ERA 3 Impronta-Herencia Mitocondrial

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INSTITUTO UNIVERSITARIO DE 
CIENCIAS DE LA SALUD FUNDACION 
HÉCTOR A. BARCELÓ FACULTAD DE 
MEDICINA 
 
 
Guía de Genética 
Impronta genómica 
Sme. de Prader-Willi – Sme. de Angelman 
 
Cátedra Histología, Embriología y Genética 
Revisión 2022 
Equipo Docente Genética 
 
 
 
 
 
Epigenética e Impronta Genómica 
Síndrome de PRADER-WILLI y Síndrome de ANGELMAN 
 
MARCO TEORICO: EPIGENETICA E IMPRONTA 
¿Qué es la Epigenética? 
El interés en la Epigenética se ha disparado en los últimos años. La pregunta central que tiene como 
objetivo responder ha estado con nosotros desde hace décadas: ¿cómo los muchos tipos de células del 
cuerpo pueden mantener patrones genéticos drásticamente diferentes de expresión mientras comparten 
exactamente el mismo ADN? Es decir no se basa en mutaciones. 
La Epigenética se refiere a un estado de la expresión génica que pueden ser estables durante largos 
períodos de tiempo, persistir a través de muchas divisiones celulares, o incluso ser heredado a través de 
varias generaciones, todo sin ningún cambio en la secuencia primaria del ADN 
Se trata de inhibir la expresión genética ¿Cómo funciona esto? 
a) Uno de los más entendidos mecanismos moleculares que subyacen a la epigenética implica la 
metilación de residuos de citosina en posiciones específicas en la molécula de ADN. Las 
enzimas que llevan a cabo la reacción de metilación se han caracterizado bien y como es el 
mecanismo por el que se propaga la configuración de las posiciones a través de la replicación del 
ADN metilado. La consecuencia típica de la metilación en una región genómica es la represión 
de los genes cercanos. 
b) Otro mecanismo de control epigenómico está en el nivel de la cromatina. En la célula, el ADN 
se asocia con histonas para formar cromatina. Regiones de ADN en la cromatina puede 
representar grandes regiones inaccesibles del DNA y evitar procesos tales como la transcripción 
del ADN. Proteínas histonas se pueden modificar químicamente (por acetilación, metilación, y 
ubiquitilacion) que puede provocar cambios estructurales en la cromatina haciendo accesible el 
ADN. 
c) ARNs no codificantes de proteínas (ncRNAs] también contribuyen a la regulación epigenética. 
Moléculas de ncRNA pueden ser procesados y participar en las vías de interferencia de ARN. 
Este proceso generado por pequeñas moléculas de ARN que pueden inhibir la expresión génica 
por la interacción con la molécula de ARN naciente, el propio ADN o participar en el 
reclutamiento de modificadores de la cromatina. Además, otras moléculas ncRNA pueden 
participar en eventos silenciosos de amplio rango donde grandes regiones cromosómicas, 
cromosomas enteros, incluso pueden llegar a ser transcripcionalmente inactiva. 
Todos estos fenómenos epigenético determinan una nueva nomenclatura en el contenido genómico: EL 
EPIGENOMA que en definitiva es lo que verdaderamente se expresa. 
Estos mecanismos de regulación epigenética contribuyen al epigenoma. La distribución de ADN 
metilado, modificaciones de las histonas, y la expresión ncRNA no sólo pueden ser específicos para un 
organismo en particular, ademas será específica para un tejido particular, o incluso un tipo de célula 
particular. El epigenoma no es estático como el genoma. El epigenoma puede ser dinámico, influenciado 
por factores ambientales y los estímulos extracelulares, y cambiar en respuesta a estos factores. Una 
mala regulación de estos eventos epigenéticos se ha observado en varios tipos de cáncer y las 
enfermedades humanas. La comprensión de cómo el epigenoma contribuye a la regulación de genes que 
nos dará una mayor comprensión de las enfermedades humanas. 
 
 
Figura 1. Mecanismos epigenéticos regulan estructura de la cromatina. Metilación del ADN y las 
modificaciones de histonas y otros participan en la modulación de la cromatina. 
 
Impronta genómica: una señal del origen parental (Herencia improntada) 
La impronta genómica es un proceso biológico por el cual un gen o dominio genómico se encuentra 
marcado bioquímicamente indicando su origen parental. Las improntas genómicas pueden ser covalentes 
(por metilación de ADN) o no covalentes (por interacciones proteína-ADN, ADN-ARN o localización 
genómica en el espacio nuclear). El proceso de impronta requiere una maquinaria enzimática nuclear 
que mantiene estas marcas epigenéticas a lo largo del ciclo celular. Uno de los mejores mecanismos 
moleculares entendidos que subyacen a la epigenética implica la metilación de residuos de citosina en 
posiciones específicas en la molécula de ADN. Las enzimas que llevan a cabo la reacción de metilación 
se han caracterizado bien, como es el mecanismo por el que se propaga la configuración de las 
posiciones a través de la replicación del ADN metilado. 
 
