GENETICA 2023

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GENÉTICA 2023 
 
Citogenética 
Conceptos básicos para estudio de genética: 
- Genética: la ciencia que estudia los fenómenos de la herencia y la variabilidad de todos los organismos vivos. 
- Genética humana: ciencia que estudia la herencia y la variación en el ser humano. 
- Genética médica: la variación genética humana en relación con la práctica de la medicina y la investigación médica. 
Gen: segmento de ADN que codifica para un producto biológicamente activo (factor hereditario que determina una característica). No solo para 
proteínas sino que también codifica para ARN no codificantes, que nunca se traducen. 
Alelo: versiones diferentes de un mismo locus. Cada uno de nosotros tiene uno o dos alelos diferentes para un gen. Por eso se habla de homocigoto 
o heterocigoto. 
Locus: localización específica del genoma donde se ubica un gen (plural LOCI). 
Homocigoto: organismo diploide que posee dos alelos idénticos para un mismo gen. 
Heterocigota: dos alelos que representan a un mismo gen son diferentes. 
Genotipo: conjunto de alelos que posee un organismo individual 
Fenotipo: la manifestación de todas las características físicas, fisiológicas, bioquímicas o conductuales en un individuo. Fenotipo= genotipo más 
factores ambientales. 
Un gen básico está constituido por una región promotora (se encarga de la regulación de la transcripción de un gen) y la unidad transcripcional. 
Los genes están codificados en la doble hebra del ADN, la región promotora se encuentra en la región 5’, y posee promotores (caja TATA, CAATT 
etc). También en la región promotora están los potenciadores, que pueden estar cercanos o alejados al gen. Los potenciadores también pueden 
estar en el extremo 3’, y algunos potenciadores se ubican en zonas no codificantes del gen entre los exones. Los exones son aquellas zonas que van 
a formar parte del ARN mensajero final, y los intrones van a ser aquellas zonas no codificantes que van a ser eliminadas durante el procesamiento 
del ARN. Luego del splicing del ARN primario se forma el ARN maduro. Sufren procesos de modificación postranscripcional, como el agregado de 
una cabeza o cap 5’ y cola poliA 3’, y así se evita la degradación del ARN maduro. 
Todo lo que está del lado 5’ se denomina upstream, y lo que está del lado 3’ downstream. 
 
Citogenética clínica: es una rama de la genética que se encarga de estudiar los aspectos cromosómicos del genoma, y sus alteraciones que causan 
enfermedades en humanos 
Principios de citogenética clínica: 
- Citogenética: estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia. 
- Tx citogenéticos: aproximadamente 50% de todos los abortos espontáneos en el 1º trimestre de la gestación. 
Las principales indicaciones para la realización de un estudio citogenético: 
- Dismorfias y malformaciones congénitas 
- Retardo mental 
- Genitales ambiguos 
- Trastornos del crecimiento 
- Alteraciones de desarrollo sexual 
- Amenorrea 
- Azoospermia u oligospermia 
- Problemas reproductivos (infertilidad) 
- Antecedentes familiares de anomalías cromosómicas 
- Trastornos oncohematológicos. 
Indicaciones clínicas para el análisis cromosómico cuando realizarlo: 
- Problemas de fertilidad 
- Nacidos muertos y muerte neonatal 
- Problemas en el crecimiento y desarrollo temprano 
- Tumores 
- Antecedentes familiares 
- Embarazo en una mujer de edad avanzada. 
Identificación de los cromosomas: 
- Hibridación in situ fluorescente (FISH): para examinar la presencia o ausencia de una determinada secuencia de ADN o para evaluar el numero o 
la organización de una cromosoma o de una región cromosómica. 
a. Análisis cromosómico genómico mediante micro matrices. 
b. 3 métodos de tinción utilizados para diferenciar los distintos cromosomas humanos: 
§ Bandas G 
§ Bandas Q 
§ Bandas R 
Las técnicas que se utilizan en citogenética son las que tienen el menor grado de resolución como cariotipado estándar, bandeo de rutina o 
inclusive el FISH. La técnica que más se utiliza es la obtención del cariotipo: de esto 
- Bandeo cromosómico: técnica más utilizada es el bandeo G, en el cual se utiliza Giemsa + tratamiento de los cromosomas con 
temperatura y tripsina. Otra es el bandeo R: es lo inverso al G. 
- Composición de las bases 
- Proteínas asociadas 
- Constitución del genoma: eucromatina o heterocromatina. Pueden tener cientos de bases. 
Las bandas que se tiñen con bandeo G, son ricas en adenina y timina, de replicación tardía y pobres en genes. Las G negativas son ricas 
en citosina y guanina, replicación temprana y ricas en genes (bandeo R). 
Bandeo C: para teñir heterocromatina constitutiva, cercana a los centrómeros. 
 
 
- FISH: significa hibridación fluorescente in situ, es alta definición. 
- Se preparan los cromosomas en los portaobjetos. 
- Se desnaturaliza in situ. 
- Se deja fijar. 
- Se expone a rayos UV. 
- Se observa la fluorescencia in situ (se fija la sonda 
con un fluoroforo y se observa por un microscopio 
de fluorescencia). 
- Es una técnica cara. 
- Centromericas. 
- Pintado cromosómico completo: se colocan 
muchos al mismo tiempo. 
- Sonda de secuencia única. 
- Mayor Resolución. 
- Permite estudiar células en interfase. 
- Permite estudiar material fijado. 
- Análisis de una gran cuantidad de células. 
- Resultado en pocos días. 
- Requiere gran infraestructura. 
- Difícilmente se puede estudiar todos los 
cromosomas a la vez. 
 
