Seminario n 6 PRL Eje reproductor masculino Dr Coello

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27/05/2012
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Prolactina 
Eje gonadal masculino
Dr. Cristián Gabriel Coello
Jefe de trabajos prácticos
UBA
2012
Objetivos
Regulación de los ejes de la hormona de crecimiento y de la 
prolactina.prolactina.
Funciones de la PRL, características de los receptores y 
mediadores implicados.
Pruebas funcionales.
Introducción a las alteraciones de ambos ejes.
Repaso de la anatomía y la histología de la gónada 
masculina.
Regulación del eje sexual masculino
Síntesis y funciones de los andrógenos
Evaluación del eje sexual masculino
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Prolactina
PROLACTINA
Sitio de producción: 
Células LactotropasCélulas Lactotropas
Tipo de hormona: 
Proteína
Formas: 1) Monomérica(activa) 2) Dimérica 
3)Polimérica
Receptor de membrana: Receptor de membrana: 
Flia. de Citoquinas
Circula en plasma libre (aunque se cree que tiene 
proteína de transporte derivada del receptor)
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Ritmo Circadiano
12
4
6
8
10
PRL
0
2
07:00 a.m. 02:00 p.m. 10:00 p.m.
PROLACTINA
REGULACIÓN
ESTIMULADORES
 
VIP
PIF 
+
PRF(VIP), Estrés Agudo, 
Succión del pezón, coito( sólo 
hembras), TRH, 5HT, 
Melatonina, Encefalina, 
Endorfinas, Agonistas (H1), 
Estrógenos
Ejercicio, Opiodes, Ocitocina
INHIBIDORES
PIF(dopamina), Estrés 
Crónico, GABA, Agonistas 
(H2) 
Glucocorticoides, T3, T4
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Mecanismo de acción
La prolactina ejerce sus efectos a través de tres
mecanismos:
) I ió l d l ba) Interacción con los receptores de la membrana
b) Uniéndose a su receptor, seguido de un proceso
de endocitosis, llegando al núcleo y ejerciendo su
acción a nivel del genoma.
c) Tras unirse con su receptor en los hepatocitos,
produce la síntesis de una proteína que seproduce la síntesis de una proteína que se
denomina sinlactina, en un mecanismo análogo al
que ejerce GH estimulando a la IGF 1. La
sinlactina es un factor de crecimiento, cuyo
significado fisiológico se desconoce.
Funciones
Metabolismo Intermedio
Anabólica proteica LipolíticaAnabólica proteica. Lipolítica.
Trofismo de la glándula mamaria(junto a otras 
hormonas)
Producción de leche materna (caseína y alfa 
lactoalbúmina)
Inmuno modulador positivoInmuno modulador positivo
Potencia la acción de los andrógenos
En altas concentraciones inhibe el eje gonadal
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ALTERACIONES DE LA SECRECIÓN DE PRL
La ausencia de la PRL en la mujer desencadenará 
falta de lactancia, mientras que en el hombre no 
tendrá efectos. 
La hipersecreción producirá en la mujer amenorrea 
y galactorrea (secreción mamaria fuera de la 
etapa de lactancia); en el hombre impotencia y 
ginecomastia (esto último ocurre sólo si se 
acompaña de un aumento de los estrógenos junto a 
un descenso de la testosterona)
Evaluación del eje 
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La evaluación del eje de la prolactina como cualquier otro eje 
clásico, la podemos dividir en :
1) Pruebas basales: Que parten del concepto del dosaje de la hormona 
en estudio, ya sea con un solo valor basal o con múltiples valores 
basales a lo largo del día( ritmo circadiano)basales a lo largo del día( ritmo circadiano)
2) Pruebas dinámicas: Pueden ser de estímulo o de inhibición sobre el 
eje.
Dentro de las pruebas de estímulo vinculadas con la PRL encontramos:
a) TRH (estimula directamente la liberación de PRL)
b) Antagonistas dopaminérgicos : Como clorpromazina.