¿Cuándo se establece la impronta parental? 
La impronta parental se establece durante la gametogénesis, en la que un cromosoma de cada pareja de 
homólogos es segregado al espermatozoide o al óvulo según corresponda; posteriormente, durante la 
embriogénesis y el desarrollo a adulto, los alelos de los genes improntados se mantienen en sus dos 
estados epigenéticos: materno o paterno. 
Cada individuo, en sus células reproductoras, debe borrar la impronta de sus padres y re-escribir la suya 
en función de su sexo. 
Por este motivo, en la línea germinal, es necesario borrar la impronta del padre en las mujeres y la 
impronta de la madre en los hombres.(ver figura) 
 
Así todos los gametos producidos por una persona tendrán la misma impronta y estará haciendo 
referencia al sexo de esa persona. De esta manera, las improntas genómicas hacen de molde en su propia 
replicación, son heredables, y pueden ser identificadas mediante análisis molecular, sirviendo como 
marcadores del origen parental de las regiones genómicas. 
 
Consecuencia funcional: expresión genética desequilibrada 
Más allá de constituir un mero marcaje del origen parental de los alelos de un mismo gen, la impronta 
genómica tienen la consecuencia funcional de reducir la expresión génica de uno de los alelos 
parentales, lo que tiene como resultado la expresión desequilibrada de ambos alelos homólogos. 
Como resultado de la impronta, se favorece la expresión de un determinado alelo sobre el otro en 
función de su origen parental. Por ello, la impronta a menudo se relaciona con el concepto de expresión 
monoalélica de un determinado alelo. 
 
Los genes improntados son funcionalmente haploides, lo que elimina las ventajas de la diploidía en 
estos loci. 
Se estima que aproximadamente 1-2% de los genes humanos están sometidos a impronta según su 
origen parental, aunque actualmente se conocen menos de 100 genes distintos en los cuales se ha 
demostrado la existencia de este mecanismo de regulación. 
 
 
 
 
 
Enfermedades clínicas 
 
Las enfermedades humanas y síndromes relacionados con alteraciones en loci sujetos a impronta 
incluyen: enfermedad trofoblástica gestacional, teratomas, síndrome de Beckwith-Wiedemann, 
Síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Angelman, síndrome de Silver-Russell, diabetes neonatal 
transitoria, y múltiples neoplasias asociadas con pérdida de la impronta en loci oncogénicos . 
 
 
 
 
 
 
SÍNDROME DE PRADER-WILLI 
 Cromosoma 15 
PRINCIPIOS 
• Impronta 
• Mutación de novo. 
 
• Disomia uniparental 
 
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES 
• Obesidad por hiperfagia 
• Retraso mental 
• Hipotonia neonatal 
 
El Síndrome de Prader-Willi (SPW) es un defecto de nacimiento con base genética que ocurre de forma 
esporádica. Se da una incidencia de 1 de cada 10.000 recién nacidos. Fue descrita por primera vez en 
1956 por Prader en un pequeño grupo de chicos que presentaba obesidad, baja estatura, retraso mental y 
con historia de hipotonía neonatal. Otras características clínicas se han descrito pero la obesidad extrema 
y los problemas de salud asociados con esta obesidad son los rasgosmás significativos en estos 
pacientes. 
Se sospecha que una alteración funcional del hipotálamo (región del cerebro que controla, entre otras 
funciones, el hambre y la saciedad) podría ser responsable de algunas de las manifestaciones clínicas, 
pero estudios del hipotálamo en autopsias aún no han revelado alteraciones morfológicas. 
Mediante estudios cromosómicos se pudo observar que la presencia de pequeñas deleciones en el brazo 
largo del cromosoma 15 causaba el SPW. Se determinaron que la deleción se localizaba en el 
cromosoma 15 procedente del padre. Posteriormente analizando la región 15q11-q13 mediante 
técnicas moleculares pudo observar que algunos pacientes presentaban solo regiones del cromosoma 15 
procedentes de la madre y ninguna del padre, llamándose a esta situación disomía uniparental materna. 
Paralelamente a estos estudios se observó que una enfermedad clínicamente distinta, el Síndrome de 
Angelman (SA), presentaba las mismas alteraciones moleculares pero de origen materno. 
Estos hechos condujeron a relacionar el mecanismo de imprinting genómico con estos síndromes. 
El imprinting es un proceso por el cual unos genes o grupos de genes son modificados diferencialmente 
según sean heredados del padre o de la madre, y ello implica que tengan una expresión diferencial. 
http://atlasgeneticsoncology.org/Educ/MicrodeletionID30059ES.html
http://atlasgeneticsoncology.org/Educ/MicrodeletionID30059ES.html
Algunos genes sólo se expresarán a partir del cromosoma 15 paterno y otros sólo a partir del cromosoma 
15 materno. 
Estos hechos pusieron de manifiesto que el origen del SPW se debe a la ausencia o falta de expresión de 
una serie de genes localizados en el cromosoma 15 heredado del padre. En esta región se han 
identificado hasta el momento los genes ZNF127, NECDIN, SNRPN e IPW, y las secuencias PW71, 
PAR1 y PAR5, pero aún no se conoce bien cómo funcionan y posiblemente haya todavía más genes 
implicados. Sí está claro que la ausencia o falta de estos genes está causada por: 
 deleción de la región 15q11-q13 paterna, 
 disomía uniparental materna o 
 mutación de imprinting. 
Es cierto que aún y a corto plazo no se puede ofrecer una terapia génica para tratar el SPW. Ello en parte 
es debido a que son muchos los genes implicados, no se conocen todos ellos y a que los genes 
identificados hasta ahora no se conocen completamente cómo funcionan. 
 
