Teorico 12 Dra Gonzalez - Metabolismo de Bases - 2019

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Metabolismo de Bases 
Dra. SUSANA GONZALEZ 
2019 
Nucleótidos 
• Constituyentes de los ácidos nucleicos: ácido 
desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN), 
depositarios moleculares de la información genética 
• Señales químicas en las células, en respuesta a 
hormonas y otros estímulos extracelulares (AMPc, 
GMPc) 
• Componentes estructurales de cofactores enzimáticos 
(NAD, FAD, Coenzima A) 
• Intermediarios metabólicos de alta energía (UDP-
glucosa), reguladores alostéricos y en metabolismo 
energético (ATP, GTP) 
 
Estructura General de un 
Nucleótido 
Se muestra un ribonucleótido; en un desoxirribonucleótido el H 
reemplaza al OH del C 2’ 
(Monosacárido de 5 C) 
(Base nitrogenada) 
(1 a 3 grupos fosfatos) 
Estructura de las Bases 
6-aminopurina 2-amino-6-oxopurina 
4-amino-2-oxopirimidina 
2,4-dioxopirimidina 
5-metil-2,4-dioxopirimidina 
Algunas estructuras importantes… 
ATP AMPc: 
Coenzima A 
3’, 5’-monofosfato 
cíclico de adenosina 
Deriva de 
adenosina 
difosfato 
Rutas Metabólicas que conducen a 
la formación de nucleótidos 
• De Novo: a partir de precursores metabólicos 
 (aminoácidos como fuente de C y N, formiato y 
CO2 como fuente de C) 
 
• De Recuperación: reciclan las bases libres y los 
nucleósidos liberados durante la degradación de 
ácidos nucleicos 
Síntesis de Novo: Origen de los 
átomos del anillo de las Purinas 
N1 
N3 y N9 
C4, C5 y N7 
C6 
C2 
C8 
La forma activada de la ribosa es necesaria 
para la biosíntesis de los nucleótidos de 
purina, pirimidina y las vías de recuperación 
Ribosa-5-fosfato 
5-fosforribosil 1-pirofosfato 
(PRPP) 
PRPP 
sintetasa 
Ribosa-fosfato 
pirofosfoquinasa o 
PRPP sintetasa 
Actividad regulada por: 
• Mg2+ como activador 
• AMP, GMP y sus 
correspondientes 
dinucleótidos, ADP y 
GDP, como inhibidores. 
 
Vista General de la 
Producción de Nucleótidos 
de Purinas 
Buchanan y Greenberg 
describieron la ruta biosintética 
de Purinas (1950) 
La glutamina aporta el N9 del anillo, que se 
une al C1 de la ribosa 
PRPP 
amidotransferasa 
• AMP, GMP la inhiben 
(actúan como reguladores 
alostéricos que regulan su 
propia síntesis por 
retroinhibición) y también los 
di y trinucleótidos 
• PRPP la activa 
Vida media muy corta 
Adición de glicina (C4, C5 y N7 del anillo púrico): se 
forma una unión amida entre el carboxilo de la glicina 
y el amino de la fosforibosilamina 
Fosforribosil-
glicinamido-sintetasa 
Introducción del grupo formilo (C8 del anillo) vía THF: 
Formil 
transferasa 
…el anillo ya posee sus 5 miembros 
(imidazol), pero antes de cerrarse… 
 
