La-importancia-de-los-modelos-de-extrapolacion-interespecies-en-el-desarrollo-de-nuevos-medicamentos-naproxeno-y-talidomia-como-farmacos-de-estudio

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2 
JURADO ASIGNADO 
 
Presidente: Helgi Helen Jung Cook 
Vocal: Atonatiu Edmundo Gómez Martínez 
Secretario: Elizabeth Adriana Brito Martínez 
1
er
 Suplente: Francisco Hernández Luis 
2
o
 Suplente: Ernestina Hernández García 
 
Sitio donde se desarrolló el tema: 
Laboratorio de Tecnología Farmacéutica, Planta Baja, Edificio 
"A", Facultad de Química. 
Circuito Interior, Ciudad Universitaria, U.N.A.M. 
 
 
 
 
3 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
A mi esposo, Vicente, por animarme a terminar este trabajo, además 
de ayudarme con la revisión y mecanografía del mismo. 
 
 A Adriana, mi asesora, por su paciencia y la confianza que puso en 
mí al realizar esta investigación. 
 
 A mis padres, Blanca y Matías, por haberme cuidado y apoyado 
durante todos los años de mi vida. 
 
 A mis hermanos, Rodrigo e Ivete, por todo el tiempo y las cosas que 
compartimos. 
 
 A Ernestina Hernández por facilitarme el art ículo de Peck y cols. 
durante la investigación preliminar. 
 
A todas aquellas personas que me recordaron la importancia de 
realizar esta investigación. 
 
Gracias. 
4 
 
 
 
 
 ". . . no scientific literature is more 
confusing than the literature on 
extrapolation of animal data to man". 
 
O.L. Wolthuis 
 
 
"La naturaleza ama el ocultarse". 
Heráclito 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 5 
ÍNDICE 
Agradecimientos 
Introducción 
Hipótesis 
Justificación 
Objetivos 
Metodología 
I: Antecedentes: Las etapas del desarrollo farmacéutico 
Fase preclínica 
Fase clínica 
Conclusiones 
II. Selección de la especie de experimentación 
Dificultades de la extrapolación animal-humano 
Modelos de modelos teóricos: CAM's y HAM's 
Validación de modelos 
Sistemas modelo biomédicos 
Animales experimentales como modelos humanos 
Conclusiones 
III. Extrapolación interespecies 
Factores de incertidumbre 
Escalamiento alométrico 
Modelaje farmacológico 
Extrapolación reversa 
Otros factores que influyen en la extrapolación 
Conclusiones 
Talidomida 
Historia 
Propiedades químicas 
Farmacología 
Mecanismo de acción 
Conclusiones 
 
 6 
V. Naproxeno 
Historia 
Propiedades químicas 
Farmacología 
Mecanismo de acción 
Conclusiones 
Conclusiones generales 
Temas relacionados 
Apéndices 
Apéndice. 1 Mapas mentales de extrapolación interespecies 
Apéndice. 2 Inhibidores de COX-2 
Glosario 
Bibliografía 
Elaboración de tesis 
Extrapolación interespecies 
Talidomida 
Naproxeno 
Apéndice 2 
 
 7 
INTRODUCCIÓN: 
 
La extrapolación interespecies es la aplicación de conclusiones que se han 
obtenido de una especie a otra. Durante el desarrollo de nuevos fármacos 
estos deben ser probados en animales antes de realizar pruebas en humanos, 
por lo que se hace necesario que los científicos encargados de desarrollarlos 
conozcan la forma adecuada de realizar la extrapolación interespecies. 
 
Sin embargo, se ha dicho que ninguna literatura científica es tan 
confusa como la referente a este tema, por lo que se hace necesario 
sistematizar la información disponible para hacerla más accesible a los 
investigadores e identificar los factores que intervienen en una adecuada 
extrapolación. 
 
 Además es recomendable ejemplificar los hallazgos de la 
investigación por medio de fármacos conocidos (para este caso 
emplearemos talidomida y naproxeno), con el objeto de facilitar la 
comprensión de los conceptos. 
 
 Por ello se plantea la siguiente hipótesis: 
 
 
 
 
 
 
 
 8 
 
HIPÓTESIS 
 
La extrapolación interespecies es un paso fundamental en el 
desarrollo de nuevos fármacos que mediante la implementación de algunas 
estrategias teóricas permite optimizar la selección y validación de modelos 
experimentales, así como la selección de las estrategias de extrapolación 
más adecuadas. 
 
 9 
JUSTIFICACIÓN 
 
La industria farmacéutica busca de manera continua la forma de 
disminuir los t iempos y costos invertidos en investigación al desarrollar 
nuevos medicamentos. Puesto que uno de los pasos crí ticos de este proceso 
es la elección de la primera dosis para estudios en humanos, comprender los 
factores que afectan la extrapolación interespecies y los métodos para 
llevarla a cabo, permitirá a los investigadores optimizar recursos durante el 
esta etapa del desarrollo farmacéutico. 
 
 10 
OBJETIVOS 
 
OBJETIVO GENERAL : 
 
• Identificar los principales factores que influyen en la extrapolación 
interespecies al desarrollar nuevos fármacos. 
 
OBJETIVOS ESPECÍFICOS: 
 
• Sistematizar la información disponible acerca de la extrapolación 
interespecies para facilitar su comprensión, tomando como marco de 
referencia el libro “Innovación y desarrollo farmacéutico” de 
Fernando D. Román, por ser un libro que considera la problemática 
nacional. 
• Identificar los factores teóricos, metodológicos, y no-científicos que 
afectan la extrapolación interespecies. 
• Identificar las diferentes formas de realizar la extrapolación 
interespecies, en qué casos es recomendable emplearlas, ventajas y 
desventajas. 
• Ejemplificar los factores identificados por medio del análisis del 
desarrollo de talidomida como medicamento. 
• Ejemplificar los factores identificados por medio del análisis de 
desarrollo del naproxeno como medicamento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 11 
METODOLOGÍA 
 
Se realizó una revisión de los resúmenes de artículos publicados a partir de 
1960 a 2004 en Medline, util izando las siguientes palabras clave: “animal 
extrapolation”, “scaling”, “naproxen”, “thalidomide” y “drug development”. 
Estas palabras se el igieron a partir de la lectura de los siguientes textos: 
"Innovación y desarrollo farmacéutico" de Fernando D. Román y 
"Principles of animal extrapolation" de Edward J. Calabrese. 
 A partir de los resúmenes encontrados se eligieron los textos más 
representativos y se procedió a su localización en hemerotecas, ya sea de 
forma física o digital. Después de revisar los artículos se procedió a 
elaborar un mapa mental para sistematizar la información disponible 
(Apéndice 1: Mapa mental original) e identificar datos fal tantes. Para llenar 
estos vacíos se procedió a realizar búsquedas en Internet , por medio del 
buscador de Google; enfocando los resultados en universidades, revistas 
especializadas y organismos gubernamentales. También se realizo una 
búsqueda en www.elibrary.com de Infonautics en los libros y artículos 
relacionados con los temas anteriores. 
 Una vez concentrada la información se procedió a elaborar un mapa 
mental con "extrapolación interespecies" como tema central y la división 
del mismo en subtemas que corresponden a los subcapítulos de este 
documento (Apéndice 1: Mapa mental definitivo). Posteriormente se 
procedió a realizar un esquema del documento, para obtener fichas de 
trabajo de cada artículo, ordenarlas de acuerdo al esquema y redactar los 
capítulos correspondientes. Finalmente se elaboraron las conclusiones y se 
dio la forma actual al presente documento. 
Los pasos anteriormente descritos, a partir de la elaboración del 
esquema siguieron el formato propuesto por AmparoGaos y Amalia 
Lejavitzer en su libro "Aprender a Investigar: Cómo elaborar trabajos 
 
 12 
escolares y tesis", publicado por Editorial Santillana y Huáscar Taborga en 
"Como hacer una tesis" de Editorial Grijalbo. 
 
 13 
CAPÍTULO I. 
ANTECEDENTES: LAS ETAPAS DEL DESARROLLO 
FARMACÉUTICO. 
 
Al inicio del siglo XXI la industria farmacéutica está sufriendo 
transformaciones en los procesos de investigación y desarrollo de nuevos 
fármacos. Además, busca que estos sean más accesibles y que se liberen al 
mercado en un período de tiempo más corto. También se prevé que la 
demanda de fármacos innovadores vaya en aumento debido a los cambios en 
los perfi les demográficos y a las expectativas de estándares de vida más 
elevados de la población.1 
 El paso crítico del desarrollo farmacéutico solía ser el descubrimiento 
de nuevos fármacos, pero en nuestros días se ha desplazado al proceso de 
desarrollo clínico2, en donde una de las etapas más difíciles es la elección 
de un rango de dosis apropiada para los primeros estudios clínicos (Fase I), 
a part ir de la información proveniente de estudios en animales.3 Este hecho 
cobra mayor importancia si se considera que el costo financiero de un 
ensayo clínico retrasado supera los 680,000 dólares por día4 y a que el éxito 
del desarrollo farmacéutico está relacionado a una disminución en el tiempo 
de aprobación .5 
 El proceso de desarrollo farmacéutico tradicionalmente se realiza en 
fases secuenciales: de la fase preclínica a las fases clínicas I a III, para 
 
