ERA 2 Variacion en la expresion de los genes (1)

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INSTITUTO UNIVERSITARIO DE 
CIENCIAS DE LA SALUD 
FUNDACION HÉCTOR A. BARCELÓ 
FACULTAD DE MEDICINA 
 
 
 
 
Guía de Genética 
Variación en la expresión de los genes 
Sme. de Marfan – Alopecía androgénica y Osteogénesis 
Imperfecta 
Cátedra Histología Embriología y Genética 
Revisión 2022 
 Equipo Docente Genética 
 
 
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Fundamentos teóricos sobre factores que influyen en los patrones de la 
expresión fenotípica 
 
Penetrancia y expresividad 
Muchos trastornos genéticos presentan una segregación bien definida en las familias, lo que quiere decir 
que el fenotipo anómalo se puede diferenciar fácilmente del fenotipo normal. 
Sin embargo, en la experiencia clínica algunos trastornos no se expresan en el absoluto en un individuo a 
pesar de que este individuo presente el mismo genotipo que da lugar a la expresión de la enfermedad en 
otros miembros de su familia. En estos otros casos, el mismo trastorno puede manifestar una expresión 
extremadamente variable en términos de gravedad clínica, de la gama de síntomas o de la edad de inicio. La 
expresión fenotípica de un genotipo anómalo se puede modificar por los efectos del envejecimiento, de 
otros loci genéticos o de factores ambientales, y estas diferencias en la expresión pueden dar lugar con 
frecuencia a dificultades en el diagnóstico y en la interpretación del árbol genealógico. Hay dos mecanismos 
bien definidos a través de los cuales se pueden producir estas diferencias en la expresión: la penetrancia 
reducida y la expresividad variable. 
La penetrancia es la probabilidad de que un gen presente cualquier nivel de expresión fenotípica. Cuando la 
frecuencia de expresión de un fenotipo es inferior al 100% (es decir, cuando algunos de los individuos con 
el genotipo apropiado no muestran en absoluto el fenotipo correspondiente), decimos que el gen muestra 
una penetrancia reducida. La penetrancia es un concepto de todo o nada. Es el porcentaje de personas con 
un genotipo de predisposición que sufre realmente la enfermedad, al menos en un cierto grado el fenotipo. 
No confundir penetrancia con dominanacia. 
 
La expresividad es la gravedad de la expresión del fenotipo en individuos que presentan el mismo 
genotipo causante de la enfermedad. Cuando la gravedad de la enfermedad difiere en las personas 
que poseen el mismo genotipo, decimos que el fenotipo muestra una expresividad variable. 
Incluso en el mismo árbol de parentesco, dos individuos portadores de los mismos genes mutantes 
pueden presentar algunos signos y síntomas en común, mientras que el resto de las manifestaciones 
de sus enfermedades respectivas puede ser muy diferente, según los tejidos u órganos afectados. 
 
CORRELACIÓN ENTRE GENOTIPO y FENOTIPO 
Un componente importante de la genética médica es la identificación y caracterización de los 
genotipos responsables de los fenotipos concretos de la enfermedad. 
Cuando se analiza con detalle un trastorno genético que aparentemente es un trastorno monogénico, 
a menudo se observa que es genéticamente heterogéneo; es decir, que incluye varios fenotipos que 
son similares pero que están determinados realmente por genotipos diferentes .Esta heterogeneidad 
genética puede ser el resultado de la presencia de mutaciones diferentes en el mismo locus llamada 
heterogeneidad alélica (ej F.Quistica,arriba de 2000 mutaciones conocidas), o de mutaciones en 
loci diferentes [heterogeneidad de locus] (ej.O.imperfecta, mutaciones en 2 genes que mapean en 
cromosomas distintos) o de ambas posibilidades. 
Otra situación a tener en cuenta en esta correlación ,es el fenómeno de Pleitropia, fenómeno 
ejemplificado en el síndrome de Marfan, y se refiere a que una mutación en un único gen produce 
alteraciones en distintos sistemas orgánicos sin una relación anatómica lógica (aneurisma y 
cristalino ectópico) 
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ALOPECIA ANDROGENICA 
 
Definición 
La alopecia androgénica o alopecia androgenética (AGA), también llamada calvicie común, es el 
tipo de calvicie o alopecia más habitual entre la población masculina, aunque también se produce en 
la mujer. Se debe a un aumento de la acción de las hormonas masculinas o andrógenos, 
especialmente la Di-hidro-testosterona (DHT) sobre ciertas áreas del cuero cabelludo predispuestas 
genéticamente a la afección. Provoca disminución progresiva en la actividad del folículo piloso que 
va decreciendo de tamaño hasta que se produce la atrofia total del bulbo piloso con la consiguiente 
pérdida del pelo. 
 
