Efecto-de-la-benfotiamina-en-modelos-de-dolor-inflamatorio-y-neuropatico

Vista previa del material en texto

FUN•A•A EN 11!!1&• 
UNIVERSIDAD DEL VALLE DE MÉXICO 
CAMPUS CHAPULTEPEC 
ESCUELA DE QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO 
INCORPORADA A LA UNAM 
"EFECTO DE LA BENFOTIAMINA EN MODELOS DE 
DOLOR INFLAMATORIO Y NEUROPÁTICO" 
T E S 1 S 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
QUÍMICA FARMACÉUTICA BIÓLOGA 
PRESENTA: 
GABRIELA MARÍA SÁNCHEZ RAMÍREZ 
DIR. DE TESIS: Q.F.B. ESPERANZA HERNÁNDEZ KOELIG 
DR. VINICIO GRANADOS SOTO 
MÉXICO, D.F. 2005 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
DERECHOS RESERVADOS © 
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL 
 
Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal 
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). 
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea 
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para 
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo 
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, 
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
Químico Farmacéutico Biólogo 
Universidad del Valle de México 
JURADO ASIGNADO 
PRESIDENTE: M. ISIDRO HINOJOSA LÓPEZ 
VOCAL: Q.F.B. ESPERANZA HERNÁNDEZ KOELIG 
SECRETARIO: Q.F .B. BENJAMIN FERNÁNDEZ FERNÁNDEZ 
1er. SUPLENTE: M. JUAN ANTONIO GIMÉNEZ SCHERER 
2°. SUPLENTE: Q.F.B. SANTIAGO AMADO SALAZAR LÓPEZ 
La parte experimental de esta tesis se realizó en el laboratorio 12 del 
Departamento de Farmacobiología del Centro de Investigación y de Estudios 
Avanzados (Cinvestav-Coapa) bajo la dirección del Dr. Vinicio Granados Soto. 
Q.F.B. Esperanza Hernández Koelig 
Director de Tesis 
Interno 
¡; L 
Dr. Vinicio Granados Soto 
Director de Tesis 
Externo 
Gabriela María Sánchez Ramírez 
Sustentante 
El dolor es como las nubes; cuando estamos dentro de él sólo vemos 
gris tedioso y trágico; pero en cuanto se aleja y lo dora el sol del 
recuerdo, ya es gloria, transfiguración y majestad . 
Amado Nervo 
AGRADECIMIENTOS 
Hoy te doy gracias señor por el don de la vida, por la salud y una familia . Por un 
amanecer, porque todos los días puedo volver a empezar y continuar mi camino, 
ni el tiempo ni la distAncia podrá hacerme olvidar todo el amor recibido. 
A mis abuelos 
Por enseñarme la disciplina que ha fundamentado la estructura de mi vida . 
A mis padres 
Por darme la fuente de la vida, por ser mis dos grandes pilares, por estar atrás de 
mi dándome la fuerza que necesito para seguir mi camino, por su apoyo, 
compresión y amor, en todos mis proyectos y exigir mi fortaleza cuando ha sido 
necesario, por compartir sus vidas conmigo forjando mi educación con valores y 
conocimientos. Nunca podré pagar tanta riqueza recibida a lo largo de mi vida y 
siempre estaré profundamente agradecida. 
Querido papá 
Me alegro que hayas elegido a mamá, gracias por tu fortaleza , tu confianza, por 
todo el amor que me has dado en la vida , por cuidarme, protegerme, por estar ahí 
y motivarme continuamente a seguir adelante, te lo agradezco de todo corazón. 
Eres un gran padre y te quiero mucho. 
Querida mamá 
Me alegro que hayas elegido a papá, a través de ti he recibido todo el amor, 
ternura, sensibilidad, que una madre puede darle a sus hijos ese amor que ha 
quedado firme en mi corazón, gracias por tus cuidados, desvelos, protección , 
dedicación, cariño, apoyo, confianza, por la fuerza recibida, que me alienta a ser 
mejor cada día. Por estar siempre que te necesito, por hacer que mi vida sea más 
fácil con tus sabios consejos y comprensión, gracias ma por ser una persona 
maravillosa, te quiero mucho. 
A mis hermanos 
lvette , Claudia, Enrique y Elizabeth , por crecer a su lado, por ser un ejemplo de 
dedicación y perseverancia , por consentirme , cuidarme y protegerme, por jugar, 
reír y llorar, por que cada uno de ustedes a influido en mi vida , gracias por su amor 
y estar siempre presentes en cada faceta de mi vida . 
A ti mi querido hermano Eduardo 
Porque aunque ya no estas presente siempre tendrás un lugar en mi corazón por 
que no se me olvida que fuiste tu el que me enseño mis primeras letras y las 
dinámicas de estudio que hacías para que yo aprendiera a leer, gracias por haber 
estado al pendiente de mi y por enseñarme la nobleza de la vida . 
A mis queridos sobrinos 
Diana , Luis Enrique, Anaid y Sofía , por esos maravillosos momentos que me han 
hecho pasar que llenan mi vida de emociones y satisfacción , por su ternura , 
inocencia y paz, por cada una de sus travesurillas , por dejarme ver que la vida es 
mucho más simple cuando se ve desde 1 m de altura, por tener siempre el 
entusiasmo de ver hacia delante, gracias por sus sonrisas. 
Jazmín Palma Martínez 
Gracias peke por compartir conmigo tu amistad , cariño, confianza , por defenderme 
y protegerme de la gente terrestre , por esas tantas cosas que vivimos y 
compartimos , por ser la única ce presente en mi vida . 
Dr. Vinicio Granados Soto 
Mi especial agradecimiento por permitirme realizar este trabajo en su laboratorio 
por sus aportaciones , sugerencias y observaciones que fueron especialmente 
útiles, que me inspiraron y desafiaron a reflexionar aun más profundamente sobre 
la dimensión de alcanzar nuevos objetivos, por su tiempo, paciencia y sobre todo 
mucha tolerancia . Gracias. 
QFB Esperanza Fernández Koelig 
Gracias por su apoyo, comentarios y amistad en la realización de este trabajo. 
Guadalupe Vidal Cantú 
Por estar en un inicio al pendiente de este trabajo por tu tiempo, comentarios y 
sugerencias . 
Nadia Caram Salas 
Por ofrecerme tú amistad, tu confianza, por tus sabios consejos que han 
enriquecido mi vis ión de ver la vida, y por estar presente cuando lo he necesitado, 
pero sobre todo por compartir esas kikosas que me han hecho sonreír. 
Mónica Ambriz Tututi 
Por ser tan tierna , darme tu confianza y amistad , por impulsarme a seguir 
adelante. Gracias. 
Tere, lvone, Deysi , Jair, Fernando, Héctor, Luis Joaquín, Carlos, Adrián, Modesto, 
Mis compañeros de trabajo cotidiano en el Cinvestav, con quienes tuve la 
oportunidad de compartir mi vida gracias por su amistad y consejos. 
Al Departamento de Farmacobiología del Cinvestav (Sede-Coapa) por las 
experiencias recibidas , por haber prestado sus instalaciones en la realización de 
este trabajo y a cada una de las personas que laboran en las diversas áreas. 
Gracias. 
A la Universidad del Valle de México (Campus Chapultepec) por que en tus aulas 
conocí a mis profesores, personas que me heredaron sus conocimientos que 
contribuyeron a mi formación profesional y personal. Agradezco a cada una de las 
personas que laboran en servicios escolares especialmente a Lic. Alejandro , Raúl , 
Alicia y Araceli. 
A mis sinodales por haber tenido la atención y amabilidad de revisar este trabajo 
A mis amigos y todas las personas que han estado presentes en mi vida , les digo 
que cada encuentro con ustedes me nutre , me ayuda, me enseña , cada uno de 
ustedes ha sido como un libro, una lección de vida que me conduce a ser la 
persona que soy. 
FIGURAS Y TABLAS ..... ... .. .. ... . 
JUSTIFICACIÓN 
RESUMEN .. . 
ABSTRACT ...................... . 
1. ANTECEDENTES 
2. MARCO TEÓRICO 
2.1. DOLOR. . 
2.1.1 . Generalidades. 
ÍNDICE 
2.2. CLASIFICACIÓN DEL DOLOR. ........ .... ....... ............ . 
2.3. NOCICEPCIÓN ...... ....... .... .... ...... ...... ........ ... ... ... .. ... ...... .. . 
Nociceptores ... ... ... ...... . 
INDICE 
IV 
2 
3 
4 
6 
6 
6 
7 
10 
11 2.3.1. 
2.3.2. Clasificación de los nociceptores en función de su localización .. 12 
15 
16 
19 
2.4. FISIOLOGÍA DEL DOLOR. 
2.4.1. Vías ascendentes 
2.4.2. 
2.4.3. 
Tálamo y corteza sensorial 
Vias de modulación del dolor .. .... .. .............. . 
2.5. INFLAMACIÓN 
2.6. SENSIBILIZACIÓN ... 
2.6.1 
2.6.2. 
Sensibilización periférica ..Sensibilización central 
2.7. DOLOR NEUROPÁTICO .. 
2.8. DIABETES .. 
2.9. NEUROPATÍA DIABÉTICA ... 
2.10. VITAMINAS ...... ... .. ...... ..... . 
2.11. TIAMINA 
. ....... . ... 20 
2.11.1 . Farmacocinética ......... ... ........ .... .. .. ... ...... .... ..... .. ... .... . .. .... .... . ... . 
22 
25 
26 
27 
29 
34 
35 
39 
40 
42 
43 2.12. BENFOTIAMINA ... 