1 Meibohm B, Derendor f H, Pharmacokinet ic /pharmacodynamic s tudies in drug p roduct 
development, J Pharm Sci (Uni ted States) , Jan 2002, 91(1) p18 
2 Rooney KF, Snoeck E, Watson PH, Modell ing and simula t ion in cl inical drug 
development, Drug Discov Today (England) , Aug 1 2001 , 6(15) p802 
3 Meibohm B, op ci t , p 21 
4 “Acce lera t ing the product development t imel ine”, Healthcare PR & Marke ting News, 
8(22) 10/28/1999 
5 De acuerdo con Román, el cos to promedio de desarro l lo de un nuevo medicamento 
alcanza los 200 mi l lones de dólares, con t iempos que fluctúan entre los 8 y los 15 años. 
Sin embargo, e l t iempo de aprobación sanitar ia toma unos 34 meses, pero de acuerdo 
con la impor tanc ia terapéutica de l fármaco , puede ser de só lo 4 meses. Roman FD, 
Innovación y desarro l lo Farmacéutico, Asociación Farmacéutica Mexicana, México, 
1990, p 15-69 
http://intapp.medscape.com/px/medlineapp/getdoc?ord=1&searchid=14&have_local_holdings_file=1&local_journals_only=0&searchstring=modelling+drug+fdevelopment
http://intapp.medscape.com/px/medlineapp/getdoc?ord=1&searchid=14&have_local_holdings_file=1&local_journals_only=0&searchstring=modelling+drug+fdevelopment
 
 14 
responder a dos preguntas básicas: ¿Cuáles compuestos deben ser 
desarrollados? y ¿Cómo deben ser dosificados?6 A continuación se 
describirán las etapas del desarrollo farmacéutico, debido a que estas 
determinan el tipo de extrapolación que deberá llevarse a cabo (toxicológica 
o terapéutica; de seguridad o eficacia). 
 La información aquí presentada pretende describir de manera general 
el proceso de desarrollo farmacéutico en nuestro país para un fármaco 
modelo, por lo que la mayor parte de la información ha sido tomada del 
libro "Innovación y Desarrollo Farmacéutico" de Fernando D. Román.7 Esta 
información ha sido complementada con la que ha emergido de artículos 
referentes a extrapolación interespecies en revistas científicas, 
principalmente Peck y cols., pero procurando limitar el contenido del 
capítulo a una descripción del proceso. 
 La investigación y desarrollo de medicamentos involucra a numerosos 
profesionales con diversas especializaciones, como: químicos, biólogos, 
farmacólogos, médicos y farmacéuticos de instituciones con diferentes 
característ icas, como: empresas multinacionales, inst ituciones académicas, 
de investigación, hospitales y autoridades gubernamentales,8 todos ellos con 
el mismo objetivo: lanzar al mercado nuevos medicamentos seguros y 
eficaces, por lo que es necesaria una legislación para registrarlos. 
 La legislación para el registro de nuevos medicamentos varía entre 
los diferentes territorios, pero generalmente las decisiones que toma la FDA 
(Food and Drug Administration) en los Estados Unidos, son el punto de 
partida para el resto del mundo.9 Según esta legislación para cada nuevo 
fármaco debe presentarse una Solicitud de Investigación para un Nuevo 
Fármaco (Investigational New Drug Application, IND) que dirige al envió 
de una Solicitud de Aprobación de un Nuevo Fármaco (New Drug 
 
6 Meibohm B, op. ci t . , p 18-19 
7 Roman FD, op. ci t . , p 15-69 
8 Roman FD, Ib id . , p 25 
 
9 Roman FD, Ib id . , p 37 
 
 15 
Application, NDA). Los pasos involucrados en este proceso y la evaluación 
de la FDA se i lustran en la Figura 1. 
 
 
Figura 1: Desarrollo de un nuevo medicamento 
Fuente: Peck CC, Barr WH, Benet LZ, e t a l . , Opportuni t ies for in tegra t ion o f 
pharmacokine tics, pharmacodynamics, and toxicokine tics in ra t ional d rug development, 
J Pharm Sci (Uni ted Sta tes) , Jun 1992, 81(6) p 466 
 
 De acuerdo con Meibohm10, el desarrollo farmacéutico 
tradicionalmente sigue las fases secuenciales de la preclínica a las clínicas 
(Fases I a III) para responder a las preguntas: 
� ¿Cuáles compuestos deben ser desarrollados? 
� ¿Cómo deben ser dosificados? 
 
 Por lo que el proceso puede caracterizarse como dos ciclos sucesivos 
de aprendizaje-confirmación. El primer ciclo comprende de la fase I a la II, 
e incluye el aprendizaje de cuál dosis es tolerada en sujetos sanos y 
confirma que dicha dosis tiene algunos beneficios medibles en los pacientes 
 
10 Meibohm B, op. ci t . , p 18 
 
 
 16 
blanco. Una respuesta afirmativa en este primer ciclo provee de 
justificación para un segundo ciclo, más grande y costoso (que va de la fase 
IIb a la III) donde el aprendizaje está enfocado a cómo usar el fármaco en 
pacientes representativos para maximizar la relación beneficio/riesgo, 
mientras que la etapa confirmatoria está dirigida a demostrar una relación 
beneficio/riesgo aceptable en una población más grande de pacientes.11 
 La síntesis de las etapas del desarrollo farmacéutico descritas por 
Román, se concentra en la Tabla 1. 
 
11 Meibohm B, Ib id . , p 18-19 
 
 17 
 
 
 
TABLA 1: Etapas del desarrollo farmacéutico de un medicamento modelo. 
Etapa Año Área Biológica 
(Farmacología 
Toxicología 
Biofarmacia) 
Área Médica 
Exploración 0 al 3 - Cernimiento 
farmacológico 
- Determinación de 
necesidades 
terapéuticas 
 
Definición 3 al 5 - DE5 0 / DL 50 
- ADME corto plazo 
 
- Plan de evaluación 
clínica 
 
 
 
 
 
Preclínica 
Fase 0 5 al 6 - Farmacología 
detallada 
- Toxicología 
especial 
- ADME largo plazo 
- Protocolos 
cl ínicos 
- Etiquetas 
 
Fase I 6 al 8 - Mecanismo de 
acción 
- Teratogénesis 
- Toxicomanía 
- Farmacodinámica 
- Farmacocinética 
- Biodisponibil idad 
- Tolerancia 
 
Fase II 8 al 10 - Interacción de 
fármacos 
- Toxicidad crónica 
- Eficacia 
- Tolerancia 
prolongada 
 
Fase III 10 al 12 - Estudios 
especiales 
- Toxicidad crónica 
- Multicéntricos 
comparativos 
- Documentación 
- Estudios 
especiales 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Clínica 
Fase IV 12 al 15 - Toxicidad aguda y 
subaguda a 
combinaciones 
- Ampliaciones 
- Promoción 
- Interacciones 
 Fuente : Román FD, Innovación y desarro l lo Farmacéutico , Asociación Farmacéut ica 
Mexicana, México, 1990 , p 41-63 
 
 
 
 
 18 
I.1 FASE PRECLÍNICA 
 
Los objetivos de los estudios preclínicosson:12 
- Demostrar la actividad blanco, directa o indirectamente. 
- Proveer de datos para la evaluación de la toxicidad y seguridad. 
- Proveer de datos farmacocinéticos (el estudio de los procesos de 
absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los 
fármacos en un organismo, PK) y farmacodinámicos (el estudio de 
los mecanismos de acción, y la relación entre la concentración y el 
efecto de los fármacos en un organismo, PD) los cuales pueden ser 
útiles para desarrollar el régimen de dosificación en humanos y 
desarrollar estrategias de escalamiento de dosis. 
 
 En la etapa preclínica llamada Exploración, se evalúan aspectos de 
mercado, necesidades terapéuticas y capacidades de la compañía para 
buscar nuevas moléculas que puedan tener la actividad terapéutica 
seleccionada. En el área biológica se aplican técnicas para observar los 
efectos primarios y secundarios que podrían tener los fármacos en el ser 
humano. Estas técnicas incluyen: tratamiento in vitro de partículas 
subcelulares (metabolismo en microsomas hepáticos y modificaciones de la 
respiración en mitocondrias); tratamiento de cult ivos, tejidos u órganos 
aislados in vitro; administración a animales intactos (por vía oral y 
parenteral a unos cuantos animales sanos y anestesiados) y determinación 
de actividad antibacteriana, antiviral y antitumoral del fármaco en estudio.13 
La realización de dichas pruebas tiene como finalidad demostrar la 
hipótesis de que el nuevo compuesto podrá ser empleado en determinado 
padecimiento humano; a este proceso se le llama cernimiento o tamizaje 
farmacológico. 
 
12 Peck CC, op. ci t . , p 466 
13 Roman FD, op. ci t . , p 41 
 
 19 
 Después de administrar dosis únicas a los animales y de observar los 
efectos, se incrementa la dosis para obtener curvas de dosis-respuesta y 
finalmente observar el efecto de dosis múltiples durante horas e incluso 
días.14 
 Posteriormente se pasa a la etapa de Definición , así llamada porque 
en ella se definen las moléculas que se someterán a las autoridades 
sanitarias para obtener su aprobación y realizar estudios en humanos. 
 En el área biológica se evaluará el "perfi l farmacológico" de la 
substancia de manera más detallada que en la fase anterior, para ello se 
realizarán estudios de eficacia en varias especies animales a las cuales se 
habrá provocado el padecimiento a tratar en el hombre.15 Para ello se 
administrarán diferentes dosis para obtener la DE50 (Dosis Efectiva 50: la 
dosis que produce un determinado efecto farmacológico en la mitad de los 
animales a los que se proporciona el fármaco). También se administran 
dosis únicas y múltiples para establecer patrones de dosis-respuesta. El 
objetivo de realizar estas pruebas es establecer un balance entre la eficacia 
y seguridad del fármaco. 
 También se realizará una evaluación farmacocinética preliminar para 
determinar los mecanismos de absorción, distribución, metabolismo y 
excreción (ADME) del compuesto, por diferentes vías de administración 
(oral , rectal , cutánea e intravenosa) y parámetros farmacocinéticos como 
son: su tiempo de vida media (t1 /2), estudios de distribución y acumulación 
en tejidos; evaluación de su metabolismo o biotransformación por enzimas 
del tracto gastrointestinal, hígado, riñones y la vía, cantidad y velocidad de 
eliminación.16 
 Los estudios de farmacocinética proporcionan un fundamento para 
realizar la evaluación de seguridad o de toxicidad. Esta evaluación pretende 
detectar algún efecto indeseable en animales y evaluarlo para predecir la 
 