 
Etiología 
Las causas de la AGA podrían deberse a defectos genéticos en el receptor a los andrógenos, 
presente en el cromosoma X, aunque también se sospecha la participación de cromosomas 
somáticos, lo que permitiría explicar la alta tasa herencia de padres a hijos varones que es 
frecuentemente observada. 
 
 
Fisiopatología 
Los cabellos normales van siendo sustituidos de manera progresiva por otros más finos y cortos que 
después de un tiempo más o menos largo acaban por desaparecer totalmente. Es frecuente que 
exista dermatitis seborreica, con picazón y descamación en el cuero cabelludo, pero este fenómeno 
no es la causa de la pérdida de cabello, sino consecuencia de la acción de los andrógenos. Existen 
dos patrones de pérdida de cabello en la alopecia androgénica, el masculino y el femenino. 
 Patrón masculino. El cabello se pierde de forma selectiva en algunas zonas, sobre todo en la 
región frontoparietal; en general los pelos normales se encuentran en una posición más 
posterior y se van perdiendo los de implantación anterior. Es lo que se conoce habitualmente 
como entradas. También se afecta de forma preferente la región del vértex o coronilla. 
 Patrón femenino. La pérdida de cabello es difusa y no suele perderse todo el pelo de la 
región frontal, como en el caso del varón. Se afecta principalmente la zona parietal temporal 
y occipital. Este tipo de pérdida dificulta la realización de un autotrasplante de pelo. 
 
 
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Diagnóstico 
El diagnóstico se basa generalmente en la observación cuidadosa del paciente, el interrogatorio y la 
historia clínica. Es necesario comprobar la no existencia de otros tipos de alopecia, como el efluvio 
telogénico agudo que es la alopecia más frecuente en mujeres y la segunda más frecuente en 
varones, después de la alopecia androgénica. Es una caída difusa, reversible y más brusca que en el 
caso de la alopecia androgénica. Se presenta de dos a cuatro meses después de haber actuado la 
causa desencadenante sobre la fase telogénica del folículo piloso. Se relaciona con numerosas 
causas, como la utilización de anticonceptivos hormonales, cirugías, dietas hipocalóricas excesivas, 
infecciones agudas y fiebre alta, hemorragias, fármacos anticoagulantes, estrés, posparto, radiación 
ultravioleta. 
 
 
Tratamiento 
Los tratamientos disponibles han pasado una evaluación clínica rigurosa y siempre 
deben emplearse bajo la supervisión de un médico, pues no están exentos de efectos 
secundarios: 
Tratamiento de las alopecias 
1.-Minoxidil: 2 o 5 %: en mujeres y hombres 
Es un potente vasodilatador musculotrópico directo, Actúa directamente sobre la 
musculatura lisa vascular, un aumento del número de folículos en etapa de crecimiento 
(se denomina anágeno), además de aumentar el tamaño del folículo piloso. 
Minoxidil debe ser aplicado en la zona alopécica seca con previo masaje en forma de 
solución capilar,1ml dos veces al día, con gotario friccionando con suavidad, debiendo 
mantenerse la solución en la zona tratada un mínimo de 4 horas para asegurar su efecto. 
(la respuesta se puede recién observar a partir de las 8-16 semanas). 
Reacciones adversas en la zona de aplicación: dermatitis de contacto atribuibles al 
vehículo más que al minoxidil , dermatitis seborreica, hiperotricosis , erupciones 
cutáneas , raramente Hipotensión arterial, náuseas, fatiga. 
Existe una formulación en espuma de amenexil similar al minoxidil 
 