INDICE 
3. OBJETIVOS .................... ............ .. . . 46 
3.1. Objetivo general. . 46 
3.2 . Objet ivos particulares .. 46 
4. HIPOTESIS... . . . ..................... .... .. ... . 47 
4.1 Hipótesis alternativa .. 47 
4.2 . Hipótesis nula 47 
5. MATERIAL Y MÉTODOS .............. ...... ..................... .... .... .. .... .... ... . 48 
5.1. ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN .......... .... .... ... .. .. . 48 
5.2. FÁRMACOS .... ..... ...... .. ............ ... .. ..... ...... ..... ... .. ... ... ... ..... .. . 48 
5.3. MODELO DE FORMALINA .. ......... ........ .... ....... .... ... ............. . 49 
5.3.1. Formalina en ratas normales .......... ......... .. ...... .... . 50 
5.3.2 . Generalidades del formaldehído . .. . ...... .. . . . . . .. . ... ... . . .. . . .. . .. . . . . .. 50 
5.4. INDUCCIÓN DE DIABETES ... ....... . 51 
5.5. INDUCCIÓN QUIRÚRGICA DE NEUROPATÍA .......... . ... .... .... . 51 
5.5.1 . Prueba de umbral táctil .. ...... .. .... ... .. .. .... ... .. .. . 52 
5.6. DISEÑO EXPERIMENTAL.. 53 
5.7. ANÁLISIS DE DATOS EN EL MODELO DE FORMALINA ........... .... . 55 
5.8. ANÁLISIS DE DATOS EN NEUROPATÍA 55 
5.9. ANÁLISIS ESTADÍSTICO 56 
6. RESULTADOS .. . 58 
6.1 . ESTABLECIMIENTO DE MODELOS .. 58 
6.1.1. Modelo de formalina en ratas normales. 58 
6.1.2 . Modelo de formalina en ratas diabéticas (2 semanas) 59 
6.1.3. Alodinia en ratas diabéticas (4 semanas) ... 60 
6. 1.4 . Alodinia en ratas normales en el modelo de Chung .. 61 
6.2 . EFECTO DE LA BENFOTIAMINA EN LOS DIFERENTES MODELOS DE 
DOLOR.. 62 
6.2. 1. Modelo de formalina en ratas normales .. 62 
6.2.2. Modelo de formalina en ratas diabéticas (2 semanas) .... 65 
6.2.3. Alodinia en ratas diabéticas (4 semanas) ...... ..... ...... ... . 67 
[[ 
6.2.4. Alodinia en ratas normales en e l modelo de Chung .. .......... ... . . 
7. DISCUSIÓN ........ .......... ..... ... ............. ............ .... ........ ......... .. .... .... . 
7.1. 
7.2 . 
7.3 . 
7.4 . 
MODELO DE FORMALINA ... 
MODELO DE FORMALINA EN RATAS DIABÉTICAS. 
ALODIN IA EN RATAS DIABÉTI CAS 
MODELO DE CHUNG .. 
7. 5. EFECTO DE LA BENFOTIAMINA ... 
8. CONCLUSIONES ...... ................ ....... .... .. ....... .. .. .... ........ . 
9. GLOSARIO 
10. REFERENCIAS .. ..... ....... .. ..... .... ... .... ........... .. ... .. .. ... ...... ... .......... ... .... .... . 
11 . ANEXOS .... .. .... .... ... .... .. ........ ... ... ..... .. .... ... .. .. ...... ..... .. .... . ... .. .. 
lll 
INDICE 
69 
71 
71 
72 
74 
75 
76 
85 
86 
90 
. . .. 105 
FIGURAS Y TABLAS 
FIGURAS 
Figura 1 
FIGURAS Y TABLAS 
Esquema de los procesos que participan en la percepción del dolor ............... ....... .. . 
Figura 2 Esquema de la inervación cutánea, muscular y visceral por fibras aferentes 
nociceptivas, su relevo en la médula espinal y origen del sistema ascendente 
10 
anterolateral.. 15 
Figura 3 Clasificación de la sustancia gris de la médula espinal a nivel de la quinta vértebra 
lumbar ....................... .. ... .... . ....................... 17 
Figura 4 Representación del sistema ascendente anterolateral. .......... . 19 
Figura 5 Sistemas de modulación nociceptiva .......... ............. ... .... ..................... . 23 
Figura 6 Representación esquemática de la modulación en las fibras aferentes primarias en 
inflamación . . . . . . . . . . ..... . ....... .. .... . ................ . 25 
Figura 7 Proceso de degeneración Walleriana ..... ......... .............. ....... ................ .. .. ......... ..... . . 33 
Figura 8 Ramificación colateral después del daño al nervio ............. .. ..... .. .......... .......... .. 34 
Figura 9 Estructura de la tiamina y tiaminapirofosfato ... ..... .. ............ .. 41 
Figura 10 Estructura de la benfotiamina ......... ... ..... ............ ..... .. ........ . . 43 
Figura 11 Esquema que muestra la ligadura de los nervios espinales L5 y L6 ..................... .. . . 52 
Figura 12 Diagrama de flujo del diseño experimental ............. .... . . 54 
Figura 13 Gráfica que muestra el curso temporal del dolor en el modelo de formalina en ratas 
normales .. ..... ............. ............. .... 58 
Figura 14 Curso temporal del dolor en el modelo de formalina en ratas diabéticas (2 
semanas) .................. ............ ......... ... .. ...... 59 
Figura 15 Curso temporal de la alodinia en ratas diabéticas (4 semanas). . 60 
Figura 16 Curso temporal de la alodinia inducida por la ligadura de los nervios espinales L5 y 
L6 en la rata ......... ... .. .. ... 61 
Figura 17 Efecto de la administración oral de benfotiamina 62 
Figura 18 Curso temporal del efecto analgésico de la benfotiamina en ratas normales 63 
Figura 19 Efecto analgésico observado después del pretratamiento (2.5 h). 64 
Figura 20 Curso temporal del efecto analgésico de la benfotiamina .. 65 
Figura 21 Efecto analgésico del pretratamiento (2.5 h) observado después de la 
administración oral de benfotiamina.. 66 
IV 
FIGURAS Y TABLAS 
Figura 22 Curso temporal del efecto antilodínico de benfotiamina .. 
Figura 23 Efecto antialodínico observado después de la administración oral 
benfotiamina en ratas diabéticas .... 
de la 
Figura 24 Curso temporal del efecto antialodínico de la benfotiamina en la neuropatía 
67 
68 
inducida por la ligadura de los nervios L5 y L6.. ... ................. .... 69 
Figura 25 Efecto antialodínico observado después de la administración oral de benfotiamina 
TABLAS 
Tabla 1 
Tabla 2 
Tabla 3 
Tabla 4 
en ratas ligadas de los nervios L5 y L6.. 70 
Clasificación y características principales de las fibras nerviosas de nociceptores 
cutáneos.. . . . . ... . .. . .. . . . . . . ..... ...... . . .. . . . .. . . ...... ... . .. . . . .. . . . . . . . 12 
Clasificación y características principales de los nociceptores cutáneos 14 
Características de la benfotiamina 43 
Características fisicoquímicas del formaldehído ............ . 50 
V 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!~ JUSTIFICACIÓN 
JUSTIFICACIÓN 
La benfotiamina, un análogo de la vitamina 8 1 (tiamina), ha demostrado eficacia 
terapéutica en el tratamiento de dolor en neuropatía diabética en humanos. Sin embargo, 
hasta la fecha no hay evidencia de su eficacia en modelos preclínicos de neuropatía. El 
propósito de este estudio fue determinar el posible efecto analgésico y antialodínico de la 
benfotiamina en modelos preclínicos de dolor inflamatorio y neuropático en la rata. 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!~RESUMEN 
RESUMEN 
Recientemente se ha reportado que la benfotiamina, un análogo de la vitamina 8 1 
(tiamina), tiene efecto analgésico en el ser humano. Sin embargo, hasta la fecha no hay 
datos que soporten este uso en modelos establecidos de dolor en animales. Por lo tanto, 
el presente estudio se diseñó para analizar el efecto de la benfotiamina en modelos de 
dolor inflamatorio y neuropático en la rata. La inducción de la diabetes se realizó mediante 
la administración de estreptozotocina (STZ; 50 mg/kg) , por vía intraperitoneal a ratas 
Wistar hembra. Primeramente se establecieron los modelos de dolor inflamatorio (modelo 
de formalina en ratas normales y en ratas diabéticas de 2 semanas) y neuropático 
(neuropatía en ratas diabéticas de 4 semanas y el modelo de Chung). Posteriormente se 
realizó la determinación deltiempo idóneo de administración para alcanzar el mejor efecto 
analgésico de la benfotiamina. Se observó que el mejor tiempo de pre-tratamiento fue a 
las 2.5 h, por lo que decidimos utilizar este tiempo en los siguientes estudios. Se evaluó el 
posible efecto analgésico de la benfotiamina oral en el modelo de formalina en ratas 
normales con formalina al 1 % a dosis crecientes (10-300 mg/kg) y en ratas diabéticas (2 
semanas) con formalina al 0.5% a dosis crecientes (10-300 mg/kg). En ambos grupos la 
reducción del número de sacudidas se consideró como efecto analgésico. Además, se 
evaluó el posible efecto antialodínico de la benfotiamina (75-300 mg/kg) en el modelo de 
la ligadura de los nervios espinales L5 y L6 en ratas normales (Modelo de Chung) y en 
ratas diabéticas de 4 semanas (modelo de neuropatía diabética). En ambos grupos la 
alodinia táctil se determinó midiendo el umbral de retiro de la pata izquierda en respuesta 
a estimulación con una serie de filamentos calibrados (filamentos de von Frey). La 
benfotiamina produjo un efecto analgésico significativo y dependiente de la dosis en la 
segunda fase del modelo de formalina en ratas normales y diabéticas de 2 semanas. 
Además, la benfotiamina redujo de manera dosis dependiente la alodinia táctil en el 
modelo de Chung y el de neuropatía diabética, siendo mayor el efecto antialodínico en las 
ratas diabéticas. Estos resultados muestran que la administración oral de benfotiamina 
reduce el dolor inflamatorio y neuropático aun cuando el origen del dolor sea diferente y 
sugieren que el uso de este fármaco podría reducir ambos tipos de dolor en humanos. 