 
 
 
 
 
PRINCIPALES ALTERACIONES GENÉTICAS 
Las alteraciones genéticas que originan el SPW tienen como causa común la pérdida o inactivación de 
genes paternos en la región 15q11-q13 del cromosoma 15. El tipo de alteraciones genéticas descritas 
hasta el momento (fig 3) y la frecuencia hallada entre los pacientes, son las siguientes: 
 
 
Deleción “de novo” en el cromosoma 15 paterno Frecuencia 70% 
Disomía uniparental del cromosoma 15 materno Frecuencia 25% 
Alteración del imprinting Frecuencia 3-5% 
Otras reorganizaciones cromosómicas Frecuencia 1% 
 
Fig 3 Representación gráfica de las alteraciones genéticas del par cromosómico 15. 
 
 
 
Deleción “de novo” en el cromosoma 15 paterno 
La deleción consiste en la pérdida de un fragmento de 1-4 Mb del cromosoma 15 paterno. Este 
fragmento de la región 15q11-q13 contiene una serie de genes, no todos ellos identificados, cuya 
ausencia da lugar a las características clínicas del SPW Dado que tenemos dos copias de cada gen, una 
en cada cromosoma 15 (paterno y materno), esta pérdida por deleción supone que sólo quede una copia 
del gen en el cromosoma materno. Sería de esperar que esta copia materna realizara, por lo menos, la 
mitad de la función que realizan estos genes (sólo habría una copia en lugar de dos) Sin embargo, esta 
copia no es funcional debido al mecanismo de imprinting que inactiva los genes maternos de esta región. 
Por lo tanto la deleción en los pacientes con SPW significa no disponer de una serie de genes necesarios 
para un correcto funcionamiento celular. 
 
Disomía uniparental materna 
La disomía se produce cuando los dos cromosomas 15 son heredados de la madre, no habiendo aporte 
del padre. No hay cromosoma 15 paterno. Como resultado del imprinting los genes SPW del cromosoma 
15 materno están inactivados y no se expresan. Este hecho equivale a la ausencia funcional de genes del 
SPW. 
En la deleción hay una ausencia física, no están esos genes, en cambio, en la disomía uniparental 
materna sí están los genes pero no se expresan. 
Las disomías están relacionadas con un mal reparto de cromosomas en la división celular de las células 
germinales (meiosis) que producen los gametos. 
 
Alteración del imprinting 
Error por el cual, en la línea germinal de los progenitores no se borra la marca de imprinting (impronta) 
que determina de qué progenitor procede el cromosoma 15. Este error hace que permanezca la impronta 
materna en un cromosoma transmitido por el padre, lo que implica que no se expresen genes de la región 
SPW. De este modo genes que deberían haberse activado, no lo hacen y permanecen silenciosos. 
Cada individuo, en sus células reproductoras, debe borrar la impronta de sus padres y escribir la suya 
en función de su sexo. Un error de imprinting haría que un hombre transmitiera sus cromosomas con un 
imprinting materno. 
 
TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO 
El diagnóstico molecular se lleva a cabo a partir de sangre periférica del individuo con sospecha clínica 
y de sus padres. A partir de esta muestra de sangre se hacen una serie de tratamientos que consisten en: 
a) realizar un cultivo celular para observar los cromosomas y hacer el estudio citogenético, y b) 
extracción de ADN para el análisis molecular. Dos estudios importantes son: 
Análisis cromosómico (cariotipo) e Hibridación in situ fluorescente (FISH) con esta técnica se puede 
detectar con bastante fiabilidad la presencia de deleción en 15q11-q13. 
 
 
HERENCIA 
La herencia del SPW no sigue un modelo simple como podría ser una transmisión autosómica recesiva 
(es necesario que los dos alelos de un gen estén alterados para que se manifieste la enfermedad), 
autosómica dominante (basta con que un alelo del gen este alterado) o ligada al sexo (se manifiesta en 
hombres siendo las mujeres portadoras),ya que este tipo de herencias no pueden explicar la variedad de 
manifestaciones 
que presenta el SPW, ello en parte es debido a que deben ser varios los genes implicados. 
 