14 Roman FD, Ib id . , p 45 
15 Ver : “Animales exper imenta les como modelos humanos” 
16 Roman FD, Ib id . , p 47-48 
 
 20 
probabilidad de que dicho efecto se presente en humanos; proporcionan 
conocimiento sobre las acciones farmacológicas y pueden orientar sobre los 
mecanismos de acción, ya que muchos efectos tóxicos son extensión de los 
efectos farmacológicos del fármaco.17 
 Los estudios de seguridad o toxicidad en la etapa de definición 
incluyen estudios de toxicidad aguda tales como: determinar la dosis letal 
50 (DL50), que sirve para estimar las dosis que serán bien toleradas en el 
humano y da una idea muy cercana de la toxicidad del compuesto ya que 
por lo menos se debe estimar en tres especies;18 determinar la relación entre 
la DL50 y DE50 , conocida como "margen de seguridad" o "Índice 
Terapéutico";19 y realizar estudios de toxicidad subaguda. 
 Los estudios de toxicidad subaguda los realiza el toxicólogo 
aplicando el fármaco a roedores durante 28 a 30 días, seleccionando los 
niveles de dosis más reducidos. El objetivo de dicho estudio es determinar 
el rango de dosis que puede ser utilizado al administrar la substancia en 
forma prolongada. Cualquier efecto sobre la velocidad de crecimiento, 
función renal , hepática o de la médula espinal de los animales se 
considerará indeseable y podrá determinar la suspensión de estudios 
posteriores.20 
 Es importante enfatizar que la decisión acerca de qué substancias 
continuarán siendo estudiadas, deberán tomarse con base en consideraciones 
científicas, la importancia que tendrá el fármaco para la sociedad, aspectos 
económicos, académicos, administrativos, ecológicos, religiosos y de 
capacidad tecnológica.21 
 
17 Roman FD, Ib id . , p 48 
18 ” S i todos los va lores de DL 5 0 son de la misma magnitud se considera confiable y que 
pueden ser simi lares en el hombre. Si resultan d i ferentes, la es t imación en el hombre 
será mucho más di f íc i l” . Roman FD, Ib id . , p 45 
19 “Un margen de seguridad ampl io en animales de exper imentac ión indicará que la 
substancia puede ser administrada a l hombre con cier ta seguridad”. Roman FD, Ib id . , p 
48 
20 Roman FD, Ib id . , p 49 
21 Roman FD, Ib id . , p 50 
 
 21 
 Posterior a la etapa de definición se incluye una etapa llamada Fase 
O , que abarca el tiempo que le toma a la autoridad gubernamental 
correspondiente dar la aprobación para realizar estudios en humanos. 
Durante este tiempo, los farmacólogos realizarán estudios especiales sobre 
acciones farmacológicas específicas y evaluarán, con mayor detalle y en 
tiempo más prolongado, el metabolismo y la distribución del fármaco en 
animales.22 Estas pruebas son útiles para realizar una predicción razonable 
de la seguridad relativa de la dosificación del fármaco en el ser humano. 
 Los toxicólogos iniciarán varias pruebas de teratogénesis, 
mutagénesis química y efectos en la fertilidad, para generar información 
que permita investigar la substancia en humanos por períodos de tiempo 
prolongados. Muchos de estos estudios se continúan al mismo tiempo que se 
realicen los estudios clínicos.23 
 Para evaluar los efectos en la fert ilidad se util izan grupos de ratas de 
ambos sexos que son dosificadas con el fármaco durante un tiempo previo a 
la concepción. La mitad de las hembras preñadas son sacrificadas el día 
previo al parto y se examinan anormalidades en el feto. Generalmente, se 
permite al resto de las ratas lactar a sus cachorros, que posteriormente son 
sacrificados para evaluar si existen anormalidades. 
 También se efectúan pruebas pre- y postnatales y se observa el 
comportamiento sexual de los animales durante esta etapa de su vida. El 
objetivo de estos estudios es avaluar el grado de toxicidad potencial en el 
sistema reproductivo masculino y femenino humano.24 
 Antes de iniciar los estudios de teratogénesis se debe contar con 
datos de toxicidad aguda, subaguda y estudios especiales, tales como el 
efecto en la fertilidad. Los estudios de teratogénesis son preliminares y 
adicionales a los de carcinogenicidad.Para realizarlos se util izan animales 
de dos especies diferentes, generalmente ratas y conejos. A las hembras se 
 
22 Roman FD, Ib id . , p 53-54 
23 Roman FD, Ib id . , p 55 
24 Roman FD, Ib id . , p 55 
 
 22 
les administra la substancia desde la concepción hasta el parto y durante el 
destete, y se estudian las siguientes dos generaciones. Con frecuencia se 
emplea un control positivo, que consiste en una substancia de 
teratogenicidad conocida.25 
 A diferencia de los estudios anteriores, los estudios de mutagénesis 
no necesitan ser realizados en animales, ya que existen pruebas in vi tro 
aceptadas que util izan bacterias, levaduras o células de mamíferos que 
indiquen la producción de genes mutantes, daño cromosomal o si se afecta 
la estructura del ADN. Estos estudios requieren algún tipo de 
retroalimentación humana ya que deben realizarse en los casos en que se 
sospeche o conozca una relación del fármaco con agentes mutagénicos o 
carcinogénicos y cuando se sospeche que pueda afectar al sistema 
reproductivo.26 
 Como una síntesis de las pruebas de toxicidad en animales completos 
se presenta la Tabla 2. 
 
TABLA 2 . Pruebas de toxicidad estándar en animales completos 
 Prueba de toxicidad Objetivo 
 
Pruebas de toxicidad aguda 
(DL50), subcrónica y 
crónica. 
Determinar los efectos de 
un compuesto en la salud y 
mortalidad durante varias 
duraciones de exposición. 
 
Pruebas de toxicidad 
reproductiva. 
Evaluar la efectividad de 
un compuesto en la 
fertilidad y fecundidad. 
 
Pruebas de toxicidad 
durante el desarrollo. 
Evaluar la capacidad de un 
compuesto de causar 
anormalidades en un 
embrión, feto o recién 
nacido 
 
25 Roman FD, Ib id . , p 55 
26 Roman FD, Ib id . , p 55 
 
 23 
 
Pruebas de irritación ocular 
o dérmica. 
Medir la capacidad de un 
compuesto de inflamar o 
irritar los ojos o la piel. 
 
Pruebas de 
hipersensibil idad 
Evaluar la tendencia de un 
compuesto de provocar 
respuestas alérgicas. 
 
Pruebas de fototoxicidad. Determinar la duración 
(tiempo) al cual un 
compuesto es activado por 
la luz del sol y de ahí 
aumente su toxicidad. 
 
Estudios farmacocinéticos Explorar la absorción, 
distribución metabolismo, 
almacenamiento y 
excreción de un compuesto. 
 
Pruebas de comportamiento Monitorear el efecto de un 
compuesto en la función 
cognitiva durante el 
desarrollo y en el adulto. 
Fuente: Goldberg AM, Fraz ier JM, Al terna t ives to animals in toxici ty tes t ing, Sc i Am 
(Uni ted States) , Aug 1989, 261(2) p 26 
 
 
 De acuerdo con Román: "El hombre es el último animal de 
experimentación"27 y se acepta que se inicien los ensayos clínicos Fase I 
cuando se cuenta con datos de seguridad de pruebas de toxicidad subaguda 
y además, se compruebe que la dosificación a utilizar en el hombre se 
encuentre dentro de un rango de dosis entre la más baja y la más alta 
probada en animales, o en su defecto, que existe una separación amplia 
entre la DE50 y la DL50 . Se puede afirmar que en ese momento se ha tomado 
la decisión de que la extrapolación de dosis de animales a humanos es 
adecuada. 
 
 
27 Roman FD, op. ci t . , p 56 
 
 24 
 
I.2 FASE CLÍNICA 
 Durante la etapa clínica continúan las actividades en el área biológica, 
aunque generalmente esta etapa es mejor conocida por las actividades del 
área médica. En esta últ ima se realizan pruebas en 20 a 50 voluntarios 
humanos o pacientes28 con la finalidad de definir los parámetros iniciales de 
toxicidad, rango de dosis tolerada y características farmacocinéticas (PK) y 
farmacodinámicas (PD) del fármaco.29 
 Los principales objetos en los estudios Fase I son:30 
• Determinar la tolerancia y toxicidad aguda del fármaco en sujetos 
humanos normales en función de la dosis, la duración de la 
dosificación y una función de la concentración plasmática con 
respecto al t iempo, antes de iniciar los estudios Fase II en pacientes. 
• Caracterizar la farmacocinética del compuesto después de una dosis 
única y de dosis múltiples como función de la magnitud de la dosis. 
• Caracterizar los efectos farmacológicos agudos y sus relaciones con 
la dosis, las concentraciones plasmáticas y el resultado clínico 
esperado. 
• Evaluar la biodisponibilidad de las formas de dosificación y sistemas 
de liberación de fármaco a utilizar en estudios clínicos posteriores. 
• Identificar poblaciones especiales o condiciones clínicas que 
produzcan una alteración en la PK/PD que necesitan un ajuste de 
dosis durante el uso clínico. 
• Iniciar el desarrollo de una base de conocimientos PK/PD para 
desarrollar algoritmos para iniciar y ajustar la dosis en pacientes 
individuales; y el objetivo más relevante para el presente trabajo: 
 
28 Roman FD, Ib id . , p 56 
29 Peck CC, Barr WH, Benet LZ, e t a l . , Opportuni t ies for in tegra t ion o f 
pharmacokine tics, pharmacodynamics, and toxicokine tics in ra t ional d rug development, 
J Pharm Sci (Uni ted Sta tes) , Jun 1992, 81(6) p 466 - 468 
30 Peck CC, op. ci t . , p 468 
 
 
 25 
• Evaluar el probable valor predictivo para humanos de los modelos 
animales usados en estudios de toxicidad con respecto a la 
comparabil idad de la exposición al fármaco y sus metabolitos. 
 