2 
ABSTRACT 
ABSTRACT 
lt has been recently reported that benfotiamine , an analogue of vitamin B, 
(thiamine), shows analgesic activity in human beings. However, so far there are no data to 
support this use in established pain models in animals. Therefore, this study was designed 
to analyze the possible effect of benfotiamine in models of inflammatory and neuropathic 
pain in rats. Diabetes induction was carried out through the administration of 
intraperitoneal streptozotocin (STZ; 50 mg/kg) to female Wistar rats . First, inflammatory 
(formalin test in normal rats and in diabetic rats of 2 weeks) and neuropathic (neuropathy 
in diabetic rats of 4 weeks and the Chung model) pain models were established. Then, 
determination of bes! time to gel the maximum analgesic effect of benfotiamine was 
carried out. lt was observed that the best time to gel the analgesic effect was a pre-
treatment of 2.5 h, thus we decided to use this time in the following experiments. The 
possible analgesic effect of oral benfotiamine (10-300 mg/kg) in the 1% formalin test 
(normal rats) and in diabetic rats (2 weeks) with 0.5% formalin (10-300 mg/kg) was 
assessed. In both groups reduction of the flinching behaviors was considered as 
antinociception Moreover, the possible antiallodynic effect of oral benfotiamine (75-300 
mg/kg) in the Chung model and in diabetic rats of 4 weeks was also assessed. In both 
groups tactile allodynia was determined by measuring the paw withdrawal threshold to 
stimulation with a series of calibrated von Frey filaments. Oral administration of 
benfotiamine significantly produced analgesic effect during the second phase of the 
formalin test in normal rats (1%) and in diabetic rats of 2 weeks (0.5%). Moreover, 
benfotiamine reduced in a dese-dependen! manner tactile allodynia in the Chung model 
and in the diabetic neuropathy, being higher the antiallodynic effect in the diabetic rats. 
These results show that oral administration of benfotiamine significantly reduces 
inflammatory and neuropathic pain even though the genesis of pain is different. Results 
suggest that the use of this drug could be able to reduce both types of pain in human 
beings. 
3 
ANTECEDENTES 
1. ANTECEDENTES 
La progresión de defectos sensoriales en neuropatías diabéticas periféricas 
en el ser humano es enigmática. Esto ilustra que existan dolor e hipoestesia 
persistentes al tratamiento, culminando en una pérdida de sensación protectora en 
los pies, predisponiendo al paciente a las lesiones perjudiciales (Thomas y 
Tomlinson, 1997). 
La neuropatía dolorosa es una de las complicaciones a largo plazo más 
comunes de la diabetes (Galer et al., 2000; Kapur, 2003; Krishnan et al., 2003). 
Los pacientes diabéticos exhiben con frecuencia uno o más tipos de dolor evocado 
ante estímulos, incluyendo sensibilidad creciente a estímulos nocivos 
(hiperalgesia) como también a los estímulos inofensivos (alodinia) (Kapur, 2003; 
Shuangson et al., 2004). 
El tratamiento fármaco-terapéutico del dolor neuropático se está 
desarrollando constantemente. Sin embargo, la mayoría de las estrategias 
terapéuticas utilizadas para tratar el dolor neuropático han tenido éxito limitado. 
Un número de agentes que son eficaces en la clínica han demostrado 
aliviar solo parcialmente la hiperalgesia mecánica en este modelo (Courteix et al., 
1994 ). Sin embargo, algunos tratamientos clínicos eficaces como los 
antidepresivos tricíclicos son ineficaces en la rata diabética inducida por 
4 
ANTECEDENTES 
estreptozotocina (STZ) y los agentes tales como morfina no alivian el dolor en el 
paciente neuropático (Courteix et al ., 1994; Calcutt et al., 1996). A pesar de estas 
discrepancias, este modelo se utiliza comúnmente en la investigación del dolor de 
origen diabético. 
En los comienzos de 1950 un grupo japonés desarrolló varios derivados de 
la tiamina (las alitiaminas). La benfotiamina fue sintetizada por primera vez en 
1960 (Fujiwara, 1954 ). Ésta es un análogo de la vitamina 8 1 liposoluble con 
capacidad de alcanzar varios órganos en los animales y los seres humanos 
(Woelk et al., 1998). La superioridad de las características farmacocinéticas de la 
benfotiamina a los del clorhidrato de tiamina fue demostrada en animales y seres 
humanos (Wada, 1961) y el mecanismo de captura y transporte de benfotiamina 
en la sangre fue documentado por Shindo (1976). 
La benfotiamina ha demostrado tener eficacia terapéutica en el tratamiento 
de polineuropatía alcohólica (Woelk et al., 1998) y de la neuropatía diabética 
dolorosa (Winkler, 1999; Haupt et al, 2005) en seres humanos. Sin embargo, hasta 
ahora no hay evidencia sobre la eficacia de la benfotiamina en modelos preclínicos 
de dolor inflamatorio y neuropático. Por lo tanto, el propósito de este estudio fue 
determinar el posible efecto analgésico y antialodínico de la benfotiamina en 
modelos de dolor inflamatorio y neuropático en la rata . 
5 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!...,MARCO TEÓRICO 
2. MARCO TEÓRICO 
2.1. DOLOR 
2.1.1. Generalidades 
El dolor es una sensación desagradable localizada en una parte del cuerpo. A 
menudo se describe en términos de un proceso penetrante o destructor de tejidos (ej, 
en puñalada, quemante, retorcido, desgarrador, corno una presión), de reacción 
emocional o corporal ( ej, terrorífico, nauseabundo) o ambas. Estas propiedades ilustran 
la dualidad del dolor: es una sensación y una emoción. (Fields y Martín , 1994) 
Cada individuo aprende el significado de la palabra dolor a través de la 
experiencia personal; tiene múltiples causas, diversas características anatómicas y 
fisiopatológicas y variadas interrelaciones con aspectos psicológicos y culturales. La 
"lnternational Association for the Study of Pain" (IASP) define el dolor corno una 
experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o 
potencial o descrito en términos de dicho daño. Esta definición incorpora varios 
elementos: el dolor es una experiencia individual, una sensación, evoca una emoción y 
ésta es desagradable. Por otra parte, muchas personas refieren dolor en ausencia de 
daño tisular o causa fisiopatológica conocida.Sin embargo, esta experiencia debe ser 
aceptada como dolor, puesto que no hay manera de distinguirla de aquella debida a un 
daño tisular efectivo; sin embargo, se puede ver como una relación o efecto 
psicosomático. 
6 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!'!'!MARCO TEÓRICO 
La experiencia de dolor se ha dividido en dos componentes (Melzack y Casey, 
1968): 
1) Un componente localizante y discriminativo, que informa al paciente sobre la 
naturaleza, intensidad, duración y localización del dolor y; 
2) Un componente afectivo y ele alerta, que demanda atención del individuo 
provocando una sensación desagradable que motiva al aprendizaje de la 
percepción dolorosa. 
El dolor es un mecanismo de defensa cuya función es la de salvaguardar la 
integridad del organismo ante factores que pudieran ser destructivos. Sin embargo, 
cuando existe un funcionamiento anormal en las estructuras de dicho mecanismo, el 
dolor sobrepasa su función y se vuelve patológico (Bowman y Rand , 1984 ). 
2.2. CLASIFICACIÓN DEL DOLOR 
Existen muchos tipos de dolor debido a la gran cantidad de factores que influyen 
al presentarse la percepción dolorosa, entre los que se encuentran el estado emocional , 
estrés, sexo, edad, raza , experiencias previas, factores culturales, personalidad, 
condicionamiento del individuo, etc. (Forth et al. , 1995), los cuales pueden agruparse en 
factores anatómicos, fisiológicos y psicológicos (Turk y Okifuji , 1999). 
7 
La existencia de muchas clases de dolor se puede entender mediante la 
identificación de los cuatro componentes que acompañan a este proceso (Loeser y 
Melzack, 1999): 
1) Nocicepción: la palabra nocicepción se deriva de la raíz latina "nocere" que 
significa daño o lesión y se define como la respuesta desencadenada por el 
sistema nervioso ante un estímulo nocivo (García y Herrero, 1998). 
2) Percepción del dolor: se genera frecuentemente por lesión o enfermedad, así 
como por daños en el sistema nervioso central y periférico. En el dolor agudo la 
percepción del dolor se asocia a reflejos autonómicos y somáticos, pero estos 
desaparecen en el dolor crónico. 
3) Sufrimiento: es un estado desagradable que se presenta cuando la integridad 
física o psicológica del individuo es amenazada (Cassell, 1982). 
4) Conductas del dolor: son el resultado del dolor y el sufrimiento que experimenta 
la persona y se atribuyen al daño en el tejido . Ejemplos de estas conductas son 
el cojear, el hacer muecas, el decir "ouch", entre otras. 
La clasificación de los tipos de dolor es un tema de debate entre investigadores 
y clínicos, los cuales suelen clasificar al dolor de acuerdo a su origen anatómico y 
características clínicas o etiológicas (Bonica, 1990). 
Bjtirkman (1995) clasifica el dolor de acuerdo a la región anatómica donde se 
produce en : 
Somatosensorial (originado en la piel o tejido conectivo, hueso, músculo y 
membranas sinovial y articular) . 
8 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
• Visceral (dolor procedente de las distintas vísceras abdominales o torácicas). 
• Neurogénico (se refiere al dolor que se produce debido al daño o irritación en el 
sistema nervioso). 
Por su parte, Loeser y Melzack (1999) proponen una clasificación de dolor, 
basada principalmente en la duración y características fisiopatológicas que lo producen 
en: 
1) Dolor transitorio: se activa por nociceptores cutáneos u otros tejidos del cuerpo 
en ausencia de daño tisular, su función es la de proteger al individuo de un 
posible daño físico provocado por el medio ambiente o estrés excesivo sobre el 
tejido. 
2) Dolor agudo: funciona como señal de alarma del tejido lesionado, por lo que 
posee una función biológica protectora . Las secuelas psicológicas no son 
importantes y el dolor desaparece con la lesión que lo originó (Cerveró y Laird, 
1995). El dolor agudo se activa por la estimulación de nociceptores presentes en 
el tejido dañado. 
