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FARMACOLOGÍA II FARMACOLOGIA DE LAS DROGAS ANTIARRITMICAS TRABAJO PRÁCTICO Nº 2 ENRIQUE PARAFIORITI JOSE TORRES 2014 1 OBJETIVOS GENERALES Y ESPECIFICOS...........................................2 TEMARIO DE ESTUDIO..........................................................................3 ESQUEMAS..............................................................................................4 EJERCICIOS.............................................................................................22 2 TRABAJO PRACTICO Nº 2 OBJETIVOS GENERALES Luego de estudiar y de asistir al trabajo práctico, el alumno deberá estar capacitado para aplicar en la practica asistencial la farmacología de las drogas antiarrítmicas. OBJETIVOS ESPECIFICOS El alumno deberá estar en condiciones de: Describir los potenciales de acción de las fibras de Purkinje del miocardio (modelo de estudio) y de las fibras del nódulo sinoauricular. Relacionar las diversas fases de esos potenciales en los movimientos iónicos a través de las membranas. Describir los efectos de antiarrítmicos, anestésicos locales, agonistas y bloqueantes B- adrenergicos y muscarínicos sobre los movimientos y los potenciales de acción. Conocer los efectos de antiarrítmicos sobre el periodo refractario efectivo y la duración del potencial de acción. Clasificar a las drogas antiarrítmicas en base a sus efectos sobre el potencial de membrana y/o sus mecanismos de acción. Diferenciar los efectos sobre la velocidad de conducción de las drogas de los grupos I-A, I-B, I-C. Describir los efectos antiarrítmicos, la farmacocinética, reacciones adversas e interacciones de quinidina, procainamida, disopiramida, lidocaína, una droga del grupo I-B activa por vía bucal, una droga del grupo I-C, un beta bloqueante, amiodarona y verapamilo. Distinguir entre bloqueantes de los canales de calcio tipo L, N y T y analizar sus diferencias farmacodinámicas. Analizar las diferencias farmacodinámicas entre nifedipina, verapamilo y diltiazem. Describir los efectos antiarrítmicos de la fenitoína y las vías de administración para esta indicación. Describir los efectos antiarrítmicos de los bloqueantes B-adrenérgicos y las diferencias farmacodinámicas y farmacocinéticas entre propranolol y sotalol. 3 TEMARIO DE ESTUDIO POTENCIAL DE ACCION DE UNA FIBRA DE PURKINJE DEL MIOCARDIO: Fases. Principal movimiento iónico involucrado en cada fase. Efectos de antiarrítmicos, agonistas B-adrenérgicos, Bloqueantes B-adrenérgicos, agonistas M y Bloqueantes M en cada una de las fases. POTENCIAL DE ACCION DE UNA FIBRA DEL NODULO SINOAURICULAR: Fases. Principal movimiento iónico involucrado en cada fase. Efectos de antiarrítmicos, agonistas B-adrenérgicos, bloqueantes B-adrenérgicos, agonistas M y Bloqueantes M en cada una de las fases. ANTIARRÍTMICOS: Quinidina, procainamida, disopiramida, Lidocaína, una droga del grupo I-B activa por vía oral, una droga del grupo I-C, Amiodarona, Verapamilo. Efectos antiarrítmicos. Otros efectos farmacológicos. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones. BLOQUEANTES DE LOS CANALES DEL CALCIO TIPO L: Diferencias farmacodinámicas entre verapamilo y diltiazem. FENITOINA: Efectos antiarrítmicos. Vía de administración como droga antiarrítmica. BLOQUEANTES B-ADRENERGICOS: Efectos antiarrítmicos. Diferencias farmacodinámicas y farmacocinéticas entre Propranolol y sotalol. AMIODARONA: Efectos antiarrítmicos, farmacocinética y farmacodinamia. Efectos adversos. VERAPAMILO: Efectos antiarrítmicos. Toxicidad. 