 De manera simultánea, en el área biológica se realizará investigación 
acerca de posibles adicciones, tolerancia y toxicomanía en animales; así 
mismo, se buscará describir el mecanismo de acción y el sitio específico de 
acción del fármaco; además de que se iniciarán los estudios de interacción 
con otros fármacos, con alimentos y con alcohol también en animales .31 
 Los resultados preliminares de la Fase I determinan el inicio de pruebas 
de toxicidad crónica en animales (que se realizan formalmente al mismo 
tiempo que se lleva a cabo la Fase II clínica). Estas pruebas tienen el 
objetivo de observar el efecto que tendría un tratamiento completo que será 
continuado en estudios de carcinogénesis. Dicho tratamiento consiste en 
proporcionar a animales un esquema farmacocinético similar al humano, por 
medio de una administración diaria del fármaco. Para evaluar los efectos 
del tratamiento, se les realiza un examen clínico y de laboratorio durante un 
período de seis meses a dos años.32 
 Los estudios clínicos Fase II se realizaran en pacientes relativamente 
no complicados para evaluar la eficacia terapéutica del fármaco y 
desarrollar una estrategia racional de dosificación para los estudios Fases 
III y IV al proveer de información acerca de las relaciones dosis-
concentración-respuesta.33 A los estudios Fase II también se les conoce 
como estudios piloto de eficacia debido a que se realizan estudios 
comparativos de diferentes esquemas de dosificación con voluntarios sanos 
para determinar con mayor seguridad la dosis máxima tolerada. Además se 
evalúa la acción de fármacos en 100 a 200 pacientes seleccionados para 
determinar su eficacia. Cuando no se presenta ningún efecto adverso se 
 
31 Roman FD, op. ci t . , p 57 
32 Roman FD, Ib id . , p 57 
33 Peck CC, Ibid . , 466 
 
 26 
incrementa la dosis, pero cuando se presenta, es cuantificado para poder 
incrementar la dosis hasta que se aprecien con claridad los efectos 
primarios o colaterales.34 En toxicología corresponde a la obtención del 
límite LOAEL. 
 De manera simultánea a las Fases I y II clínicas, se realizarán los 
estudios de carcinogénesis en animales que durarán aproximadamente tres 
años y medio. Estos estudios son muy costosos debido a que los grupos de 
animales serán mucho mayores. Se util izarán animales de ambos sexos ygrupos control de especies como ratas y ratones, en las que se conoce mejor 
la incidencia de neoplasias u otras afecciones relacionadas. Los animales 
que muestren signos de sufrimiento durante estas pruebas, son sacrificados 
y evaluados post-mortem. Al finalizar el segundo año todos los animales 
son sacrificados y se les practica la necropsia. Cualquier tumor detectado es 
analizado y reportado.35 
Con respecto a los estudios clínicos a realizar en las Fases II y III no 
existe una guía rígida establecida acerca de cuanta información debe 
obtenerse en cada una de ellas, lo cual permite adaptar modificaciones a los 
estudios que se realizarán.36 Sin embargo, se describirán algunas actividades 
que se realizan en estas fases. 
 Los estudios clínicos Fase III o "clínico- terapéutica" se realizan en 
pacientes y están diseñados para documentar la seguridad clínica y la 
eficacia, además de confirmar las relaciones dosis-concentración-respuesta 
y permitir una evaluación cualitat iva y cuantitat iva de las reacciones 
adversas al fármaco.37 Las principales actividades en esta fase involucran la 
realización de estudios comparativos multicéntricos de gran escala que se 
realizan en un número elevado de personas que presenten determinada 
enfermedad bajo las condiciones en que se supone que se utilizará el 
fármaco. Las comparaciones se realizan por medio de métodos "doble 
 
34 Roman FD, op. ci t . , p 58 
35 Roman FD Ib id . , p 57 
36 Peck CC, op. ci t . , 472 
37 Peck CC, op. ci t . , 466 
 
 27 
ciegos". Con base en los datos obtenidos, se genera la información del 
producto para proveer de estrategias individualizadas de dosificación para 
el empleo óptimo del nuevo fármaco.38 
 Después del lanzamiento al mercado del producto se continúan 
realizando estudios para monitorear el comportamiento del fármaco, en la 
llamada Fase IV . En estos estudios se busca esclarecer el mecanismo de 
acción del fármaco, evaluar interacciones pendientes, apoyar indicaciones 
adicionales al efecto terapéutico inicial y se realizaran estudios en 
diferentes poblaciones; niños, ancianos, diferentes razas y complexiones; de 
ser posible también se realizan estudios en mujeres embarazadas. También 
se evalúa el comportamiento del fármaco en la clínica por medio de 
encuestas realizadas a los médicos que recetan el fármaco.39 
 
I.3 CONCLUSIONES 
 
 En resumen, el contar con la información preclínica puede ser útil al 
acelerar el proceso de desarrollo de fármacos,40 debido a que uno de los 
procesos más difíciles es la elección de un rango de dosis apropiada para 
los primeros estudios cl ínicos. 
 Además, aunque el proceso de desarrollo farmacéutico parece ser 
lineal, en realidad consta de varios ciclos de aprendizaje/confirmación que 
lo hace muy flexible; debido a ello las etapas del proceso pueden incluir 
diferentes tipos de extrapolación, ya sean toxicológicas (DL5 0 ; toxicomanía, 
toxicidad aguda, subaguda o crónica, teratogénesis, PD) o terapéuticas 
(cernimiento farmacológico, DE50 , PD). Si a esto se le suma el hecho de que 
la etapa de definición se debe decidir cuáles fármacos pasan al proceso de 
registro para usarse en humanos ─decisión que depende de los valores del 
margen de seguridad (rango entre DE50 y DL50) para las especies 
 
38 Peck CC, op. ci t . , 466 
39 Roman FD, op. ci t . , p 61 
40 Peck CC, op. ci t . , 467 
 
 28 
estudiadas─ se puede concluir que la extrapolación interespecies es un paso 
crucial en el desarrollo de nuevos fármacos. Debido a que la primera etapa 
de la extrapolación interespecies depende de la selección de la especie de 
experimentación (generalmente roedores), este tema se tratará en el 
siguiente capítulo. 
 29 
CAPÍTULO II. 
SELECCIÓN DE LA ESPECIE DE EXPERIMENTACIÓN. 
 
De la amplia gama de animales de experimentación, el investigador debe 
decidir cuáles especies son las más adecuadas para servir como modelo del 
humano al que se desea administrar el fármaco, sin embargo existen muchas 
limitaciones al extrapolar datos provenientes de animales, principalmente 
debido a que según Román: "la adecuada selección de la especie, los 
diseños experimentales, la interpretación de resultados, la evaluación de la 
etiología del padecimiento y el objetivo de la terapia y el análisis de los 
valores para el margen de seguridad en humanos son complicados y 
verdaderamente poco representativos".1 Dada la afirmación anterior se trató 
de identificar algunas guías para minimizar la incertidumbre del proceso de 
extrapolación interespecies; se encontró que existe una gran variedad de 
estrategias que pueden disminuirla, las cuales van desde consideraciones 
teóricas, hasta diferentes clasificaciones y formas de seleccionar el modelo. 
 La finalidad de este capítulo es describir estas estrategias para que el 
investigador en desarrollo farmacéutico cuente con un marco de referencia 
al momento de seleccionar un modelo de la condición humana a estudiar ya 
que se considera que la adecuada selección de la especie de 
experimentación es un paso fundamental para lograr el éxito de la 
extrapolación interespecies. 
 La ventaja de ordenar la información de la teoría a la práctica (de lo 
general a lo particular) es que los subcapítulos "Sistemas de modelo 
teórico", "Validación de modelos" y "Sistemas modelo biomédicos" son 
aplicables tanto a modelos animales como a modelos no-animales y 
permiten una mejor comprensión del tema. También es importante destacar 
que la información que se presenta es limitada, ya que numerosas fuentes de 
información fueron inaccesibles debido a causas técnicas (los artículos en 
 
1 Roman FD, op. ci t . , p 49 
 30 
revistas científicas estaban disponibles por mediación de instituciones que 
requieren un pago por cada artículo) o a que la información corresponde a 
campos del conocimiento filosófico, poco conocido en el ambiente 
biomédico. Debido a el lo, los sistemas modelo teórico se desarrollan de 
acuerdo a un artículo de H. LaFollette y N. Shanks,2 las dificultades para 
usar datos de animales son descritas por Jenden,3 la descripción de los t ipos 
de validación se basa en metodología de la investigación social y un 
art ículo de Russell;4 la clasificación de modelos biomédicos se basa en un 
art ículo de Irving; finalmente, los modelos humanos son descritos por 
Rand.5 
 
II.1 DIFICULTADES DE LA EXTRAPOLACIÓN ANIMAL-HUMANO. 
 De la literatura revisada, Román explica con mayor claridad los 
problemas que se enfrentan al extrapolar datos animales al humano: 
 
" . . .va le la pena enfa t izar las múl t ip les l imi taciones y problemas que 
representa t rabajar con especies animales y ext rapolar a l hombre pues la 
adecuada se lección de la especie , los diseños exper imentales , la 
in terpretación de resul tados, la evaluación de la et io logía del 
padecimiento, e l objet ivo de la terapia y el aná l is i s de los valores para el 
margen de segur idad en humanos son complicados y verdaderamente poco 
representat ivos" .6 
 
 
 
A pesar de este panorama, diferentes investigadores coinciden en el gran 
valor que tienen los animales de experimentación al predecir las 
 