3) Dolor crónico: más que asociarse con una función protectora, es un síntoma de 
alguna enfermedad como neuralgia (Beric, 1997) o fibromialgía (Butler et al., 
1997). Este tipo de dolor no es un proceso autolimitado por lo que puede persistir 
por meses o incluso años (Cerveró y Laird, 1995), se ha asociado a múltiples 
comportamientos frustrantes denominados con frecuencia conductas del dolor, 
entre las que destacan la ansiedad, depresión, insomnio, miedo, histeria, entre 
otros factores psicológicos y sociales (Hyman y Cassem , 1995 ). 
9 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
En general , se acepta que existen dos tipos de sensaciones de dolor, de acuerdo 
a sus características fisiológicas (Guyton y Hall, 1996): 
1) Dolor rápido o primario: es una sensación corta que se percibe 0.1 segundos 
después del estimulo doloroso como un dolor punzante, repentino y bien 
localizado, se debe a la activación de fibras Aó (Zimmermann , 1984). 
2) Dolor lento o secundario: es una sensación quemante, prolongada, difusa y de 
carácter desagradable que se presenta después de 1 segundo o más de haberse 
aplicado el estímulo y se debe a la activación de fibras C (Zimmermann, 1984). 
2.3. NOCICEPCIÓN 
El componente sensorial del dolor se denomina nocicepcíón. Es un término 
neurofisiológico que se refiere a los mecanismos neuronales por los cuales se detectan 
los estímulos nocivos (Hyman y Cassem, 1995). La nocicepción comprende 4 etapas 
(Figura 1 ). 
Corteza 
~ ¡ PERCEPCtÓÑ' ) lCJ~ ·---· 
(< ~ 
\ _ __)---~ \ 
1 \ 
Ta lamo 
/(-_~ 
haz / \ 
espinotalamico , \ 
\ ('. 
ESTIMULO 
NOCIVO 
Figura 1. Esquema de los procesos que participan en la percepción del dolor. 
10 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
1) Transducción: Es la conversión del estímulo nocivo en señales eléctricas o 
potenciales de acción a través de terminales nerviosas periféricas 
( nocicepto res). 
2) Transmisión: En este punto se lleva a cabo la propagación de las señales 
eléctricas a lo largo de las vías nociceptivas hasta el asta dorsal de la médula 
espinal. 
3) Modulación: En esta etapa las señales se integran en el asta dorsal y en ella 
se entrecruzan diferentes tipos de terminales nerviosas donde se liberan 
neurotransmisores que inhiben, alteran o amplifican la señal sensorial. 
4) Percepción: Es el proceso por el cual se integran los impulsos nociceptivos con 
factores cognoscitivos y emocionales para crear la experiencia subjetiva de 
dolor. Cuando la señal llega a este punto el individuo es capaz de detectar, 
localizar e identificar el origen del dolor. 
2.3.1. Nociceptores 
Los nociceptores se encuentran anatómicamente distribuidos en tres zonas 
principales: la piel, las estructuras músculo-esqueléticas y las vísceras. Estos 
receptores traducen los estímulos mecánicos, térmicos y químicos en una serie de 
potenciales de acción que transmiten a lo largo de sus axones hasta la médula espinal. 
Debido a su capacidad de responder a estímulos dolorosos, los nociceptores 
también han sido llamados "receptores del dolor", lo cual no es estrictamente correcto, 
ya que no todas las sensaciones dolorosas son debidas a la activación de este grupo 
de receptores. ni toda estimulación de los nociceptores produce siempre una sensación 
11 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!~MARCOTEÓRICO 
dolorosa. La activación de estos receptores produce la liberación de sustancias 
endógenas como la sustancia P, bradicinina, serotonina , histamina, leucotrienos, 
prostaglandinas, iones sodio y potasio, entre otros (Lim , 1967; Bjbrkman , 1995). 
Los nociceptores se pueden clasificar en función de su respuesta a diferentes 
tipos de estímulos, propiedades y velocidad de conducción de sus axones periféricos, 
las diferentes respuestas que se presentan ante un estímulo (Srinivasa et al ., 1988) y 
su localización. A continuación se presenta la clasificación de los nociceptores en 
función de sus propiedades y velocidad de conducción de sus axones periféricos (Tabla 
1 ). 
Tabla 1. Clasificación y características principales de las fibras nerviosas de nociceptores 
cutáneos. 
Tipo de Fibra Receptores Velocidad de Diámetro Grado de Tipo de conducción mielinización estímulo 
Al\ 
Merite! 
Rufini 30-120 mis 5-15µm ->+++ Mec ánico 
s 8 e; ! s - Metssner 
Pacini 
Alí 
. Terminaciones Mecánico 
libres 
6.;JO mls 1-0µm ++ 
Termico 
e 
Termlna.c lon•s 
Mecánico 
libres 
0 .5-2 mis 0 .5-2 µm Térmico 
Ou imi co 
Modificado de García y Herrero (1998) : A) Fibra mielin izada; B) Fibra poco mielinizada y 
C) Fibra no mielinizada. 
12 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!~MARCO TEÓRICO 
2.3.2. Clasificación de los nociceptores en función de su localización 
Nociceptores cutáneos 
Hasta el momento son los más estudiados por su accesibilidad . Estos pueden 
ser mielinizados (fibras A) o no mielinizados (fibras C). Están localizados en todo el 
cuerpo y en términos anatómicos, son ramificaciones terminales especializadas de 
fibras nerviosas sensitivas que responden a estímulos térmicos, mecánicos o químicos 
(Hyman y Cassem, 1995). 
Presentan tres propiedades fundamentales: 
1) Un alto umbral a la estimulación cutánea (se activan sólo frente a estímulos 
intensos. 
2) Capacidad para codificar la intensidad de los estímulos en el rango nocivo. 
3) Falta de actividad espontánea en ausencia de un estímulo previo. 
De acuerdo a los estímulos que son capaces de traducir y de las propiedades de 
sus axones se pueden clasificar en 4 tipos (Tabla 2). 
Nociceptores musculares 
Se activan por contracción isquémica del músculo o irritantes químicos, el 75% 
de la inervación del músculo esquelético se debe a fibras Ao (Grupo 111) o C (Grupo IV) 
de terminaciones nerviosas libres. 
13 
Tabla 2. Clasificación y caracteristicas principales de los nociceptores cutáneos. 
Tipo de Nociceptor 
Tipo de 
Tipo de Estímulos 
Campo 
Fibra receptivo 
Mecanociceptores o Mecanorreceptores de 
Mecánicos pero pueden sensibilizarse <1 mm2 A8 
umbral alto (Fitzgerald y Lynn , 1977) 
con estímulos térmicos repetitivos 
Mecanotermonocíceptores míelínizados 
Térmicos (>45ºC) 
< 5mm2 
A8 Mecánicos 
Térmicos (>38ºC) 
Nocíceptores Polimodales C c Mecánicos (>1g) 17mm2 
Químicos (ácidos, histamina o KCI) 
Nocíceptores de Frío A8oC Frío 1-145mm2 
Tabla elaborada a partir de datos de Fields y Martín (1994) y Hyman y Cassem (1995). 
Nociceptores articulares 
Son fibras A con receptores encapsulados y Ao o C con terminaciones libres. 
Juegan un papel importante en la artritis. 
Nociceptores viscerales o silenciosos 
Se han localizado en tracto gastrointestinal, sistema biliar, sistema urinario, 
hígado y bazo. Tienen fibras 8 o C que no son activas de manera espontánea. Sin 
embargo, se hacen sensibles a estímulos mecánicos ante mediadores inflamatorios y 
distensión (Fields y Martin , 1994 ). 
14 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
Nociceptores óseo 
Son fibras A8 o C localizadas alrededor del periostio. 
Nociceptores dentales y de córnea 
Existen fibras A8 o C que responden a estímulos mecánicos, térmicos y químicos 
(Mumford y Bower, 1976; Beurman y Tanelian, 1979). 
4.4. FISIOLOGÍA DEL DOLOR 
El proceso comienza con la activación de nociceptores aferentes primarios (fibras 
A8 y C) en respuesta a estímulos físicos, mecánicos y/o químicos (Siddall y Cousins, 
1998). Este mensaje se propaga a través de las aferentes primarias hasta el asta dorsal 
de la médula espinal (Figura 2), donde se encuentra el primer centro de relevo (García 
y Herrero, 1998). 
Intestino 
Fibras aferentes 
primarias 
Tracto 
anterolateral 
Figura 2. Esquema de la inervación cutánea , muscular y visceral por fibras aferentes nociceptivas, su 
relevo en la médula espinal y origen del sistema ascendente anterolateral. Modificado de Jesell y Kelly 
(1991). 
15 
Cada axón aferente primario contacta con muchas neuronas medulares y cada 
neurona medular recibe impulsos convergentes de muchas fibras aferentes primarias 
(Fields y Martín, 1994 ). La convergencia y la divergencia de señales tienen lugar de una 
forma ordenada, de manera que diferentes regiones de la piel y áreas contiguas de 
ésta, tienen zonas específicas en las estaciones de relevo de la corteza . De modo que 
la corteza tiene un mapa donde cada parte del cuerpo está representada por un grupo 
de neuronas (García y Herrero, 1998). 
Rexed (1952) divide la sustancia gris de la médula en 10 láminas (Figura 3), de 
las cuales tienen especial importancia la capa marginal de Waldeyer (lámina 1), la 
sustancia gelatinosa (lámina 11), el núcleo propio (láminas 111-VI) y el área que rodea el 
conducto central (lámina X). 
Los axones de la mayoría de las neuronas de dichas láminas constituyen el 
sistema espinotalámico (Sorkin, 1997). Las láminas del 1-VI forman el asta dorsal de la 
medula espinal. Dentro del asta dorsal los nociceptores primarios terminan en neuronas 
de proyección y en interneuronas excitatorias e inhibitorias (Hyman y Cassem, 1995). 