Nomenclatura: varía según grado de condensación, para: brazos, regiones, bandas, sub-bandas o sub-sub-bandas. 
Patologías Genéticas: 
- Patologías monogenicas o mendelianas: aquellas que afectan aproximadamente al 1 o 2% de los nacidos vivos y constituyen el 25% de los 
defectos congénitos. Se denominan monogenicas porque están determinadas en alteraciones en un gen en individual, y mendelianas porque la 
herencia de este tipo de enfermedades sigue patrones mendelianos (a veces no es tan así). 
- Patologías poligénicas o multifactoriales: alteraciones en dos o más genes, y que a su vez reciben influencia de los factores ambientales. 
Estas patologías comprenden el 45% de todos los defectos congénitos, afectan 2 a 3% de los nacidos vivos, y en los adultos representan el 45% 
de todas las enfermedades genéticas. 
- Patologías cromosómicas: las zonas del genoma que están implicadas son segmentos de ADN que involucran varios genes y por eso se 
aprecian a nivel cromosómico. Son el 20% de los defectos congénitos, afectan entre el 0.6 y 1% de todos los nacidos vivos y son causa de 60% 
de abortos espontáneos. 
Anomalías Cromosómicas: 
- Numéricas y estructurales 
- Autosómicas y gonosómicas (o del cromosoma sexual) 
- Balanceadas o desbalanceadas (perdida o no del material genético) 
 
Anomalías numéricas: 
Aneuploidias: Modifica el número final de cromosomas de manera que el número total es un número que no es múltiplo de 23. 
Casos más comunes: monosomías, trisomías, tetrasomías. 
Es el más común, la mayoría presenta una trisomía o con menos frecuencia una monosomía; 
causando consecuencias fenotípicas graves. modificado el número final de cromosomas de manera que el 
número total es un número que no es múltiplo de 23. 
El origen más común de las aneuploidias es generalmente durante la disyunción deficiente en la meiosis 1. 
El resultado de la disyunción deficiente de un par sexual, por ejemplo, puede dar el síndrome 47XXY 
(síndrome de Klinefelter) 
Todas las monosomías son incompatibles con la vida, a excepción del síndrome de Turner. 
La mayoría de las trisomías son letales, salvo el síndrome de Klinefelter y síndrome de Down, entre otras 
pocas. 
La no disyunción meiótica también puede ocurrir en la meiosis 2, como resultado de la no disyunción de las 
cromátides hermanas, lo que vamos a obtener son gametas alteradas, obteniéndose gametas con dos 
copias del cromosoma que obtuvo la falla o gametas sin cromosomas. Hay gametas normales. 
Los errores generalmente se atribuyen a la no disyunción en errores de origen materno, generalmente 
en mujeres mayores a 35 años. 
Los mecanismosque darían origen a fallas en la separación de los cromosomas estarían ocurriendo 
como consecuencia de problemas durante la recombinación de los cromosomas homólogos. 
 
La no disyunción también puede ser mitótica: que ocurre en la primera 
división celular del cigoto (A) obteniéndose poblaciones celulares con un 
incremento o disminución de un cromosoma. 
Si ocurre en una división celular posterior a la primera (B), también se 
obtienen células con alteración del número de cromosomas, pero también 
tenemos células con número de cromosomas normal. 
Otro error que puede afectar las divisiones: retraso 
de la anafase (Anafase Lag): una de las cromátides 
hermanas se pierde: se obtienen células con numero 
normal y con monosomías. 
Aneuploidias constitutivas. Existen también 
aneuploidias adquiridas que ocurren en momentos 
más tardíos en la vida (cáncer). Los sujetos que tienen 
distintas poblaciones celulares se denominan mosaicos, 
y esto puede causarlo. 
 
 
Poliploidias: el número final de cromosomas en las células es un múltiplo de 23: triploidias, tetraploidias. 
 
Triploidias: 
- Diandria 65% (dos espermatozoides), 
- Diginia: célula sexual con 2n. 
- 10%: ovulocito 2n 
- 24%: espermatozoide 2n. 
 
Tetraploidias: Son generalmente no compatibles con la vida 
Hay únicamente tres trastornos cromosómicos bien definidos que no son mosaicos, 
que son compatibles con la supervivencia posnatal y que consisten en una trisomía de 
un autosoma completo. Trisomía 13, Trisomía 18, Trisomía 21. 
La alteración numérica más frecuente es la trisomía del par 21 o síndrome de Down. 
90%: 3 copias del cromossoma 21. 
Generalmente el origen es una trisomía completa del cromosoma 21 y tiene alteraciones clínicas muy particulares. 
Existe una amplia variedad de orígenes genéticos: casi en el 90% se da por una presencia de 3 cromosomas 21 separados e individuales 
(trisomía libre) y casi siempre el origen es una falla en la no disyunción en meiosis 1 de origen materno, en general el riesgo aumenta con la 
edad y se hace más alta a partir de los 35 años. 
También se puede dar por translocación Robertsoniana, que es un mecanismo de translocación cromosómica, que ocurre por la unión de dos brazos 
largos de dos cromosomas acrocéntricos (14-21). 
Otros mecanismos menos comunes son la presencia de isocromosomas 21q, casos de mosaicos (por anafase Lag o disyunción mitótica temprana), 
duplicación 21q22. 
El diagnostico puede hacerse por la clínica, con la búsqueda de criterios de Hall 
- Perfil fácil plano. 
- Reflejo de moro disminuido. 
- Hipotonía. 
- Hiperlaxitud. 
- Piel redundante en nuca. 
- Fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba. 
- Displasia de cadera. 
- Clinodactilia del quinto dedo. 
- Pabellones auriculares displasicos. 
- Pliegue palmar transverso. 
- Retraso mental. 
 
