transtornos geneticos

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Fisiopatológia l @Pri_resumen
Transtornos genéticos y congénitos
Los defectos congénitos, en ocasiones denominados defectos de nacimiento, son anomalías de estructura, función o metabolismo corporales que están presentes al nacer.
Son causados por factores genéticos (es decir, herencia de un solo gen o multifactorial, o aberraciones cromosómicas) o factores ambientales que están activos durante el desarrollo embrionario o fetal (p. ej., enfermedad materna, infecciones, fármacos o drogas que se tomaron durante el embarazo).
Los trastornos genéticos en ocasiones se presentan más tarde a lo largo de la vida.
Trastornos genéticos y cromosómicos
Un trastorno genético se describe como un acontecimiento aislado que afecta la expresión génica en un grupo de células relacionadas unas con otras mediante vínculo génico. 
La mayoría de los trastornos genéticos es causada por cambios en la secuencia del ácido desoxirribonucleico (ADN), lo que altera la síntesis de un solo producto génico. 
Otros son el resultado de aberraciones cromosómicas que desencadenan errores de delección o duplicación. Algunos trastornos genéticos son el resultado de un número anómalo de cromosomas.
Los genes en cada cromosoma están acomodados en pares y en estricto orden, donde cada gen ocupa un sitio específico o locus. Los 2 miembros de un par de genes, uno heredado de la madre y el otro heredado del padre, se denominan alelos. 
Si los miembros de un par de genes son idénticos (es decir, codifican exactamente el mismo producto génico), la persona es homocigótica y si los 2 miembros son diferentes, la persona es heterocigótica. La composición genética de una persona se denomina genotipo, mientras que el fenotipo es la expresión observable.
Si el rasgo se expresa en el heterocigótico (un miembro del par de genes codifica el rasgo), se dice que es dominante. Si se expresa sólo en el homocigótico (ambos miembros del par de genes codifican el rasgo) es recesivo.
Es posible que ambos alelos de un par de genes se expresen por completo en el heterocigótico, un estado que se denomina codominancia. 
Muchos genes tienen sólo una versión normal, a la cual los genetistas denominan alelo natural. Otros genes tienen más de un alelo normal (formas alternas) en el mismo locus. A esto se le denomina polimorfismo.
La mutación de un gen es un acontecimiento bioquímico como un cambio de nucleótido, delección o inserción que produce un nuevo alelo. Un gen único mutante se expresa en muchas partes diferentes del cuerpo.
Los trastornos genéticos implican un rasgo de un solo gen, una herencia multifactorial, una anomalía cromosómica o un trastorno de gen mitocondrial. El trastorno se hereda como un rasgo familiar o surge como un caso esporádico debido a una mutación nueva.
Trastornos de un solo gen
Causa un alelo defectuoso o mutante en un locus génico único y sigue patrones de herencia mendelianos. 
Son principalmente del grupo de edad pediátrica. Menos del 10% se manifiesta después de la pubertad y sólo el 1% después de los años reproductivos.
Se caracterizan por sus patrones de transmisión, que suelen obtenerse a través de una historia genética familiar. Los patrones de herencia dependen de si el fenotipo es dominante o recesivo, y si el gen se localiza en un cromosoma autosómico o sexual.
Casi todos los trastornos de un solo gen conducen a la formación de una proteína anómala o la disminución de la producción de un producto génico. 
El trastorno provoca una enzima defectuosa o disminución de la cantidad de una enzima, defectos en el receptor de proteínas y su función, alteraciones en proteínas no enzimáticas o mutaciones que provocan reacciones inusuales a los fármacos.
Trastornos autosómicos dominantes
Un solo alelo mutante proveniente del progenitor afectado se transmite a un descendiente sin importar el sexo. 
El padre afectado tiene una probabilidad del 50% de transmitir el trastorno a cada descendiente. Los familiares no afectados del padre o hermanos no afectados de la descendencia no transmiten el trastorno.
Se manifiestan como una mutación nueva. Que la mutación pase a la siguiente generación depende de la capacidad reproductiva de la persona afectada.
Se acompañan de una reducción en la capacidad reproductiva; por lo tanto, el defecto no se perpetúa en generaciones futuras. 
Si un defecto autosómico se acompaña de una incapacidad total de reproducción, en esencia todos los casos nuevos del trastorno se deberán a mutaciones nuevas. Si el defecto no afecta la capacidad reproductiva, es más probable que sea heredado.
Cuando una persona hereda un gen mutante dominante pero no lo expresa, se dice que el rasgo tiene una penetrancia reducida.
Una penetrancia del 50% indica que una persona que hereda el gen defectuoso tiene una probabilidad del 50% de expresa el trastorno.
Los trastornos autosómicos dominantes muestran también una expresividad variable, lo que significa que se expresan de manera diferente entre las personas. La polidactilia o dedos supernumerarios, por ejemplo, se expresa ya sea en los dedos de las manos o de los pies. 
Los productos génicos de los trastornos autosómicos dominantes suelen ser proteínas reguladoras que participan en las vías metabólicas complejas como componentes limitantes de la velocidad o componentes clave de las proteínas estructurales como el colágeno.
Síndrome de Marfan: es un trastorno autosómico dominante del tejido conectivo que da forma y estructura a otros tejidos del cuerpo y los mantiene en su lugar.
Afecta la fibrilina I, un componente importante de las microfibrillas que se encuentran en la matriz extracelular5. Estas microfibrillas forman el andamiaje para el depósito de la elastina y se consideran componentes integrales de las fibras elásticas. El gen FBNI codifica la fibrilina I y se encuentra en el cromosoma 15q21.
La prevalencia del síndrome de Marfan se calcula que es de 1 por 5 000. Cerca del 70% al 80% de los casos es de tipo familiar y; el resto es esporádico y surge a partir de mutaciones nuevas en las células germinales de los padres.
Afecta varios sistemas orgánicos, que incluyen los ojos; el sistema cardiovascular, específicamente correlacionado con aneurismas aórticos; y el sistema esquelético (huesos y articulaciones). Es posible que las personas tengan anomalías en uno, dos o más sistemas. 