Dentro de las pruebas de inhibición se destaca los agonistas Dentro de las pruebas de inhibición, se destaca los agonistas 
dopaminérgicos o sus precursores como:
L-Dopa (como agonista dopaminérgicos)
Imágenes de ginecomastia
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Mama en el Varón 
EJE GONADAL 
MASCULINO
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Testículo
Anatomía e histología
Los testículos están suspendidos en el escroto fuera de 
la cavidad abdominal, donde encuentran una 
temperatura de 2 a 3º C por debajo de la corporale pe a u a de a 3 C po debajo de a co po a
Presenta dos tipos de células funcionales:
Células de Sertoli ubicadas en el túbulo seminífero con 
funciones hormonales y gametogénicas. Representan el 
80% del volumen testicular.
Células de Leydig: Ubicadas en el intersticio con funciones 
hormonales. Representan entre el 10 y el 20% del 
volumen testicular. 
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Determinación y Diferenciación Sexual
Cromosoma Y
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célula de
Leydig
célula de
Sertoli
ContrControlol hormonal de la difhormonal de la difeerenciarenciaciónción sexusexualal
Testosterona
Epidídimo
Cond. deferente
AMH Receptor
AMH
TESTICULO
DHT
Receptor
Andrógenos
Vesícula
seminal
Seno urogenital y
Genitales externos
Utero
Sistema genital masculino fetal: acción 
de T y DHT
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Regulación del eje
Gn-RH
(aromatasa)(aromatasa)
LH FSH
Célula de LeydigCélula de Leydig
Testosterona
DH Testosterona
Célula de SértoliCélula de Sértoli
(aromatasa)(aromatasa)
E2
Inhibina
Activina
Folistatina
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Regulación del eje en personas en etapa 
reproductiva
Neurotransmisores estimulatorios:
AdrenalinaAdrenalina
Noradrenalina
SAE (Glutamato, kainato, aspartato)
Neurotransmisores inhibitorios:
GABAGABA
5TH
Dopamina
Opiodes
G n R H
Decapéptido
Producido y liberado
por neuronas del núcleo arcuato y del área preóptica
Los pulsos ocurren en asociación con la actividad eléctrica del
núcleo arcuato (Generador de pulsos de GnRH)
El mantenimiento de la secreciónEl mantenimiento de la secreción gonadotróficagonadotrófica requiererequiere lalaEl mantenimiento de la secreción El mantenimiento de la secreción gonadotróficagonadotrófica requiererequiere la la 
exposición de la hipófisis a la secreción exposición de la hipófisis a la secreción pulsátilpulsátil de de GnRHGnRH
El rango crítico de la frecuencia en el varón es de 90 a 120 El rango crítico de la frecuencia en el varón es de 90 a 120 
minutosminutos
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Modelo de la activación del receptor de GnRH
GnRH
Proteína G
Fosfolipasa C
Proteinquinasa C
Diacilglicero
l
Inositol 3 
F f
Calcio
Fosfato
Binding Proteín
LIBERACION DE 
GONADOTROFINAS
SINTESIS DE 
GONADOTROFINAS
Ac. Araquidónico
Gonadotrofinas
Son hormonas glicoproteicasSon hormonas glicoproteicas
Formadas por sub unidades Alfa y Beta
Se producen en las células gonadotropas
Utilizan receptores 7TMS
LH impacta principalmente en la célula de Leydig
FSH actúa sobre la célula de Sértoli
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GnRH: pulsos
GnRH: pulsos de LH
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GnRH: pulsos de LH y FSH
Ritmo Circadiano de Testosterona en Varones Adultos JóvenesRitmo Circadiano de Testosterona en Varones Adultos Jóvenes
750
1000
Sleep
250
500
750
0
22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Clock Time (h)
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Funciones de las células de Sértoli y Leydig