Síndrome de Edwards (trisomía del cromosoma 18) 
Segunda trisomía más frecuente, es mucho más frecuente en mujeres. El 95% de los casos se da en no disyunción en meiosis. Hay un 50% de los 
casos en que la no disyunción es en meiosis 2. Generalmente de origen materno. El origen también puede ser en mosaico o en translocaciones 
reciprocas. 
Clínica: La cabeza tiene un occipital prominente, mandíbula está retraída, orejas de implantación baja y malformadas, esternón corto, puños 
cerrados: segundo dedo superpuesto al tercero y el quinto al cuarto. Pies (en mecedora) con calcáneos prominentes, dermatoglifos son distintivos, 
con un surco palmar único y arcos en la mayoría de los dedos. Las uñas suelen ser hipoplasicas, retraso del crecimiento, bajo peso, hipotonía, 
espasticidad en las extremidades, retraso mental. Periodo de vida corto. 
 
Síndrome de Patau (trisomía del cromosoma 13) 
75% Clásica: copia extra del cromosoma 13. 20% translocación copia extra del cromosoma 13 a otro cromosoma. 5% Mosaico: 2 grupos distintos de 
células, células con 46 cromosomas y células con 47 cromosomas. Se relaciona mucho con la edad materna avanzada. Es por mala disyunción 
meiótica o translocación Robertsoniana (13-14). Generalmente mueren en la gestación, y los que nacen es con bajo peso, retraso neurológico 
severo y presencia de tres características típicas: microftalmia, paladar y labio hundidos y polidactilia. 
 
Alteraciones numéricas de cromosomas sexuales: 
Síndrome de Turner: se describió inicialmente en mujeres con estatura baja y otras alteraciones. Monosomía de un cromosoma X. Única 
monosomía compatible con la vida. La mayoría de casos mueren prenatal. 
El 50% presentan 45 X, y el resto de las pacientes presentan algún mosaicismo en donde casi siempre hay una población o línea celular tienen 45 X 
y otras líneas celulares tienen cariotipos diferentes. También existen pacientes que tienen deleción del brazo corto del cromosoma X. 
 
Síndrome de Klinefelter 47 XXY, 
Aneuploidia de los cromosomas sexuales (47, XXY), hombres, de estatura elevada, infertilidad hipogonadismo, dificultad de aprendizaje (Algunos), 
delgados y tienen las pernas largas en relación con el resto del cuerpo. 
 
 
 
 
Síndrome 47 XXX, 
Aneuploidia de los cromosomas sexuales Trisomia X. No tienen un fenotipo anormal. Mujeres generalmente de estatua elevada, generalmente 
normal su desarrollo sexual, dificultad de aprendizaje. 
 
Y síndrome XYY, 
Aneuploidia de los cromosomas sexuales (XYY). Desarrollo sexual normal, inteligencia normal. Fenotipo normal y los hombres con este caiotipo no 
pueden distinguirse de los hombre normales (46XY) por ningún tipo de rasgo físico o de comportamiento. 
Trastornos del desarrollo gonadal y sexual 
Seudohermafrodismo Feminino 
Las mujeres tienen caiotipos (46XX) con tejido voárico normal, pero con genitales externos ambiguos o masculinos. Hiperplasia suprarrenal 
congénita (HSC) 
Seudohermafrodismo Masculino 
Sindrome de insensibilidad androg;enica (antes denominada feminización testicular) las personas afectadas son cromosómicamente masculinas 
(46XY) 
 
Alteraciones cromosómicas estructurales: 
Delesiones: rotura y pérdida de material genético, pueden ocurrir en la zona terminal de los cromosomas o delesiones internas o intersticiales. 
Duplicaciones: algunos segmentos de zonas internas de un cromosoma sufren procesos de duplicación por ganancia de material genético. 
Inversiones: alteraciones en las cuales se produce una rotura del material genético con una posterior inversión, puede contener una zona q incluya el 
centrómero (inversión pericentrica) o no (inversión paracentrica). 
Isocromosomas: roturas de dos cromosomas, que pueden ser homólogos o no, y generalmente afectan la zona contenida entre el centrómero y el 
extremo del brazo corto o largo. Posteriormente se unen los dos brazos. 
 
 
Translocaciones: 
• Translocación reciproca: es una alteración que se da por la rotura y posterior 
intercambio del material genético entre dos cromosomas. 
• Translocación Robertsoniana: involucrada en varias enfermedades, como Sdm 
de Down. Es por la unión de dos cromosomas acrocéntricos y en general no 
implica perdida de material genético. Translocación balanceada. 
Inserciones: parecidas a la translocación recíproca, pero solo existe flujo desde un 
cromosoma a otro, y a su vez puede insertarse en la misma dirección, o en la dirección 
opuesta (invertida). 
Cromosomas en anillo: producto de la rotura de los extremos. Alteraciones balanceadas 
o desbalanceadas dependiendo la cantidad de material genético que se pierda. 
 MEMOTÉCNIA: TIA DIDI 
 
Síndrome importantes desde punto de vista de frecuencia 
- Síndrome de Wolf Hirschhorn (deleción parte terminal del cromosoma 4): 
retraso del crecimiento, trastornos neurológicos y algunas características típicas en el 
rostro. Predominancia femenina. 
Diagnostico con una técnica de citogenética convencional donde se observa la deleción. 
En casos más específicos se utiliza FISH. 
- Síndrome de Cri-du-chat o de maullido del gato (deleción en la zona terminal 
del cromosoma 5) llanto característico y discapacidad intelectual – Deleción autosómica.- Síndrome de Williams (deleción del brazo corto del cromosoma 7 p11.23): los 
pacientes presentan trastornos metabólicos, trastorno del desarrollo, y trastornos 
intelectuales. Para el diagnostico se utiliza FISH. 
- Síndrome de deleción 22 (q11.2) también llamado síndrome velocardiofacial 
o síndrome de Di George: alteraciones inmunológicas, gastrointestinales, psiquiátricas y 
metabólicas. Algunas de ellas pueden estar presentes y otras no. Son microdeleciones, 
entonces para el diagnóstico se usan FISH, microarreglos o secuenciación. 
- Síndrome del X frágil: alteración estructural que afecta a uno de los cromosomas sexuales. Es la metilación de una zona promotora que 
hace que un gen no se pueda transcribir con normalidad. Se diagnostica con técnicas de citogenética. 
 