2 LaFollet te H, Shanks N, Two models o f models in biomedical research, Phi los Q 
(Uni ted States) , Apr 1995, 45(179) p141-160 
3 Jenden DJ, Diff icul t ies in us ing animal da ta to predic t pharmacological response in 
man, Neurosci Biobehav Rev (United Sta tes) , Spring 1991, 15(1) p105-7 
4 Russel l RW, Essential roles for animal models in unders tand ing human toxici t ies , 
Neurosc i Biobehav Rev (Uni ted States) , Spr ing 1991,15(1) p7-11 
5 Rand MS MS, Universi ty o f Ar izona, “Select ion of animal models : Research Animal 
Methods VSC 443/543 - Fal l 2003” , 
ht tp : / /www.ahsc.ar izona .edu/uac/no tes/classes/animalmodels /animalmodels03.html , 
23/03/2004 
6 Roman FD , op . c i t . , p 49 
http://www.ahsc.arizona.edu/uac/notes/classes/animalmodels/animalmodels03.html
 31 
propiedades farmacológicas de nuevos compuestos en sujetos humanos.7 De 
acuerdo con Jenden, las diferencias entre especies que pueden provocar 
respuestas impredecibles a fármacos pueden dividir en dos categorías:8 
• Farmacocinéticas (PK), y 
• Farmacodinámicas (PD). 
 Las diferencias farmacocinéticas determinar la tasa a la cual un 
compuesto exógeno (o endógeno) se absorbe, se distribuye y se elimina por 
metabolismo y excreción, lo cuál determina las concentraciones en los 
tejidos a un tiempo dado. 
 Algunos factores farmacocinéticos dependen de: 
• la masa corporal de la especie, y 
• la tasa de metabolismo general 
los cuales pueden ser predichos con modelos alométricos (allometric 
models). Otros son más característicos de la especie y pueden depender del 
origen filogenético o los hábitos alimenticios del animal. 
 Sin duda el factor más importante en determinar la farmacocinética de 
un compuesto es su metabolismo, que puede variar de una especie a otra en 
su tasa y su ruta predominante. Se sabe que algunos mecanismos comunes 
de conjugación de fármacos, como glucuronidación o formación de ácido 
mercaptúrico, se encuentran ausentes o son muy lentas en algunas especies. 
A demás los productos metabólicos generalmente son menos activos y más 
fácilmente eliminados que el compuesto original, pero en ocasiones resulta 
no sólo ser más activo, sino ser responsable de la mayoría de los efectos 
farmacológicos. 
 Los factores farmacodinámicos determinan la respuesta del 
organismo a una concentración del agente en los tejidos e incluye el número 
y afinidad de los receptores, la eficiencia de su acoplamiento a procesos 
celulares y los mecanismo reguladores que controlan el sistema afectado. 
Este mismo autor señala: 
 
7 Jenden DJ, op . c i t . , p 105 
8 Jenden DJ, Ib id . , p 105 
 32 
 
"Aunque en el presente sólo podemos hacer adivinanzas adecuadas más 
que predicciones p rec isas acerca de la respuesta humana a agentes 
xenobiót icos a par t i r de la invest igación en animales experimentales, 
existen muchas razones para creer que la precisión de es tas pred icciones 
puede mejorar considerablemente" .9 
 
 
Sus sugerencias se resumen a continuación: 
• Desarrollar una mejor comprensión del mecanismo de acción de un 
compuesto en provocar efectos farmacológicos. 
• Recopilar información comparativa acerca de los sistemas 
enzimáticos o receptores afectados en animales experimentales y el 
hombre. 
• Usar líneas celulares humanas y hepatocitos humanos aislados para 
estudiar el metabolismo de fármacos. 
• Dado que el hombre es una especie heterogénea, se debe responder a 
la pregunta: ¿En cuál sujeto humano deseamos predecir la 
respuesta?10 
• No utilizar exclusivamente roedores como animales de 
experimentación. Jenden dice: 
 
 
"Si la búsqueda de la act ividad terapéut ica de la imipramina hubiera 
sido res tr ingida a conejos y ra tones sus prop iedades ant idepres ivas nunca 
hub ieran s ido descubier tas, ya que d ichas propiedades fueron descub ier tas 
por la observación d irecta en sujetos humanos , a quienes se les d io el 
compuesto en la búsqueda de nuevos a gentes neuro lép ticos o 
antips icót icos" .11 
 
 
 
9 Jenden DJ, Ib id . , p 106 
10 “El prob lema de p redec ir la respuesta humana a un fármaco di f iere sólo en esca la del 
problema de predec ir la respuesta de un solo suj eto humano , a par t i r de los da tos 
acumulados en humanos”, Jenden DJ, Ib id . , p 106 
11 Jenden DJ, Ib id . , p 105-106 
 33 
 En los siguientes capítulos se estudiará con mayor profundidad algunas 
de las posibles soluciones a las dificultades señaladas por Román, pero se 
dará inicio por explicar los sistemas modelo teóricos (modelos de modelos 
teóricos). 
 
II.2 MODELOS DE MODELOS TEÓRICOS: CAM’S Y HAM’S 
 
La lógica básica que subyace a la extrapolación entre dos especies ha sido 
discutida dentro del contexto del "método comparativo" en ciencias. Al 
realizar comparaciones entre-especies existen suposiciones acerca de la 
extensión en la que las especies comparadas son similares en estructura y 
función . Mientras más cercana sea la similitud, es mayor la probabilidad de 
que los experimentos en una especie provean de información válida para 
extrapolar a las otras.12 
 En las ciencias biológicas, la máxima similitud se define en términos 
de "homología" (similitud en origen y estructura fundamental); de ahí que 
el mejor modelo de un humano es un humano . Pero, cuando se usan 
animales para buscar los efectos de fármacos o agentes tóxicos, el modelo 
no es completamente homólogo. Se puede suponer que dicho modelo ha 
sido seleccionado debido a su "analogía" (simili tud de estructura y/o 
función) a la si tuación humana. 
De acuerdo con La Follette y Shanks, las herramientas para los 
científicos biomédicos son:13 
• Estudios epidemiológicos 
• Simulación por computadora 
• Investigación clínica 
• Cultivos celulares y de tejidos 
• Animales completos. 
 
12 Russel l RW, op . c i t . , p 8 
13 LaFollet te H , op. c i t . , p 141 
 34 
La teoría de la evolución sugiere que el parentesco filogenético 
(criaturas que descienden de ancestros comunes) compartirán muchas de las 
mismas propiedades funcionales, por ello generalmente se usan mamíferos 
como modelos de elección.14 
 Todos los modelos para investigación, biomédica, desde un punto de 
vista teórico, pueden ser construidos como: 
 
II.2.1 Modelos análogos causales (causal analogue models, 
CAM’s). 
Este tipo de modelos considera que los fenómenos en animales 
experimentales son similares a los fenómenos que suceden en humanos en 
aspectos causales, es decir, que las pruebas en animales pueden explicar los 
mecanismos causales de la condición biomédica 
. 
II.2.2 Modelos análogos hipotéticos (hypothetical analogical 
models, HAM’s). 
Estos modelos consideran que los experimentos en animales pueden 
inspirar la enunciación de hipótesis acerca de la naturaleza de los 
fenómenos biomédicos en humanos.15 
 
 Generalmente se considera a los modelos animales como CAMs, 
punto de vista que se puede rastrear hasta Claude Bernard, quien considera 
que la función principal de las pruebas en animales es descubrir los 
mecanismos causales, que producen y dirigen el curso de una enfermedad o 
condición en animales; estos resultados, se pueden extender por analogía al 
humano. La comprensión resultante del mecanismo causal en humanos 
 
14 LaFollet te H, Ib id . , p 144 
15 LaFollet te H, Ib id . , p 141 
 35 
puede ser usado por los científicos para prever o tratar la enfermedad o 
condición investigada.16 
 Desde un punto de vista lógico los CAMs se ajustan al siguiente 
esquema de argumentos analógicos: 
 
X= modelo 
Y= sujeto a modelar 
 
X es similar a Y en las propiedades [a, . . . ,e] 
X tiene la propiedad adicional f 
mientras f no haya sido observada directamente en Y, se puede 
suponer que Y también tiene la propiedad f. 
 
 Debido a que los CAMs son subtipos de "argumentos analógicos",17 
las premisas y conclusiones involucran afirmaciones "causales analógicas" 
por el lo deben satisfacer dos condiciones especialmente relevantes a sus 
dimensiones causales: 
1) Las propiedades comunes[a, . . . ,e] deben ser propiedades causales, 
las cuales, 
2) Deben estar conectadas por causalidad con la propiedad f que se 
desea proyectar específicamente, es decir, f debe establecerse como la causa 
o el efecto de las característ icas [a, . . . , e] en el modelo. 
 
16 LaFollet te H, Ib id . , p 142 
17 El razonamiento por analogía tuvo como pr inc ipal exponente a John Stuar t Mil l y 
consis te en la a tr ibución de un c ier to carác ter o una cier ta propiedad a un objeto en 
vi r tud de la presencia de este carácter o de esta propiedad en objetos “semejantes”. 
Este t ipo de razonamiento va de lo par t icular a lo par t icular , y no posee nunca, desde 
un punto de vista lógico-formal, una fuerza probator ia concluyente, s ino únicamente 
veros ími l o probable . Los modos o especies de razonamiento por analogía son: 1 )Efec to 
a causa o viceversa, se apl ica a la mater ia ; 2)Medios a f ines, o viceversa, se ap l ica a la 
mater ia , y 3) E l que procede por semejanza , se aplica a la forma y t iene los sub tipos: de 
lo semejante a lo semejante, de lo menos a lo más y de lo contra r io a lo cont rar io . 
Ferrrater Mora, J “Analogía”, En: Fer rrater Mora, J . ; Dicc ionar io de Fi losofía , Tomo I 
(A-D), Edi tor ial Ar iel , Barcelona , 1994, p 158-163 
 36 
 Pero si los sujetos animales van a ser buenos CAMs de algún 
fenómeno biomédico humano, necesitan una tercera condición: 
3) No debe haber "disanalogías" causales relevantes entre el modelo 
y lo que se van a modelar, para declarar que se cumple con esta condición, 
la incertidumbre debe ser mínima. 
 Los autores enfatizan que es prácticamente imposible cumplir esta 
última condición. 
 Los toxicólogos reconocen que las diferencias entre especies pueden 
deberse a diferencias cuantitativas en farmacocinética y diferencias inter-
especificas con respecto a la sensibilidad tisular y se espera adaptarlas por 
medio de ajustes cuantitativos basados en masa corporal y áreas 
superficiales externas; es decir, compensarlas por medio de fórmulas 
fisiológicas.18 
 Para algunas características esta es una suposición razonable; sin 
embargo, las diferencias metabólicas, que son tan importantes en 
investigaciones toxicológicas y teratológicas, no están relacionadas 
únicamente con la talla. Además, aunque diferentes especies tengan 
funciones similares a diferentes tasas relacionadas con la masa corporal, no 
se puede inferir que estas funciones sean similares (por ejemplo: existen al 
menos siete vías metabólicas únicas pertenecientes a los primates).19 
 Considerar los modelos animales como HAM's consiste en realizar 
suposiciones admisibles a partir de experimentos en animales que puedan 
sugerir hipótesis acerca del fenómeno biomédico. 
 Un HAM es valioso mientras se puedan demostrar similitudes 
funcionales entre el modelo y lo modelado. Debido a que se puede 
demostrar que existen similitudes entre los humanos y sus parientes 
biológicos, los científicos biomédicos infieren que los resultados de 
 