 
 
Fisiopatología 
 
Obesidad, hipogonadismo y manos y pies pequeños, estatura corta y retraso del desarrollo 
 
Evolución clínica 
 
Periodo fetal y neonatal 
- Movimientos fetales disminuidos. 
- Problemas de alimentación. 
- Llanto débil o ausente. 
- Hipotonía axial. Distonía en extremidades. 
- Saliva espesa. 
- Hipoplasia genital. Criptorquidia. 
 
 
Lactante y niño pequeño 
- Falta de medro. 
- Retraso del desarrollo psicomotor y del lenguaje. 
- Rasgos faciales característicos. Pelo claro. Ojos azules. 
Escolar 
- Apetito voraz. Obesidad. 
 
 
 
 
 
 
Síndrome de Angelman 
 Cromosoma 15 
PRINCIPIOS 
• Impronta 
• Mutación de novo. 
• Disomia uniparental 
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES 
• Convulsiones 
• Microcefalia 
• Ataxia 
• Boca Ancha. Cara sonriente 
 
En 1997 las mutaciones del gen UBE3A, ubicado en el cromosoma 15, fueron identificadas como la 
causa de Síndrome de Angelman (SA). Todos los mecanismos conocidos que causan el síndrome de 
Angelman interrumpen, inactivan o llevan a la ausencia de este gen en el cromosoma 15 materno. Hay 
varias “clases genéticas” o mecanismos que pueden alterar al UBE3A y de esa forma causar el SA. 
Dichos mecanismos se describen en la siguiente ilustración 
 
 
 
Se ilustra un par del cromosoma 15 para cada mecanismo, así también como un par normal ilustrado a la 
izquierda con una región q12 normal. P = cromosoma derivado paterno, y M = derivado materno. 
El SA puede ser causado por 
A) una deleción del cromosomamaterno en la región 15q12 (donde reside el gen activo del 
UBE3A). 
B) El SA también puede ser causado por herencia de 2 cromosomas 15 del padre, un fenómeno 
denominado disomía uniparental (UPD). 
C) Otra causa, llamada defecto del centro de la impronta (ICD), ocurre cuando el cromosoma 15 
heredado de la madre tiene la expresión paterna del gen o sea que la expresión UBE3A esta 
silenciosa o anulada. 
D) Finalmente, el SA puede ser causado por una mutación en el gen del UBE3A derivado del 
cromosoma 15 materno 
 
 
 
 
Tabla por tipo de defecto 
Mecanismo Frecuencia (%) 
Deleción ~ 70 
UPD 2 - 3 
Defectos del centro de impronta 3 - 5 
Mutación o deleción del UBE3A 5 – 10 
Otros reacomodamientos 
cromosómicos 
1 - 2 
Desconocido 10 -15 
 
 
 
 
El mecanismo genético más frecuente que causa el SA es la deleción del cromosoma 15q11.2-q13. El 
siguiente diagrama explica las deleciones en más detalle. La región típica de deleción es realmente 
grande y se extiende hacia aproximadamente 6 millones de pares de bases de ADN. Todas las deleciones 
eliminan el gen UBE3A del cromosoma materno. Las deleciones también eliminan otros genes 
adicionales, como se ilustra en el cuadro (por ejemplo genes receptores GABA) pero la deleción de 
UBE3A causa, esencialmente, todos los problemas asociados con el SA. 
 
UBE3A y la vía de la ubiquitina 
El gen UBE3A produce la proteína UBE3A (también llamada E6-AP) y esta proteína es un componente 
importante de la ruta metabólica del proteasoma-ubiquitina (esquematizada más abajo). Esta vía 
metabólica es extremadamente importante para todas las células, especialmente para las neuronas del 
cerebro. La vía permite a la ubiquitina, una proteína molecular, a adherirse a ciertas proteínas, causando 
así su degradación. La ubiquitina es una pequeña proteína (76 aminoácidos de longitud) que se puede 
adherir a otras proteínas para iniciar la destrucción de las mismas). 
 
 
UBE3A e impronta genética 
 
Se sabe que el UBE3A está improntado en las neuronas del cerebro. Esto significa que el gen UBE3A 
derivado del cromosoma 15 paterno es casi inactivo en su totalidad, en muchas regiones del cerebro, 
mientras que el gen derivado del cromosoma 15 materno es normalmente activo. Las neuronas del 
cerebro son normales aún cuando ellas tengan solamente una copia activa del gen UBE3A. El hecho que 
las deleciones del cromosoma ocurren en los cromosomas 15 maternos, indica que el UBE3A está activo 
sólo en el cromosoma materno, de ahí que la deleción elimina la única copia activa del gen. Las 
alteraciones de los genes en los cromosomas 15 de origen paterno causan otras enfermedades del 
desarrollo como es el caso del Síndrome de Prader Willi (SPW). Este síndrome también involucra genes 
improntados que, aunque distintos, están ubicados cerca del UBE3A. El SA y SPW son prácticamente 
únicos porque casi todas las enfermedades genéticas no presentan estos tipos de efectos de impronta 
genética. 
 