 
 
Métodos de análisis molecular en genética 
En este teórico se ven las técnicas con poder resolutivo que van por 
debajo de las 106 pares de bases (hibridación genómica comparativa, 
microarreglos, técnicas de secuenciación) 
Sirven para la confirmación de diagnósticos clínicos, identificación de 
portadores, diagnóstico prenatal, diagnostico pre sintomático en 
sujetos de riesgo (ej cáncer), correlación de variantes polimórficas 
con la clínica del sujeto, predicción del patrón de herencia. 
Métodos para el estudio de ADN: 
La primera técnica útil para estudiar ADN es la PCR, que generalmente 
es el paso inicial para muchas otras técnicas. Existen muchas variantes 
de PCR. 
Se precisa: 
- Termorregulador 
- ADN polimerasa termoresistente 
- Promotor 
- Desoxirribonucleótidos. 
 
1. Técnicas de secuenciación del ADN: secuenciación de ADN mediante 
didesoxinucleotidos terminadores de cadena (método de Sanger). Estas 
moléculas se diferencian de los desoxinucleotidos normales por carecer 
del grupo -OH en la posición 3’, lo que impide que la cadena de ADN siga 
polimerizándose cuando incorpora un didesoxinucleotido. 
El primer paso de la secuenciación es una amplificación del ADN que 
nosotros queremos secuenciar, para esta PCR, además de agregar los 4 
desoxinucleótidos normales se agrega el didesoxinucleótido o terminador 
de cadena. 
Cuando se incorpora un didesoxinucleotido la cadena va a quedar 
interrumpida. Así al final del periodo de amplificación vamos a tener un 
conjunto de moléculas de ADN de diferente tamaño, con las cuales, 
mediante la separación de las mismas en un gel y su posterior tinción, 
podremos deducir la secuenciación del ADN. 
Una mejora que se le hizo al método de Sanger fue marcar cada 
didesoxinucleotidos con fluorescencia, con diferente color. También la 
utilización de equipos de electroforesis capilar. 
2. Más recientemente aparecieron las técnicas de secuenciación de segunda generación o de alto rendimiento: estas difieren en tiempo total 
de corrida, longitud de cada una de las lecturas producidas, entre otras características diferenciales. 
Incluyen reacciones de amplificación, utilizando microchips o micromatrices. Se utiliza para secuencias largas. Ventajas: se puede llevar a cabo 
con menores cantidades de muestra, mayor velocidad, costos mucho más bajos, y tiene mayor precisión. 
Aplicaciones clínicas: secuenciación de un gen individual, secuenciación de grupos de genes, identificación de mosaicos, secuenciación de 
exones, secuenciación de un genoma completo. 
3. Secuenciación de tercera generación: el concepto que usan estas técnicas es que utilizan la secuenciación de cadenas de ADN individuales 
que normalmente están atrapadas en celdas o en poros, evitando las secuencias de amplificación que son las etapas que más errores introducen 
en las otras técnicas. 
4. Microchips o microarreglos: se basan en la hibridación por complementariedad de bases entre fragmentos de ADN del genoma de un 
individuo, y sondas de oligonucleótidos que son complementarias, para cubrir todo el genoma o alguna parte de interés. Las sondas están 
adheridas a una superficie que puede ser de vidrio o silicio. Y emiten fluorescencia cuando las mismas son hibridadas. 
La aplicación más importante es la hibridación genómica comparativa: se estudia el ADN de un sujeto, el cual se fragmenta y se marca con un 
fluoroforo de un color particular, y se compara con ADN de un sujeto control o sano, el cual se marca con un color diferente. 
Luego de la hibridación conjunta en el microchip se puede determinar, por ejemplo, la deleción, anormalidad o duplicación de un segmento 
genómico de interés. Se compara mediante la intensidad de fluorescencia que emiten. 
 
 
 
 
 
Métodos para el estudio de ARN: 
Métodos de medida de expresión genética: la técnica más antigua es la hibridación northern o northern 
blot. Se basa en la extracción del ARN mensajero total y su posterior separación electroforética, seguida de 
su transferencia a una membrana que puede ser de nylon o de nitrocelulosa. Luego esta membrana se 
incuba con una solución que contiene una sonda marcada con fluorescencia o radioactividad, donde esta 
sonda es complementaria a la secuencia del ARN que nosotros queremos encontrar. 
 
Posteriormente se describió la RT-PCR (transcripción reversa del ARNm + reacción en cadena de la 
polimerasa): en el cual se obtiene el ARN mensajero total que se somete a retro transcripción para la 
síntesis del ADN complementario, el cual se amplifica por PCR, con primers que solo permiten amplificar el 
ADN complementario que proviene de los transcriptos de interés. Finalmente, el material obtenido se 
separa y se utiliza la visualización de las bandas de amplificación. 
 
PCR cuantitativa o PCR en tiempo real: donde se utiliza 
fluorescencia para marcar el ADN amplificado, y se 
puede ir cuantificando al mismo tiempo que se amplifica. 
Se utilizan agentes intercalantes (SYBR green). 
 
 
 
 
 
 
 
Existe la q-pcr por Tacman, en donde la fluorescencia se obtiene de una forma 
diferente: en esta variante además vamos a tener una sonda con un fluoroforo en un 
extremo, y en el otro una molécula extinguidora que en condiciones normales queda tan 
cerca que impide que el mismo emita fluorescencia. Esto permite que a medida que 
aumente el ADN amplificado, aumente la fluorescencia. 
 