Fosforribosil-formil-
glicinamido-sintetasa 
N3 
El cierre del anillo requiere ATP 
Fosforribosil 
aminoimidazol 
sintetasa 
IMP 
carboxilasa 
C6 
Se forma unión 
amida: 
Amino del aspartato 
y el carboxilo del C5 
del anillo 
Se rompe N-C 
del aspartato 
Adenilo-succinato liasa 
IMP 
Biosíntesis de AMP y GMP a partir de IMP 
Requiere 6 ATP 
Requiere 7 enlaces alta E 
Conversión del 
carbonilo en 
C6 en amino 
Introducción de 
amino en C2 
Xantosina-5´-monofosfato 
Requiere 8 enlaces alta E 
+ + 
PRPP amidotransferasa 
4 enzimas son 
reguladas 
Mecanismos de Regulación 
de la Biosíntesis de los 
Nucleótidos de Adenina y 
Guanina 
GMP, AMP se convierten en 
GDP, GTP y ADP por quinasas 
específicas (usando ATP) 
- AMP/GMP y los di 
y tri nucleótidos 
- GDP/ADP 
Degradación de los Nucleótidos de Purinas 
• Los nucleótidos se degradan y producen 
bases libres 
• Las bases libres pueden ser recuperadas 
• Si no son reutilizadas y recicladas, se 
degradan y sus productos finales son 
excretados 
APRTasa: adenina-fosforribosil-transferasa 
HGPRTasa: hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa 
Adenina + PRPP AMP + PPi 
 
Guanina + PRPP GMP + PPi 
 
Hipoxantina + PRPP IMP + PPi 
 
APRTasa 
HGPRTasa 
HGPRTasa 
Las bases Púricas se reciclan a 
través de vías de recuperación 
Las bases se transforman en sus nucleósidos monofosfato en un solo paso, 
usando la ribosa-5-P del PRPP 
Adenosina + ATP AMP + ADP 
Adenosina quinasa 
Degradación 
de los 
Nucleótidos 
de Purina 
5´-nucleotidasa 
nucleosidasa 
Guanina 
deaminasa 
Adenosina 
deaminasa 
5´-nucleotidasa 
nucleosidasa 
Xantina 
oxidasa 
Xantina 
oxidasa 
Producto final del 
metabolismo de 
purinas 
Nucleósido 
FAD, Molibdeno y centros Fe-S 
Síntesis de Novo: Origen de los 
átomos del anillo de pirimidinas 
Biosíntesis de Ribonucleótidos de Pirimidinas 
Aspartato Glutamina 
Síntesis de UMP 
• Formación de carbamil-fosfato (C2 y N3 del 
anillo de pirimidinas) 
CO2 + glutamina + 2 ATP carbamil-fosfato + glutamato +2 ADP +Pi 
CPS II 
CPS II: carbamil fosfato sintetasa II, enzima citosólica que usa glutamina. Es 
diferente de la CPS I, que es mitocondrial, y utiliza NH3 como sustrato e 
interviene en el ciclo de la urea. 
Síntesis de novo de los 
nucleótidos de pirimidinas 
N1, C4, 
C5 y C6 C2 y N3 
(ácido orótico) 
Ya formado el 
anillo pirimidínico, 
se agrega PRPP 
OMP 
UMP 
Uridina 
monofosfato 
Orotidina monofosfato 
La síntesis de UMP requiere 6 actividades 
enzimáticas que se encuentran en 3 péptidos 
• Carbamil fosfato sintetasa II, la aspartato 
transcarbamilasa y la dihidroorotasa 
• Dihidroorotato deshidrogenasa 
• Orotato fosforribosiltransferasa y OMP 
descarboxilasa (al inhibir la OMP descarboxilasa 
se acumulará ácido orótico) 
UMP es el 
precursor de los 
nucleótidos 
citidínicos 
UTP da CTP por 
aminación: la 
glutamina actúa 
como dadora de 
grupo amino 
CTP 
UMP 
Regulación de la síntesis de novo 
de nucleótidos de pirimidina 
• La CPS II (carbamil fosfato sintetasa II) se inhibe por UTP, 
y es activada por PRPP. 
 