 
Diagnosticar SA 
El síndrome de Angelman no es reconocible usualmente en los bebés porque los problemas de desarrollo 
no son específicos en esa etapa. La edad más común del diagnóstico está entre los 2 y los 5 años, cuando 
los comportamientos característicos y los rasgos son más evidentes. 
Los niños con SA pueden tener una boca relativamente amplia y lengua prominente, a veces 
acompañado con mentón prominente. 
 
 
Boca relativamente amplia y lengua prominente cualquier combinación de risa/sonrisa frecuente, 
personalidad afable y sonriente, personalidad fácilmente excitable, a menudo con sus manos en alto, 
revoloteando o haciendo suaves movimientos, caminar rígido, inseguro. 
FISIOPATOLOGIA 
− Desarrollo demorado, funcionalmente severo. 
− Alteración de movimientos o de equilibrio, usualmente ataxia en el caminar y/o movimientos 
 temblorosos de los miembros 
− Peculiaridad en el comportamiento: cualquier combinación de risa/sonrisa frecuente, personalidad 
 afable y sonriente, personalidad fácilmente excitable, a menudo con sus manos en alto, 
 revoloteando o haciendo suaves movimientos. 
− Conducta hiperactiva. 
− Problemas de habla: ausencia del habla, o un uso mínimo de palabras. Mayor habilidad en la 
 comunicación receptiva (comprensión) más que en la verbal. 
− microcefalia: La microcefalia es más pronunciada en aquellos con deleciones del cromosoma 
15q11.2-q13 
− Convulsiones que comienzan habitualmente antes de los 3 años de edad 
− Lengua protuberante 
− Sacar la lengua, problemas para chupar/tragar 
− Problemas de alimentación y/o hipotonía troncal durante la infancia 
− Prognatismo 
− Boca ancha, dientes espaciados 
− Babeo frecuente 
− Masticación excesiva de objetos que muchas veces se llevan a la boca 
− Estrabismo 
− Ciclos anormales de sueño/despertar, así como una disminución en la necesidad de dormir 
− Atracción/fascinación por el agua, fascinación por objetos crujientes, tal como cierta clase de papeles 
o plásticos 
− Conductas anormales en la alimentación 
− Obesidad (en los niños mayores) 
− Escoliosis 
 
 
Prevalencia 
Dada esta información, parece que la prevalencia de SA entre niños y adultos jóvenes es de 1/10.000 y 
1/20.000. Se sugiere utilizar la cifra de 1/15.000 si se requiere una sola cifra. 
 
Pronostico 
Los jóvenes adultos con SA continúan aprendiendo, y en general no se esperan deterioros en sus 
habilidades mentales. La salud física en el SA parece ser buena. Aunque la severidad o la frecuencia de 
las convulsiones pueden mejorar con la edad, es probable que necesiten medicación anticonvulsiva. Los 
problemas de movilidad se convierten en una preocupación importante cuando el niño con SA va 
madurando, a veces asociado con los problemas de obesidad. Las personas con SA que tienen una ataxia 
severa pueden perder su habilidad de caminar si no se los estimula a hacerlo. La escoliosis puede 
aparecer en la adolescencia y es especialmente un problema en aquellos que no caminan. 
Los problemas más importantes en personas adultas con SA son esencialmente la continuación de los 
problemas que se presentan en la niñez. 
La expectativa de vida no parece estar notablemente reducida SA, pero puede estar reducida entre unos 
10 a15 años. Hay informes de personas con SA de más de 70 años aunque no hay todavía datos 
estadísticos que estimen la sobrevida en SA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INSTITUTO UNIVERSITARIO DE 
CIENCIAS DE LA SALUD FUNDACION 
HÉCTOR A. BARCELÓ FACULTAD DE 
MEDICINA 
 
 
Guía de Genética 
Herencia mitocondrial 
Síndrome de Leigh 
 
Cátedra Histología, Embriología y Genética 
Revisión 2022 
Equipo Docente Genética 
 
 
 
 
TRASTORNOS CAUSADOS POR MUTACIONES EN EL GENOMA MITOCONDRIAL 
 
Sabemos en la actualidad que algunos árboles genealógicos de enfermedades hereditarias que no se 
podían explicar a través de la herencia mendeliana típica de los genes nucleares se deben a mutaciones 
en el genoma mitocondrial y se manifiestan a través de una herencia materna. Los trastornos causados 
por mutaciones en el DNA mitocondrial (mtDNA) presentan diversos rasgos poco habituales que se 
deben a las características específicas de la biología y la función mitocondriales. 
 
Genoma mitocondrial 
En las células eucariontes no todos los RNÁ y las proteínas sintetizados en una célula son codificados 
por el DNA del núcleo; una fracción pequeña pero importante es codificada por genes localizados en el 
genoma mitocondrial. Este genoma está constituido por un cromosoma circular con un tamaño de 16,3 
kb, que se localiza en el interior de la mitocondria, no en el núcleo. 
 