Célula de Sértoli
Control de la espermatogénesis
Producción de la ABP
Forman la barrera hematotesticular
Nutrición de las espermatogonias
Presentan actividad aromatásica
Funciones hormonales, producen:
Estrógenos
Inhibina
Activina
Folistatina
Célula de Leydig
Funciones hormonales, generan:
Testosterona y DHtestosterona
Regulación paracrina intratesticular
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Generalidades de los andrógenos
Esteroides de 19 átomos de carbono
Tipos:
17 OH derivados: (DH testosterona, testosterona, androstenedioles) ruta 55
17 cetoderivados: (DHEA, DHEA-S, androstenediona) ruta 54
Precursores para su síntesisp
70% LDL, 30% síntesis de novo(Acetil CoA)
Circulan en plasma
Libre: 1Libre: 1--2%2%
Unida a SHBG 30%Unida a SHBG 30%
Unida a Albúmina: 68%Unida a Albúmina: 68%
Testosterona Biodisponible :Testosterona Libre + To-Albúmina
Receptor intracelular
Sitios de producción y metabolismo
Góndas, adrenal, tejidos periféricos (tejido adiposo)
Afinidad de esteroides por SHBG
Asignando a To 100% de afinidad
DHT: 300%
E2: 33%
Delta 5 Androstenediol: 10%
Delta 4 Androstenediona y DHEA-S: 0%Delta 4 Androstenediona y DHEA-S: 0%
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SHBG
►► Hipertiroidismo
► Estrógenos
► Edad
► Hepatitis
► Hipotiroidismo
► Andrógenos
► Obesidad
► Cushing
► Acromegalia► Acromegalia
► Insuficiencia hepática
► Hiperinsulinemia
RECEPTOR DE ANDRÓGENOS
Ampliamentedistribuido en tejidos:
Próstata y Vesícula seminal
Genitales externos
Testículo
Folículo piloso, glándula sebácea y sudorípara
Músculo esquelético, liso y cardíaco
Hígado
RiñónRiñón
Tejido graso
Hueso y cartílago
Varias regiones corticales y subcorticales del SNC
Corteza adrenal
Célula folicular tiroidea
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Acción directa Acción sobre el
de To sobre receptor a través
el receptor de DHT
Músculo Genitales externos
Hueso
Testículo
Hígado
Próstata
Epidídimo
Piel
Aromatización a E2 
y acción mediada a través del receptor estrogénico
► Centros cerebrales
►Tejido adiposo
► Hueso
Vías de Acción de la Testosterona
Endocrine Reviews 24: 313–340, 2003.
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Actividad Androgénica
ToTo DHTDHT 5 5 αα AndrostanediolAndrostanediol
(100)(100) (250) (160)(250) (160)
Androsterona Androsterona EtiocolanolonaEtiocolanolona
(68) (0)(68) (0)
EstradiolEstradiol
(0)(0)
Modificaciones observadas Modificaciones observadas 
durante la etapa prepuberal y 
puberal
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GABA Glutamato
GAD 65/67
R-GABA A
GABA
Neuronas
R-GABA A
GABA
Neuronas
R-GABA A
NE NPY
Neuronas(-) r
r
r
r
(+) (+)
Neurotransmisores y Pubertad
R-GABA A R-NMDA
R-Kainato
Neuronas
Glutamato
R-GABA A R-NMDA
R-Kainato
Neuronas
Glutamato
R-GABA A R-NMDA
R-Kainato
Neuronas
Neuronas
Glutamato
Glutamato Glutamato Glutamato(-)
( )
(+) (+)
GnRH
NPY Bajo GnRH
PREPUBERAL
Inhibición por GABA
GnRH
Alto GnRH
Inicio PUBERTAD
Excitatorio/Glutamato
GnRH
Alto GnRH
PUBERTAD
Pulsatilidad LH
(-)
Tejido
Control del
Apetito
PREPUBERAL INICIO DE 
PUBERTAD
Cuerpo adquiere
proporciones adultas
Aumenta LH
Pulsatilidad(+)Tejido
Adiposo LEPTINA NPY
Retrasa Pubertad
Disminuye LH
Neuronas
NE
Prepubertad
Desnutrición
Retorna el eje 
reproductivo
adulto
epube tad
Interferencia 
con la Glucosa
Restricción
de alimentos
Antagonistas
de la Glicolisis
NUTRICION INSUFICIENTE
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GLUTAMINA
Glutaminasa
GLUTAMATO
GAD
LEPTINA 
TEJIDO GRASO
PUBERTAD AVANZADA
(+)
MADURAN LOS MECANISMOS
HIPOTALAMICOS QUE CONTROLAN
LA PULSATILIDAD DE LH
APETITO
ENERGIA
G
GABA (-)
OPIODES (-)
?
