1 Farmacocinetica 1

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FARMACOCINÉTICA I 
 Todo medicamento cumple necesariamente una fase farmacéutica, una farmacocinética y una 
farmacodinámica. Farmacocinética (FC) es el conjunto de procesos que sufre el fármaco y determinan su 
concentración en la biofase u órgano blanco: ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción). Estos 
procesos ocurren de manera dinámica, es decir, simultáneamente. Por eso solo podemos predecir 
estadísticamente el destino del conjunto de las moléculas administradas de un fco. 
 
Pasaje a través de las membranas biológicas: 
 
1 Difusión simple: la vel de pasaje x este mecanismo está determinada por las propiedades fisicoquímicas del 
fco (liposolubilidad, PM, pKa, grado de hidratación, ácido o base, etc): 
1.1 Liposolubilidad: si es +, aumenta la velocidad de absorción. Para medirla se usa el coeficiente 
lípido/agua, éste es el cociente enre la [fco en solvente no polar] y [fco en solvente polar]. 
1.2 Ionización molecular: la gran mayoría de los fcos son ácidos o bases débiles que se encuentran 
parcialmente ionizadas en los líquidos orgánicos. Las membranas biol son mucho + permeable a las 
moléculas no ionizadas. La FNI (fracción no ionizada) es un determinante de la vel de abs de un fco. La 
FNI depende del pKa del fco (es el pH en el cual se encuentra un 50% de sus moléculas ionizadas y la 
otra mitad no) y del pH del medio. Cuando el pH del medio es menor al pKa del fco, predomina la FNI de 
los ácidos y la FI de las bases. Cuando es mayor es al revés. 
1.3 Atrapamiento iónico: diferencias de pH a uno y otro lado de una membrana biológica determinan este 
fenómeno. Ej pKa=3,5 y pH gástrico=2  el fco ácido predomina la FNI, x lo q entra a la cél de la mucosa, donde el pH= 
6,8ahora el fco se disocia y predomina la FI, no puede salir de la cél. 
1.4 Tamaño molecular: la vel de difusión es inversamente proporcional al tamaño molecular del fco. 
 
2 Difusión facilitada: permite la difusión de sustancias hidrosolubles (ej glucosa) mediante portadores o 
carriers específicos en la membrana, a favor de gradiente de [ ] sin usar E (como el anterior). Es: 
2.1 Saturable: 
2.2 Selectivo 
2.3 Pasible de competición, entre dos drogas por un mismo portador 
2.4 Bidireccional, ya q el sentido depende sólo del gradiente de concentración. 
 
3 Ultrafiltración: se produce cuando, a favor de un gradiente de presión hidrostática entre ambos lados de una 
membrana fenestrada, se desplaza agua y solutos en concentración constante. Es utilizado en el glomérulo 
renal, en algunos epitelios y a nivel de los capilares tisulares. El intercambio hídrico que ocurre por 
diferencias de presiones hidrostáticas u osmóticas puede arrastrar sust: arrastre por solvente. 
 
4 Difusión a través de poros: a diferencia de la ultrafiltración, no hay movimiento de agua. En hemodiálisis. 
 
 
5 Transporte de pares iónicos: los ácidos sulfónicos y derivados del amonio cuaternario (sust muy ionizadas 
en líquidos orgánicos), se absorben muy lentamente en el t. digestivo al unirse a sust endógenas (mucina). 
 
6 Transporte dependiente de Na: es un transporte contra gradiente de un fco mediante un transportador. La 
fuente de E es el gradiente de [Na] a los lados de la membrana y la E para éste deriva del ATP, por lo que 
es un transporte activo secundario. Puede ser cotransporte o contratransporte. 
 
 
7 Transporte activo primario: endocitosis, exocitosis: gasta directamente ATP. Requieren la unión del fco a un 
receptor de la membrana celular para formar una vesícula que se incorpora o que se abre al exterior. 
 