18 Ca labrese EJ , Pr incip les o f Animal Extrapo la t ion, Lewis Publ ishers , 1991, Chelsea , 
Michigan (USA), p 501 
19 LaFollet te H , op. c i t . , p 155 
 37 
pruebas en animales probablemente pueden apuntar a ideas acerca de cómo 
comprender funcionalmente el fenómeno análogo al humano. 
 Las hipótesis generadas deben ser "probadas" (consideramos que el 
término más adecuado es "contrastadas" de acuerdo con Popper, el principal 
representante del método hipotético-deductivo), con lo que surge el 
siguiente problema: la forma más directa de probar las hipótesis acerca de 
los humanos es conducir pruebas en humanos; esto es lo que los 
investigadores realizan en estudios cl ínicos y epidemiológicos. 
 Sin embargo, aunque existen metodologías de investigación de tipo 
retrospectivo y prospectivo para dichos estudios, muchos investigadores 
biomédicos prefieren usar modelos no-humanos como CAM's debido a la 
creencia de que los experimentos deben ser controlados en un ambiente de 
laboratorio.20 
 La mayoría de la gente cree que es inmoral conducir experimentos 
toxicológicos y teratológicos en humanos, por ello los científicos cambian a 
los animales experimentales como los CAM's de elección. Para evitar 
equivocaciones se debe considerar al modelo experimental como la fuente 
de la hipótesis, pero no como el medio para probar la hipótesis . 
 Ocupar los modelos animales como CAMs es considerarlos una caja 
negra. Calabrese explica que las autoridades regulatorias consideran los 
animales como cajas negras, donde se desconocen los fenómenos que 
ocurren dentro de el las a pesar de conocer sus entradas (input) y salidas 
(output).21 
 Es importante explicar cuáles son los principales postulados del 
método hipotético deductivo. En 1919, Popper enuncio el "criterio de 
demarcación" para distinguir a la ciencia verdadera de las pseudo-ciencias. 
La Ciencia está constituida por teorías susceptibles de ser demostradas 
falsas al poner a prueba sus predicciones; en cambio, las pseudo-ciencias 
 
20 LaFollet te H , Ib id . , p 143-144 
21 Ca labrese EJ , Animal ext rapolat ion: A look ins ide the toxico logis t ’s b lack box, 
Environ Sci Technol (Uni ted States) , 1987, 21(7) p619 
http://intapp.medscape.com/px/medlineapp/getdoc?ord=1&searchid=10&have_local_holdings_file=1&local_journals_only=0&searchstring=animal
 38 
son irrefutables. En 1923, Popper si interesa en el "problema de la 
inducción" y concluye de que las teorías no son el resultado de la síntesis 
de numerosas observaciones, sino que son conjeturas creadas por los 
investigadores para explicar algún fenómeno, pero que deben ponerse a 
prueba por medio de confrontaciones con la realidad para su posible 
refutación. A esta prueba se le llama "contrastación de hipótesis". De ahí 
que las hipótesis muy falseables puedan ser eliminadas rápidamente, pero 
en caso de no ser descartadas, tienen mayor probabilidad de predecir la 
realidad.22 
 Como un ejemplo, Calabrese en su libro "Principles of Animal 
Extrapolation" dedica un capítulo a analizar la validez del uso del ratas 
como animal de experimentación23 abordando el tema desde un punto de 
vista histórico; pero desde el contexto de los sistemas modelo teóricos, no 
habría posibilidad de error si se considera a los roedores (y a cualquiera de 
los modelos biomédicos) como HAM's. 
 En conclusión, es más practico (y menos erróneo) considerar a los 
animales experimentales como HAM's que como CAM's, debido a que las 
hipótesis generadas siempre son susceptibles de ser refutadas, lo cual 
permite el avance del conocimiento. También es posible considerarlos como 
CAM's cuando se cumplan las condiciones causales ya mencionadas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
22 Pérez Tamayo, Ruy; ¿Exis te el método cientí f ico? His tor ia y Real idad, Colecc ión La 
Cienc ia para Todos No. 161, El Colegio Naciona l y Fondo de Cultura Económica, 
México, 1998, p 219-222 
23 Ca labrese EJ , “A Reevaluat ion o f the Rat as a Laboratory Animal”, En: Calabrese EJ , 
Pr incip les o f Animal Extrapolat ion, Lewis Pub lishers, 1991, Chelsea, Michigan (USA), 
283-288 
 39 
II.3 VALIDACIÓN DE MODELOS. 
 
"Sin una medic ión adecuada aún las teor ías más elocuentes permanecer ían 
sin p robar".24 
 
 Un intento para unir los niveles teórico y empírico es utilizar 
definiciones operacionales que indiquen la forma de "medir" el concepto. 
 De acuerdo con Román, las características del cernimiento 
farmacológico ideal son las siguientes:"debe ser simple, rápido, 
proporcionar un mínimo de falsos positivos o negativos en cuanto a la 
potencia del compuesto en las especies animales probadas y el humano, 
jerarquizar el valor adecuado para los compuestos probados y finalmente, 
contribuir a discernir el mecanismo básico del padecimiento".25 
 Por lo tanto, se deben enunciar definiciones operacionales que 
indiquen la forma de medir cada uno de estos conceptos; además, el párrafo 
anterir ha descri to las características a validar del cernimiento 
farmacológico. De la misma manera se deben validar los modelos 
biomédicos. 
 De acuerdo a la explicación de los modelos de modelos teóricos, 
mientras más cercana sea la analogía, es más probable que la extrapolación 
de animal a humano sea válida.26 
 El enunciado anterior es muy general (hipótesis) y dirige a la cuestión 
práctica: 
• ¿Cercanía a cuáles características de las dos especies 
involucradas? (la respuesta a esta pregunta equivale a una 
definición operacional.) 
 
 
24 Blalock, Hubert M; “The Measurement Problem: A Gap Between the Languages o f 
Theory and Research”, Chap ter 1 , En: Bla lock, H. y Blalock A. ; Methodology in Socia l 
Research, McGraw Hil l , New York, 1968, p . 6 
25 Roman FD , op . c i t . , p 45 
26 Russel l RW, Ib id . , p 8 
 40 
La búsqueda de respuestas ha resultado en un enunciado aún más 
preciso: 
• ¿Para cuáles decisiones es válido un modelo particular?27 
 
 En el mejor de los casos la analogía se definiría en términos de 
similitudes a lo largo de una serie entera de eventos (por ejemplo, a lo largo 
del ADME del fármaco); sin embargo, el estado actual de nuestro 
conocimiento impone una fragmentación de los objetos de investigación, lo 
cual provoca que se investiguen por separado los modelos farmacocinéticos 
y farmacodinámicos. Sólo recientemente ha aumentado el reconocimiento de 
la importancia del comportamiento del organismo integrado.28 Aún así, los 
umbrales de exposición a los cuales son afectados los organismos, dependen 
de la sensibilidad de nuestros instrumentos de medición. 
 También se deben tomar en cuenta las fuentes de información acerca 
de los afectos de la exposición de los humanos a los fármacos, con las que 
se puede integrar la información de los animales experimentales. 
 Las fuentes disponibles son: 
1) Estudios epidemiológicos . Consisten en examinar a grupos de 
personas expuestas por casualidad a un supuesto compuesto tóxico, 
pero se pueden tener dificultades en establecer las posibles variables 
involucradas en algún efecto adverso observable.29 
2) Investigación clínica . Provee de información importante acerca del 
efecto en personas después de exposiciones a fármacos de tal 
magnitud que necesita diagnosticar, dar tratamiento y rehabilitación. 
Para nuevos fármacos, se realizan ensayos cl ínicos controlados. 
 
 
27 Russel l RW, Ib id . , p 8 
28 Russel l RW, Ib id . , p 8 
29 Russel l RW, Ib id . , p 7 
 41 
 Estas dos aproximaciones involucran un análisis cuando la exposición 
en humanos ya ha sucedido, por lo tanto es común el uso de animales 
experimentales. 
3) Modelos humanos: (nombrados erróneamente "modelos 
animales").30 A pesar de realizar estudios con la precisión del método 
experimental, existe duda acerca de la validez de extrapolar los 
resultados a situaciones humanas. 
 