 
 
 
 
 La mayor parte de las células contienen al menos 1.000 moléculas de mtDNÁ, distribuidas entre cientos 
de mitocondrias individuales. Una excepción notable es el ovocito maduro, que posee más de 100.000 
copias de mtDNÁ que constituyen alrededor de la tercera parte del contenido totalde DNÁ de estas 
células. 
El mtDNA contiene 37 genes. Estos genes codifican 13 polipéptidos que son subunidades de 
enzimas que participan en la fosforilación oxidativa, dos tipos de RNA ribosómico y 22 RNA de 
transferencia necesarios para la traducción de los transcritos de los polipéptidos codificados por 
las mitocondrias. Los polipéptidos restantes (74) del complejo de la fosforilación oxidativa están 
codificados por el genoma nuclear. En el mtDNA se han identificado más de 100 reordenamientos 
diferentes y más de 100 puntos diferentes de mutaciones que pueden causar enfermedad en el ser 
humano, a menudo con afectación de los sistemas nervioso central y musculoesquelético (p. ej., la 
epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas). Además se sabe que la tasa de mutación del mtDNA es 
10 veces superior que el DNA nuclear 
 Mutaciones y deleciones 
representativas en el genoma 
del mtDNA humano que causan 
enfermedades, en relación con 
la localización de los genes que 
codifican los 22 tRNA, los dos 
rRNA y las 13 proteínas del 
complejo de la fosforilación 
oxidativa. 
Las enfermedades que se deben a estas mutaciones muestran un patrón distintivo de herencia debido a 
tres características, poco habituales, de las mitocondrias: la segregación replicativa; la homoplasmia y 
la heteroplasmia, y la herencia materna. Esto surge el hecho que las mitocondrias se multiplican en 
forma independiente de la división celular 
 
Segregación replicativa.- 
Al contrario de lo que sucede en mitosis o meiosis en donde sucede una segregación estrechamente 
regulada, durante la división celular las múltiples copias de mtDNA de cada mitocondria de una célula 
presentan replicación y distribución aleatoria entre las mitocondrias recién sintetizadas. Á su vez, las 
mitocondrias se distribuyen también aleatoriamente entre las dos células hijas. Este proceso se denomina 
segregación replicativa 
 
Homoplasmia y heteroplasmia.- 
La segunda característica específica de la genética del mtDNA está relacionada con el hecho de que la 
mayor parte de las células contiene muchas copias de moléculas de mtDNA. Cuando se produce una 
mutación en el mtDNA, inicialmente sólo aparece en una de las moléculas de mtDNA de una sola 
mitocondria. Sin embargo, con la segregación replicativa, una mitocondria que contiene un mtDNA 
mutante adquiere múltiples copias de la molécula mutante. Durante la división celular, una célula que 
contiene una mezcla de mtDNA normales y mutantes y se puede distribuir proporciones muy 
diferentes del DNA mitocondrial mutante y natural a sus células hijas. 
Entonces, una célula hija puede recibir por azar mitocondrias que contienen solamente una población 
pura de mtDNA normal o bien una población pura de mtDNA mutante (situación que se denomina 
homoplasmia). Alternativamente, la célula hija puede recibir una mezcla de mitocondrias, unas con la 
mutación y otras sin ella (heteroplasmia). Dado que la expresión fenotípica de una mutación en el 
mtDNA depende de las proporciones relativas del mtDNA normal y mutante en las células que 
constituyen los diversos tejidos, los trastornos mitocondriales suelen aparecer con el tiempo 
dependiendo de la carga génica que al cruzar un umbral se manifiesta, con penetrancia reducida, 
expresión variable y pleiotropismo. 
 
 
 Distribución heteroplásmica 
 
 
 
Herencia materna del mtDNA 
La característica final definitoria de la genética del mtDNA es su herencia materna. Las mitocondrias de 
los espermatozoides son eliminadas generalmente del embrión, de manera que el mtDNA se hereda a 
partir de la madre. 
Así, todos los hijos de una mujer con homoplasmia respecto a una mutación en el mtDNA van a 
heredar la mutación, mientras que no la va a heredar ninguno de los hijos de un portador de sexo 
masculino de la misma mutación. La herencia materna de una mutación homoplásmica en el mtDNA 
que causa la neuropatía óptica hereditaria de Leber 
 
 
 
 
 
 
 
 
La herencia materna en presencia de heteroplasmia en la madre se asocia a características adicionales 
de la genética del mtDNA que poseen significación médica. En primer lugar, el número de moléculas de 
mtDNA en los ovocitos en fase de desarrollo se reduce antes de su amplificación posterior hasta el 
enorme número total que se observa en los ovocitos maduros. Esta restricción con amplificación 
subsiguiente del mtDNA durante la ovogénesis se denomina cuello de botella genético mitocondrial. 
Tal como se podía esperar, las mujeres con una elevada proporción de moléculas mutantes de mtDNA 
tienen más posibilidades de producir óvulos con una elevada proporción de mtDNA mutante y, por 
tanto, tienen una probabilidad también mayor de que sus hijos presenten afectación clínica, en 
comparación con las mujeres con una proporción baja de moléculas mutantes de mtDNA. 
 