ABSORCIÓN: es el pasaje de un fco desde un compartimiento en comunicación con el exterior hacia el 
compartimiento presistémico. 
Se considera que una molécula de fco llega a la circulación sistémica cuando alcanza las venas pulmonares. Al 
conjunto de elementos ubicados entre el sitio de abs (o vía de abs) y las venas pulmonares, se lo llama 
compartimiento presistémico. En él cada molécula del fco puede o no ser extraída, acumulada, biotransformada 
y/o excretada, por lo que no necesariamente todo el fco absorbido llega a circulación gral. 
 
DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS: es el proceso mediante el cual un fco incorporado al organismo por abs o 
por inyección IV alcanza los diferentes órganos o tejidos corporales a través de la circulación sanguínea. Es el 
centro de los fenómenos fcocinéticos, implica transferencias reversibles. Los determinantes de la distribución son: 
- Flujo sanguíneo 
- Permeabilidad de las membranas al fco 
- Fijación a elementos tisulares 
- Fijación a proteínas plasmáticas: en general es reversible. Las drogas se clasifican en drogas de clase I, 
que tienen baja cantidad absoluta, altísima afinidad por las prot y su fracción libre es escasa pero muy eficaz 
para producir su efecto y/o toxicidad (ej, anticoag orales e hiopglucemiantes orales). Las drogas de clase II 
tienen una alta cantidad corporal total y variable afinidad por las prot, x lo que su FL puede oscilar sin alterar 
su efecto. El problema es si las de clase II desplazan a las de clase I y aumentan su FL, lo cual lleva a 
toxicidad. 
Distintos factores pueden alterar el porcentaje de unión: 
o Competición: un fco puede competir con otro por su unión, desplazándolo y aumentando la FL, lo 
cual puede llevar a efectos tóxicos. 
o Concentración del fco. Saturabilidad: la fracción unida se mantiene casi cte mientras la FL esté 
muy por debajo del nivel de saturación. 
o Liposolubilidad del fco, pH y composición electrolítica del medio: modifican el grado de ionización 
del fco. Los + liposolubles son los q + se unen a prot plasm. Los fcos ácidos y neutros se unen 
principalmente a la albúmina, mientras que los básicos lo hacen a la alfa1-glicoproteína ácida 
(mayor afinidad), albúmina y otras. 
o Concentración y estado de las proteínas: en insuficiencia renal, isuf hepática y síndrome nefrótico 
aumenta la FL de los fcos. 
 
Pueden darse diversas situaciones a partir del flujo sanguíneo y permeabilidad de las membranas al fco: 
- Distribución influenciada por el flujo sanguíneo: cuando el FS de un determinado tejido es inferior al coef de 
permeabilidad del fco a través de la membrana (ej, fcos q la atraviesan muy rápido). 
- Distribución limitada por la permeabilidad de la membrana: en tejidos en los que el coef de permeabilidad es 
inferior al FS del tejido. 
- Distribución limitada por la existencia de reservorios o depósitos de fcos: son compartimientos que acumulan 
fcos cuya [ ] está en equilibrio con la [fco]plasma. A su vez, los fcos pueden estar libres o unidos a proteínas. 
Sólo la fracción libre (está en equilibrio dinámico con la fracción unida) es la que puede difundir a través de 
las membranas. Las prot plasm, el T adiposo, el T óseo, y los líquidos transcelulares (LCR, humor acuoso, 
endolinfa y líq sinovial) son los reservorios + importantes. 
 
Distribución de fármacos en el SNC: en el SNC el endotelio capilar no posee los poros del resto de los capilares, 
sino que forma la BHE. El pasaje de fcos se realiza principalmente por difusión simple y está condicionado por los 
factores descriptos. Ciertos fcos pueden ingresar al SNC x medio de mecanismos selectivos de transporte (ej, 
levodopa usa un transportador de aa). En los órganos circunventriculares no está la BHE y estas zonas poseen 
sensores a ligandos circulantes en sangre. También los plexos coroideos participan en la secreción de ácidos 
orgánicos (mecanismo similar al del túbulo renal). Otros fcos son extruidos a través de las vellosidades 
aracnoideas mediante arrastre por solvente. 
 