Las deformidades esqueléticas, que son las características más obvias del trastorno, incluyen cuerpo largo y delgado con extremidades excepcionalmente largas, y dedos largos que terminan en punta, que en ocasiones se les denomina aracnodactilia o dedos de araña; articulaciones hiperextensibles; y una variedad de deformaciones en columna vertebral que incluyen cifosis y escoliosis.
 
Las deformidades torácicas, tórax infundibuliforme (es decir, esternón profundamente deprimido) o deformidad en pecho de paloma a menudo están presentes y en ocasiones requieren de cirugía. 
El trastorno ocular más frecuente es la luxación bilateral del cristalino debida a la debilidad de los ligamentos suspensorios. 
La miopía y la predisposición a desprendimiento de retina suelen ser también frecuentes y son provocados por un aumento en la longitud del globo ocular debido a alteración del tejido conectivo de soporte de las estructuras oculares.
Los aspectos potencialmente mortales del trastorno son los defectos cardiovasculares, los cuales incluyen prolapso de la válvula mitral, dilatación progresiva del anillo de la válvula aórtica y debilidad de la aorta y otras arterias. 
La disección y ruptura de la aorta llega a provocar una muerte súbita. En las mujeres, el riesgo de disección aórtica aumenta durante el embarazo.
El diagnóstico de síndrome de Marfan se basa en los criterios diagnósticos mayores y menores que incluyen deformidades esqueléticas, cardiovasculares y oculares. No existe una cura para el síndrome de Marfan. 
Las planificaciones de tratamiento incluyen ecocardiografías y electrocardiografías para evaluarel estado del sistema cardiovascular, revisión oftalmológica periódica y evaluación del sistema esquelético, en especial en los niños y adolescentes. 
Los riesgos relacionados con la práctica de deportes dependen de cuál sea el sistema orgánico afectado.
Características clínicas del síndrome de Marfan.
Neurofibromatosis: es un padecimiento que causa que se desarrollen tumores a partir de las células de Schwann del sistema neurológico. 
El trastorno se presenta por lo menos en 2 formas genética y clínicamente distintas: 1. NF tipo 1 (NF-1), conocida también como enfermedad de von Recklinghausen. 2. NF acústica bilateral tipo 2 (NF-2).
Ambos trastornos son el resultado de un defecto genético en un gen supresor tumoral que regula la diferenciación y crecimiento celular. 
El gen para NF-1 se localiza en la rama larga del cromosoma 17 y el gen para NF-2 en el cromosoma 22. La NF tipo 1 es un trastorno frecuente, con una tasa de 1 en 4.000 y afecta a personas de todas las etnias. 
En más del 90% de las personas con NF-1, se desarrollan neurofibromas cutáneos y subcutáneos en la niñez tardía o adolescencia. 
Los neurofibromas cutáneos, se manifiestan como lesiones blandas y pedunculadas que salen de la piel. Son el tipo de lesión más frecuente, a menudo no aparecen hasta la pubertad y están presentes en mayor densidad en el tronco. 
Las lesiones subcutáneas crecen justo por debajo de la piel. Son firmes, redondas y, en ocasiones, dolorosas. Los neurofibromas plexiformes afectan los nervios periféricos más grandes. 
Tienden a formar grandes tumores que causan deformación de la cara, crecimiento excesivo de una extremidad o deformidad esquelética como escoliosis. 
Después de los 6 años de edad aparecen los nódulos pigmentados del iris (nódulos de Lisch), los cuales son específicos de NF-1. No presentan ningún problema clínico pero son útiles para establecer el diagnóstico. 
Si una persona se presenta con pérdida repentina de la visión y sin hallazgos radiológicos o aumento de la presión intracraneal, es una advertencia de un posible aumento del crecimiento tumoral en el sistema nervioso central (SNC).
Un segundo componente importante de la NF-1 es la presencia de grandes placas cutáneas pigmentadas (por lo general ≥15 mm de diámetro) conocidas como manchas de café con leche. 
Suelen ser de un color pardo claro uniforme en las personas de caucásicas y de pardo más oscuro en las personas de color, con bordes bien demarcados. Aunque es posible encontrar lesiones únicas pequeñas en los niños normales, las lesiones más grandes o 6 o más manchas mayores de 1,5 cm de diámetro indican NF-1. 
Se utiliza una lámpara de Wood de luz ultravioleta para detectar las manchas más claras. La pigmentación de la piel se hace más evidente con la edad.
Los niños con NF-1 son también susceptibles a complicaciones neurológicas. Existe un aumento en la incidencia de discapacidad de aprendizaje, trastornos de déficit de atención y anomalías del lenguaje entre los niños afectados. 
Una complicación frecuente son las convulsiones parciales complejas y las tonicoclónicas generalizadas. Las neoplasias malignas son también un problema significativo en personas con NF-1. 
Una de las principales complicaciones de la NF-1, que ocurre en el 3% al 5% de las personas, es la aparición de un neurofibrosarcoma en un neurofibroma, por lo general un neurofibroma plexiforme más grande. 
La NF-1 se relaciona también con aumento en la incidencia de tumores neurogénicos, que incluyen meningiomas, gliomas ópticos y feocromocitomas. La NF tipo 2 se caracteriza por tumores del nervio acústico.
El trastorno es asintomático hasta los primeros 15 años de vida. Los síntomas más frecuentes son cefaleas, hipoacusia y acúfenos. En ocasiones existen meningiomas intracraneales y espinales relacionados. 
El padecimiento a menudo empeora con el embarazo y los anticonceptivos orales aumentan el crecimiento y los síntomas de los tumores porque muchos neurofibromas expresan receptores de progesterona.
Las personas con el trastorno que es posible que presenten desorientación intensa durante el buceo o cuando naden bajo el agua, por lo que podrían ahogarse. En ocasiones, se indica cirugía para disminuir el volumen o extirpar los tumores. 