Mutaciones del mtDNA y enfermedades. 
El rango de enfermedades clínicas debido a mutaciones de mtDNA es diverso aunque predominan las 
enfermedades neuro-musculares. La heteroplasmia, que hace que en cualquier tejido exista una 
proporción fenotípica impredecible y variable de mtDNA mutante, explica indudablemente gran parte 
del pleiotropismo y de la expresividad variable de las mutaciones del mtDNA Así, en un árbol 
genealógico la presencia de un mtDNA mutante específico se puede asociar a diabetes y sordera en uno 
de sus componentes y a encefalopatía grave con convulsiones en otro. 
Árbol genealógico de la neuropatía óptica hereditaria de Leber, una 
forma de ceguera espontánea causada por un defecto en el DNA mitocondrial. Se 
considera que la herencia sólo tiene lugar por vía materna, en concordancia con la 
herencia materna conocida del DNA mitocondrial. Los individuos de sexo 
masculino afectados no transmiten la enfermedad. 
 
PRINCIPALES TEJIDOS AFECTADOS POR UNA MUTACIOM DEL ADN 
MITOCONDRIAL 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tejidos afectados y fenotipos clínicos asociados a las mutaciones 
en el mtDNA. 
 (Modificada de Chinnery PF, Turnbull DM: Mitochondrial DNA 
and disease. Lancet 354:8117-5121,1999.) 
 ENFERMEDADES ASOCIADAS AL ADN MITOCONDRIAL 
 
Enfermedad Fenotipos, básicamente 
neurologicos 
Mutación más 
frecuente en la 
molécula de mtDNA 
Homoplasmia 
frente a 
heteroplasmia 
Herencia 
Neuropatía óptica 
hereditaria 
de Leber 
(LHON) 
Ceguera de evolución rápida 
en la juventud debido a 
atrofia del nervio óptico; 
recuperación parcial de la 
visión, según la mutación 
Fuerte sesgo sexual: 
aproximadamente, el 50% 
de los ortadores de sexo 
masculino presenta 
pérdidavisual, lo que 
solamente 
ocurre en alrededor del 10% 
de los portadores de sexo 
femenino 
Sustitución 1178A>G en 
la subunidad ND4 
del complejo 1 de la 
cadena de transporte 
de electrones; esta 
mutación, junto con 
otras dos, es la causa de 
más del 90% de los 
casos; 14459T>A, en la 
subunidad ND1 es la 
mutación más grave, 
con un sesgo sexual 
menor 
Principalmente 
homoplásmica 
Materna 
NARP Neuropatía, ataxia, 
retinitis pigmentada; 
retraso del desarrollo, 
remental, acidemia láctica 
 
Mutaciones puntuales 
enel gen de la subunidad 
6 de la ATPasa 
 
Heteroplásmica Materna 
Síndrome de 
Leigh 
Neuro degeneración 
progresiva de inicio 
temprano con hipotonía, 
retraso del desarrollo, 
atrofia óptica y alte-
raciones respiratorias 
 
Mutaciones puntuales 
en el gen de la 
subunidad 6 
de la ATPasa 
 
Heteroplásmica Materna 
MELAS 
----------------- 
Miopatía,encéfalo miopatía 
mitocondrial, acidosis 
láctica y episodios de tipo 
accidente cerebro-vascular; 
puede cursar únicamente a 
diabetes mellitus y sordera 
 
Mutaciones puntuales en 
tRNA(leuUUE) 
Heteroplásmica Materna 
MERRF 
--------------- 
Epilepsia mioclónica con 
fibras musculares rojas y 
desgarradas, 
miopatía,ataxia, sordera 
neuro sensitiva, demencia 
 
Mutacionespuntuales en 
tRNA (lys5) 
fundamentalmente 
8344A>G 
Heteroplásmica Materna 
Identificación conceptual del síndrome de Leigh 
Trastorno neurodegenerativo secundario a la ausencia congénita de: Complejo Piruvato 
Deshidrogenasa, Complejo I, IV o V de la cadena respiratoria
 
PRINCIPIOS 
 Mutaciones en el DNA mitocondrial. 
 Segregación replicativa. 
 Umbral de expresión. 
 Elevada tasa de mutación. 
 Acumulación de mutaciones con la edad. 
 Heteroplasmia. 
 Autosómica recesiva, Ligada al X, H.Materna 
 
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES 
 Edad de inicio: infancia y edad adulta. 
 Hipotonia axial severa. 
 Alteraciones de la fosforilación oxidativa. 
 
 El síndrome de Leigh o encefalomielopatía necrotizante subaguda es una enfermedad 
neurológica progresiva definida por las características neuropatológicas específicas asociadas a las 
lesiones del tronco cerebral y de los ganglios basales. 
 