2.4.1. Vías ascendentes 
Los axones procedentes de las neuronas de proyección forman las vías 
ascendentes que portan el mensaje nociceptivo a centros superiores. Las principales 
vías se agrupan en dos sistemas generales (García y Herrero, 1998): 
• El sistema de las columnas dorsales-lemnisco interno 
El sistema anterolateral 
16 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!~MARCO TEÓRICO 
Materia gris Materia blanca Ganglio Terminales C~ idad del 
de la de la de la perifiricas estimulo 
médula espinal médula espinal raiz dorsal 
Capa 
marginal 
iL 
Sustancia 
gelatinosa 
11 i N:1' 
\ Estimulo nocivo de 
;/ alta intensisdad Núcleo 
proplus 
Estimulo mecinico 
Capa lnócuo 
profunda 
Capa V!;P. 
circuncanular 
X, ¡¡¡ 
~---·-
Figura 3. Clasificación de la sustancia gris de la médula espinal a nivel de la quinta vértebra lumbar 
según Rexed (1952) y proyección de las FAP hacia la médula espinal. Modificado de Millan (1999). 
El sistema de las columnas dorsales-lemnisco interno está formado por grandes 
fibras mielinizadas que en general transmiten información táctil no nociceptiva y de 
orientación espacial (Guyton y Hall, 1996). 
Las fibras del sistema anterolateral se originan principalmente en las láminas 1, 
IV-VII y X del asta dorsal, las cuales reciben aferencias de fibras A8 y C (García y 
Herrero, 1998). Al salir del asta dorsal se cruzan al lado opuesto y ascienden por las 
columnas laterales de la médula para terminar a distintas alturas del tronco encefálico y 
en el tálamo (Figura 4 ). 
17 
Se dividen filogenéticamente en dos ramas: 
1) El sistema neoespinotálamico que comprende el haz espinotalámico lateral. 
2) El sistema paleoespinotalámico que abarca el haz espinotalámico medio, el 
haz espinorreticular y el haz espinomesencefálico. 
El haz espinotalámicolateral se origina en las láminas 1, IV, V y VI. Sus fibras 
largas y mielinizadas hacen conexión con el tálamo y los núcleos ventrolateral y 
posterior. Este haz posee la capacidad de procesar la información nociceptiva en 
tiempo y espacio de forma continua (Dubner y Bennett, 1983). 
El haz espinotalámico medio posee fibras cortas que hacen conexión con el 
núcleo gigantocelular, cerebro medio y núcleo talámico intralaminar medial. Este haz 
junto con el haz espinorreticular y el haz espinomesencefálico establecen contacto con 
fibras que conectan con el hipotálamo, sistema límbico anterior y otras regiones 
cerebrales que lo involucran en respuestas reflejas de circulación, ventilación y 
endócrinas; además de darle al dolor la sensación desagradable. 
El haz espinorreticular se origina en las láminas VII , VIII y X. Es una vía directa 
de la médula espinal a la formación reticular y bulbo raquídeo. El haz 
espinomesencefálico sus fibras se originan de las láminas 1, V, VII y X proyectándose 
hasta el subnúcleo lateral de la sustancia gris periacueductal y otras estructuras. 
18 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!~MARCO TEÓRICO 
2.4.2. Tálamo y corteza sensorial 
La sensación de dolor comprende dos componentes distintivos: el sensorial-
discriminativo y el componente afectivo-motivacional. 
El elemento sensorial-discriminativo está mediado principalmente por el complejo 
ventro-basal del tálamo y por la corteza somatosensorial. 
C o rteza SSll 
~ ... :;~: :_:' _- --~. :_~-:~--~ Mesen cé í a lo 
m~~Lemn isco i n ter n o 
~"·'~'"""'""º 
Rama n eoespi not a l á mic a lbcJ1:~:~T::;, 
11 -i -lf---;:-:-.---.. ~- - - M é du la esp in a l Qll--""=-._ ,_.) 
R a m a pa leoespino t a l á mica \L ·:F? R a i ces dmsales y 
~ gan g lios r aquideos 
Figura 4. Representación del sistema ascendente anterolateral. Modificado de Guyton y Hall (1996). 
El tálamo está constituido por los núcleos que forman el complejo 
ventroposterior: núcleo ventral posterolateral (que recibe aferencias del tronco y los 
miembros), núcleo ventral posteromedial (con aferencias de la cara) y partes 
parvocelulares (que reciben aferencias de las vísceras). 
19 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
Es una zona de relevo con interneuronas y neuronas de proyección que envían 
sus axones a la corteza somatosensorial. 
La corteza somatosensorial ocupa la circunvolución parietal ascendente (Figura 
5), y se divide en la corteza somatosensorial primaria (SI) la cual recibe una gran 
cantidad de aferencias directas del tálamo y en la corteza somatosensorial secundaria 
(Sii) que recibe la mayoría de sus aferencias de la corteza somatosensorial primaria 
(García y Herrero, 1998). Esta región es particularmente importante debido a que 
participa en el carácter discriminativo del dolor (Fields y Martin, 1994 ). 
Los axones del haz espinotalámico conectan también con las regiones talámicas 
mediales unidas con la corteza frontal y el sistema límbico. Esta vía favorece la 
dimensión afectiva o desagradable del dolor (Fields y Martin, 1994 ). La corteza 
somestésica está conectada con ganglios basales, conexiones asociativas, conexiones 
callosas y con núcleos de relevo, formando así, algunas de las vías descendentes 
(García y Herrero, 1998). 
2.4.3. Vías de modulación del dolor 
El poderoso efecto de lo que se espera y otras variables sobre la intensidad 
percibida del dolor implican la existencia de circuitos cerebrales que pueden modular la 
actividad de las vías transmisoras del dolor. Este circuito une al hipotálamo, el 
mesencéfalo y el bulbo raquídeo y controla selectivamente las neuronas medulares que 
transmiten el dolor a través de una vía descendente. 
20 
Las vías descendentes permiten al organismo conocer y responder a los 
estímulos nocivos, modulando o inhibiendo el estímulo (Akil et al. , 1976). En 1965, 
Melzack y Wall como parte de su teoría de la compuerta proponen la existencia de un 
sistema específico capaz de modular el dolor. Estudios posteriores en ratas confirman 
la existencia de dicho sistema (Reynolds, 1969; Mayer et al., 1971 ). Y aunque en la 
actualidad se han descubierto varios sistemas que pueden modular el dolor, sólo uno se 
ha estudiado en profundidad debido a su importancia (Fields y Martin, 1994 ). Dicho 
sistema consta de cuatro niveles (Figura 5). 
El sistema fascículo anterolateral ascendente (ALF) está integrado por los tractos 
espinotalámico, espinorreticular y espinomesencefálico; se conecta en el núcleo del 
rafé magno (NRM), núcleo magnocelular (NMC), núcleo gigantocelular (NGC) y la 
sustancia gris periacueductal (PAG), asi como con el núcleo del rafé dorsal (NRD) y el 
retículo mesencefálico de formación (MRF). Por su parte, la PAG recibe axones ricos en 
p-endorfinas de diversos sitios de la corteza y otras partes del cerebro involucradas con 
el sistema límbico, el tálamo y el hipotálamo. El locus coeruleus es la principal vía de 
neuronas noradrenérgicas hacia el PAG y el asta dorsal (láminas 1, 11, IV-VI y X). 
Las estructuras mesencéfalicas contienen neuronas de encefalina, dinorfina, 
serotonina y neurotensina que proyectan al NRM y NGC. Estas neuronas hacen 
sinapsis con neuronas serotonérgicas en el asta dorsal , las cuales descienden por el 
funículo dorsolateral y mandan sus terminales a las láminas 1, 11, V y IX de la médula 
espinal (Bonica, 1987). 
21 
Otros sistemas que funcionan como moduladores del dolor son: el sistema 
descendente hipotálamo-espinal que se origina en el núcleo hipotalámico 
paraventricular y medial , el cual se encuentra formado principalmente por neuronas de 
vasopresina y oxitocina, aunque también existen neuronas ricas en endorfinas . 
Este sistema hace sinapsis en las láminas 1, 11 111, V y X del asta dorsal (Figura 
58); y el sistema PAG-espinal (Figura 5C) integrado en su mayoría por neuronas 
noradrenérgicas y serotoninérgicas, el cual desciende por el funículo dorsolateral 
proyectándose directamente a las láminas 1, 11, V y X del asta dorsal (Bonica, 1987). 
2.5. INFLAMACIÓN 
La inflamación es la expresión de las alteraciones que se producen en respuesta 
a una lesión o una agresión a un tejido. Se caracteriza según Cornelius Celsus (30 AC-
38 OC) por dolor, rubor calor y tumefacción . Estos signos aparecen como consecuencia 
de alteraciones locales de los vasos sanguíneos que conducen a vasodilatación, 
aumento de la permeabilidad vascular y aumento de la receptividad hística por los 
leucocitos, fenómenos que dan lugar a un acumulo de células inflamatorias en el lugar 
de la lesión. Por lo tanto, la inflamación es el resultado de la liberación de una mezcla 
compleja de citocinas y otros agentes neuroactivos (bradicinina e histamina entre otros) 
de células inflamatorias y no inflamatorias en el sitio donde se presenta daño tisular 
(Figura 6). Estos mediadores químicos se unen a receptores y canales iónicos 
específicos en las terminales periféricas de los nociceptores. Una vez que se unen a los 
receptores activan varias cascadas de transducción que resulta en una modulación 
22 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!'!!'MARCO TEÓRICO 
post-transduccional inmediata de moléculas efectoras , seguida de cambios en la 
trascripción de genes (Castigan y Wolf, 2000). 
Asia dorsal de 
la médula 
(MOH) 
,. ...... .. 
. . ··· 
e 
Figura 5. Sistemas de modulación nociceptiva: A) Sistema anterolateral ascendente (ALF); B) Sistema 
hipotálamo-espinal descendente y C) Sistema PAG-espinal. Modificado de Bonica (1987). 