Neurofibromatosis tipo 1. Múltiples neurofibromas cutáneos que se observan en la cara y el tronco
Trastornos autosómicos recesivos
Se manifiestan sólo cuando ambos miembros del par de genes están afectados. Es posible que ambos progenitores no estén afectados pero sean portadores del gen defectuoso. Afectan a ambos sexos.
Los riesgos de ocurrencia en cada embarazo son de 1 hijo afectado de cada 4 hijos, 2 hijos portadores de cada 4 hijos y 1 hijo normal, homocigótico (no portador, no afectado).
El apareamiento consanguíneo (la unión de 2 personas de la misma familia) o endogamia, aumenta la probabilidad de que 2 personas que se unan sean portadores de un trastorno autosómico recesivo.
Árbol genealógico simple para la herencia de un rasgo autosómico dominante. El círculo o cuadrado coloreado representa un progenitor afectado con un gen mutante. Un progenitor afectado con un rasgo autosómico dominante tiene un 50% de probabilidad de pasar el gen mutante a cada hijo sin importar el sexo.
La edad de inicio con frecuencia es en los primeros años de vida. Además, la sintomatología tiende a ser más uniforme.
Los trastornos autosómicos son causados en forma característica por mutaciones con pérdida de la función, muchos de los cuales deterioran o eliminan la función de una enzima. 
En el caso de un portador heterocigótico, la presencia de un gen mutante no suele producir síntomas debido a que se sintetizan cantidades iguales de enzima normal que de defectuosa.
La desactivación de ambos alelos en un homocigótico provoca la pérdida completa de la actividad enzimática. Los trastornos autosómicos recesivos incluyen casi todos los errores congénitos del metabolismo.
Fenilcetonuria: la FCU es un trastorno metabólico autosómico recesivo poco frecuente.
Causa una insuficiencia de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa, lo cual permite que se acumulen en tejidos y en sangre concentraciones tóxicas del aminoácido fenilalanina. 
Si se deja sin tratamiento, el trastorno provoca retraso mental, microcefalia, retraso en el lenguaje y otros signos de disminución del desarrollo neurológico.
Los síntomas de la FCU se desarrollan en forma gradual y sería difícil valorarlos. Es importante que las muestras de sangre para detección de FCU se obtengan por lo menos 24 h después del nacimiento para asegurar su exactitud.
Los lactantes con el trastorno son tratados con una dieta especial que restringe la ingesta de fenilalanina. La dieta evita el retraso mental así como los efectos neurodegenerativos de la FCU no tratada.
El tratamiento dietético debe iniciarse desde la edad neonatal temprana para evitar el daño cerebral. Los lactantes con concentraciones elevadas de fenilalanina (>10 mg/dl) deben iniciar el tratamiento entre los 7 y 10 días de vida, lo que indica la necesidad de un diagnóstico temprano.
Las concentraciones altas de fenilalanina, incluso durante las primeras 2 semanas de vida, son muy dañinas para el lactante.
Enfermedad de Tay-Sachs: es una variante de una clase de enfermedades de almacenamiento lisosómico, conocidas como las gangliosidosis, en las cuales existe una fallo en la desintegración de los gangliósidos GM2 de las membranas celulares.
Se hereda como rasgo autosómico recesivo. En la enfermedad de Tay-Sachs se acumula el gangliósido GM2 en los lisosomas de todos los órganos, aunque es más prominente en las neuronas cerebrales y la retina.
Con el tiempo existe una destrucción progresiva de las neuronas dentro de la sustancia cerebral, que incluye cerebelo, ganglios basales, tallo cerebral, médula espinal y sistema nervioso autónomo. 
El compromiso de la retina se detecta mediante oftalmoscopia como una mancha de color rojo cereza en la mácula.
Los lactantes con enfermedad de Tay-Sachs tienen unaspecto normal al nacer, pero entre los 6 y 10 meses de edad se manifiesta una debilidad progresiva, flacidez muscular y disminución de la atención. 
Esto va seguido del deterioro de la función motora y mental, a menudo con desarrollo de convulsiones generalizadas. El compromiso retiniano conduce a deterioro visual y, con el tiempo, a ceguera. La muerte suele sobrevenir entre los 4 y 5 años de edad. 
El análisis en sangre de la enzima lisosómica sérica, la hexosaminidasa A, que es deficiente en la enfermedad de Tay-Sachs, permite la identificación precisa de los portadores genéticos de la enfermedad. 
Aunque no existe una cura para la enfermedad, la evidencia indica que el desarrollo de β-hexosaminidasa A lisosómica humana recombinante es útil para ayudar a algunas personas con enfermedad de Tay-Sachs a tener una mejor calidad de vida.
Trastornos recesivos ligados al cromosoma X
Los trastornos ligados al sexo están casi siempre relacionados con el cromosoma x, o femenino, y el patrón de herencia es predominantemente recesivo. 
Debido a la presencia de un gen normal pareado, las mujeres heterocigóticas rara vez presentan los efectos del gen defectuoso, mientras que todos los varones que reciben el gen suelen estar afectados. 
El patrón frecuente de herencia es uno en el cual una madre no afectada es portadora de un alelo normal y uno mutante en el cromosoma x. 
Esto significa que tiene una probabilidad del 50% de transmitir el gen defectuoso a sus hijos varones y sus hijas tienen una probabilidad del 50% de ser portadoras del gen mutante.
Cuando el hijo varón afectado procrea, transmite el gen defectuoso a todas sus hijas, quienes se vuelven portadoras del gen mutante. 
Debido a que el cromosoma y no está afectado, el varón afectado no transmite el defecto a ninguno de sus hijos varones y no serán portadores ni transmitirán el trastorno a sus hijos. 
Los trastornos recesivos ligados al x incluyen la insuficiencia de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, hemofilia A y la agammaglobulinemia ligada al x.
Árbol genealógico simple para la herencia de un rasgo recesivo ligado al X. Los rasgos recesivos ligados al X se expresan fenotípicamente en la descendencia del sexo masculino. Un pequeño círculo coloreado representa el cromosoma X con el gen defectuoso y el cuadrado grande coloreado, el varón afectado. Éste pasa el gen mutante a todas sus hijas, quienes son portadoras del rasgo y tienen el 50% de probabilidad de pasar el gen; sus hijos varones y sus hijas tienen el 50% de probabilidad de ser portadores del gen (recuérdese que su padre tiene un X normal).
síndrome de x frágil
Es un trastorno de un solo gen que causa discapacidad intelectual. La mutación ocurre en el xq27 en el sitio frágil y se caracteriza por amplificación de una repetición CGG.