 A esta dificultad se añade la diversidad individual de la especie 
humana en respuesta a fármacos, la cual varía con parámetros como: edad, 
sexo, composición genética, nutrición y estados de enfermedad.31 
 Para poder extrapolar las conclusiones obtenidas de animales 
experimentales al humano, se necesita especificar los efectos que servirán 
para probar la validez del modelo. 
 Al principio de este apartado, se habló de las definiciones 
operacionales, que sirven para establecer lo que se va a medir. La 
verificación de que la medición es válida ─es decir, hasta qué grado el 
instrumento de medición mide lo que pretende medir─ se realiza por medio 
de criterios de validez .32 Para el caso de la extrapolación interespecies, 
donde el objeto es obtener información aplicable a humanos, se espera que 
la validez de la extrapolación satisfaga cinco conjuntos de criterios:33 
 
1. Validez aparente (Face validity) 
2. Validez de contenido (Content validity) 
3. Validez de constructo (Construct validity) 
4. Validez concurrente (Concurrent validity) 
 
30 Ver “Animales experimenta les como modelos humanos” en es te documento . 
31 Russel l RW, op . c i t . , p 7 
32 Carmines, Edward G; Zeller , Richard A; “Val id i ty”, En: Carmines, E.G. ; Ze ller , R.A.; 
Reliabi l i ty and Validi ty Assessment, Sage Universi ty Paper Ser ies on Quanti ta t ive 
Appl ica t ion in the Socia l Sciences, Ser ies no. 07-04, Newbury Park CA (Uni ted Sta tes) , 
1979, p 17-26 
33 Russel l RW, op . c i t . , p 9 
 42 
5. Validez predictiva (Predictive validity) 
 
 A continuación se realizará una revisión de cada uno de estos 
cri terios. 
 
II.3.1 Validez aparente. 
Un modelo puede ser seleccionado debido a que "se ve bien" para un 
propósito particular, es decir, superficialmente es similar a la condición 
humana que se desea estudiar. La experiencia advierte en contra de 
seleccionar un modelo únicamente por cumplir con este criterio. 
 
II.3.2 Validez de contenido. 
Va un poco más allá de la superficialidad de la validez aparente, ya 
que requiere un análisis de las características compartidas por un modelo 
experimental y la condición humana que se busca simular. Se puede saber si 
el modelo cumple con este criterio al contestar la pregunta: ¿El modelo 
representa el contenido específico que el estudio está diseñado a medir? 
 
II.3.3 Validez de constructo. 
Al diseñar experimentos para estudiar los efectos biológicos de una 
substancia, de manera implícita se supone algunos modelos teóricos 
relativos a la naturaleza de los organismos vivos y a la forma en que estos 
interactúan con su ambiente. Las hipótesis acerca del efecto 
tóxico/fármacológico y las observaciones empíricas obtenidas durante los 
experimentos sólo tienen sentido dentro de un marco conceptual unificador, 
dentro de un modelo teórico formado por "constructos" (las hipótesis que 
conforman la teoría). De manera práctica, la validez de constructo se 
pregunta cuestiones básicas, como: ¿Qué debo buscar?, ¿Dónde debo 
buscar? 
 
 43 
II.3.4 Validez concurrente. 
Se basa sobre el razonamiento de que múltiples mediciones de efectos 
farmacológicos en los sujetos puede prever perfiles dist intivos para 
fármacos o grupos de fármacos particulares. Si se obtienen elevadas 
correlaciones entre mediciones individuales se pueden establecer perfiles 
únicos para un grupo particular de fármacos y disminuir la probabilidad de 
que el efecto farmacológico sólo ocurra en una medición particular, de ahí 
la importancia de integrar múltiples fuentes de información. 
 
II.3.5 Validez predictiva. 
La verificación final de la validez de una extrapolación de una 
especie de experimentación al humano, yace en la demostración de que el 
conocimiento obtenido del animal está relacionado a consecuencias 
predecibles en el humano, por lo que se deben comparar las mediciones 
realizadas en ambas especies. 
 
 El orden en que esta jerarquía de criterios puede aplicarse depende 
del estado general del conocimiento acerca del fármaco. Cuando se realiza 
una solicitud de evaluación de un fármaco, la decisión acerca del diseño del 
modelo humano puede basarse sobre pocos o escasos datos preliminares, 
por lo que sólo se pueden cumplir los tres primeros criterios; en cambio, 
cuandose cuenta con información clínica y/o epidemiológica se puede 
permitir la inclusión del cri terio de validez predictiva,34 y cuando se cuenta 
con información relativa a diferentes fármacos de la misma familia se puede 
incluir el cri terio de validez concurrente. 
 Los criterios de validez ya mencionados corresponden a la "exactitud" 
de la medición (medir lo que se quiere medir), pero la precisión de la 
medición (que las mediciones sean consistentes) también es importante. 
 
34 Russel l RW, Ib id . , p 9 
 44 
En 1947, Yerushalmy introdujo los términos "sensibilidad" y 
"especificidad" como índice estadísticos de la eficiencia de una prueba 
diagnóstica.35 La sensibilidad de una prueba indica su capacidad de realizar 
un diagnóstico correcto en casos confirmados como positivos; mientras que 
la especificidad, indicará la capacidad de realizar un diagnóstico correcto 
en casos confirmados como negativos. 
 Si se util izaran sólo estudios en roedores para evaluar el riesgo de 
cáncer en humanos, resultaría que el 30% de los compuestos probados 
estarían mal clasificados (3% falsos negativos y 27% falsos positivos). El 
costo social de esta mala clasificación es enorme. Por tanto, la utilidad de 
una prueba es función de la sensibilidad de la prueba (la proporción de 
carcinógenos en humanos que son carcinógenos en roedores), y de su 
especificidad (la proporción de no-carcinógenos en humanos que son no-
carcinógenos en roedores).36 
 Por los motivos antes explicados, es vital asegurarse de que los 
modelos cumplan con los criterios de validez y con las pruebas de precisión 
necesarias. 
 Un modelo válido debe proveer de información exacta acerca de la 
acción de un fármaco, dada la complejidad farmacodinámica y fisiológica 
del organismo intacto.37 
 
II.4 SISTEMAS MODELO BIOMÉDICOS. 
 
 La selección de modelos para investigación biomédica debe basarse 
en las preguntas a las que se buscan respuestas; dichas preguntas se 
enuncian como hipótesis que deben ser probadas por modelos en los 
diferentes niveles de bio-organización: molecular celular, tisular, sistemas 
 
35 Fe ins te in, Alvan R; “On the sens i t iv i ty, spec i fici ty and discr imina tion of d iagnost ic 
test” , En: Feinstein, AR; Cl inical b iosta t i s t ics, The C.V. Mosby Company, Sa int Louis, 
1977, p 214-226 
36 LaFollet te H, op. c i t . , p 156 
37 I rving GW, A perspec tive on the select ion o f experimenta l models, Neurosc i Biobehav 
Rev (United States) , Spr ing 1991, 15(1) p 16 
 45 
u organismos completos. Los modelos pueden ser estudiados “in vivo”, “ in 
vitro” o en simulación por computadora38 (“in sílico”). 
 En el área farmacéutica, es en la etapa de definición donde se evalúa 
el "perfil farmacológico" de las sustancias y se realizan estudios de eficacia 
en modelos biomédicos para demostrar la acción farmacológica en los 
diferentes aparatos y sistemas del organismo en varias especies animales39 y 
en las etapas posteriores se realizan otras pruebas de toxicidad y eficacia. 
 Los sistemas modelo utilizados por la mayoría de los científicos 
biomédicos pueden organizarse en cuatro categorías:40 
1)Teóricos (matemáticos, computacionales, físicos) 
2) In vi tro (células y tejidos) 
3) No-mamíferos 
4) Mamíferos 
 
Cualquiera de estos modelos es úti l solamente cuando es un buen 
análogo
41 de lo que se quiere modelar. 
 La Tabla 3 describe las ventajas y l imitaciones de los sistemas 
modelo biomédicos: 
 
38 Russel l RW, op . c i t . , p 9 
39 Roman FD, op. ci t . , p 46 
40 I rving GW, op. c i t . , p 15-16 
41 Ver definiciones de “homología y “analogía” en “Validación de modelos”. 
 46 
 
Tabla 3: Ventajas y limitaciones de los sistemas modelo biomédicos 
Modelos Ventajas Limitaciones 
TEÓRICOS � Codifica hechos 
� Ayuda a confirmar o 
rechazar hipótesis 
� Revela datos importantes 
� Permite la predicción del 
funcionamiento del 
sistema 
� Puede predecir variables 
inaccesibles 
experimentalmente 
Puede sugerir nuevos 
fenómenos 
� Selección sub-óptima de 
elementos del modelo 
� Un limitado ajuste de los 
datos dirige a 
conclusiones erróneas 
� Puede ser muy simple 
� Analizar un gran número 
de variables aumenta su 
dificultad y precisión 
In vitro � Ambiente controlado 
� Retiene funciones 
diferenciales 
� Evaluación rápida de 
fármacos 
� Evaluación barata de 
fármacos 
Permite el estudio en 
sistemas menos complejos 
� Se pueden perder 
funciones diferenciales 
� Puede no mimetizar la 
respuesta in vivo 
� Tiene un estatus genético 
variable e incierto 
� Susceptible a 
contaminación 
No-
MAMÍFEROS 
� Disponibilidad 
� Economía 
� El despliegue de procesos 
es simple y directo 
� Accesibilidad de tejidos y 
� órganos 
� La interpretación de los 
resultados depende de la 
similitud a los humanos 
� Puede que no exista 
analogía a las condiciones 
en mamíferos 
MAMÍFEROS � Los humanos son 
mamíferos 
� Pueden encontrarse una 
� respuesta paralela a la de 
los humanos 
� Existen métodos de 
prueba estándar de 
seguridad/eficacia de 
organismos reguladores 
� Se mide la respuesta 
colectiva del sistema 
completo 
� Existen diferencias entre 
especies 
� Pueden ser caros y 
difíciles de conseguir 
� Puede que no existan 
datos en humanos para 
comparar 
� Puede existir sensibilidad 
política emocional cuando 
se utilizan ciertas 
especies 
 