Su prevalencia al nacer se ha estimado en 1/36.000. El inicio de los síntomas se produce típicamente 
antes de los 12 meses de edad pero, en casos raros, puede producirse durante la adolescencia, o 
incluso el inicio de la edad adulta. 
Los síntomas iniciales habituales son la falta de adquisición de las etapas del desarrollo motor, la 
hipotonía con pérdida de control cefálico, vómitos recurrentes y trastornos del movimiento. 
Los signos piramidales y extrapiramidales, los trastornos respiratorios, la oftalmoplejía y la 
neuropatía periférica a menudo se observan posteriormente. La epilepsia es relativamente poco 
común. 
El síndrome de Leigh tiene múltiples causas, implicando todo un defecto en la producción aeróbica 
de energía, que puede afectar desde el complejo de la piruvato-deshidrogenasa hasta la ruta de la 
fosforilación oxidativa. La mayoría de las mutaciones se encuentran en el genoma nuclear. Los 
genes identificados hasta el momento codifican para una de las subunidades del complejo de la 
piruvato-deshidrogenasa (PDH), una de las subunidades de los complejos respiratorios I o II, o una 
proteína involucrada en el ensamblaje del complejo respiratorio IV. 
Entre el 10 % y el 30 % de las personas con síndrome de Leigh son portadores de mutaciones 
del ADN mitocondrial, las más comunes de las cuales son las mutaciones 8993T> G y 8993T> C 
en el gen MTATP6, que codifica para una subunidad de la ATP-sintasa. A menudo se dice que 
estas personas tienen el síndrome de Leigh por transmisión materna. Y albergan una proporción 
muy alta (más del 95 %) de las mutaciones del DNA mitocondrial. Proporciones más bajas de estas 
mutaciones mitocondriales se asocian con un fenotipo más leve, como el síndrome de NARP. La 
causa genética de una serie de casos de síndrome de Leigh sigue siendo desconocida. 
Como la mayor parte de las proteínas de la fosforilación oxidativa está codificada por genes 
nucleares, hay un patrón hereditario mendeliano por lo tanto en la mayoría de los casos, el síndrome 
de Leigh se transmite de manera autosómica recesiva. Existen genes ligados al cromosoma X . 
Por lo tanto solo las alteraciones del DNA mitocondrial se transmiten por vía materna. 
 
El diagnóstico del síndrome se basa en la resonancia magnética del cerebro que muestra la topología 
específica de las lesiones en los ganglios basales y el tronco cerebral, a menudo asociadas a 
leucodistrofia y atrofia cerebral. Las concentraciones de lactato están aumentadas 
constantemente en el líquido cefalorraquídeo y, a menudo, en la sangre. 
El diagnóstico etiológico se basa en los análisis bioquímicos en busca del defecto subyacente en la 
producción de energía. La piruvato-deshidrogenasa se analiza en leucocitos o en cultivos de 
fibroblastos de piel, mientras que la fosforilación oxidativa se analiza de forma más completa en el 
músculo o el hígado. 
La miopatía mitocondrial se caracteriza por la aparición de las denominadas fibras musculares 
rojas desgarradas (Ragged-red), un fenotipo histológico que se debe a la proliferación en las fibras 
musculares de mitocondrias estructural y bioquímicamente alteradas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
La asesoría genética depende de la identificación de la causa de la enfermedad. El diagnóstico 
prenatal es posible en los casos con una anomalía genética conocida en un gen nuclear, pero es 
mucho más difícil cuando la alteración afecta a un gen del mtDNA. Cuando sólo se ha identificado el 
defecto bioquímico, el diagnóstico prenatal se hace complejo por dificultades técnicas potenciales en 
el análisis bioquímico de amniocitos. 
Fibras rojo-
rasgadas 
(RRF) 
 
No hay tratamiento específico para la enfermedad de Leigh. Se han propuesto varias vitaminas o 
cofactores, incluyendo la vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina) carnitina y el coenzima 
Q10, y se pueden probar de forma sistemática. Para pacientes con deficiencia en piruvato-
deshidrogenasa se ha propuesto una dieta cetogénica, no debe ingerirse alcohol, ni utilizar fármacos 
que alteren directa o indirectamente la función mitocondrial 
El pronóstico del síndrome de Leigh es pobre, con una esperanza de vida reducida a sólo unos pocos 
años para la mayoría de los pacientes. 
 
Los principales síntomas incluyen: 
 Lesiones en el sistema nervioso central 
 Necrosis del tallo cerebral 
 Retraso psicomotor 
 Convulsiones 
 Ataxia 
 Atrofia óptica 
 Retinitis pigmentaria 
 Se acompaña de crisis de acidosis 
 Vómitos intensos 
 Debilidad muscular 
 Hipotonía con movimientos escasos de las extremidades 
 Nistagmus 
 Hepatopatía 
 Cardiomiopatía. 
 Disfagia