El síndrome de x frágil afecta a los varones más a menudo que a las mujeres.
Patogénesis: el gen del x frágil se localiza en la rama larga del cromosoma x, designado como el sitio del FMR1. El producto del gen, la proteína del retraso mental del x frágil (FMRP), es una proteína citoplásmica de amplia expresión.
Es más abundante en el cerebro y en el testículo, los órganos más afectados en este trastorno. Cada gen contiene una región de introducción, o promotora, y una región de instrucción que lleva las instrucciones para la síntesis de proteína. 
La región promotora del gen FMR1 contiene repeticiones de un código triplete específico CGG (citosina, guanina, guanina), que, cuando es normal, controla la actividad génica. 
El mecanismo por el cual un gen FMR1 normal se convierte en un gen alterado o mutante, y capaz de producir síntomas de la enfermedad implica un aumento en el número de repeticiones CGG en la región promotora del gen. Una vez que el número de repeticiones supera la longitud umbral, no se produce FMRP, lo que provoca el fenotipo de x frágil. 
Las personas sin el síndrome de x frágil tienen entre 6 y 40 repeticiones. Un gen con 55 a 200 repeticiones por lo general se considera una premutación y uno con más de 200 repeticiones, una mutación completa. 
La herencia del gen FMR1 sigue el patrón de los rasgos ligados al x, en los que el padre pasa el gen a todas sus hijas, pero no a sus hijos varones. Cerca del 20% de los varones que portan mutación de x frágil son clínica y citogenéticamente normales.
Manifestaciones clínicas y diagnóstico: los varones afectados tienen discapacidad intelectual y comparten un fenotipo físico común que incluye cara larga con mandíbula grande y orejas evertidas. 
Las articulaciones hiperextensibles, el paladar alto y abovedado, y el prolapso de válvula mitral.
El diagnóstico de síndrome de x frágil se basa en las características mentales y físicas. Es posible hacer pruebas moleculares de ADN para confirmar la presencia del gen FMR1 anómalo.
TRASTORNOS GENÉTICOS Y CROMOSÓMICOS 
• Los trastornos genéticos se heredan como trastornos autosómicos dominantes, en los cuales cada hijo tiene una probabilidad del 50% de heredar el trastorno, o como trastornos autosómicos recesivos, en los cuales cada hijo tiene una probabilidad del 25% de estar afectado, una probabilidad del 50% de ser portador y una probabilidad del 25% de no estar afectado. 
• Los trastornos ligados al sexo casi siempre están relacionados con el cromosoma x y son predominantemente recesivos. 
• Los trastornos cromosómicos reflejan acontecimientos que ocurren al momento de la meiosis y son el resultado del movimiento defectuoso de un cromosoma completo o ruptura de un cromosoma con pérdida o translocación de material genético.
trastornos de herencia multifactorial
Son causados por múltiples genes y, en muchos casos, por factores ambientales. Se desconoce el número exacto de genes que contribuyen a los rasgos multifactoriales y estos rasgos no siguen el mismo patrón.
Se expresan a lo largo de la vida fetal y están presentes al momento de nacer, o es posible que se expresen más tarde durante la vida. 
Los trastornos congénitos que se piensa que surgen a través de herencia multifactorial incluyen labio y paladar hendido, pie equino, dislocación congénita de cadera, cardiopatía congénita, estenosis pilórica y malformación de vías urinarias.
Primero, las malformaciones congénitas multifactoriales tienden a afectar un solo órgano o tejido derivado del mismo campo de desarrollo embrionario. 
Segundo, el riesgo de recurrencia en futuros embarazos es por el mismo defecto o uno similar. Esto significa que los padres de un niño con paladar hendido tienen un mayor riesgo de tener otro hijo con paladar hendido, mas no con espina bífida. 
Tercero, el aumento de riesgo (en comparación con la población general) en los familiares en primer grado de la persona afectada es del 2% al 7% y en los familiares en segundo grado es aproximadamente la mitad.
Labio y paladar hendido
El labio hendido con o sin paladar hendido es más frecuente entre los varones, mientras que el paladar hendido aislado es más frecuente en las mujeres.
El defecto tiene su origen alrededor del día 35 de gestación cuando las prominencias frontales de las estructuras craneofaciales se unen con el proceso maxilar para formar el labio superior.
Los defectos de labio y paladar hendidos varían desde una pequeña muesca en el borde rojo del labio superior hasta la separación completa que afecta el paladar y se extiende hasta el piso de la nariz. Las hendiduras son unilaterales o bilaterales y es posible que afecten el borde alveolar.
El paladar hendido aislado tiene lugar en la línea media y es posible que afecte sólo la úvula o se extienda hacia o a través del paladar blando y el paladar duro.
El problema inmediato en un lactante con el paladar hendido es la alimentación. Los lactantes con labio hendido no suelen tener problemas con la alimentación.
El cierre quirúrgico del labio suele hacerse a los 3 meses de edad y el cierre del paladar por lo general se realiza antes del año de edad.
El labio y paladar hendidos causan también defectos del lenguaje. Los músculos del paladar blandoy las paredes lateral y posterior de la nasofaringe constituyen una válvula que separa la nasofaringe de la orofaringe durante la deglución y en la producción de ciertos sonidos.
Labio y paladar hendidos
Trastornos cromosómicos
Forman una categoría importante de enfermedades genéticas, ya que constituyen una gran proporción de desperdicio reproductivo (abortos gestacionales tempranos), malformaciones congénitas y discapacidad intelectual. Citogenética es el término dado a los trastornos cromosómicos.
Durante la división celular en las células no germinales, los cromosomas se replican de manera que cada célula recibe un número diploide completo. 