4 ESQUEMA N°1: MECANISMOS IMPLICADOS EN LA ARRITMOGENESIS TRASTORNOS EN LA GENERACION DE IMPULSOS ALTERACIONES EN EL AUTOMATISMO ARRITMIAS GATILLADAS ARRITMIAS RAPIDAS ARRITMIAS LENTAS POSPOTENCIALES TRASTORNOS DE CONDUCCION REENTRADA BLOQUEOS 5 ESQUEMA N°2: CLASIFICACION DE ARRITMIAS ARRITMIAS SUPRAVENTRICULARES: TAQUICARDIA SINUSAL EXTRASISTOLIA SUPRAVENTRICULAR TAQUIARRITMIAS SUPRAVENTRICULARES NO SINUSALES TAQUIARRITMIAS NO REGULARES ARRITMIAS VENTRICULARES: ARRITMIAS VENTRICULARES NO SOSTENIDAS TAQUICARDIA VENTRICULAR MONOMORFA TAQUICARDIA VENTRICULAR POLIMORFA ALETEO Y FIBRILACION VENTRICULAR 6 ESQUEMA Nº 3 DROGAS ANTIARRITMICAS GRUPO Principales propiedades Drogas Electrofisiológicas I Inhiben la corriente Rápida de sodio. Ia Enlentecimiento de Quinidina fase 0 del potencial de acción Procainamida Disopiramida Ib Mínimo enlentecimiento Lidocaína de la fase 0 Fenitoína Tocainida Ic Importante Enlentecimiento de fase 0 Encainida Flecainida Lorcainida Propafenona II Bloqueantes ß-adrenérgicos Propranolol Sotalol Esmolol III Enlentecimiento de fase III Amiodarona Sotalol Bretilio IV Inhibición corriente lenta Verapamilo de Ca++ Diltiazem V Estimulo de receptores A1 Adenosina 7 4 1 8 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 Tiempo (ms) D ife re nc ia d e Po te nc ia l mV POTENCIAL DE ACCION DE UNA FIBRA MIOCARDICA. MOVIMIENTOS IONICOS ESQUEMA N°4 DDE 0 3 4 2 Ca++ K+ Ca++ Na+ Inactivable ActivableCanal de Na+ Activable Na+ DDE: Despolarización Diastólica Espontánea K+ 1 9 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 Tiempo (ms) Di fer en cia de P ote nc ial POTENCIAL DE ACCION DE UNA FIBRA CALCICA MOVIMIENTO IONICO ESQUEMA N° 5 Ca++ 0 4 4 1+2+3m V 10 ESQUEMA Nº 6 bloqueo unidireccionalde la conducción conducción retrógrada ventrículo : conducción lenta Estimulo Despolarizador fibras de Purkinje MECANISMO DE REENTRADA 11 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 Tiempo (ms) D ife re n c ia d e P o te n c ia l mV EFECTOS SOBRE EL POTENCIAL DE ACCION GRUPO Ia ESQUEMA N° 7 DROGA PATRON QUINIDINA VELOCIDAD DE CONDUCCION DDE PRE/DPA Excitabilidad: PRE: PERIODO REFRACTARIO EFECTIVO DPA: DURACION DEL POTENCIAL DE ACCION DDE: DESPOLARIZACION DIASTOLICA ESPONTANEA 12 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 Tiempo (ms) D ife re nc ia d e P o te n c ia l mV EFECTOS SOBRE EL POTENCIAL DE ACCION GRUPO Ib ESQUEMA N° 8 DROGA PATRON LIDOCAINA VELOCIDAD DE CONDUCCION PRE/DPA : EXCITABILIDAD DDE PRE: Período Refractario Efect ivo DPA: Duración del Potencial de Acción DDE: Despolarización Diastólica Espontánea 13 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 Tiempo (ms) D ife re n c ia d e P o te n c ia l mV EFECTOS SOBRE EL POTENCIAL DE ACCION GRUPO Ic DROGA PATRON FLECAINIDA VELOCIDAD DE CONDUCCION PRE/DPA : EXCITABILIDAD ESQUEMA N° 9 14 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 Tiempo (ms) D ife re n c ia d e P o te n c ia l mV EFECTOS SOBRE EL POTENCIAL DE ACCION GRUPO II ESQUEMA N° 10 DROGA PATRON PROPRANOLOL SOTALOL AUTOMATISMO 15 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 Tiempo (ms) D ife re n c ia d e P o te n c ia l mV EFECTOS SOBRE EL POTENCIAL DE ACCION GRUPO III ESQUEMA N° 11 AMIODARONA SOTALOL AUTOMATISMO PRE/DPA Excitabilidad PRE: PERIODO REFRACTARIO EFECTIVO DPA: DURACION DEL POTENCIAL DE ACCION 16 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 Tiempo (ms) Di fer en cia d e Po te