 
 
Aplicaciones más comunes de real time PCR: medida de expresión génica (cuando se quiere conocer cuál es la expresión de uno o algunos genes), 
útil para medir el número de copias de un fragmento de ADN en un genoma o ADN viral. Ensayo de discriminación alélica o genotipos SNP. 
Verificación de ensayos de microarrays. Eficacia en la terapia farmacológica. Medida de daños en ADN. Método estándar para cuantificar 
coronavirus. 
Microarreglos de ARN: para la medida del nivel de expresión de genes. 
Se parte del ARN que queremos estudiar, tratándolo mediante un sistema de purificación, en paralelo con un ARN de un sujeto sano. Se someten a 
transcripción reversa obteniendo ADN complementario, y marcando ese ADN con moléculas fluorescentes de colores diferentes. Posteriormente se 
hibridizan a un chip que posee sondas complementarias a todos los mensajeros humanos o al menos contra grupos concretos del mensajero. 
Finalmente este chip se escanea y se evalúa el nivel de fluorescencia relativo, y por lo tanto el nivel de expresión relativo. Se utiliza para el estudio de 
muchos genes al mismo tiempo. 
 
Métodos de análisis molecular en genética 
- Ley de Mendel de la uniformidad: cuando se realiza el cruzamiento entre 
individuos de la misma especie pertenecientes a razas puras, todos los híbridos de 
primera generación son iguales. 
- 1ra ley de Mendel (ley de la segregación): los factores hereditarios no se fusionan, 
sino que se separan durante la formación de los gametos y vuelven a unirse en la 
fecundación, al azar. 
- 2da ley de Mendel (ley de la segregación independiente): durante la formación de 
los gametos, la segregación de los alelos de un gen se produce de forma 
independiente de la segregación de los alelos de otro gen (si estos se encuentran en 
loci suficientemente separados, sino se produce el fenómeno deligamiento). 
Trastornos monogénicos: también denominados trastornos mendelianos. Generalmente 
aparecen en edad pediátrica. En la actualidad se conocen miles de trastornos monogénicos. 
Dependen de dos factores: 
- La localización cromosómica del locus afectado, que puede ser autosómico 
(localizado en un autosoma) o ligado al sexo (cromosoma sexual); 
- Si el fenotipo es dominante (se expresa con solo un cromosoma afectado) o 
recesivo (se expresa cuando ambos cromosomas están afectados). 
Otros conceptos importantes: 
- Dominancia incompleta: cuando el fenotipo heterocigoto es diferente al 
homocigoto y su gravedad es intermedia entre el normal y alterado: es 
dependiente del fenotipo. 
- Codominancia: cuando se expresan ambos alelos: es dependiente de la expresión 
alélica. Y se da cuando ambos alelos sanos o mutados se expresan los dos al mismo 
tiempo (grupo sanguíneo AB). 
 
Causas de los fenotipos dominantes: 
 
1. Haploinsuficiencia: la normalidad fisiológica requiere más del 50% del producto génico completamente activo para evitar la enfermedad. 
2. Efecto negativo dominante: en lugar de producirse un producto proteico simplemente deficiente, la proteína producto del alelo normal 
produce una proteína anómala que interfiere con la función de la proteína normal (algunas variantes de osteogenesis imperfecta, por las 
fallas en el plegamiento del colágeno). 
3. Ganancia de función simple: la proteína mutante puede incrementar una o más de las funciones de la proteína normal (enanismo 
acondroplasico) o cuando se convierte en un producto toxico para la célula (enfermedad de Huntington). 
4. Perdida aleatoria del alelo normal: por eventos independientes se eliminan ambas copias del gen en una misma célula (y por ej se 
convierte en cancerosa como el retinoblastoma). 
El primer caso para el estudio del patrón de herencia de una enfermedad monogénica en una familia es la elaboración de un árbol genealógico o 
pedigree. En el que se incluye al probando (miembro de la familia que dio lugar al estudio), el consultante (puede ser el individuo afectado o no), 
los parientes de primer grado (aquellos que comparten un 50% la información genética con el probando), parientes de segundo grado (que 
comparten un 25% de información genética) y parientes de tercer grado (primos hermanos, 12,5%). 
Herencia autosómica recesiva: la característica principal que vamos a observar es que los individuos 
afectados son todos homocigotas. 
El rasgo generalmente aparece salteándose generaciones. Los individuos ascienden generalmente de 
progenitores no afectados. 
El porcentaje de probabilidad de transmisión es de un 25%, y en parejas con consanguineidad existe un 
aumento de la transmisión de la enfermedad. Además, generalmente son afectados por igual hombres y 
mujeres. 
Hay algunas patologías autosómicas recesivas donde la enfermedad si es dependiente del sexo, por 
ejemplo, la hemocromatosis más frecuente en varones. 
Existen algunos sujetos que se denominan heterocigotas compuestos donde ambos alelos están afectados, 
pero estos alelos son diferentes. 
 
Herencia autosómica dominante: la característica es que se manifiesta tanto en individuos 
homocigotas como heterocigotas, la enfermedad aparece en todas las generaciones (salvo 
excepciones), y cada uno de los individuos afectados tiene por lo menos uno de sus dos progenitores 
afectado. 
Si el afectado tiene descendencia con una pareja sana, tiene un 50% de probabilidades de transmitir la 
enfermedad. Ambos sexos se ven afectados por igual. 
Hay veces donde en familias se observa la aparición de una enfermedad a partir de una determinada 
generación, y lo que ocurre ahí es una mutación de novo, que luego puede ser heredada, y esto se 
denomina un efecto fundador. 
En muchos casos no se cumplen los patrones de herencia mendelianos por los siguientes conceptos: 
Penetrancia: es la probabilidad de que un alelo tenga alguna expresión fenotípica (ese alelo tiene que tener penetrancia reducida, para que no se 
cumplan los patrones mendelianos). 
La penetrancia reducida se da cuando la frecuencia de un fenotipo es menor del 100%, es decir cuando algunos de los que tienen el genotipo no lo 
expresan. 
Expresividad variable: la expresividad es la gravedad de la expresión fenotípica. 
Cuando la gravedad de la enfermedad varía entre personas que tienen el mismo genotipo. Neurofibromatosis tipo 1. 
Pleiotropía: cuando un alelo produce efectos fenotípicos diversos, como afección a varios órganos, y aparición de diferentes signos y síntomas. 
 