En las células germinales, se lleva a cabo una forma diferente de división denominada meiosis. Durante la meiosis, los 2 conjuntos de 22 autosomas y 2 cromosomas sexuales (número diploide normal) se reducen a un conjunto único (número haploide) en cada gameto. 
Al momento de la concepción, el número haploide del óvulo y el del espermatozoide se unen y restablecen el número diploide de cromosomas.
Las anomalías cromosómicas se describen con frecuencia según la descripción en clave del cariotipo. En este sistema, se da primero el número total de cromosomas, seguido del complemento de cromosomas sexuales y después la descripción de cualquier anomalía. Por ejemplo, un varón con trisomía 21 se designa 47,xy,+21.
Los errores en la mitosis en el desarrollo temprano dan origen a 2 o más líneas celulares caracterizadas por cariotipos distintos, un estado denominado mosaicismo. El mosaicismo es el resultado de errores en la mitosis durante la división del huevo fecundado o en células somáticas.
El mosaicismo consiste de un cariotipo anómalo y uno normal, en cuyo caso las deformidades físicas causadas por la línea celular anómala son menos graves. 
Anomalías cromosómicas estructurales
Los cambios estructurales en los cromosomas suelen ser resultado de ruptura en uno o más cromosomas seguido del reacomodo o delección de las partes del cromosoma.
Los factores que se piensa que causan la ruptura del cromosoma están la exposición a fuentes de radiación, como los rayos X; influencia de ciertos químicos; cambios extremos en el ambiente celular e infecciones virales.
Es posible que exista una delección de la porción rota del cromosoma. Cuando un cromosoma está afectado, las partes rotas en ocasiones están invertidas. La formación de isocromosoma ocurre cuando el centrómero, o porción central, del cromosoma se separa horizontalmente en vez de verticalmente. 
La formación en anillo se provoca cuando la delección es seguida de la unión de las cromátides para formar un anillo. La translocación ocurre cuando existen rupturas simultáneas en 2 cromosomas provenientes de diferentes pares y se intercambian partes de cromosoma. 
Con una translocación recíproca equilibrada no se pierde información genética, por lo tanto, las personas con translocaciones suelen ser normales. Sin embargo, estas personas son portadoras de translocación y es posible que tengan hijos normales o anómalos. 
Una forma especial de translocación denominada fusión céntrica o translocación robertsoniana comprende 2 cromosomas acrocéntricos en los cuales los centrómeros están cerca del extremo, con más frecuencia los cromosomas 13 y 14, o 14 y 21. 
Lo típico es que la ruptura ocurra cerca del centrómero y afecte la rama corta en un cromosoma y la rama larga en el otro. 
La transferencia de los fragmentos de un cromosoma lleva a un fragmento largo y uno extremadamente corto. El fragmento corto se pierde por lo general durante las siguientes divisiones.
La dificultad surge durante la meiosis; el resultado son gametos con un número desequilibrado de cromosomas. 
La principal importancia clínica de este tipo de translocación es que los portadores de una translocación robertsoniana que afecta el cromosoma 21 están en riesgo de producir un hijo con síndrome de Down. 
Las manifestaciones de aberraciones en la estructura del cromosoma dependen en gran medida de la cantidad de material genético que se pierde o se desplaza.
Algunos cromosomas alterados, como los que ocurren con las translocaciones, se pasan a la siguiente generación.
Anomalías estructurales en el cromosoma humano. (A) Delección de una parte de un cromosoma que conduce a la pérdida de material genético y acortamiento del cromosoma. 
(B) Una translocación recíproca afecta a 2 cromosomas no homólogos, con intercambio del segmento acéntrico. 
(C) La inversión requiere de 2 rupturas en un solo cromosoma, con inversión al lado opuesto del centrómero (pericéntrico) o con la inversión del fragmento pero permaneciendo en la misma rama (paracéntrico). 
(D) En la translocación robertsoniana, 2 cromosomas acrocéntricos no homólogos se rompen cerca de sus centrómeros, después de lo cual los ramos largos se funden para formar un cromosoma grande metacéntrico. 
(E) Los isocromosomas surgen a partir de una división defectuosa del centrómero, lo cual conduce a duplicación de la rama larga y delección de la rama corta o a la inversa. 
(F) Un cromosoma en anillo se forma con rupturas en ambas porciones teloméricas de un cromosoma, delección de los fragmentos acéntricos y fusión de la porción céntrica remanente.
Trastornos numéricos que afectan a los autosomas
Tener un número anómalo de cromosomas se denomina aneuploidía. Una de las causas de la aneuploidía es un fallo de los cromosomas de separarse durante la ovogénesis o la espermatogénesis. Esto ocurre tanto en los autosomas como en los cromosomas sexuales y se denomina no disyunción.
La no disyunción da origen a células germinales que tienen un número par de cromosomas (22 o 24). Los productos de la concepción formados a partir de este número par de cromosomas tienen un número impar de cromosomas: 45 o 47. 
La monosomía se refiere a la presencia de un solo miembro de un par de cromosomas. Los defectos relacionados con la monosomía de los autosomas son graves y suelen causar abortos.
Polisomía, o la presencia de más de 2 cromosomas en un par, ocurre cuando en la concepción está implicada una célula germinal que contiene más de 23 cromosomas. 
La trisomía 18 (síndrome de Edwards) y la trisomía 13 (síndrome de Patau) comparten varios cariotipos y características clínicas con la trisomía 21 (síndrome de Down). 
La no disyunción como causa de trastornos en el número de cromosomas. (A) Distribución normal de cromosomas durante la meiosis I y II. (B) Si en la meiosis I ocurre la no disyunción, los gametos contienen un par de cromosomas o una falta de cromosomas. (C) Si la no disyunción ocurre en la meiosis II, los gametos afectados contienen 2 copias de cromosoma de un progenitor o una falta de cromosomas.
Síndrome de Down
La trisomía 21, o síndrome de Down, causa una combinación de defectos de nacimiento que incluyen cierto grado de discapacidad intelectual, características faciales típicas y otros problemas de salud.