Pasaje de fármacos a través de la placenta: la placenta no es una verdadera barrera, son raros los fcos que no 
la atraviesen. Sólo los muy ionizados o muy poco liposolubles tendrían dificultades. 
 
Redistribución de fármacos: un fco muy liposoluble administrado x vía endovenosa se diluye en sangre y 
rápidamente alcanza concentraciones elevadas en el espacio intersticial e intracelular de todos los tejidos con 
mayor flujosanguíneo (SNC, riñón y pulmón) desarrollando casi instantáneamente su acción farmacológica, 
mientras comienza a ingresar lentamente a los tejidos con menor flujo (ej, tej cel subcutáneo). Pero así como 
ingresó rápidamente al SNC, egresa de él con la misma velocidad pasando al plasma nuevamente y de este a 
otros tejidos que ya habían comenzado a recibir el fco. Esta redistribución puede significar el fin del efecto 
terapéutico (ocurre x ej con tiopental). En pacientes obesos se puede observar un segundo tiempo de acción 
terapéutica (x ej anestesia) cuando los tejidos grasos comienzan a liberar el fco que reingresa al SNC. 
 
METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS 
El metabolismo o biotransformación de fármacos es su modificación química catalizada por enzimas. Un fco es 
considerado un xenobiótico (sust liposoluble de bajo pm provenientes del entorno). En gral implica la conversión 
del fco en metabolitos más polares, hidrosolubles y más fácilmente excretables. Se obtienen como productos: 
- Metabolitos inactivos: la mayor parte de las veces 
- Metabolitos tóxicos 
- Metabolitos con igual actividad farmacológica (x ej la digitoxina se metaboliza a digoxina) o se forma la droga 
activa a partir de la prodroga (x ej enalapril se activa a enalaprilato en hígado) 
 
Si bien cualquier órgano puede metabolizar fcos, estos procesos se realizan principalmente en: 
- Hígado: órgano metabolizador de sust endógenas y exógenas más importante por su ubicación en la 
circulación y la vía más común de administración de drogas (vía oral). 
- Riñón: participa en procesos de biotransformación y en la excreción de los fcos y sus metabolitos. 
- Mucosa intestinal, plasma, pulmón, piel: son otros sitios que adquieren importancia en casos particulares. 
- Las células blanco: (ej neuronas pueden activar levodopa a dopamina o bien hay enzimas como MAO 
mitocondrial q inactiva fcos) pueden inactivar fcos pero en general carecen de importancia cuantitativa. 
 
CINÉTICA ENZIMÁTICA: se entiende por esto la cuantificación de la vel de una reacción química catalizada por 
dicha proteína en fx de la [sustrato]. La actividad máxima (saturación) o Vmáx se obtiene cuando se ocupan todas 
las moléculas enzimáticas por las de S, dando un gráfico hiperbólico. Este comportamiento es la cinética de M-M. 
las dos variables + importantes que condicionan la vel de una reacción enzimática son [S] y [enzima] (tmb el pH, 
temp., etc). Puede haber 
- Activación o inhibición enzimática: + o – actividad de la enzima. Una enzima regulable tiene sitio catalítico y 
sitio regulador, donde se unen diversas moléculas dando dos estados conformacionales: uno de alta 
actividad y otro de baja. Para que cambie de conformación y se active o inhiba la enzima se necesita 
modificar el sitio regulable por fosforilación (reg covalente) o por unión no covalente de una molécula o ion 
(reg alostérica). 
o Inhibición competitiva o reversible: el inhibidor se une al sitio activo de la enzima en forma no 
covalente. Estos aumentan el Km (hacia la derecha) pero no sin modificar Vmax (además, el 
aumento de [S] revierte la inhibición porque desplaza al inhibidor del centro activo). 
o Inhibición no competitiva o irreversible: el inhibidor se une en forma covalente. No modifican el Km 
pero bajan la Vmax. 
- Inducción o represión enzimática: habrá + o – moléc de enzima a largo plazo (x ej x unión de droga a rec). 
 