nc ial EFECTOS SOBRE EL POTENCIAL DE ACCION GRUPO IV VERAPAMILO AUTOMATISMO DDE ESQUEMA N° 12 m V 17 ESQUEMA Nº 13 ACCIÓN DE DROGAS ANTIARRÍTMICAS SOBRE EL MECANISMO DE REENTRADA LIDOCAÍNA Facilita la conducción QUINIDINA FLECAINIDA PROPRANOLOL AMIODARONA VERAPAMILO Aumentan el bloqueo (lo hacen bidireccional) 18 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 Tiempo (ms) D ife re n c ia d e P o te n c ia l mV EFECTOS DE DROGAS ANTIARRITMICAS SOBRE LA FASE 0 ESQUEMA N° 14 Ia Ic 19 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 Tiempo (ms) D ife re nc ia d e P o te nc ia l mV EFECTOS DE LAS DROGAS ANTIARRITMICAS SOBRE LA FASE 3 ESQUEMA N°15 Ia III Ib 20 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 Tiempo (ms ) D ife re n c ia d e P o te n c ia l mV EFECTOS DE LAS DROGAS ANTIARRITMICAS SOBRE LA FASE 4 ESQUEMA N° 16 Ia Ib II III 21 ESQUEMA Nº 17 - Arritmias supraventriculares. - Taquiarritmias supraventriculares - Asociadas a WPW. - Taquiarritmias ventriculares. - Conversión de FA o flutter a ritmo sinusal. - Arritmias ventriculares agudas asociadas a IAM, por intoxicación digitálica o antidepresivos tricíclicos - Arritmias supraventriculares refractarias con función ventricular normal. - Arritmias ventriculares. - Arritmias supraventriculares. - Arritmias asociadas a hipertiroidismo. - Arritmias asociadas a aumento de la actividad simpática. - Taquicardia paroxística supraventricular. - Fibrilación auricular y flutter. - Taquicardia y fibrilación ventricular. - Taquicardia paroxística supraventricular con conducción AV normal. - Fibrilación y flutter auricular. Ia V IV III Ib Ic II INDICACIONES Taquicardia supraventricular con conducción AV normal. 22 ESQUEMA Nº 18 EA Quinidina Cinconismo Hipotensión Efecto Anticolinérgico Prolongación del QT Discrasias Sanguíneas Amiodarona Fibrosis Pulmonar Disfunción Tiroidea Hepatopatías Pigmentación Cutánea Alteraciones Neurológicas Verapamilo Cefaleas Mareos Hipotensión Constipación Flecainida Efectos Pro Arrítmicos Depresión Miocárdica Efectos sobre el S.N.C. Lidocaína Nistagmo Temblor Disartria Convulsiones Adenosina Broncoespasmo Fibrilación Auricular Propranolol Bradicardia Extremidades Frías Depresión EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIARRITMICOS 23 IMPORTANTE: Recuerde que los ejercicios pueden no tener una única respuesta. La finalidad de los mismos es generar la discusión entre los alumnos con la orientación del docente. EJERCICIOS EJERCICIO Nº1: Paciente con antecedentes de insuficiencia cardíaca a consecuencia de una miocardiopatía dilatada está cursando un infarto agudo de miocardio. Recibía tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y un beta bloqueante cardioselectivo. Durante la internación, presenta como complicación una taquicardia ventricular sostenida. Se realiza cardioversión eléctrica y se inicia tratamiento con una droga del grupo Ib. Como antecedente el paciente estaba tomando en forma crónica cimetidina por un síndrome ácido sensitivo. a) Comencemos repasando. Mencione un ejemplo de las drogas que recibía para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. ¿Qué otras drogas son útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca? ¿Cuál de las drogas que usted mencionó tiene efectos antiarrítmicos? b) ¿Qué entiende por taquicardia ventricular (TV) sostenida? ¿Cómo sería una TV no sostenida? ¿Siempre se trata esta arritmia con cardioversión eléctrica? (Como siempre, repasamos algo de clínica). c) ¿Qué