Heterogeneidad Genética 
Heterogeneidad alélica: en el mismo locus puede haber muchas mutaciones diferentes. Algunas veces estas mutaciones diferentes pueden producir 
trastornos clínicamente similares o muy diferentes. 
Mutaciones en el gen RET: mutaciones en el receptor tirosina quinasa: los distintos alelos pueden dar lugar a la enfermedad de Hirschsprung (causa 
fallos en el desarrollo de los ganglios del colon, que se hereda de forma dominante y produce alteraciones de la motilidad y estreñimiento 
importante) o neoplasia endocrina múltiple (cáncer de tiroides, de suprarrenales). 
Heterogeneidad de locus: cuando un mismo fenotipo puede ser causado por mutaciones en 
loci diferentes. Ejemplo: retinitis pigmentosa (el tipo de herencia depende del locus afectado) 
Ejemplo de una patología autosómica dominante con penetrancia reducida: defecto de la 
mano hendida. 
Por mutación en el gen HOXD13 y tiene penetrancia en un 70%. Como posee una 
penetrancia menor el 100% en el pedigree puede pasar que ninguno de sus progenitores 
esté afectado. 
Ejemplo de patología autosómica dominante con expresividad variable y pleiotropía: neurofibromatosis tipo 1. Patología que se da por 
alteraciones en la región 17q11.2. 
Fenotipo variable: crecimiento de numerosos tumores carnosos benignos o neurofibromas en la piel, numerosas lesiones pigmentarias en la piel, 
crecimiento de pequeños tumores en el iris, afectación SNC, tumores de medula o sarcomas malignos, entre otros. 
Penetrancia 100%. 
Homocigotas de enfermedades autosómicas dominantes: acondroplasia, hipercolesterolemia familiar. (frecuencia muy baja). 
Fenotipo limitado al sexo en enfermedades autosómicas dominantes: pubertad familiar 
precoz limitada a varones o testotoxicosis familiar: enfermedad autosómica dominante, 
mutación en el gen que codifica al receptor de la hormona luteinizante. El defecto no es 
penetrante en mujeres. 
Los niños afectados desarrollan características sexuales secundarias, y alcanzan la pubertad 
aproximadamente a los 4 años de edad. Tienen características de enfermedad de herencia 
dominante en el pedigree, solamente están afectado los varones, pero la enfermedad puede 
transmitirse tanto de forma materna como paterna: esto significa que no está ligada a los 
cromosomas sexuales, pero solo afecta a varones porque no es penetrante en mujeres. 
 
Herencia ligada al cromosoma X de tipo recesiva: en el pedigree 
las mujeres van a actuar de portadoras del gen, mientras que la 
patología se va a expresar en los hombres. Los hijos varones de 
una mujer portadora van a recibir el 50% de probabilidad de tener 
la patología. Las hijas mujeres de un padre afectado van a tener 
100% de ser portadoras. Ejemplo: hemofilia A. 
Mujeres homocigotas afectadas en recesivas ligadas al cromosoma 
X: un ejemplo es el daltonismo, donde los dos cromosomas X están 
afectados. 
 
 
 
Herencia dominante ligada al cromosoma X: todas las hijas de los varones afectados están afectadas, pero 
ninguno de los hijos varones de un afectado está afectado. Ejemplo: raquitismo hipofosfatemico: está afectada 
la capacidad de los túbulos renales para reabsorber el fosfato filtrado. 
Este trastorno se ajusta al criterio de una alteración dominante ligada al X, habiendo afectados en ambos 
sexos. El nivel sérico de fosfato esta menos disminuido y el raquitismo es menos grave en mujeres 
heterocigotas que en varones. 
Herencia ligada al cromosoma Y: siempre afectado elsexo masculino, transmisión estrictamente paterna. 
Modelos de herenci Atipicos 
- Modelos de herencia pseudoautosómica: se indica a un varón que heredo el rasgo en el cromosoma Y de su padre, pero este lo heredó en 
el cromosoma X de su madre. Se da debido a la recombinación genética que existe en el cromosoma X y el cromosoma Y, entre las 
regiones pseudoautosomicas de ambos. 
Ejemplo: discondrosteoisis; enfermedad debida a la mutación de un gen que codifica un factor de transcripción que está implicado en la regulación 
de la estatura, cursando con displasia esquelética y deformidad de los antebrazos. 
- Impronta genómica: ilustra los diferentes patrones de expresión según su origen, si es materno o paterno. Es el resultado de los diferentes 
perfiles de metilación que presentan los cromosomas de acuerdo a un origen paterno o materno. Sme de prader Willy, enfermedad de 
angelman, disomía uniparenteral. 
IMPRONTA GENÓMICA: 
Sdm de Prader-Wili 
Genotipo: 70% de los casos existe una deleción en la parte proximal del brazo largo del cromosoma 15 heredado del padre (15q11-a13). Por lo 
tanto los genomas de estos pacientes tienen la información genética 15q11-a13 únicamente heredada de la madre 
Fenotipo: obesidad, ingesta excesiva, manos y pies pequeños y retraso mental. 
Enf. de Angelman 
Genotipo: 70-75% de los casos una deleción aproximadamente ne la misma zona del cromosoma 15 heredado de la madre. Poo lo tanto los 
pacientes con enf. de Angelman tienen información genética 15q11-a13 solamente heredada del padre. 
Fenotipo: Estatuda corta, retraso mental, espasticidad y convulsiones. 
Disomía Unipariental: Algunos de los pacientes con Prader-Willi (20%) no presentan deleción en el cromosoma 15, sino que tienen los dos 
cromosomas 15 heredados de la madre, mientras que un pequeño porcentaje de paciente con enf. de Angelman (4%) tienen un par de 
cromosomas 15 heredados del padre. 
- Mosaicismo 
- Herencias de enfermedades del ADN mitocondrial. 
 