Principales reacciones en el metabolismo de fármacos: (LAS 3 PRIMERAS SON MICROSOMALES) 
- De fase I o no sintéticas: 
o Óxidorreducciones: transferencia de e- entre un dador y un aceptor (pueden ser coenzimas, grupos 
prostéticos, O2 o H2O2). Las enzimas que las catalizan son: 
 Reductasas 
 Deshidrogenasas: transfieren un e- a un aceptor dif del O2 (NAD+, NADP+). 
 Oxidasas: usan al O2 como aceptor de e-. Hay subtipos: 
 Oxidasas: no introducen O2 en la molécula oxidada 
 Oxigenasas: introducen O2 en la molécula oxidada. En este grupo están las 
monooxigenasas de función mixta, que usan al citP450. 
 Peroxidasas: usan al H2O2 como aceptor de e-. 
o Hidrólisis: el fco reacciona con el agua dando dos moléc de menor pm. Las enzimas son 
hidrolasas, estearasas (pasan un éster a ácido y un alcohol) y amidasas (pasan amidas a un ácido 
y una amina). 
- De fase II o sintéticas: agregan un radical químico a un fco. 
o Conjugaciones con ác glucurónico: es el + frecuente. La enzima es la UDP-Glucuronil transferasa. 
o Sulfoconjugación: conjugación con ác sulfúrico por sulfotransferasas a partir del PAPS 
o N-acetilación: por N-acetiltransferasas a partir de la AcetilCoA. 
o Metilaciones: por metiltransferasas a partir de la SAM 
o Conjugación con glicina: por la glicinaaciltransferasa, generando ácidos hipúricos 
o Formación de ácidos mercaptúricos: por Glutatión-S-transferasas, queda el fco unido a cisteína. 
 
Metabolismo microsomal: procesos enzimáticos catalizados por UDP-Glucuronil transferasa y por 
monooxigenasas de función mixta, localizadas en el REL. El NADPH es el dador de e-. Los microsomas son 
partículas de membrana del REL que aparecen en el ultracentrifugado. Las reacciones microsomales son las que 
más se alteran en los extremos de la vida, en hepatopatías y en interacciones medicamentosas (+q nada la redox), 
por lo cual se intensifican las rtas farmacológicas a glibenclamiba, diazepam, morfina, etc. 
 
CITOCROMOS P450 (CYP) 
Son una flia de hemoproteínas que, en presencia de CO, absorben luz UV a 450nm. Requieren oxígeno 
molecular y e- provenientes del NADPH a través de una cadena de transporte. Se termina oxidando el sustrato y 
se forma una molécula de agua. Todos los S son muy liposolubles y se convierten en formas + polares y fácilmente 
excretables. 
Hay 12 flias de CYP, pero las CYP1, CYP2 y CYP3 son las que más metabolizan drogas. La más abundante en 
hígado es la CYP3A y es la principal en este proceso. La que le sigue es la CYP2D6 que al estar en bajas [ ] se 
puede inhibir x otros fcos x lo que hay q tenerla en cuenta en las interacciones medicamentosas. 
- Inhibición de las enzimas P450: algunos fcos que inhiben diversas isoenzimas CYP también son 
metabolizados por ellas. Como consecuencia se retarda el clearance de otros sustratos, acumulándose. Hay 
que tener en cuenta la CYP2D6 que es susceptible a ser inhibida, x ej x fluoxetina. La inhibición por sustrato 
es competitiva x ej por quinidina, puede haber inhib no competitiva x ej por ketoconazol, cimetidina, 
eritromicina, etc. El jugo de pomelo tiene flavonoides (naringina) que inhiben al CYP3A3, esto es importante 
porque aumenta la disponibilidad de fcos pudiendo dar efectos tóxicos. 
- Inducción enzimática de los citP450: el contacto con fcos o contaminantes ambientales puede inducir la 
síntesis de nuevas moléculas enzimáticas, lo cual aumenta la biodisponibilidad y actividad del fco original. 
Esto también puede tener efectos tóxicos si se genera un producto tóxico. Un mismo compuesto puede 
inducir la biotransformación de otros y también la suya: autoinducción (ej rifampicina, carbamazepina y otros 
autoconvulsivantes). El fenobarbital es un inductor. Todas las isoenzimas, excepto la 2D6, pueden ser 
inducidas por una gran variedad de xenobióticos. CYP1A se induce x humo de cigarrillo. La CYP3A3 se 
induce por glucocorticoides, rifampicina y carbamazepina. La CYP2E1 es inducida por alcohol, acetona e 
isoniazida. 
 