(+)
NPY
(+)
( )
?
PULSATILIDAD DE LH
PUBERTAD COMPLETA
NE
(+)
MELATONINA
(-)
Fisiología de la erección
Estructura Anatómica Estructura Vascular
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Fisiología de la erección
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Acciones de los Andrógenos
Efectos reproductivosEfectos reproductivos
Efectos biológicos de los andrógenos
pp
Diferenciación y desarrollo de estructuras Wolffianas
Iniciación y mantenimiento de la espermatogénesis
Desarrollo y mantenimiento de próstata, epidídimo, vesículas 
seminalesse a es
Estímulo de libido y erecciones espontáneas
Regulación de la liberación basal y dinámica de GnRH y 
gonadotrofinas
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Efectos no Efectos no reproductivosreproductivos
SNC: cognitivo, comportamiento sexual, agresividad, 
Efectos biológicos de los andrógenos
SNC: cognitivo, comportamiento sexual, agresividad, 
diferenciación sexual cerebral
Piel: vello, glándulas sebáceas
Hematopoyesis y fibrinolisis
Rinón: eritropoyetina
Metabólicos: lípidos, sensibilidad insulínica
Hueso: condrocitos, osteoblastos
Hígado: factores de crecimiento, SHBG
Composición corporal: músculo, tejido graso
Inmunomodulación negativa
Sitios de Acción Androgénica 
sobre la Vasculatura
Endocrine Reviews 24: 313–340, 2003.
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Andrógenos – Sistema Cardiovascular
Reportes previos: Testosterona puede mejorar los Reportes previos: Testosterona puede mejorar los 
síntomas de la angina de pecho y la depresión del segmento ST postsíntomas de la angina de pecho y la depresión del segmento ST post--ejercicio.ejercicio.
Br Br HeartHeart J 1977; 39: 1217J 1977; 39: 1217 12221222Br Br HeartHeart J 1977; 39: 1217J 1977; 39: 1217--12221222..
La testosterona La testosterona 
induce una vasodilatación directa induce una vasodilatación directa 
por un mecanismo no genómico por un mecanismo no genómico 
que involucra que involucra 
la función de canales iónicos de membranala función de canales iónicos de membrana. . 
Br Br J J PharmacolPharmacol 138: 733138: 733--744, 744, 20032003
•• Testosterona (vía conductancia y canales de KTestosterona (vía conductancia y canales de K++) ) 
induce relajación arterial endotelioinduce relajación arterial endotelio--independiente independiente jj pp
en aorta y coronaria aisladas de conejoen aorta y coronaria aisladas de conejo..
Se observó que la Se observó que la testosterona administrada en sujetos sanos induce aumento de la densidad de testosterona administrada en sujetos sanos induce aumento de la densidad de 
receptores de receptores de TxTx A2 en plaquetasA2 en plaquetas, lo cual es coincidente con análisis realizados previamente en animales., lo cual es coincidente con análisis realizados previamente en animales.
Se sugiere que el Se sugiere que el up up regulationregulation de receptores ejercido por la testosterona estaría mediado por de receptores ejercido por la testosterona estaría mediado por 
mecanismos genómicos que determinan aumento de la síntesis de receptores en los megacariocitos mecanismos genómicos que determinan aumento de la síntesis de receptores en los megacariocitos 
en la médula óseaen la médula ósea..