 
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2.-Finasteride: en hombres 
Finasteride 1 mg inhibidor específico de la enzima 5 α-reductasa, que convierte la 
testosterona en andrógeno dihidrotestoterona. Por lo tanto hay niveles bajos de DHT en 
cuero cabelludo y plasma 
Los efectos secundarios: disminución de la líbido, disfunción eréctil Estos efectos son 
reversibles a los pocos días-semanas de suspender el tratamiento. Un mínimo de tres 
meses antes de valorar sus resultados El tratamiento de ser efectivo debe mantenerse por 
largos periodos, inclusive de por vida. 
Fiansteride 1 mg; en mujeres 
Se indica en mujeres postmenopáusicas sin antecedentes de tumores ginecológicos 
3.-Aminoácidos: en mujeres y hombres 
Indicación por vía oral por 3 meses, el pelo es encuentra formado por aminoácidos, 
mejoran la calidad del pelo. 
4.-Mesoterapia capilar: es un procedimiento medico donde se inyecta directamente en el 
cuero cabelludo a través de microinyecciones, medicación como finasteride, minoxidil 
vasodilatores y aminoácidos. Se realiza 1 vez por semana durante por los menos 8 a 12 
semanas 
5.-Plasma rico en plaquetas en hombre y mujeres 
Se extrae una muestra de sangre del paciente, y se separa en sus componentes: glóbulos 
rojos, glóbulos blancos, plaquetas y plasma. Se prepara la muestra separando las células 
y las plaquetas. Las plaquetas con los factores de crecimiento se inyectan forma de 
microinyecciones (mesoterapia) en la dermis del cuero cabelludo. Los factores de 
crecimiento, ayudan a regenerar los folículos pilosos en la zona infiltrada, haciendo 
llegar más nutrientes y aumentado la proliferación celular. 
 
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SÍNDROME DE MARFAN 
Definición 
El síndrome de Marfan, un trastorno sistémico del tejido conectivo con un alto grado de variabilidad 
clínica, comprende una amplia variedad de expresión fenotípica que va desde leve hasta grave y es 
de características multiorgánico rápidamente progresivo. Las manifestaciones cardinales involucran 
los sistemas ocular, esquelético y cardiovascular. Los hallazgos oculares incluyen miopía (>50% de 
los individuos afectados); ectopia lentis (observada en aproximadamente el 60% de las personas 
afectadas); y un mayor riesgo de desprendimiento de retina, glaucoma y cataratas tempranas. Las 
manifestaciones del sistema esquelético incluyen sobrecrecimiento óseo y laxitud 
articular; extremidades desproporcionadamente largas para el tamaño del tronco 
(dolicostenomelia); crecimiento excesivo de las costillas que puede empujar el esternón hacia 
adentro (pectus excavatum) o hacia afuera (pectus carinatum); y escoliosis que varía de leve a 
severa y progresiva. La principal morbilidad y mortalidad temprana en el síndrome de Marfan se 
relacionan con el sistema cardiovascular e incluyen la dilatación de la aorta al nivel de los senos de 
Valsalva (los senos de Valsalva son dilataciones de la pared aórtica localizadas entre el anillo 
valvular aórtico y la unión sino tubular) ,que predispone al desgarro y la ruptura de la aorta, 
prolapso de la válvula mitral con o sin regurgitación, prolapso de la válvula tricúspide y 
Agrandamiento de la arteria pulmonar proximal. La regurgitación grave y prolongada de la válvula 
mitral y/o aórtica puede predisponer a la disfunción ventricular izquierda y, en ocasiones, a la 
insuficiencia cardíaca. Con el manejo adecuado, la esperanza de vida de una persona con síndrome 
de Marfan se aproxima a la de la población general. 
Afecta a 1 de cada 10.000 RNV y, a diferencia de otros problemas genéticos, no afecta 
negativamente a la inteligencia. 
 