 
 47 
De acuerdo con Irving: 
 
 "Aunque es posib le real izar extrapolaciones vál idas a par t i r de d i ferentes 
phyla , los datos de es tud ios de mecanismos ind ividuales en si s temas 
simples, inc luyendo cul t ivos de células u órganos, con frecuencia fal lan 
en corre lac ionar con los datos de estud ios que usan e l modelo fi sio lógico 
comple to . Esto , combinado con las di ferencias entre espec ies o cepas, 
resulta en incer t idumbre y a veces en ha l lazgos contra - intui t ivos, los 
cuales son todos b ien conocidos para aquellos que deben se leccionar los 
l ími tes de umbra les tóxicos, dos is de fármacos o modelos animales".42 
 
El párrafo anterior denota la gran dificultad al seleccionar tanto 
modelos animales como dosis de fármacos, aunque también es posible 
realizar extrapolaciones válidas. Además la falta de datos en humanos 
plantea un reto: es muy difícil extrapolar datos cuando no se tienen indicios 
de lo que se debe obtener. Una alternativa es estudiar sistemáticamente 
varios modelos animales, especialmente los que tienen parámetros ADME 
similares a los humanos y comparar los hallazgos a los datos disponibles en 
personas, si es que existen.43 En los casos donde las substancias no puedan 
probarse en sujetos humanos, nunca será posible evaluar los efectos en los 
mismos, a menos que existan exposiciones accidentales. 
 Es atrayente pensar que el conocimiento obtenido de modelos 
múltiples se puede usar para crear modelos computacionales para 
situaciones que son experimentalmente inaccesibles, pero los científicos 
biomédicos, en la actualidad, prefieren utilizar modelos mamíferos por su 
cercanía filogenética al ser humano. La Follet te y Shanks acuñan el 
término: "Falacia filogenética del modelador" a la defensa del parentesco 
filogenético como indicador de causalidad.44 
 
 
 
 
 
42 I rving GW, op. c i t . , p 16 
43 I rving GW, Ib id . , p 17 
44 LaFollet te H , Ib id . , p 143-150 
 48 
II.5 ANIMALES EXPERIMENTALES COMO MODELOS HUMANOS. 
 
 La significancia y validez en términos de "extrapolabilidad" de los 
resultados generados un modelo experimental depende de la selección de un 
modelo adecuado.45 
 Los investigadores identifican o desarrollancontinuamente nuevos 
modelos animales para evaluar mecanismos patogénicos, procedimientos de 
diagnóstico y tratamiento, enfermedades de la nutrición, metabólicas y la 
eficacia de nuevos fármacos. Para tener éxito, todos los factores 
involucrados en los experimentos dependen de la elección del modelo 
experimental.46 
El objetivo de usar animales como modelos humanos en investigación 
biomédica es conciliar los fenómenos biológicos entre especies para que al 
examinar los sistemas que existen en una especie, el conocimiento 
adquirido pueda extrapolarse a la otra, en este caso al humano. Tener un 
buen conocimiento de anatomía comparada y fisiología es una gran ventaja 
cuando se desarrolla un animal como modelo humano.47 
 Etimológicamente la palabra "animal" deriva del latín anima que 
significa alma o espíritu, así se describe un organismo vivo que está 
animado.48 La definición que da la Real Academia de la Lengua Española es 
 
45 Rand MS MS, Universi ty o f Ar izona, “Select ion of animal models : Research Animal 
Methods VSC 443/543 - Fal l 2003” , 
ht tp : / /www.ahsc.ar izona .edu/uac/no tes/classes/animalmodels /animalmodels03.html , 
23/03/2004 
46 “El d iseño más br i l lante , los procedimientos más elegantes, los reac t ivos más puros, 
junto con el ta lento de l invest igador , d inero púb lico y vida animal , todo se desperdicia 
si la e lecc ión de l animal es incorrec ta”, Rand MS, op. ci t . 
47 Es impor tante seña lar que, aunque gran par te de es te subcapí tulo es tá basado en e l 
documento de Rand MS, es te autor t iene una postura CAM con la que no concordamos. 
Él sos t iene que “no exis ten subst i tutos rea les para el uso de animales de labora tor io”, 
debido a que “la comple j idad de los organismos vivos neces i ta inves t igarse y probarse 
en animales que son similares a los humanos para lograr resul tados predecib les y 
efec t ivos”. Rand MS, op . ci t . 
48 Rand MS, op. ci t 
http://www.ahsc.arizona.edu/uac/notes/classes/animalmodels/animalmodels03.html
 49 
la siguiente: "Animal , del latín (animal, -ãlis). Ser orgánico que vive, siente 
y se mueve por propio impulso".49 
 Un modelo es un objeto de imitación, algo que se parece con 
precisión a algo más, una persona o cosa que es la semejanza o imagen de 
otra.50 La Real Academia define modelo: "del ital iano modello. 
Representación en pequeño de alguna cosa. Esquema teórico; generalmente 
en forma matemática, de un sistema o de una realidad compleja, que se 
elabora para facilitar su comprensión y el estudio de su comportamiento".51 
 Esta última definición resalta el hecho de que un modelo es una forma 
de simplificación de una realidad compleja para su estudio, por lo que el 
término "modelo animal" debería significar "modelar humanos". Así, el 
foco de la investigación no es el animal usado, sino la analogía del 
comportamiento fisiológico de este animal con la especie humana, por lo 
tanto es más correcto hablar de "modelos humanos".52 
 Una vez aclarado este término, es importante conocer algunas de las 
clasificaciones de los animales como modelos humanos y de clasificación 
de modelos de enfermedad. 
 
II.5.1 Clasificación de modelos experimentales 
Los animales usados para estudiar la estructura biológica y función en el 
humano pueden clasificar como:53 
• Modelos exploratorios 
• Modelos explicativos 
• Modelos predictivos 
 
 
49 Real Academia Española, “Animal” En: Dicc ionar io de la Lengua Española, Tomo I 
(a-g) , 21ª . Edición, Madrid , 1992, p 146 
50 Rand MS, op. ci t 
51 Real Academia Española, “Modelo” En: Dicc ionar io de la Lengua Española, Tomo II 
(h-z) , 21ª . Edición, Madrid , 1992, p 1385 
52 Rand MS, op. ci t 
53 Rand MS, Ib id . 
 50 
• MODELOS EXPLORATORIOS: Su finalidad es comprender un 
mecanismo biológico, ya sea que este mecanismo sea operativo 
en la biología normal o sea un mecanismo asociado con una 
función biológica anormal. 
• MODELOS EXPLICATIVOS: Permiten aproximarse a la 
comprensión de un problema biológico completo. No 
necesariamente son animales, también pueden ser modelos 
físicos o matemáticos desarrollados para desentrañar 
mecanismos complejos. 
• MODELOS PREDICTIVOS: Son usados con la intención de 
descubrir o cuantificar el impacto de un tratamiento, ya sea 
para curar una enfermedad o para evaluar la toxicidad de un 
compuesto. 
 
 La anatomía o morfología de la estructura del modelo de relevancia 
para los estudios, puede ser importante en los tres sistemas modelo, por lo 
que a continuación se explicarán nuevas definiciones. 
 La extensión del parecido de la estructura biológica en el animal con 
la correspondiente estructura en el humano, se llama "fidelidad".54 Un 
modelo con alta fidelidad, (con un cercano parecido al caso humano) puede 
parecer una ventaja obvia cuando se desarrollan ciertos modelos; pero, con 
frecuencia, es más importante la capacidad de discriminación de los 
modelos, en particular los modelos predictivos. 
 La similitud entre los humanos y las especies modelo con respecto a 
los mecanismos biológicos relevantes, en la mayoría de los casos es más 
importante que la fidelidad del modelo. Con frecuencia ambos aspectos van 
de la mano y los modelos con alta fidelidad ofrecen la mejor oportunidad 
para estudiar una función biológica particular.55 
 
54 Rand MS, Ib id . 
55 Rand MS, Ib id . 
 51 
 Otras características que el modelo experimental, puede tener es ser:56 
• "Homólogo" si los síntomas mostrados por el animal y el curso 
de la condición son idénticos a los humanos. Muy pocos 
modelos llenan estos requisitos, pero se pueden mencionar 
algunos síndromes de lesiones bien definidas. 
• "Isomorfo", si los síntomas del animal son similares, pero la 
causa de los síntomas difiere entre el humano y el modelo. 
• Dado que la mayoría de los modelos no son ni homólogos ni 
isomórficos, pueden ser "parciales", es decir, no mimetizan por 
completo la enfermedad, pero pueden ser usados para estudiar 
ciertos aspectos o tratamientos en el humano. 
 
 II.5.2 Clasificación de modelos de enfermedad 
 
 También existe una clasificación de modelos de enfermedad, ya que la 
mayoría de los animales usados como modelos son desarrollados y usados 
para estudiar la causa, naturaleza y cura de los trastornos del humano. 
Pueden categorizarse en uno de los siguientes cinco grupos, de los cuales 
los tres primeros son los más importantes:57 
1. Modelos de enfermedad inducidos (experimentales) 
2. Modelos de enfermedad espontáneos (genéticos) 
3. Modelos de enfermedad transgénicos 
4. Modelos de enfermedad negativos 
5. Modelos de enfermedad huérfanos 
 
 
 
 
 
56 Rand MS, Ib id . 
57 Rand MS, Ib id . 
 52 
II.5.2.1 Inducidos 
 Son animales sanos a los que se induce experimentalmente la 
condición a investigar (ejemplo: alergia contra la leche de vaca a través de 
inmunización con dosis pequeñas de proteína). 
 Tienen su origen en el Libro "Introducción al Estudio de la Medicina 
Experimental" de Claude Bernard, publicado en 1865, donde aboga por la 
inducción química y física de enfermedades en situaciones experimentales. 
El grupo de modelos inducidos es la única categoría que teóricamente 
permite una libre elección de la especie. 
 La mayoría de estos modelos son parciales o isomórficos debido a que 
la etiología de la enfermedad inducida experimentalmente en un animal, con 
frecuencia es diferente de la enfermedad correspondiente en el humano. 
 
II.5.2.2 Espontáneos 
 Estos modelos de enfermedad humana usan variantes genéticas 
(mutantes) que