Estos resultados podrían explicar el frecuente hallazgo de eventos Estos resultados podrían explicar el frecuente hallazgo de eventos cerebrovascularescerebrovasculares prematuros y la prematuros y la 
trombosis coronaria en sujetos jóvenes que abusan de esteroides anabólicos. trombosis coronaria en sujetos jóvenes que abusan de esteroides anabólicos. 
CirculationCirculation 1995; 91: 11541995; 91: 1154--11601160. . 
Andropausia
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Andropausia
•Hipogonadismo masculinop g
• Climaterio viril
• ADAM (Androgen Deficiency in Aging Male)
• PADAM (Partial Androgen Deficiency in Aging 
Male)
• Declinación de la vejez masculina
• Late Onset Hypogonadism
Física
disminución de la fuerza muscular
cambios en la distribución
Signos y SíntomasSignos y Síntomas
ADAM
Cognitiva
memoria 
orientación espacial
concentración
Sexual
Libido
DSE
cambios en la distribución 
grasa/músculo
Metabólica
Social
irritabilidad Metabólica
eritropoyetina
cambios en perfil lipídico
osteoporosis
irritabilidad
cambios de humor
depresión
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Espermatogénesis
Forma normal de un 
espermatozoide:
Cabeza oval con bordes suaves
Longitud de la cabeza: 4 – 5 5 Longitud de la cabeza: 4 5.5 
Um
Ancho: 2.5 – 3.5 Um
Acrosoma: 40 – 70 % de la 
cabeza.
Sin defectos en el cuello, en la 
pieza intermedia o la cola.p
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Concentración Espermática
Evaluación del eje
Pruebas basales: (LH, FSH, Andrógenos, inhibina)
Pruebas dinámicas
Gn-RH
HCG
Citrato de Clomifeno
EspermogramaEspermograma
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ESPERMOGRAMA
(OMS,1999)
Espermograma
Examen Macroscópico
Volumen: 2 ml ó más
Color: blanco, ligeramente grisáceo
Viscosidad: filancia no > de 2 cm
pH: 7.2-7.8
Aspecto: opalescenteAspecto: opalescente
Tiempo de licuefacción: 60 min. en forma total
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Espermograma
Examen Microscópico
Concentración/ml: 20 millones de espermatozoides 
o más
Total/eyaculado: 40 millones de espermatozoides 
o más
Motilidad: 50% ó más con progresión anterógrada 
(Grado a + b)( )
Grado a (traslativos lineales rápidos): 25% ó más
Grado b (traslativos no lineales o lineales lentos): 
Grado c (móviles in situ): 
Grado d (inmóviles):
Alteraciones del eje gonadal masculino
CriptorquidiaCriptorquidia
Varicocele
Pseudohermafroditismo masculino
Hipogonadismo Hipogonadotrofico (Sd. Kallman)
Síndrome de Klinefelter
Otros trastornos:
Hiperprolactinemias, estrés crónico
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Hipogonadismo
↓ T l↓ Testosterona total
↓ Testosterona biodisponible: 
• T libre + T ligada a albúmina
• T no ligada a SHBG
Hipogonadismo Hipogonadotrófico27/05/2012
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HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO
RECURSOS TERAPÉUTICOS
ANDROGENIZACIÓN RECUPERACIÓN O INICIACIÓN DE LA ESPERMATOGÉNESIS
- Testosterona
- LH (hCG)
- LH (hCG)
- LH (hCG), FSH (HMG)
- GnRH
Hipogonadismo Hipergonadotrófico
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HIPOGONADISMO HIPERGONADOTRÓFICO
RECURSO TERAPÉUTICO
ANDROGENIZACIÓN RECUPERACIÓN O INICIACIÓN DE LA ESPERMATOGÉNESIS
- Testosterona -
Éxitos...