efectos tienen las drogas del grupo Ib sobre el potencial de acción? Explique si hubiera sido indiferente utilizar cualquier droga de este grupo. d) Si no lo hizo antes, mencione las diferencias farmacodinámicas entre las drogas de este grupo. e) ¿Es importante conocer que el paciente estaba tomando cimetidina? ¿Por qué? EJERCICIO Nº2: Usted está de guardia en la Unidad Coronaria y le presentan una paciente hipotiroidea que ha consultado a la guardia por palpitaciones de inicio súbito hace 2 horas. Al examen físico la señora se encuentra bien prefundida, normotensa sin otros datos de relevancia excepto por un pulso irregular y rápido. En el ECG se observa una taquicardia irregular sin onda P visible con frecuencia 160 latidos por minuto y QRS que mide 900 milisegundos. Usted diagnostica una fibrilación auricular. Decide indicar tratamiento con amiodarona con dosis de carga inicial por vía intravenosa. a) Nuevamente con la clínica. ¿En base a qué datos diagnostica la fibrilación auricular? ¿Hubiera indicado cardioversión eléctrica para revertir la arritmia? b) ¿Cuáles son los efectos de la amiodarona sobre el potencial de acción de una fibra de Purkinje? Justifique el uso de una dosis de carga de amiodarona. c) ¿Tiene esta paciente alguna contraindicación para utilizar amiodarona? Explique. d) ¿Sería util utilizar propafenona para tratar esta arritmia? Explique a que grupo pertenece esta droga y sus efectos sobre el potencial de acción de una fibra de Purkinje. e) Si hubiera decidido utilizar quinidina ¿con qué droga debe asociarse? Explique. EJERCICIO Nº3: Un paciente de 65 años hipotiroideotratado con T4 0,50mg/día, recibe furosemida, atenolol y amiodarona por una cardiopatía. En un análisis de rutina, se le observa una bilirrubina de 3,5mg% y transaminasas elevadas. 24 a) Repaso ¿Qué es la T4? b) Seguramente usted ya pensó en hepatitis asociada al uso de amiodarona. Profundicemos, ¿Qué características tiene la hepatitis asociada a amiodarona? ¿Conoce el mecanismo asociado a dicho efecto adverso? ¿Es un efecto adverso dosis dependiente? ¿Debe suspenderse el antiarrítmico? (A veces las cosas no son tan fáciles). c) ¿En caso de suspender la amiodarona, cuánto tiempo cree usted que tardará en desaparecer el efecto de la misma? Explique. d) Describa las posibles interacciones entre las drogas utilizadas para la cardiopatía. EJERCICIO Nº4: Un paciente ha recibido quinidina por una taquicardia supraventricular y desarrolla una arritmia ventricular secundaria a un QT largo. a) ¿Cuál es el valor del QT normal? ¿A qué se debió el QT prolongado? ¿Qué control debe realizarse para evitar esta arritmia? b) ¿Qué tipo de arritmia se puede producir secundariamente al QT largo? ¿Cuál es el antiarrítmico de elección para el tratamiento de esta arritmia? c) Mencione las diferencias entre quinidina y procainamida. d) Si no lo hizo, explique los efectos adversos de la quinidina. EJERCICIO Nº5: Un paciente con extrasístoles ventriculares recibe un antiarrítmico con propiedades de los grupos II y III. A la semana presenta una bradicardia y bloqueo A-V de sengundo grado por lo cual se le suspende la droga. a) Identifique la droga. Grafique sus efectos sobre el potencial de acción. b) Explique la aparición de la bradiarritmia. ¿Es esperable que cualquier paciente presente un bloqueo A-V con el uso de esta droga? Explique. c) ¿Qué droga alternativa podría utilizar en este paciente? EJERCICIO Nº6: Un paciente que tiene antecedentes de una fibrilación