• La Citidilato sintasa (CTP sintasa) se inhibe por CTP 
 
Recuperación de las Bases Pirimidínicas 
Bases libres Nucleósido 
Pirimidina nucleósido fosforilasa 
Quinasas más específicas transforman los nucleósidos en nucleótidos 
Ribosa-1-fosfato 
Deoxiribosa-1-fosfato 
Timina Timidina 
Uracilo o 
Citosina 
 
Uridina o 
Citidina 
 
Pirimidina (Py) + PRPP PyMP +PPi 
Pirimidina fosforribosil 
transferasa 
Timina fosforilasa 
Degradación de 
una Pirimidina: un 
ejemplo 
Nucleótidos 
 
Nucleósidos 
 
Bases 
 
nucleotidasa 
nucleosidasa 
Nucleótidos de Citidina y Uridina dan: 
Uracilo (finalmente da -alanina, 
amonio y Co2) 
Nucleótidos de Timidina: dan Timina 
Biosíntesis de 
Desoxirribonucleótidos 
• Se forman por reducción directa de la 
posición 2’ de los correspondientes 
ribonucleótidos 
• Los sustratos son ribonucleósidos difosfato: 
ADP, GDP, CDP y UDP 
• La reducción tiene lugar a través de una 
serie de reacciones de óxido-reducción 
catalizadas por la tiorredoxina reductasa y 
la ribonucleótido reductasa. 
Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos 
• La regulación de 
la enzima es 
compleja y asegura 
una reserva 
equilibrada de 
precursores para la 
síntesis de ADN. 
Tioredoxina 
reductasa 
Ribonucleótido 
reductasa: utiliza 
la tioredoxina para 
reducir los 
nucleótidos 
ADP: dADP 
GDP: dGDP 
CDP: dCDP 
UDP: dUDP…..dUTP…….dUMP----dTTP) 
 (quinasa) (UTPasa) 
Conversión de 
dUMP en dTMP por 
la timidilato sintasa y 
la dihidrofolato 
reductasa 
Dihidrofolato 
reductasa 
Timidilato 
sintasa 
Serina 
hidroximetil 
transferasa 
La formación de dTMP, es blanco 
de drogas para el tratamiento de 
cáncer, ya que en esos casos las 
células se dividen aceleradamente 
y requieren activa síntesis de ADN 
( Metotrexato, aminopterina 
= antifolatos: estructura 
similar al DHF, son 
inhibidores de la DHF 
reductasa, no se regenera 
N5,N10-metilén-THF:necesario para síntesis de 
dTMP) 
dUDP 
 
dUMP 
El ADN contiene 
timina en lugar de 
uracilo. El 
precursor 
inmediato de 
dTMP es dUMP 
Muchos agentes quimioterapéuticos 
actúan sobre la biósíntesis de 
nucleótidos 
Un antifolato: 
( Metotrexato y aminopterina = son 
antifolatos: estructura similar al DHF, 
son inhibidores de la DHF reductasa, 
por ello no se regenera N5,N10-
metilén-THF: necesario para síntesis 
de dTMP) 
El 5-Fluorouracilo (un análogo 
de pirimidinas) se activa a 
FdUMP, un inhibidor de la 
timidilato sintasa. 
FdUMP 
enzima 
enzima 
No se produce el 
desplazamiento del H 
Las sulfonamidas, análogos del ácido para-
amino benzoico (PABA), inhiben la síntesis 
de folato en bacterias 
Las sulfanilamidas se usan para tratar ciertas 
infecciones bacterianas, y son análogos del 
PABA. 
El PABA es necesario para la síntesis de folato 
en bacterias. Las sulfamidas interfieren con la 
síntesis de folato en las bacterias (lo usan en 
vez de PABA). 
Las sulfamidas no afectan a las células 
humanas porque no sintetizan folato, usan 
fólico preformado (de la dieta). 
Las bacteria no pueden usar preformado 
Implicancias clínicas de alteraciones en 
el metabolismo de Bases 
• Síndrome de Lesch-Nyhan 
 