Variación genética individual 
El 99,9% del ADN es igual para todos los individuos, pero, existen regiones variables que nos permiten diferenciarlos. Aquellas variantes entre 
individuos representan el 0,1%, y es lo que diferencia a un individuo de otro. 
Aquellas variantes que incluyan algún tipo de ventaja se pueden seleccionar selectivamente, y pueden resultar como una variante común para una 
población. 
Estas variantes también pueden ser negativas, y si no son letales, pueden transmitirse a las generaciones subsiguientes. 
No hay individuos genéticamente idénticos (a excepción de gemelos monocigoticos), el perfil genético es el mismo durante toda la existencia del 
individuo. 
Cuando un locus determinado posee más de una variante diferente en la población, y, además, cuando cada uno de estos alelos está presente en la 
población en un porcentaje mayor al 1%, se dice que este locus presenta polimorfismo. 
Polimorfismo genético: los alelos aparecen en más del 1% de la población general. 
 
Variantes raras: alelos con frecuencias menores al 1% (variantes que están asociadas a enfermedades en forma directa). 
Un ejemplo de un sistema de alelos polimórficos es el sistema de genes que determinan el grupo sanguíneo AB0. 
- Polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción (RFLP): son variantes que se originan por la aparición o desaparición de un sitio 
de corte para una enzima de restricción: puede ser por un cambio en una sola base o en múltiples. 
Variantes SNP o INDEL. En el genoma humano el tipo más frecuente es el SNP (polimorfismo de nucleótido simple). 
Dentro de todos los RFLP algunos de ellos pueden ser generados por variantes INDEL (INserción-DELeción). 
- ADN satelital 
ADN que contiene secuencias repetitivas: hay tres tipos principales: 
1. ADN satelital (regiones centromericas y telomericas) 
2. ADN minisatelital 
3. ADN microsatelital. 
 
Cromosoma paterno 
 
 
Cromosoma materno 
 
HOMOCIGOTA: Ambos alelos tienen la misma cantidad de repeticiones 
HETEROCIGOTA: alelos con distintos números de repeticiones. 
Son secuencias repetitivas de ADN alojados en zonas no codificantes. 
En el caso del ADN minisatelital, la secuencia repetitiva tiene entre 10 y 100 pb, y se va a repetir hasta dar una longitud total de entre 100 pb y 
20.000 pb. 
El ADN microsatelital, tiene menos de 10pb, y se va a repetir hasta una longitud máxima de 100pb. 
 
Una de las utilidades más difundidas de estos es su utilización para la identificación de personas. Ya que todos los tipos celulares de nuestro cuerpo 
contienen el mismo ADN, a excepción de las gametas donde el numero cromosómico esta reducido a la mitad, las muestras utilizadas pueden ser 
células epiteliales, glóbulos rojos, cabellos, espermatozoides, etc. 
Existen varias características por las cuales el ADN mini y microsatelital es muy adecuado para la identificación de personas: 
- Son altamente polimórficos (es casi nula la probabilidad que haya dos individuos con la misma combinación de alelos) 
- Poseen patrón de herencia mendeliano e independiente de otros marcadores 
- Alto grado de heterocigocidad 
- Parámetros genético-poblacionales conocidos 
- Variación alélica reproducible 
- Técnicas de estudio estandarizada, simple y rápida, con poco consumo de muestra. 
El primer marcador que se utilizó exitosamente para la marcación de individuos fue de los polimorfismos minisatelitales (repetición en tándem de 
numero variable o VNTR), mediante una técnica que incluye la separación electroforética del ADN, previamente cortado con una enzima de 
restricción y posteriormente tratado con una sonda del ADN, y nos va a permitir ver todos los alelos posibles. 
 
Más recientemente, se desarrollaron protocolos de identificación utilizando microsatelites o STR 
de repeticiones en tándem cortas. 
Estos son los más utilizados en forense en la actualidad, ya que tienen un mayor grado de 
polimorfismo en comparación con los VNTR. Se encuentran tanto en regiones no codificantes como 
en regiones génicas e intragénicas. Además, como son más cortos que los minisatelites, se puede 
hacer análisis por PCR sin tener que hacer separación con enzimas de restricción; y posteriormente, 
se hace una separación electroforética. Los distintos alelos posibles se deberán entonces de 
diferentes números de repeticiones. 
Se utilizan también para estudios de compatibilidad genética en estudios de paternidad, 
identificando si el alelo aportado es el del padre. 
Para poder identificar individuos en base a sus marcadores microsatelitales no nos va a alcanzar con identificar un marcador STR, vamos a tener que 
analizar varios al mismo tiempo. 
El sistema que más se utiliza para la detección de STR es el sistema CODIS. Este sistema analiza los alelos de 13 STR distribuidos en todo el 
genoma. 
 
 
Variación genética poblacional 
La genética de poblaciones estudia la distribución de los genes en las poblaciones y la dinámica de los mismos en la siguiente generación. 
Es una disciplina importante para tratar los factores genéticos, ambientales y sociales que determinan la frecuencia y distribución de las 
enfermedades genéticas en las familias y en la comunidad. 
El objeto de estudio ya no es el individuo, sino que ahora es una población Mendeliana: la cual se define como un grupo de individuos intercruzables 
que comparten, en el tiempo y en el espacio, un acervo genético común. 
Acervo genético: se define como el conjunto de los alelos presentes en cada uno de los loci y sus 
respectivas frecuencias. Por ejemplo, tomando un gen X con solo dos alelos, si lo graficamos en un gráfico, 
podremos observar que un alelo predomina en una población sobre otro (A sobre a): 
Cálculo de frecuencias: es importante saber la herencia de cada alelo, siendo esta recesiva, dominante o codominante. 
Hay veces que las frecuencias fenotípicas se correlacionan con las genotípicas; esto se da en el caso de las herencias codominantes. 
Frecuencias fenotípicas: 
 Numero de individuos de un fenotipo 
 Numero totalde individuos 
Frecuencias genotípicas: 
 Numero de individuos de un genotipo 
 Numero total de individuos 
 