Cerca del 95% de los casos de síndrome de Down son causados por la no disyunción o un error en la división celular durante la meiosis, lo que provoca una trisomía del cromosoma 21. 
Una forma rara de síndrome de Down ocurre en la descendencia de personas en quienes existe una translocación robertsoniana (figura) que afecta la rama larga del cromosoma 21q y la rama larga de uno de los cromosomas acrocéntricos (con más frecuencia 14 o 22). 
La translocación se agrega a la rama larga normal del cromosoma 21. La persona con este tipo de síndrome de Down tiene 46 cromosomas, pero es esencialmente una trisomía del 21q4 a 6 . El riesgo de tener un hijo con síndrome de Down aumenta con la edad materna.
Los varones continúan produciendo espermatozoides durante su vida reproductiva, las mujeres nacen con todos los ovocitos que van a tener.
A diferencia de la trisomía 21, el síndrome de Down debido a una translocación de cromosoma (21; 14) no muestra relación con la edad materna, pero tiene un riesgo de recurrencia relativamente alto en familias en las que un padre, particularmente lamadre, es portadora.
Características físicas de un niño con síndrome de Down.
Las pruebas en sangre que se utilizan con más frecuencia son las mediciones de las concentraciones séricas maternas de α-fetoproteína (AFP), gonadotropina coriónica humana (GCh), estriol no conjugado, inhibina A y proteína A plasmática relacionada con el embarazo (PAPP-A, por sus siglas en inglés) (v. Diagnóstico y consejería). El resultado de 3 o 4 de estas pruebas, junto con la edad de la mujer.
Trastornos numéricos que afectan los cromosomas sexuales
Los trastornos cromosómicos relacionados con los cromosomas sexuales son mucho más frecuentes que los relacionados con los autosomas, excepto por la trisomía 21.
Los desequilibrios (exceso o delecciones) son mucho mejor tolerados que los que afectan a los autosomas. Esto se relaciona en gran parte con 2 factores que son peculiares de los cromosomas sexuales: 
1. La desactivación de todos menos un cromosoma x. 2. La pequeña cantidad de material genético que tiene el cromosoma y.
Lo normal es que las niñas reciban tanto un cromosoma x paterno como uno materno, las manifestaciones de las anomalías del cromosoma x son muy variables debido al proceso de desactivación del x.
En las células somáticas de las mujeres, sólo un cromosoma x es activo en cuanto a la transcripción. El otro cromosoma está inactivo. 
El proceso de desactivación del x, que es aleatorio, ocurre a principios de la vida embrionaria y suele completarse cerca del final de la primera semana del desarrollo. 
Después de que un cromosoma x se desactiva en una célula, todas las células que descienden de esa célula tienen el mismo cromosoma x desactivado.
El gen que dicta el desarrollo testicular se localiza en la rama corta distal. En el cromosoma y se han localizado unos cuantos genes adicionales con homólogos en el cromosoma x, pero, hasta la fecha, no se han descrito trastornos provocados por mutaciones en estos genes.
Síndrome de Turner
Describe una ausencia de todo o parte del cromosoma x (45,x/0). Algunas mujeres con síndrome de Turner tienen parte del cromosoma x y algunas muestran mosaicismo con una o más líneas celulares adicionales.
El trastorno genético más frecuente en las mujeres. La niña con síndrome de Turner se caracteriza por talla baja, pero sus proporciones corporales son normales.
Las mujeres con síndrome de Turner pierden la mayoría de sus ovocitos alrededor de los 2 años de edad. Por lo tanto, no menstrúan ni muestran signos de características sexuales secundarias.
La mayoría de las mujeres con síndrome de Turner tiene una inteligencia normal, es posible que tengan problemas con la organización visoespacial y trastorno de déficit de atención.
Sólo cerca del 20% al 33% de las niñas afectadas se diagnostica como recién nacida debido sus manos y pies tumefactos o su piel redundante en la nuca. 
Otro 33% se diagnostica en la niñez media debido a talla baja. El resto de las niñas se diagnostican principalmente en la adolescencia cuando no entran en la pubertad.
El manejo del síndrome de Turner inicia durante la niñez y requiere de evaluación y tratamiento constante. Por lo general, el tratamiento con hormona de crecimiento logra un aumento de 6 cm a 10 cm en la estatura final. 
El tratamiento con estrógenos, que se instituye alrededor de la edad normal de la adolescencia, se utiliza para promover el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales secundarias.
Características clínicas del síndrome de Turner.
Síndrome de Klinefelter
Es un padecimiento de disgenesia testicular acompañado de la presencia de uno o más cromosomas x extra del complemento masculino normal de xy4, 25. 
La mayoría de los varones con síndrome de Klinefelter tiene un cromosoma x extra (47,xxy). En raros casos, existe más de un cromosoma x extra (48, xxxy). La presencia de un cromosoma x extra en el varón 47,xxy es el resultado de la no disyunción durante la división meiótica en uno de los padres. 
El cromosoma x suele ser de origen materno, pero en aproximadamente un tercio de las veces, es de origen paterno.
La presencia del cromosoma x es bastante frecuente, el síndrome con sus signos y síntomas acompañantes provocados por el cromosoma extra es poco frecuente.
Se caracteriza por crecimiento de mamas, vello facial y corporal escaso, testículos pequeños e incapacidad para producir espermatozoides.
El padecimiento con frecuencia pasa desapercibido al nacer. El lactante suele tiener genitales masculinos normales, con pene pequeño y testículos pequeños y duros. 
En la pubertad, los testículos intrínsecamente anómalos no responden a la estimulación proveniente de las gonadotropinas y sufren degeneración. 
Esto conduce a talla alta con proporciones corporales anómalas en las cuales la porción inferior del cuerpo es más larga que la superior.
Es posible que existan características sexuales secundarias masculinas deficientes, como una voz que permanece con tono femenino y escasez de vello púbico y facial. Aunque el intelecto suele ser normal.
El manejo adecuado del síndrome de Klinefelter requiere una evaluación del desarrollo neural completa. 