Etiología 
Es un trastorno genético causado por un defecto en el gen de la fibrilina 1 (FBN1) consta de 65 
exones que mapea en 15q21.1, tratándose de una mutación de un gen y afecta distintos sistemas , 
estamos hablando de PLEITROPIA. 
La fibrilina 1 es una glicoproteína, es un componente importante de los tejidos conectivos elásticos 
y no elásticos, y es la principal proteína de un grupo de microfibrillas del tejido conectivo que son 
esenciales para una normal fibrilogénesis elástica 
El patrón hereditario de este síndrome es autosómica dominante. Por lo menos 25 por ciento de los 
casos de síndrome de Marfan resultante de una nueva mutación en el gen FBN1. Estos casos 
ocurren en personas sin antecedentes de trastorno en su familia 
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Aunque la variabilidad clínica intrafamiliar puede ser extensa, el síndrome de Marfán relacionado 
con FBN1 muestra una alta penetrancia clínica, casi 100% 
Existe una forma mucho más leve ocasionada por un defecto en la fibrilina 2 (FBN2) que mapea en 
5q23-q31 y que se caracteriza por presentar solo aracnodactilia. 
Además de Marfán existen otros síndromes asociados con variantes patogénicas del FBN1 
 
 
Fisiopatología 
Las características de los afectados por este síndrome incluyen afecciones que se describen como 
una tríada característica: alteraciones esqueléticas, defectos oculares y alteraciones 
cardiovasculares. 
Alteraciones esqueléticas como pueden ser: 
 Dolicostenomelia (miembros anormalmente largos) 
 Aracnodactilia (dedos largos, “como de araña”) 
 Pectus excavatum (tórax en embudo) 
 Pectus carinatum (tórax en quilla) 
 Laxitud articular 
 Escoliosis (desviación lateral) en cualquier tramo de la columna dorsolumbar que empeora 
con el desarrollo en la pubertad 
Alteraciones oculares: 
 Miopía 
 Luxación del cristalino 
Defectos cardiovasculares: 
 Dilataciones o prolapsos de las válvulas cardíacas, siendo más común en la válvula mitral. 
 
 Dilatación de la arteria aorta. (se observa en el 90 % de los pacientes) 
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LUXACION DE CRISTALINO 
 
Diagnóstico 
 Evaluación cardiovascular que incluya imágenes diagnósticas que permitan evaluar 
diámetro de aorta torácica y funcionamiento de válvulas cardíacas, muy especialmente 
mitral y aórtica. 
 Evaluación oftalmológica en la que se descarte miopía, alteraciones de la córnea y 
dislocación del cristalino. 
 Evaluación genética: Prueba para las mutaciones de la fibrilina-1 
 
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Tratamiento. Pronóstico 
Como sucede con todos los trastornos genéticos, el síndrome de Marfán no tiene tratamiento 
curativo, sino paliativo de las complicaciones que pueden derivar de las patologías asociadas a la 
enfermedad. 
El pronóstico de la calidad de vida y del tiempo de sobrevida de estos pacientes dependerá de la 
gravedad de las lesiones que pudieran presentar. Los medicamentos que reducen el estrés 
hemodinámico en la pared aórtica, como los bloqueadores beta (bloqueadores β) o los bloqueadores 
de los receptores de angiotensina, se prescriben de manera rutinaria. Esta terapia debe ser manejada 
por un cardiólogo o genetista clínico familiarizado con su uso. La terapia generalmente se iniciaen 
el momento del diagnóstico del síndrome de Marfán a cualquier edad o ante la apreciación de la 
dilatación progresiva de la raíz aórtica, incluso en ausencia de un diagnóstico definitivo 
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OSTEOGENESIS IMPERFECTA 
 
Definición 
La Osteogenesis Imperfecta (OI) es un grupo de enfermedades genéticas con una característica 
común: formación “imperfecta” del hueso, producida principalmente por defectos cualitativos o 
cuantitativos del colágeno tipo I. Su principal consecuencia desde el punto de vista clínico es la 
tendencia a fracturas patológicas por fragilidad ósea excesiva, que provoca muchas veces una 
calidad de vida limitada en las personas afectadas, con frecuentes deformidades e invalidez. El 
diagnóstico de OI es eminentemente clínico y constituye una característica importante su marcada 
heterogeneidad clínica y genética. En el aspecto clínico se pueden encontrar pacientes con muy 
pocas fracturas y talla conservada, y otros con marcada reducción de la talla, deformidades 
secundarias y un número considerable de fracturas. Además presenta manifestaciones no 
esqueléticas como cambios de coloración en escleróticas, hiperlaxitud en ligamentos, pérdida 
auditiva y alteraciones en la dentición .El comportamiento clínico se corresponde ante todo con la 
mutación genética que haya producido la enfermedad y en segundo lugar, con particularidades 
propias de cada individuo. Se presenta en 1 cada 10.000 RNV. 
 