23 
Como resultado del daño tisular, las células dañadasliberan ATP y protones en 
el sitio de lesión (Burnstock y Wood , 1996; Waldmann y Lazdunski, 1998). Los 
mastocitos liberan serotonina (5-HT), histamina y metabolitos del ácido araquidónico, 
incluyendo prostaglandinas (Dray, 1995; Bley et al. , 1998). Los macrófagos mediadores 
inflamatorios como interleucina (IL 1 e IL6), factor de necrosis tumoral a (TNFa), factores 
de crecimiento y factor inhibitorio de leucemia (LIF) (Dray, 1995; Levine y Reichling, 
1999). 
La bradicinina, sintetizada a partir de la fragmentación del cininógeno, se libera 
de múltiples tipos de células (Walker et al., 1995). La COX-2 se induce en el tejido 
inflamado (O'Banion, 1999) y produce prostaglandinas. Las fibras aferentes primarias 
contribuyen a la mezcla de mediadores inflamatorios liberando neuropéptidos como la 
sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), las cuales 
inician una respuesta neurogénica a nivel periférico, así como en algunas células 
inflamatorias (Woolf et al., 1996). 
Algunos de estos agentes inflamatorios como los protones y ATP pueden 
despolarizar directamente las fibras aferentes primarias a través de la activación de 
receptores ASICs (canales iónicos de sodio sensibles a ácido) y P2X3 (un subtipo 
específico de canal iónico sensible a ATP), respectivamente. Por consiguiente, el flujo 
sensorial que se genera puede percibirse como dolor. Existe una mayor cantidad de 
mediadores inflamatorios que sensibilizan las terminales nerviosas que aquellos que las 
activan directamente. 
24 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
2.6. SENSIBILIZACIÓN 
El umbral de activación de los nociceptores aferentes primarios se reduce 
cuando hay lesión o inflamación y la frecuencia de emisión de impulsos se eleva para 
todas las intensidades del estímulo (Fields y Martín, 1994). Por lo tanto, la 
sensibilización se refiere al aumento de la probabilidad de disparo de las neuronas en 
respuesta a un estímulo adicional. 
Extravasación plasmáUca 
Vasodllataclón ~ TNFc. IL6 
<i:) ~ LIF 
~ i!@M -«-::.1 L-. ,_ 
¡ i '\.. ~"~~-'~ _._\)r ¡Í \it /' ••.•. 
5HT\..Hlstamlna I ATP I J ? PGE2 f ll1f> NGF H" ' 
~ ~ t t t 1/: 
VR1 SHT EP 8 1/8 2 11. 1-R TrkA P2X ASIC 
. "t~ r O t t= t t~ 
~ 
~-· r rxs 
(SNS/SN$2) . :.:~ )\\-- ~ 
• • i( ~ Regulación de genes . # T TXr 
Sub P -.. \ :;::: 
Terminal periférica 
Figura 6. Representación esquemática de la modulación en las fibras aferentes primarias en inflamación. 
Los múltiples mediadores inflamatorios liberados por células inflamatorias y no inflamatorias en el sitio de 
lesión actúan en las terminales periféricas iniciando cambios post-transduccionales (sensibilización 
periférica) y transcripcionales en moléculas de señalización. Los mastocitos, los macrófagos, y las células 
dañadas en el sitio de lesión liberan múltiples mediadores neuroactivos, disminuyendo el umbral de 
activación de las neuronas, a través de la fosforilación de canales de sodio TIX-r mediada por PKA y 
PKC . La regulación a la alta de sustancia P y canales de sodio TTX-r también ocurren por la activación 
de receptores TrkA por moléculas de señalización neuroactivas como el NGF y la IL-1 ~ - La sustancia P 
liberada de las terminales periféricas produce la extravasación del plasma, un incremento en los niveles 
de canales de sodio TIX-r y un aumento en la capacidad de la célula para ser despolarizada. 
25 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
Esta hipersensibilidad se manifiesta como una respuesta exagerada y una 
disminución en la latencia de la respuesta a un estímulo nocivo o inocuo. En contraste, 
la excitabilidad es una despolarización rápida y directa del nociceptor, seguido por un 
pico de actividad y la inducción de potenciales de acción. 
La sensibilización es un proceso clínicamente importante que contribuye a la 
inflamación y a la hiperalgesia. El daño provocado en un tejido por agentes irritantes, 
calor, estimulación eléctrica o mecánica produce dos zonas principales de dolor: 
1) Zona de hiperalgesia primaria: que comprende la región del tejido dañado y 
que se caracteriza por dolor espontáneo y aumento de la sensibilidad al calor o 
a estímulos mecánicos y químicos. Alrededor de esta área se encuentra la zona 
de hiperalgesia secundaria . 
2) Zona de hiperalgesia secundaria: la cual se despliega un aumento de la 
sensibilidad a los estímulos mecánicos, pero no térmicos. 
2.6.1. Sensibilización periférica 
La hiperalgesia primaria que se origina después del daño al tejido y es el 
resultado de cambios en la sensibilidad, la transducción, la respuesta y la actividad de 
los nociceptores periféricos. 
La sensibilización periférica produce un proceso inflamatorio generado por la 
pérdida del contenido intracelular que invita al reclutamiento de células inflamatorias 
que intervienen en la producción y liberación de agentes neuroactivos. Estos agentes 
son iones K+ e H+ (Woolf et al., 1996), aminas (5-hidroxitriptamina, histamina) (Dray, 
26 
1995; Bley et al., 1998), cininas (bradicinina) (Bley et al. , 1998), prostaglandinas 
(prostaglandina E2) (Woolf et al., 1996), purinas (adenosin trifosfato) (Dray, 1995), óxido 
nítrico, citocinas (interleucinas-1 y 8), factores de crecimiento (factor de crecimiento 
neuronal) (Dray, 1995) y factor de necrosis tumoral a (Dray, 1995). Es importante 
destacar que algunos de estos agentes por si solos pueden ser suficientes para activar 
receptores específicos de la terminal periférica (aferente primaria o nociceptor) (Woolf 
et al., 1999). 
Estas sustancias pueden originar la liberación de más agentes inflamatorios, 
aumentando las corrientes entrantes de sodio y calcio produciendo disparos 
despolarizantes y por lo tanto un aumento de la excitabilidad neuronal. La baja afinidad 
de los receptores AMPA incrementa cuando existe entrada de calcio y sodio, 
produciendo despolarización de las células del asta dorsal de la medula espinal. Esto 
se manifiesta como potenciales postsinápticos excitatorios rápidos y como la sensación 
de estímulos nociceptivos periféricos desagradables localizados, de corta duración e 
intensidad (Yoshimura y Nishi, 1993). Una estimulación más intensa o prolongada de 
las fibras C da como resultado la liberación adicional de péptidos y proteínas 
neuromoduladoras que contribuyen a la generación de una despolarización sostenida. 
2.6.2. Sensibilización central 
Se caracteriza por un incremento progresivo de la excitabilidad durante y 
después de un estímulo repetitivo (Silvotti et al., 1993; Miller y Woolf, 1996). La 
sensibilización central se inicia por la liberación de neurotransmisores y 
27 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
neuromoduladores (glutamato, sustancia P y el factor neurotrófico derivado de cerebro, 
BDNF) después de un tren de disparos repetidos . La estimulación de las fibras A8 y C 
produce la liberación de glutamato en las terminales centrales de estas fibras. El 
glutamato se une a un gran número de subtipos de receptores con diferente afinidad. 
Dentro de estos receptores se encuentran los receptores ionotrópicos NMDA y AMPA, 
así como los receptores de glutamato metabotrópicos. El glutamato se une con mayor 
afinidad a los receptores de NMDA, pero en condiciones normales (potencial de 
membrana en reposo), este canal iónico se encuentra bloqueado por el ión magnesio 
que se sitúa en el poro del receptor. El glutamato liberado activa canales AMPA que 
generan una despolarización suficiente provocando la remocióndel tapón de magnesio 
del receptor NMDA. Esto produce la activación de un número considerable de vías de 
transducción en el asta dorsal que dan como resultado una corriente entrante de calcio 
que se suma al calcio liberado de los depósitos intracelulares. El calcio intracelular es 
capaz de activar proteínas cinasas (C, A, cinasas calcio-calmodulina y tirosinas 
cinasas) encargadas de fosforilar canales y a otras cinasas como src (Zirrgiebel et al., 
1995; lwasaki et al., 1998) que a su vez participan en la activación de receptores de 
canales iónicos de membrana de tipo NMDA y AMPA, provocando una mayor 
concentración de calcio intracelular. Este fenómeno produce un aumento en la 
transcripción de genes (Heath et al ., 1994) para ciclooxigenasa y sintasa de óxido 
nítrico (Bley et al., 1998) que van actuar sintetizando prostaglandinas y óxido nítrico 
(Wang y Salter, 1994; Yu et al ., 1997). El conjunto de todos los eventos provoca un 
aumento de las respuestas a glutamato, incrementando la frecuencia y fuerza de 
disparos ante un estímulo previo (Castigan y Woolf, 2000) facilitando la sensibilización 
central. 
28 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!"""MARCO TEÓRICO 
2.7. DOLOR NEUROPÁTICO 
El dolor neuropático es uno de los problemas más importantes en el campo del 
dolor crónico y es un tipo de dolor frecuentemente encontrado en la práctica clínica . El 
éxito en su tratamiento permanece aún distante en muchas ocasiones. Su 
reconocimiento como un factor importante en el campo del dolor ha sido tardío y el 
diagnóstico es complicado frecuentemente por el hecho de que ese dolor puede 
comenzar como un problema sobre todo nociceptivo y luego progresivamente puede 
convertirse en algunos casos en una mezcla de dolor nociceptivo y neuropático. 
El dolor neuropático puede ser debido al daño primario al sistema nervioso 
periférico o central, y por lo tanto, las clasificaciones clínicas distinguen entre las 
neuralgias de los nervios periféricos (neuralgia del trigémino) o del dolor neuropático 
central (síndrome talámico) (Zimmermann, 2001 ). El dolor neuropático se define como 
una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con la disfunción o lesión 
del sistema nervioso central o periférico (Tremont-Lukats et al, 2000). 