Los varones con síndrome de Klinefelter tienen hipogonadismo congénito, que provoca una incapacidad para producir cantidades normales de testosterona, acompañado de un aumento de las hormonas gonadotrópicas del hipotálamo. 
El tratamiento con andrógenos suele iniciarse cuando existe evidencia de un déficit de testosterona. La infertilidad es frecuente en los varones con síndrome de Klinefelter debido a una disminución en el recuento de espermatozoides.
Características clínicas del síndrome de Klinefelter.
Trastornos de genes mitocondriales
Las mitocondrias contienen su propio ADN, el cual es distinto del ADN contenido en el núcleo de la célula.
El ADN mitocondrial contiene 37 genes: 2 genes de ARN ribosomal (ARNr), 22 genes de ARN de transferencia (ARNt) y 13 genes estructurales que codifican subunidades de las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial, los cuales participan en la fosforilación oxidativa y la generación de trifosfato de adenosina.
Los trastornos del ADNmt se heredan en línea materna. Durante el crecimiento del feto o más tarde, es probable que algunas células contengan sólo ADNmt normal o mutante (una situación que se denomina homoplasmia), mientras que otros reciben una mezcla de ADNmt normal y mutante (heteroplasmia).
La fracción de ADNmt mutante debe superar un valor crítico para que una enfermedad mitocondrial se vuelva sintomática.
Las mutaciones del ADNmt con frecuencia afectan el sistema neuromuscular y producen trastornos como encefalopatías, miopatías, degeneración retiniana, pérdida de la función de los músculos extraoculares y sordera.
EN RESUMEN
Los trastornos genéticos afectan un solo gen (herencia mendeliana) o varios genes (herencia poligénica). Los trastornos de un solo gen están presentes en un autosoma o en el cromosoma x y se expresan como rasgo dominante o recesivo. 
En los trastornos autosómicos dominantes, un solo alelo mutante proveniente del progenitor afectado se transmite a la descendencia sin importar el sexo. 
El progenitor afectado tiene un 50% de probabilidad de transmitir el trastorno a cada uno de sus hijos. Los trastornos autosómicos recesivos se manifiestan sólo cuando ambos miembros del par de genes están afectados. 
Por lo general, ninguno de los 2 padres está afectado, pero ambos son portadores del gen defectuoso. Sus probabilidades de tener un hijo afectado son 1 en 4, o de tener un hijo portador, son 2 en 4 y de tener un hijo no afectado, no portador es 1 en 4. 
Los trastornos ligados al sexo, los cuales se relacionan con el cromosoma x, son aquellos en los que una madre no afectada porta un alelo normal y uno mutante en el cromosoma x. Tiene un 50% de probabilidad de transmitir el gen defectuoso a sus hijos varones, los cuales están afectados, y tiene el 50% de probabilidad de que sus hijas sean portadoras del gen mutante. 
Debido a que tienen un gen pareado normal, las mujeresheterocigóticas rara vez presentan los efectos del gen defectuoso. El síndrome de x frágil es una forma hereditaria de retraso mental que es el resultado de la repetición de una secuencia de 3 nucleótidos en un solo gen en el cromosoma x. 
Los trastornos de herencia multifactorial son causados por múltiples genes y, en muchos casos, factores ambientales. Los trastornos cromosómicos son el resultado de un cambio en la estructura o número de los cromosomas. Un cambio en el número de cromosomas se denomina aneuploidía. 
La monosomía implica la presencia de sólo un miembro de un par de cromosomas; se observa en el síndrome de Turner, en el cual existe monosomía del cromosoma x. La polisomía se refiere a la presencia de más de 2 cromosomas en un conjunto. El síndrome de Klinefelter implica polisomía del cromosoma x. La trisomía 21 (es decir, el síndrome de Down) es la forma más frecuente de trastorno cromosómico. 
Las alteraciones en la estructura cromosómica comprenden delección o adición de material genético, lo cual implica una translocación de material genético de un par de cromosomas a otro. Las mitocondrias contienen su propio ADN, que es distinto al ADN nuclear. Este ADN, que se hereda por línea materna, es sujeto de mutaciones con una frecuencia más alta que el ADN nuclear y no tiene mecanismos de reparación. Los trastornos de los genes mitocondriales interfieren con la fosforilación oxidativa y la producción de energía celular. La variedad de trastornos de genes mitocondriales es amplia, y predominan los trastornos neuromusculares.
Trastornos debidos a influencias ambientales
El estado fisiológico de la madre, su equilibrio hormonal, su estado general de salud, estado nutricional y los fármacos que toma, sin duda tienen influencia en el desarrollo del niño nonato.
Período de vulnerabilidad
El desarrollo del embrión se trastorna con más facilidad durante el período en el que se lleva a cabo la diferenciación y desarrollo de los órganos. Este intervalo temporal, al que a menudo se le denomina período de organogénesis, va desde el día 15 hasta el día 60 después de la concepción. 
Las influencias ambientales durante las primeras 2 semanas después de la fertilización interfieren con la implantación y provocan aborto o reabsorción temprana de los productos de la concepción. Cada órgano tiene un período crucial durante el cual es altamente susceptible a desarreglos ambientales.
Agentes teratógenos
Un agente teratógeno es un agente químico, físico o biológico que produce anomalías durante el desarrollo embrionario o fetal.
los agentes teratógenos causan defectos de nacimiento en tres formas: 
1. Mediante exposición directa, de la mujer embarazada y el embrión o feto, al agente.
2. A través de exposición de la mujer próxima a embarazarse a un agente que tiene una velocidad de eliminación lenta, de manera que se mantiene una dosis teratógena durante el principio del embarazo. 
3. Como resultado de efectos mutágenos a un agente ambiental que ocurre antes del embarazo, lo que causa daño permanente a las células reproductivas de la mujer (o el varón).
se han dividido los teratógenos en 3 grupos: radiación, fármacos y sustancias químicas, y los agentes infecciosos.
AGENTES TERATÓGENOS 
• Los agentes teratógenos como la radiación, químicos y fármacos, así como los organismos infecciosos son agentes que producen anomalías en el desarrollo del embrión. 