• Gota 
 
• Aciduria Orótica 
Síndrome de Lesch-Nyhan 
• Enfermedad Neurológica infantil hereditaria (se 
manifiesta a los 2 años, varones) 
• Severa o completa deficiencia de la actividad de la 
HGPRTasa: las purinas guanina e hipoxantina que se 
forman continuamente por degradación de ácidos 
nucleicos no pueden recuperarse 
• Se caracteriza por la excesiva producción de ácido úrico 
porque aumenta síntesis de bases púricas y su 
catabolismo 
• Retraso mental, mala coordinación, conductas agresivas 
y de automultilación (labios y dedos)-el cerebro depende 
de vías de recuperación- 
GOTA: alteración del metabolismo de las purinas. 
 
• Se caracteriza por: elevados niveles de ácido úrico en sangre 
(hiperuricemia) y se manifiesta por depósitos de cristales de la sal 
sódica de ácido úrico en los tejidos. Las articulaciones se inflaman y 
duelen, a causa de depósitos anormales de urato de sodio (se 
visualizan cristales de urato de sodio en leucocitos PMN y macrófagos 
en el líquido articular). 
 
Valores normales: Hombre: 3.5-6.5 mg%, Mujer: 2.5-5.5 mg% 
Una hiperuricemia aislada no es el único determinante de gota. 
 
Los riñones pueden verse afectados por depósitos de cristales en los 
túbulos renales 
 
Múltiples causas debidas a defectos en la síntesis de purinas (1. PRPP 
sintetasa no se regula, y aumenta PRPP; 2. déficit parcial de 
HGPRtransferasa: aumenta producción de purinas que no se recuperan. 
3. secundaria y asociada a otros defectos metabólicos (déficit de 
glucosa-6-fosfatasa: la Glu-6-P va a via pentosas y aumenta PRPP) 
 
Tratamiento de la gota: 
• Nutricional (evitar 
alimentos ricos en 
purinas: hígado, riñón, 
sesos; evitar el alcohol) 
• Farmacológico 
(alopurinol) 
El alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa 
Aciduria Orótica 
Enzima bloqueada 
en la aciduria 
orótica hereditaria 
• Enfermedad hereditaria, baja 
incidencia 
• Defecto en la enzima que convierte 
ácido orótico en uridina monofosfato 
(orotatofosforribosiltransferasa-OMP 
descarboxilasa) 
• Anemia severa, retardo en 
crecimiento (no sintetiza pirimidinas) 
• Excreción de grandes cantidades 
de ácido orótico 
•Administrar uridina (nucleósido) por 
vía oral para tratar esta condición (se 
transforma en nucleótidos) 
Repasando…. 
• ¿Qué aminoácidos participan en la 
síntesis de bases? 
Purinas:………………….. 
Pirimidinas:…………………. 
 
• ¿Cómo se forma el PRPP? 
 
• ¿Cómo se regula la síntesis de nucleótidos 
de purina? 
 
 
• ¿Cuáles son las reacciones de recuperación 
de bases púricas preformadas? 
• ¿Qué consecuencias presentaría la inhibición de la 
OMP decarboxilasa? 
• ¿Por qué se utiliza el alopurinol en el tratamiento 
de la gota? 
El alopurinol es un análogo de la………………. El alopurinol 
es sustrato de la…………………….., se transforma 
en………………, producto que se une a la enzima e inhibe 
su acción. Disminuye la producción de…………………. y 
aumentan los niveles de hipoxantina y xantina, que se 
excretan y alivian los síntomas 
El Metotrexato posee una estructura parecida al …….., inhibe 
a la ……………………………e impide que se regenere 
el………………………………….., necesario para la 
conversión de dUMP a dTMP, esencial para la biosíntesis de 
ADN. Consecuencia: las células de crecimiento rápido, como 
las células tumorales, perecen. 
El desarrollo de fármacos no 
hubiera sido posible sin 
comprender en detalle las bases 
bioquímicas de la síntesis de 
purinas y pirimidinas y sus vías de 
recuperación