La presencia del dolor neuropático puede deberse a una neuropatía la cual es un 
disturbio de la función o un cambio patológico: 
Mononeuropatía: un nervio 
• Mononeuropatía múltiple: varios nervios 
Polineuropatía : difusa o bilateral 
Las lesiones periféricas del nervio pueden generar un síndrome que abarca, 
además de dolor espontáneo, respuestas exageradas al tacto ligero (alodinia táctil) y a 
29 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!~MARCO TEÓRICO 
los estímulos de la temperatura (hiperalgesia térmica) (Chaplan , 1994 ). Diversos 
estudios comentan que de los diferentes tipos de dolor que se acompañan de procesos 
neuropáticos, la alodinia que deriva de la palabra griega "allo" que significa otro y 
"odyne" que significa dolor puede ser el síntoma más común y su intensidad se 
correlaciona con la gravedad del dolor de fondo. La alodinia táctil es probablemente la 
más común de las respuestas evocadas ante un estímulo y este signo sirve como un 
marcador de dolor neuropático. 
La IASP la define como dolor producido por un estímulo que normalmente no 
produce dolor, es decir sensibilidad táctil aumentada con dolor. Una clasificación 
fenomenológica se relaciona con el tipo de daño o de fisiopatología relacionada que 
causa un desorden neuropático doloroso (Zimmermann, 2001 ): 
• Neuropatías por compresión (lesión mecánica del nervio como el síndrome del 
túnel de Carpio ). 
• Neuropatías periféricas dolorosas (algunos casos de neuropatías diabéticas 
periféricas, una complicación de la diabetes que afecta el tejido nervioso, 
neuropatías asociadas al VIH). 
• Neuropatía postherpética - dolor persistente o recurrente en la zona de la 
erupción del herpes zoster (culebrilla). 
• Mecanismos inmunológicos (Esclerosis múltiple, dolor en varios lugares de los 
miembros inferiores y superiores). 
• Neuralgia del trigémino (períodos de dolor facial agudo y punzante cerca de la 
nariz, la boca, los ojos y las orejas, intercalados con períodos sin dolor). 
30 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
Dolor del miembro fantasma (una sensación de dolor que se origina de una zona 
de un miembro amputado). 
Dolor posterior al accidente cerebrovascular. 
• Dolor neuropático relacionado con el cáncer (inducido por el tumor o la 
quimioterapia). 
Los síntomas clínicos que se presentan en los pacientes con dolor neuropático 
son: 
a) Dolor espontáneo de tipo ardoroso, intermitente, agudo, en puñalada fulgurante o 
lancinante, típicamente tiene un carácter quemante con hormigueo o parecido a 
una descarga eléctrica y puede desencadenarse por contacto ligero. 
b) Parestesias: son sensaciones anormales espontáneas o evocadas. 
c) Hiperalgesia térmica: aumento de la sensibilidad a estímulos térmicos tanto por 
calor como por frío. 
d) Hiperestesia : una respuesta excesiva al tacto, por ejemplo el roce de las 
sábanas. 
Los modelos parciales de transección del nervio en animales de laboratorio han 
ayudado a identificar mecanismos neuropáticos del dolor. Estos mecanismos incluyen 
(Koltzenburg, 1998): 
a) Generación de la actividad ectópica espontánea como resultado de la expresión 
o de la redistribución creciente de los canales de sodio. 
b) Un interruptor fenotípico del perfil funcional de neuronas sensoriales por la 
expresión alterada de los canales de sodio y potasio , de los receptores 
31 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
adrenérgicos y de los transmisores (sustancia P, péptido intestinal vasoactivo, 
BDNF). 
c) Ramificación de las fibras simpáticas al ganglio de la raíz dorsal. 
d) Ramificación de las fibras Ap-aferentes mielínicas de bajo umbral en el asta 
dorsal que entran en contacto con las neuronas ineNadas normalmente por las 
fibras C. 
e) Una pérdida del mecanismo inhibitorio en el asta dorsal como resultado de la 
desinhibición central. 
Después de la lesión y transcurrido un inteNalo de varios días a semanas surgen 
descargas espontáneas persistentes de fibras aferentes pequeñas en el sitio lesionado, 
el ganglio de la raíz dorsal (DRG) del neNio lesionado y de neuronas en el asta dorsal 
ipsilateral. Esta actividad espontánea no se obseNa en axones no lesionados. 
La lesión del axón origina degeneración Walleriana (Figura 7). El axón lesionado 
comienza a rearborizar y envía un cono de crecimiento que intenta regenerarlo 
siguiendo la vaina neural original. Por lo que si se ha alterado la integridad de la vaina, 
se frustrará el nuevo crecimiento satisfactorio y se originaran acumulaciones locales de 
arborizaciones llamadas neuromas que están constituidos no sólo por los axones en 
brote, sino también están vascularizados y desarrollan ineNación simpática importante. 
32 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
A 
B 
e 
D 
1:: 1 
Axón 
Degeneración 
granular 
24 HorH 
Cuerpos ovoides 
48 Horas 
96 Horas 
>2t d~s 
Figura 7.Proceso de degeneración Walleriana que se inicia con la degeneración granular y la infiltración 
de macrófagos y continúa con la pérdida de la vaina mielínica y la proliferación de células de Schwann. 
El cono de crecimiento posee propiedades de transducción que no tenía el axón 
original y que consisten en sensibilidad mecánica y química importantes. En el axón en 
regeneración se expresan nuevos canales iónicos o receptores que no se encuentran 
en nervios normales. 
En condiciones fisiológicas normales, las aferentes primarias tienen sus 
terminales en láminas específicas de la médula espinal. Las fibras nociceptivas de 
diámetro pequeño mielinizadas (fibras A8) y fibras no mielinizadas (fibras C) que 
conducen estímulos de alto umbral (nociceptivos) tienen sus terminales en las láminas 
superiores de la médula, mientras que las neuronas de diámetro grande mielinízadas 
(fibras A~) que conducen impulsos de bajo umbral (no nociceptivos) tienen sus 
33 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! MARCO TEÓRICO 
terminales en láminas inferiores. Cuando hay una axotomía, las fibras grandes 
mielínicas ramifican en zonas de las láminas superiores (Figura 8). 
A 
B 
Fibra C 
Fibra Aµ 
111111Ulllll11111 
t 
R.a.mlflcaeión 
diepu~s. del d -aJ\o 
al nervio 
X 
Tran5-nli5i6n 
del dolor 
Figura 8. (A) Después del daño al nervio, las fibras nociceptivas A~ hacen contacto con interneuronas 
excitatorias y éstas a su vez con fibras C a nivel del asta dorsal de la médula espinal. (B) Este 
reacomodo forma nuevas conexiones con neuronas nociceptivas (fibras C) en las láminas 1 y 11 que 
contribuyen a una hipersensibilidad persistente caracterizada en dolor neuropático. Modificado de Scholz 
y Woolf (2002). 
2.8. DIABETES 
La diabetes mellitus es un grupo de síndromes caracterizados por hiperglucemia, 
alteración del metabolismo de lípidos, carbohidratos y proteínas; y un incremento de 
complicaciones vasculares. Algunos pacientes pueden clasificarse de acuerdo a las 
manifestaciones clínicas que presentan en diabetes mellitus tipo (insulina 
dependientes) o diabetes mellitus tipo 11 (no insulina dependientes) (Alberti y Zimmet, 
1998). 
34 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
La incidencia de cada uno de los tipos de diabetes varía en el mundo. En 
Estados Unidos cerca del 5-10% de todos los pacientes diabéticos tienen diabetes tipo 
l. En contraste, cerca del 90% presentan diabetes tipo 11. Hoy en día en el mundo hay 
más de 125 millones de personas con diabetes y para el 201 O se espera acercar a 220 
millones (Amos et al., 1997). 
Virtualmente todas las formas de diabetes mellitus son causadas por un 
decremento en la concentración de insulina (deficiencia de insulina) y un decremento en 
la respuesta periférica de tejidos finos a insulina (resistencia de insulina). Estas 
anormalidades conducen a alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, lípidos, 
cetonas y aminoácidos, la característica principal de este síndrome es la hiperglucemia. 
La diabetes acelera el proceso de envejecimiento y conduce a complicaciones 
que incluyen ceguera, falla renal, daño del nervio y enfermedad cardiovascular 
(Obrenovich et al., 2003). La enfermedad microvascular específica de la diabetes 
conduce a nefropatía, retinopatía y neuropatía diabética (Karachalias et al., 2003). 
2.9. NEUROPATÍA DIABÉTICA 
El dolor neuropático se considera generalmente una de las complicaciones más 
comunes y más molestas que afligen a pacientes diabéticos (Vinik et al., 1992; Clark y 
Lee, 1995). La neuropatía diabética es un espectro del daño a los nervios periféricos, se 
presenta como resultado de daño progresivo a los sistemas nerviosos sensoriales y 
autonómicos periféricos (Babaei-Jadidi et al., 2003). 
35 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
La neuropatía diabética es una anomalía acompañada por dolor y causa 
importante de morbilidad y mortalidad asociada a la enfermedad. Sin embargo resulta, 
ser una de las complicaciones más frecuentes de la diabetes mellitus tipo 1 
(dependiente de insulina) (Guy et al., 1985; Le Quesne y Fowler 1986; Ziegler et al., 
1988; Watkins, 1990). 
El dolor puede ser agudo en un inicio y alrededor de 6 meses o más convertirse 
en un dolor crónico con síntomas que duran muchos años (Thomas y Scadding, 1987). 