auricular crónica ingresa con una infección urinaria. Le encuentran una frecuencia cardíaca de 140 latidos por minuto. Le realizan un ECG y confirman que presenta la fibrilación auricular con una frecuencia ventricular de 140 latidos por minuto. Interrogando, logra recabar que no se encuentra anticoagulado y que toma amiodarona 200 mg por día. Usted decide suspender la misma y, además de tratar la infección urinaria, se decide iniciar anticoagulación y controlar la frecuencia ventricular con digoxina por vía intravenosa. a) ¿Por qué se decidió anticoagular al paciente? (Siempre haciendo alguna pregunta clínica). b) ¿Por qué se utiliza digoxina? Piense en los efectos farmacológicos de la digoxina para explicar su utilidad en este caso. c) ¿Puede revertir la fibrilación auricular con el uso de digoxina? Explique. d) ¿Qué otra droga podría utilizar para lograr el mismo efecto de la digoxina? De la droga que usted elija explique sus efectos sobre una fibra cálcica. 25 e) Si el paciente tuviera una concentración plasmática elevada de digoxina. ¿Qué efectos adversos espera encontrar inicialmente? ¿Cuál es la concentración plasmática normal de la digoxina? EJERCICIO Nº7: Un paciente bronquial crónico está recibiendo un beta bloqueante no selectivo como tratamiento habitual por ser hipertenso. Desarrolla una taquicardia paroxística supraventricular por lo cual se le indica adenosina en bolo intravenoso. A las pocas horas el paciente desarrolla una crisis asmática. a) ¿Es correcto tratar a este paciente con cualquier beta bloqueante o con alguno en particular? Explique. b) ¿A qué grupo pertenece la adenosina y cuál es su mecanismo de acción? c) ¿Es correcta la vía de administración? d) ¿Existe relación entre la adenosina y el desarrollo del asma? ¿Por qué? ¿Qué síntomas puede ocasionar la administración de adenosina? EJERCICIO Nº8: A un paciente con historia de palpitaciones ingresa con una taquicardia paroxística supraventricular por reentrada. Se le administra un antiarrítmico del grupo IV para revertir la misma. a) ¿Qué drogas conoce de este grupo? Mencione las principales diferencias entre ambas. b) Explique gráficamente los efectos electrofisiológicos de este grupo de drogas (mencione también el efecto sobre la reentrada). c) ¿Qué otros usos clínicos pueden tener además de antiarrítmico? d) Si no lo hizo, explique los posibles efectos adversos que pueden ocasionar. EJERCICIO Nº9: Un paciente con historia de hipertensión arterial y fibrilación auricular crónica recibe como tratamiento dieta hiposódica, lisinopril y amiodarona. Consulta por disnea. En la radiografía de tórax presenta un infiltrado de tipo vidrio esmerilado. Usted sospecha una fibrosis pulmonar. a) ¿Con qué droga del enunciado puede tener relación el cuadro del paciente? ¿Es un efecto adverso idiosincrático o dosis dependiente? Explique. b) ¿Puede revertir el cuadro con la suspensión de la droga? c) ¿Qué estudio se podría haber realizado para detectar precozmente el compromiso respiratorio? d) ¿Qué opinión le merece la indicación de amiodarona en este paciente? EJERCICIO Nº10: Paciente de 80 años con indicación de digoxina, se le solicita un electrocardiograma de control observándose extrasístoles ventriculares polifocales. Al interrogatorio refiere que la dosis que recibía era de un comprimido de 0,25mg cada 6 horas. a) ¿Es correcta la dosis? b) ¿Que antiarrítmico es de elección para la intoxicación digitálica? 