Etiología 
La Osteogénesis Imperfecta es una enfermedad autosómica dominante debida a errores en el gen 
COL1A1, que mapea en 17q21.3 o COL1A2 que mapea en 7q22.1(HETEROGENEIDAD DE 
LOCUS), lo cual lleva a un defecto cuantitativo o cualitativo en la síntesis o translocación del 
colágeno tipo 1 
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El colágeno tipo I es la proteina estructural principal del hueso y de otros tejidos fibrosos. 
La molécula de procolágeno tipo I se forma a partir de dos cadenas proa1(I) (codificadas en el 
cromosoma 17 por el gen COL1A1) y de una cadena proa2(I) que es similar aunque con 
diferencias (codificada en el cromosoma 7 por el gen COL1A2) 
Se han reconocido 800 mutaciones en el gen COL1A1(heterogeneidad alélica) 
 
 
Fisiopatología 
La gran heterogeneidad genética determina diferentes cuadros de gravedad clínica, que podemos 
analizar teniendo en cuenta que hay dos genes implicados, en donde se pueden producir proteínas 
defectuosas o, proteínas bien estructuradas pero en menor cantidad. 
 
 
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Los diferentes grados de gravedad se pueden tipificar de la siguiente forma: 
Tipo I: Fragilidad ósea leve, escleróticas azules, pérdida auditiva en el 50 % de los pacientes, 
estatura normal o casi normal, pocas deformidades óseas, dentinogénesis imperfecta en algunos 
casos. 
Tipo II: La forma más grave, con fragilidad ósea extrema, deformidades en los huesos largos, 
fémures comprimidos, mortal en el período neonatal (la mayoría mueren por insuficiencia 
respiratoria) 
Tipo III: Fragilidad ósea grave, estatura muy baja, escleróticas variablemente azules, deformidades 
óseas progresivas, la dentinogénesis imperfecta es frecuente. 
Tipo IV: Estatura baja, escleróticas normales, deformidad ósea de leve a moderada, pérdida 
auditiva en algunos pacientes, la dentinogénesis imperfecta es frecuente, la fragilidad ósea es 
variable. 
Tipo V: Similar al tipo IV pero con calcificación de la membrana interósea del antebrazo, luxación 
de la cabeza del radio y formación de callo hiperplásico. 
Tipo VI: Más fracturas que el tipo IV, incluyendo fracturas vertebrales por compresión, sin 
dentinogénesis imperfecta. 
Tipo VII: Escleróticas blancas, deformidades tempranas de las extremidades inferiores, fracturas 
congénitas, osteopenia. 
 
 
Diagnóstico 
Triada a contemplar a la hora de definir el diagnóstico: 
 
 
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El diagnóstico es radiológico y puede realizarse también por ecografía antes del parto. 
Puede confirmarse mediante estudios genéticos. 
 
 
Tratamiento. Pronóstico 
Como sucede con todos los trastornos genéticos, no tiene tratamiento curativo. 
Pueden administrarse bifosfonatos que son drogas que inhiben la resorción ósea ya que estimulan la 
apoptosis de los osteoclastos e inhiben la apoptosis de los osteoblastos. 
En terapias modernas se usan anticuerpos monoclonales que se une al RANKL, impidiendo la 
activación de su receptor RANK, presente en la superficie de los osteoclastos y otras células 
inmunitarias, esta unión inhibe la formación, función y supervivencia del osteoclasto, lo que lleva a 
una disminución de la resorción ósea en el hueso cortical y trabecular 
Tratamientos traumatológicos: 
 
 
El pronóstico en general es bastante malo en las formas más graves de la enfermedad. 
 
En recién nacidos o niños pequeños 
con una gran fragilidad y fracturas 
continuas, la indicación puede ser 
un clavo que sea capaz de 
estabilizar el hueso (agujas de 
Kirsnner, clavos de Steinman, o 
clavos de Rush) 
En el hueso más maduro se puede 
efectuar un enclavado intramedular 
telescópico para prevenir o corregir 
deformidades