Metabolismo no microsomal: hay que destacar: 
- Las monoaminooxidasas A y B (MAO A y B) localizadas a nivel mitocondrial que metabolizan x ej 
adrenalina. 
- Las peptidasas, que están en lisosomas y a nivel extracelular. 
- La alcohol DH y la catecol O-metiltransferasa, que están en el citosol 
- Las estearasas plasmáticas (ej colinesterasa). 
Enzimas presentes en bacterias de la flora intestinal (ej B-glucuronidasas) posibilitan el circuito enterohepático 
de algunos fcos. 
 
Polimorfismo genético en el metabolismo: la activ de muchas enzimas metabolizantes de fase I y II varían en el 
conjunto de la población. Esto sedebe a la presencia de alelos diferentes en los genes que las codifican. Con 
respecto a la CYP2D6, puede tener 4 fenotipos: metabolizadotes pobres, intermedios, rápidos y ultrarrápidos. 
 
Flujo hepático y biotransformación: para algunos fcos rápidamente metabolizados (lidocaína, morfina, 
propanolol), la vel de eliminación depende de la velocidad de aporte de droga al hígado. 
 
Efecto de primer paso o extracción hepática: para ciertas drogas de metabolismo hepato-intestinal se da este 
fenómeno. Así, un fco administrado x ej x vía oral se absorbe y llega al hígado donde una parte de él es 
metabolizado. Por eso, del total administrado sólo una fracción llega a la circulación y es útil terapéuticamente: 
fracción biodisponible. Este primer paso contribuye a la eliminación presistémica. 
 
EXCRECIÓN DE LOS FÁRMACOS: pueden excretarse en forma inalterada o como metabolitos. La principal vía 
de eliminación es renal pero también ocurre a través de pulmones, bilis, heces, leche materna, sudor, saliva, piel. 
- Riñón: hay procesos de biotransformación, acumulación y de eliminación. A nivel del glomérulo la excreción de 
fcos es la resultante de la combinación de procesos de ultrafiltración (de la FL), reabsorción y secreción. A nivel del 
túbulo renal puede haber procesos de reabsorción, secreción (ppalmente segmento 2 del túb proximal), 
acumulación y biotransformación de fcos. Hay un sistema de transporte de bases orgánicas y otro de ácidos. 
La reabsorción tubular de fcos se realiza por difusión simple, por lo que el pH de la orina es un factor 
determinante al modificar la fracción ionizada del fco. Así, la alcalinización de la orina favorece la eliminación de 
ácidos porque disminuye su reabsorción al aumentar la FI. La acidificación favorece la eliminación de bases. 
A nivel tubular puede ocurrir la acumulación de fcos, lo que se relaciona con la toxicidad renal. Los procesos de 
biotransformación de fcos tienen lugar en el túbulo proximal. 
La cantidad final de fco excretada por la orina: FR= (FG+FST) – (FRT+FAT+FBT). 
 