26 c) Describa la cinética y efectos adversos de la droga mencionada en el ítem anterior. EJERCICIO Nº11: En un estudio se midió la frecuencia de conducción aurículo-ventricular sólo (control) y utilizando ciertas drogas. Complete el gráfico y justifique. 1 2 3 4 5 1 – Control 2 – Quinidina 3 – Propafenona 4 – Amiodarona 5 – Verapamilo EJERCICIO Nº12: En los gráficos se representan respectivamente el período refractario efectivo (PRE), la duración del potencial de acción (DPA) y el cociente PRE/DPA. En los tres gráficos se indica el resultado control. A)Dibujar las barras correspondientes en los respectivos gráficos al tratamiento con quinidina, lidocaína y amiodarona. PRE DPA PRE/DPA 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 – Control 2 – Quinidina 3 – Lidocaína 4 – Amiodarona 27 PROBLEMAS DE FARMACOVIGILANCIA 1) El Sr. Rafael Sosa de 58 años, 70 kg, 1,72m, oriundo de Jujuy, presenta antecedentes de hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca. Está tratado con enalapril 5 mg c/12hs, carvedilol 12,5 mg c/12hs y espironolactona 25 mg/día. Concurre a la guardia del Hospital y es atendido por el Dr. A. Lerta. Se le realiza un ECG, Rx de tórax y laboratorio y se diagnostica una arritmia tipo torsada de punta. El laboratorio informa una kalemia de 7 meq/L. a) De las drogas mencionadas, ¿cuáles podrían ser “sospechadas” como causa de las alteraciones observadas? Explique. b) ¿Se trata de una reacción adversa severa, moderada o leve? ¿Por qué? c) El Dr. A Lerta considera que debe realizar una notificación de Farmacovigilancia a la Cátedra de la que él fue docente. Complete el formulario amarillo, con los datos dados 2) La paciente Josefina Meza de 60 años es asmática. Inicia tratamiento con propranolol 40 mg/día V.O. por hipertensión arterial el 25 de marzo de 2010. Para su patología respiratoria recibe salmeterol/fluticasona por vía inhalatoria, dos veces al día. A las 48 hs de iniciado el tratamiento con propranolol comienza con disnea y tos. Es evaluada en guardia, donde se constatan al exámen físico sibilancias y roncus diseminados. Se suspendeel tratamiento con propranolol y continúa tratamiento habitual para el asma. A las 24 hs el cuadro se resuelve. a) De las drogas mencionadas, ¿cuáles podrían ser “sospechadas” como causa de las alteraciones observadas? Explique. b) ¿Se trata de una reacción adversa severa, moderada o leve? ¿Por qué? c) El Dr. A Lerta considera que debe realizar una notificación de Farmacovigilancia a la Cátedra de la que él fue alumno. Complete el formulario amarillo, con los datos dados. 3- Luciana, estudiante avanzada de medicina, le regaló a su tía Roberta Forte, al verla muy resfriada, un antigripal muy conocido. A las 23hs, la Sra. la llama al celular para contarle que ya va por el 2do comprimido desde que la vió, que se siente mejor “del resfrío “pero que le duele mucho la cabeza y tiene palpitaciones. Luciana que está haciendo guardias en un hospital cercano, va a verla, le dice que está bien, que descanse. Mientras se va, su tía insiste en que le tome la presión. La Sra. Roberta presentaba TA 180/130mm/Hg, por lo que Luciana vuelve a la guardia con su tía. a) Averigüe la composición de los “antigripales” y piense cual puede ser la droga sospechada del Efecto Adverso. b) Complete un formulario de FVG (farmacovigilancia), con los datos dados, más los que olvidó Luciana, que su tía era hipertensa. c) Lea el prospecto de al menos 2 antigripales. ¿Alguno hace referencia al uso en HTA?
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