• La etapa del desarrollo del embrión determina la susceptibilidad a los teratógenos. El período durante el cual el embrión es más susceptible a los agentes teratógenos es el momento durante el cual se lleva a cabo la diferenciación y desarrollo rápido de los órganos corporales y tejidos, que por lo general es desde el día 15 hasta el 60 después de la concepción.
Síndrome alcohólico fetal
El término fetopatía alcohólica o síndrome alcohólico fetal (SAF) se refiere a un grupo de anomalías fetales físicas, conductuales y cognitivas que ocurre como consecuencia de beber alcohol durante el embarazo. 
Se ha calculado que aproximadamente 0,5 a 2,0 casos por 100 nacidos vivos tiene SAF. El alcohol, que es liposoluble y tiene un peso molecular entre 600 y 1 000, pasa libremente la barrera placentaria.
Las concentraciones de alcohol en el feto son por lo menos tan altas como en la madre. Los efectos dañinos del alcohol no se restringen al período sensitivo de la gestación temprana, sino que se amplían a todo el embarazo.
Los criterios para el diagnóstico de SAF exigen comprobar la presencia de tres de los siguientes hallazgos: 
1. Tres anomalías faciales (filtro liso, borde bermellón delgado en el labio superior y fisuras palpebrales pequeñas). 
2. Déficit de crecimiento (estatura y peso prenatal, posnatal o ambos, por debajo del 10° percentil). 
3. Anomalías del SNC (p. ej., circunferencia de la cabeza por debajo del 10° percentil, déficit cognitivo global o intelectual, retraso de funcionamiento motor, problemas con la atención o hiperactividad).
Se desconoce la cantidad de alcohol que es posible consumir con seguridad. Es posible que incluso pequeñas cantidades de alcohol consumido durante los períodos críticos de desarrollo fetal sean teratógenas.
Insuficiencia de ácido fólico
Se ha implicado en el desarrollo de defectos del tubo neural (DTN) (p. ej., anencefalia, espina bífida, encefalocele).
Se recomienda que todas las mujeres en edad reproductiva reciban 400 μg (0,4 mg) de ácido fólico al día y después continúen al embarazarse. Para las mujeres con aumento de riesgo de un DTN.
EN RESUMEN
Un agente teratógeno es uno que produce anomalías a lo largo de la vida embrionaria o fetal. Es durante la primera parte del embarazo (15 a 60 días después de la concepción) que los agentes ambientales son los más aptos para producir sus efectos nocivos en el embrión en desarrollo. Varios agentes ambientales son dañinos para el niño nonato, que incluyen radicación, fármacos y químicos, y agentes infecciosos. 
El SAF es un riesgo para los lactantes de mujeres que consumen alcohol en forma regular durante el embarazo. Debido a que muchos fármacos tienen el potencial de causar anomalías fetales, a menudo en una etapa temprana del embarazo, se recomienda a las mujeres en edad reproductiva que eviten la utilización innecesaria de fármacos. 
Las siglas TORCH corresponden a toxoplasmosis, otro, rubéola, citomegalovirus y herpes, que son agentes infecciosos implicados con más frecuencia en anomalías fetales. También se ha mostrado que la booksmedicos.orginsuficiencia de ácido fólico contribuye a los DTN.
Valoración genética
La consejería genética efectiva comprende el diagnóstico preciso y la comunicación de los hallazgos y los riesgos de recurrencia, a los padres y a otros miembros de la familia que necesitan esa información.
Detección y diagnóstico prenatal
El propósito de la detección y diagnóstico prenatales no es sólo detectar las anomalías fetales, sino también aliviar la ansiedad y proporcionar ayuda para prepararse para un niño con una discapacidad específica. 
La detección prenatal no se utiliza para descartar todas las posibles anomalías fetales, se limita a determinar si el feto tiene (es probable que tenga) padecimientos designados debido a la edad materna tardía, antecedentes familiares o factores de riesgo bien definidos.
El diagnóstico prenatal también proporciona información necesaria para prescribir tratamiento prenatal para el feto.
Ecografía
Es un método diagnóstico no invasivo que utiliza las reflexiones de ondas de sonido de alta frecuencia para visualizar estructuras de tejidos blancos.
Marcadores en suero materno
 La detección en suero materno se ha utilizado durante el embarazo pata determinar el número, el tamaño y posición de los fetos, la cantidad de líquido amniótico y la localización de la placenta. La detección en suero materno se utiliza para identificar embarazos que tienen un mayor riesgo de desenlaces adversos como síndrome de Down y DTN.
Amniocentesis
Es un procedimiento diagnóstico invasivo que implica sacar unamuestra de líquido amniótico de un útero embarazado por lo general a través de un abordaje transabdominal. 
Toma de muestra de vellosidades coriónicas
Es un procedimiento diagnóstico invasivo que obtiene tejido y se utiliza para estudios de cromosomas fetales, análisis de ADN y estudios bioquímicos. La toma de muestra de las vellosidades coriónicas suele hacerse después de las 10 semanas de gestación58. No se recomienda realizar la prueba antes de las 10 semanas por el peligro de defectos de reducción de extremidades en el feto.
Toma de muestra percutánea de sangre del cordón umbilical
La MSPCU es un procedimiento diagnóstico invasivo que implica la inserción transcutánea de una aguja a través de la pared uterina hasta la arteria umbilical. Se realiza bajo guía ecográfica y es posible realizarla en cualquier momento después de las 16 semanas de gestación. Se utiliza para el diagnóstico prenatal de hemoglobinopatías, trastornos de coagulación, trastornos metabólicos y citogenéticos e inmunodeficiencias.
Análisis citogenético y bioquímico
La amniocentesis y la toma de muestra de vellosidades coriónicas proporcionan células que se utilizan para análisis citogenético y de ADN. Los análisis bioquímicos se utilizan para detectar concentraciones anómalas de AFP y productos bioquímicos anómalos en la sangre materna y en las muestras de líquido amniótico y sangre fetal. Los estudios citogenéticos se utilizan para hacer un cariotipo fetal con el fin de determinar la constitución cromosómica del feto.
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