- Ap digestivo y vías biliares: en el tubo digestivo ocurren procesos de absorción, acumulación, metabolismo, 
redistribución y excreción de fcos. Fármacos muy liposolubles pueden absorberse x la mucosa bucal (cocaína, 
morfina, nitroglicerina, horm esteroideas, anestésicos, etc). La mucosa gastrintestinal es la principal vía de 
absorción de fcos y a su vez tiene fx de inactivación local, activación o inactivación presistémica y de acumulación. 
Los factores + importantes son el pH (muy ácido del estómago <2) y la superficie de abs (200m2 en intestino). Por 
esto último tanto las bases como los ácidos débiles (los ác están + ionizados) se absorben más en intestino. 
Los fcos muy liposolubles (vit A, D, E, K) requieren sust tensioactivas (ác biliares) para alcanzar las membranas 
y difundir. Los fcos insolubles en agua y en lípidos no se absorben por la mucosa GI, tampoco lo hacen fcos muy 
ionizados. 
Otros factores que modifican la absorción digestiva de fcos: flujo sanguíneo (hace q siempre haya un grad de [ ] 
elevado para la difusión del fco) y tiempo de vaciado gástrico (porq el intestino es el ppal sitio de abs de fcos). 
La inactivación local puede ser por el pH (ej penicilina se inactiva x ph gástrico), o por enzimas (ej insulina). La 
biotransformación ocurre porque la mucosa GI posee enzimas capaces de activar e inactivar fcos. 
A nivel del colon y el recto tmb hay procesos de abs, excreción, redistribución y biotransf de fcos. La mucosa 
colónica es el sitio de abs de fcos liposolubles (vit K, estrógenos). A nivel rectal los fcos se abs x difusión simple. 
La flora bacteriana posee enzimas capaces de metabolizar fcos. Ellas pueden producir metabolitos más 
liposolubles que pueden reabsorberse CEH. 
La vía biliar es importante para excretar algunos fcos, no todos estos tienen CEH. 
 
- Músculo esquelético y tejido celular subcutáneo: la abs de fcos es a través de los poros de los capilares 
sanguíneos. El flujo sanguíneo es el ppal determinante de la vel de abs intramuscular o subcutánea. Otro es la 
liposolubilidad, lo cual reduce la vel de abs. 
 
- Aparato respiratorio: el pulmón es un órgano de abs, excreción (no muy importante, sólo anestésicos generales 
gaseosos) y biotransformación de fcos. 
 
- Piel: es un órgano de abs, excreción, acumulación y biotransformación de fcos. Se absorben x difusión simple 
sustancias muy liposolubles (ej glucocorticoides, estrógenos, vit A, nitroglicerina, etc). La piel es una buena vía 
para la administración de fcos por tiempo prolongado (parches de nicotina, nitroglicerina, estrógenos, AINE, etc). 
 
- Glándula mamaria: el pH de la leche (+ ácido que el del plasma) y su elevado tenor graso condicionan el tipo de 
fcos que pueden excretarse x esta vía (drogas liposolubles y bases débiles). 
 
Métodos artificiales de eliminación de fármacos: Hemodiálisis, es una membrana artificial con poros más 
pequeños que los del glomérulo renal. Hemoperfusión a través de adsorbentes. Diálisis peritoneal. 
 
Prodroga: a veces la droga madre se absorbe mal y la prodroga no, entonces tendrá mayor biodisponibilidad. 
Biodisponibilidad: cant de fco q llega al torrente sanguíneo luego de la eliminación presistémica en fx del tiempo. 
Da una curva ABC (área bajo la curva). 
Bioequivalencia: para comparar entre 2 fcos elaborados por fábricas diferentes, se evalúan las ABC y se ve si son 
equivalentes o no. 
Volumen de distribución: si Vd < ACT (agua corporal total) Vd = vol plasmáticodroga está en el plasma, es 
poco liposoluble (está muy ionizada). Si Vd > ACT la droga está en los tejidos xq Vd= masa/[ ]. La m es cte y la [ 
]plasm disminuye la droga está en los tejidos. 
Cinética bicompartimental: un compartimiento farmacocinético es un lugar donde se distribuye homogéneamente 
la droga en fx del tiempo. Si la droga no es nada liposoluble, es unicompartimental ya que no escapa del plasma. 
Si aumenta la lipos pasa a ser bicompartimental ya que accede al plasma y de allí a los tejidos mejor irrigados 
(riñón, cerebro, corazón) y luego vuelve al plasma. Si el fco es muy liposoluble tiene cinética tricompartimental 
porque accede también a los organos poco vascularizados (T adiposo, hueso). 
Se distinguen 2 caídas de la droga en plasma: Fase alfa (por distribución) y Fase beta (por metabolismo o 
excreción).