONSULTA 1) VCAT 2) VSAT 3) MCAT 4) MSAT 5) PCAT 6) PSAT 37.-TIEMPO DESDE DX HASTA ULTIMA CONSULTA O MUERTE (meses):_____ 53 ANEXO 2 Etapificacion clínica de cáncer endometrial modificada de 1988 de la Internacional Federation of Gynecology an Obstetrics (FIGO): Etapa I Confinada al cuerpo uterino. Etapa II Confinada a cuerpo y cervix uterino. Etapa III Confinada a la pelvis. Etapa IV Extensión fuera de la pelvis o afección a vejiga y/o recto. ANEXO 3 Tipos de histerectomías: Histerectomía Simple = Sin salpingooforectomia bilateral ni rodete vaginal. Histerectomía Total Abdominal (Extrafascial, PIVER I) = salpingooforectomia bilateral, resección del cervix y tejidos adyacentes con pequeño rodete de cúpula vaginal en un plano fuera de la fascia pubocervical. Histerectomía Radical Modificada Extendida (PIVER II) = salpingooforectomia bilateral, resección de cervix y vagina superior, incluyendo tejidos paracervicales, con disección de los uréteres en el túnel paracervical hasta su entrada a la vejiga. Puede acompañarse o no con linfadenectomia. Histerectomía Abdominal Radical (PIVER III) = salpingooforectomia bilateral, incluye linfadenectomia pélvica bilateral, resección parametrial mas extendida (hasta la pared pélvica), con rodete vaginal de 2-3cm. ANEXO 4 Técnicas de radioterapia externa: Caja Pélvica = 4 campos pélvicos: 1 anteroposterior, 1 posteroanterior opuesto, y 2 campos laterales opuestos. 2 Campos Pélvicos = Un campo pélvico anteroposterior y uno posteroanterior opuesto. Pala = Un campo anteroposterior y otro posteroanterior opuestos, cubriendo retroparitoneo y pelvis. 54 ANEXO 5 Criterios de morbididad de la RTOG (Radiation Therapy Oncology Group). TOXICIDAD Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Piel Sin cambio sobre basal. Eritema, depilación, descamación seca, sudoración disminuida. Eritema brilloso, descamación húmeda en parches, edema moderado. Descamación húmeda confluente aparte de pliegues, edema con fóvea. Ulceración, hemorragia o necrosis. Gastrointestinal Baja Sin cambio. Frecuencia aumentada o cambio en la calidad de hábitos intestinales sin requerir medicación. Incomodidad rectal no requiriendo analgésicos. Diarrea requiriendo drogas parasimpaticoliticas Descarga mucosa no requiriendo toallas sanitarias. Dolor rectal o abdominal requiriendo analgésicos. Diarrea ameritando apoyo parenteral. Descarga mucosa o sanguinolenta severa ameritando toallas sanitarias. Distensión abdominal. Obstrucción aguda o subaguda, fístula o perforación. Sangrado ameritando transfusión. Dolor abdominal o tenesmo ameritando descompresión con sonda o derivación intestinal. Genitourinaria Sin cambio. Frecuencia de uresis o nicturia al doble de antes del tratamiento, disuria o urgencia sin requerir medicación. Frecuencia de uresis o nicturia menos frecuente que cada hora, disuria o urgencia, espasmo vesical requiriendo anestésico local. Frecuencia con urgencia o nicturia cada hora o mas frecuente, dolor pélvico o espasmo vesical requiriendo narcóticos frecuentemente, hematuria con o sin coágulos. Hematuria requiriendo transfusión, obstrucción vesical secundaria a un coágulo, ulceración o necrosis. 55 Portada Índice Introducción Antecedentes Pregunta de Investigación Justificación Objetivo General Objetivos Específicos Material y Métodos Resultados Análisis Univariado Análisis Multivariado Discusión Conclusiones Referencias Anexos
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