El dolor del paciente diabético se manifiesta como dolor muscular profundo, 
lancinante, quemante y una sensación persistente de ardor o punzadas, generalmente 
en las piernas y los pies. Otros síntomas encontrados son una inhabilidad al cambio en 
la temperatura (calor ó frío), sensibilidad extrema al tacto (alodinia), pérdida de 
sensación de vibración y paradójicamente pérdida de la percepción del dolor (Fox et al., 
1999). Si bien la hiperglucemia y la deficiencia de insulina son considerados 
importantes promotores de la neuropatía diabética, probablemente también resulte de 
una serie compleja de interacciones metabólicas, vasculares y neurotróficas. Como 
consecuencia se observa una disminución de la glucosa en los tejidos periféricos y un 
aumento en la producción hepática de la misma (Bogardus et al. , 1984 ). La elevación 
crónica de la glucemia (azúcar en sangre) está asociada con incrementos moderados 
de los ácidos grasos libres (Hawkins et al., 2002; Reaven et al., 1988) los que generan 
resistencia a la insulina y a la glucosa en el tejido ad iposo interfiriendo con sus 
funciones de lipólisis y acumulación de los triglicéridos (Lewis et al., 2002). 
36 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!'!"!!MARCO TEÓRICO 
El modelo de dolor en ratas con administración de STZ reproduce los síntomas 
de la diabetes tipo 1 en la rata (Courteix et al., 1993). Los animales diabéticos 
presentan: 
Polidipsia: sed excesiva. 
• Poliuria: secreción y emisión abundante de orina. 
Polifagia: mucho apetito. 
• Cierto grado de amiotrofia : atrofia muscular. 
Hipotermia: descenso de la temperatura corporal. 
• Hiperglucemia: altos niveles de glucosa en la sangre. 
• Pérdida de peso. 
Los estudios realizados hasta ahora muestran que la diabetes produce 
disminución de la velocidad de conducción del nervio (Sharma y Thomas, 1974; Moore 
et al., 1980, Tuck et al., 1984; Tomlinson et al., 1989), modificaciones estructurales a 
las fibras aferentes mielinizadas y no mielinizadas (Narama y Kino 1989; Triban et al., 
1989; Dockery y Sharma , 1990; Thomas et al., 1990) y modificaciones 
neurobioquímicas: aumento (Forman et al., 1986), disminución (Tang, 1989) o ningún 
cambio (Locatelli et al., 1985) en los niveles de ~-endorfinas en la glándula pituitaria 
anterior o hipotálamo (Locatelli et al., 1985; Tang et al., 1989). 
Los pacientes diabéticos exhiben con frecuencia uno o más tipos de dolor 
evocado ante un estímulo, incluyendo una alta sensibilidad en presencia de estímulos 
nocivos (hiperalgesia) como también a estímulos inocuos (alodinia) (Kapur et al., 2003, 
Shuangsong et al., 2004 ). 
37 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
Se ha propuesto que la alodinia está mediada por fibrasmielinizadas aferentes 
(Huang et al., 2002; Hudson et al., 2001 ), mientras que la hiperalgesia térmica se 
transmite principalmente a través de fibras no mielinizadas (fibraC) en el dolor 
neuropático (Ossipov et. al., 1999). 
Los mecanismos subyacentes de dolor de la neuropatía diabética son complejos. 
Sin embargo, los componentes periféricos y centrales de los sistemas sensoriales 
probablemente están implicados. Además de anormalidades de nervios aferentes 
periféricos, el proceso sensorial alterado en la médula espinal puede contribuir al 
desarrollo del dolor neuropático en el diabético (Shao-Rui y Hui-Un, 2002). 
En un estudio electrofisiológico se reporta sobre la sensibilidad alterada de las 
neuronas del tracto espinotalámico (STT) y de su papel potencial en el desarrollo del 
dolor crónico causado por neuropatía diabética (Shao-Rui y Hui-Un, 2002). Es probable 
que la actividad aberrante generada en los nervios aferentes contribuya al estado de la 
hipersensibilidad de las neuronas dorsales espinales desarrollada en diabetes. Las 
neuronas espinales pueden también contribuir a los síntomas sensoriales alterados en 
ratas diabéticas (Burchiel et al., 1985; Chen y Levine, 2001 ). 
Tomlinson et al., 1989 y Undberger et al., 1989 reportaron una reducción de los 
niveles de sustancia P en el nervio ciático en ratas diabéticas y una disminución de la 
misma en fibras de piel humana, respectivamente. Sin embargo, algunos autores 
reportaron un aumento de estos mismos niveles en el nervio vago (Mac-Lean, 1987) o 
ninguna variación en los niveles de sustancia P en fibras de la piel en ratas diabéticas 
38 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
(Karanth et al., 1990). Además, el transporte de sustancia P se aumenta (Mac-Lean, 
1987) o se reduce en el nervio ciático en ratas diabéticas (Tomlison et al., 1989; Calcutt 
et al., 1990) lo cuál evidencia una anomalía funcional de nervios periféricos en el curso 
de la diabetes. 
2.10. VITAMINAS 
Las vitaminas son compuestos orgánicos presentes en los alimentos naturales y 
necesarios en cantidades muy pequeñas para el mantenimiento y la reproducción 
normal, esto es para mantener la nutrición y la salud. Son esenciales en el metabolismo 
y necesarios para el crecimiento y, en general, para el buen funcionamiento del 
organismo. Las vitaminas participan en la formación de hormonas, células sanguíneas, 
sustancias químicas del sistema nervioso y material genético. Las diversas vitaminas no 
están relacionadas químicamente y la mayoría de ellas tiene una acción fisiológica 
distinta. Por lo general actúan como catalizadores, combinándose con las proteínas 
para crear enzimas metabólicamente activas que a su vez producen importantes 
reacciones químicas en todo el cuerpo. Sin las vitaminas muchas de estas reacciones 
tardarían más en producirse o cesarían por completo. 
Las vitaminas del complejo B son moléculas orgánicas que sirven como 
coenzimas para reacciones enzimáticas diversas. Estas vitaminas son hidrosolubles, 
solo se almacenan en una cantidad limitada y se requiere el consumo frecuente para 
conservar la saturación de los tejidos y por ello deben ser obtenidas por la dieta 
(Marcus y Coulston , 2001 ). 
39 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!""!!!MARCO TEÓRICO 
Dentro de las vitaminas del complejo B se encuentra a la tiamina (81), riboflavina 
(82). nicotinamida (83), piridoxina (86) y cianocobalamina (81 2). También se encuentra el 
ácido fálico, ácido pantotenico, ácido paraaminobenzoico, inositol, entre otros (Marcus 
y Coulston, 2001 ). 
Los antiguos médicos las administraban para revertir diversas enfermedades 
neurológicas como beri-beri, anemia aplástica, convulsiones epilépticas, entre otras, por 
tal motivo comenzó el uso de estas vitaminas y su comercialización a nivel mundial. 
Hay reportes que muestran que el complejo B tiene actividad antinociceptiva y anti-
inflamatoria (Fu et al., 1988; Bartoszyk y Wild, 1989; Wild et al., 1990; Juma et al., 
1990) en modelos de dolor inflamatorio y neuropático. Además, estudios en humanos 
indican que las vitaminas B atenúan o disminuyen diversos dolores agudos e 
inflamatorios (Denner et al., 1985 ). 
2.11. TIAMINA 
La tiamina o vitamina 8 1 , primer miembro del complejo B, tiene derivados 
solubles en agua y lipofílicos llamados alitiaminas. La tiamina es una molécula orgánica 
hidrosoluble que contiene una pirimidina y un núcleo de tiazol enlazados por un puente 
metileno. La tiamina funciona en el cuerpo en forma de coenzima, el pirofosfato de 
tiamina (TPP) (Figura 9). 
40 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!""""MARCO TEÓRICO 
encefalopatía de Wernicke . También causa polineuropatía, acompañada por una 
degeneración axonal. Por el contrario, dosis altas de tiamina producen bloqueo 
ganglionar (De Castro, 1965) y supresión de la transmisión del estímulo neuronal 
(Boissier et al ., 1966). La relación entre la vitamina 8 1 y el sistema nervioso fue la base 
para utilizar esta vitamina a dosis altas por diversas rutas con el propósito de aliviar el 
dolor ya que prácticamente carece de acciones farmacológicas a dosis bajas en 
humanos (Bermond, 1989). 
2.11.1. Farmacocinética 
La absorción de las cantidades habituales de tiamina en la dieta a partir del tubo 
digestivo (en la porción proximal del intestino delgado) ocurre por medio de transporte 
activo dependiente de Na+; a concentraciones más altas, la difusión pasiva también es 
importante (Rindi y Ventura , 1972). 
La tiamina y sus derivados, que ingresan por vía digestiva natural o por vía 
parenteral , se depositan rápidamente en el hígado, músculo, cerebro y en menor grado 
en otros tejidos. Los estudios in vitro con radioactividad marcando la tiamina con 14C 
indicaron que la tiamina tiene una absorción más grande en el yeyuno, seguido por el 
duodeno y el ileon. La absorción menor fue encontrada en el estómago y colon (Rindi y 
Ventura, 1972; Rindi , 1984 ). Su excreción tanto de la vitamina , como de su metabolito 
activo, se realiza a través de la orina y de las heces. 
42 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
2.12. BENFOTIAMINA 
Nombre: 
Fórmula química: 
Peso molecular: 
Forma: 
Solubilidad: 
NH2 
Benfotiamina 
Figura 10. Estructura de la Benfotiamina. 
Tabla 3. Características de la benfotiamina. 
S-benzoi ltiamina-0-monofosfato 
C19H23N. 0 6PS 
466.45 
Cristales 
Disuelve mal en agua, etanol y cloroformo 
o 
11 
0-P-o-
I 
OH 
Tabla elaborada a partir de datos tomados del lndex Merck (2001 ). 
43 
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!MARCO TEÓRICO 
La benfotiamina es un análogo lipofílico de la tiamina (tabla 3), contiene un anillo 
abierto de tiazol que es cerrado por la reducción dentro del organismo produciendo la 
tiamina fisiológica , es decir una alitiamina que se convierte en coenzima biológicamente 
activa dentro del organismo (Figura 1 O). Las alitiaminas se diferencian de los derivados 
solubles en agua de la vitamina 81 por sus características fisicoquímicas y su 
estructura, específicamente en el anillo abierto de tiazol. Las alitiaminas son convertidas 
a la tiamina fisiológicamente activa dentro del organismo por el cierre del anillo de tiazol 
(Loew, 1996). 
Varios estudios han