 
Los homocigotas se multiplican x2, debido a que presentan dos alelos. 
El número total de individuos se multiplica x2 debido a que somos organismos diploides. 
Frecuencias génicas o alélicas: 
 Nro. de individuos homocigotas x 2 + Nro. de heterocigotas 
 Numero total de individuos x 2 
Ejemplo de frecuencia génica: 
 
 
 
¿Se pueden calcular las frecuencias genotípicas a partir de las frecuencias génicas? 
Esta pregunta hace referencia a si nosotros podemos deducir que pasaría en las próximas generaciones con respecto a estos alelos/frecuencias 
génicas. 
Antígenos de la serie M-N en los eritrocitos humanos: 
 Población total: 200 personas 
58 tipo M (MM) 
101 tipo MN (MN) 
41 tipo N (NN) 
M= 58 x 2 + 101 / 200 x 2 = 0,543 
N 42 x 2 + 101 / 200 x 2 = 0,458 
 
Así, surge la Ley del Equilibrio de Hardy-Weinberg (1908), la cual plantea que, en una población de elevado número de individuos, con reproducción 
aleatoria entre ellos y sin que actúe ninguna fuerza evolutiva, las proporciones de los alelos de un gen se mantienen estables, generación tras 
generación. 
Esta misma se basa en supuestos “ideales”: 
1. La población es amplia y los emparejamientos son aleatorios con respecto al locus en cuestión. 
2. No hay tasa de mutación apreciable 
3. No hay selección contra ningún genotipo particular 
4. No ha existido migración entre poblaciones con frecuencias alélicas muy diferentes 
 
La ley se basa matemáticamente en un binomio cuadrado perfecto, en donde si en un tablero de Punnett cruzo dos individuos heterocigotos (Aa + 
Aa)2, tendré como resultado: (A + a)2 = AA2 + 2Aa + aa2 = 1. 
Siempre y cuando existe cruzamiento al azar, las proporciones de los genotipos permanecen constantes de generación en generación si las 
frecuencias alélicas permanecen constantes. 
Podemos entonces decir que una población se encuentra en “Equilibro de Hardy-Weinberg” cuando presento un gen X con dos alelos, los cuales se 
encuentran en frecuencias alélicas 0,5 y 0,5. 
Al combinarlos en un tablero de Punnett entonces tendré: 
- AA2 = 0,25 
- Aa x 2 = 0,5 
- aa2 = 0,25 
Por ende, si la población observada corresponde a la esperada, se podrá decir que está en equilibrio. 
Sin embargo, si la población observada no corresponde a lo esperado (cambio en las frecuencias genotípicas), el genetista poblacional deberá 
investigar cuales fueron las fuerzas evolutivas que las modificaron. 
Factores que cambian las frecuencias génicas en las poblaciones: 
1. Emparejamiento no aleatorio: se divide en tres: 
 
- Estratificación: Aumento en las frecuencias génicas en determinadas poblaciones; es el más importante de todos. Ej: Enfermedad de Tay 
Sachs en judíos, anemia falciforme en afroamericanos (frecuencia de la βS es 10 veces superior). 
Con esta hay que tener cuidado, ya que, si tomamos la frecuencia de βS en todo Estados Unidos, nos dará números alterados. 
- Emparejamiento dirigido: tendencia a que se formen parejas con fenotipos semejantes, simplemente por la elección del mismo (altura, 
color de piel, lenguaje, inteligencia) Ej: Albinos, sordomudos, ciegos, acondroplásicos. 
- Consanguinidad: aumenta la frecuencia de loci en homocigosis en todo en genoma. Disminuye la frecuencia de loci en heterocigosis. 
 
2. Mutación: es un cambio estable en el material genético de novo. La tasa de mutación es muy variable, siendo de 10-4 a 10 -7 
/locus/generación. 
 Depende de: 
- El tamaño del gen. 
- Presencia de “puntos críticos”: son regiones ricas en guaninas y citosinas, en las cuales la metilación de una citosina puede pasar a una 
timina. Esto puede ser irreconocible por la maquinaria celular, y por ende produce mayor número de mutaciones. 
De que depende que una mutación se fije/perdure y se herede, o que la misma se pierda y no se herede? Esto depende de la “Eficacia biológica o 
Aptitud” representada con una W. 
La misma se define como “Nº de hijos de personas afectadas que sobreviven hasta la edad reproductiva” 
W= supervivencia + fertilidad 
Alelo mutado con W=1: tiene las mismas probabilidades de estar representado en la siguiente generación que el alelo normal 
Alelo mutado con W=0: es letal o causa esterilidad. 
Surge de aquí el “Coeficiente de selección”: el mismo determina que este alelo se fije o se pierda en la próxima generación. Es la misma “selección 
natural”, y se expresa como “S”: 
S = 1- W 
Darwin refiere a la selección natural como que el ambiente selecciona natural y espontáneamente a aquellos individuos de la población que poseen 
un fenotipo que les permite adaptarse a las situaciones imperantes: SUPERVIVENCIA DEL MAS APTO 
 
Esto quiere decir que los alelos mas aptos se heredarán, y los que no, se perderán. 
 
Selección contra mutaciones autosómicas recesivas: 
La selección actúa sobre el fenotipo, por lo tanto, los alelos recesivos permanecen ocultos en los heterocigotas, por lo tanto, es importante conocer 
la frecuencia de portadores. 
Para poder conocer la frecuencia de portadores en enfermedades autosómicas recesivas, es fundamental conocer la incidencia de los mismos: 
Por ejemplo, si vemos la frecuencia de la fibrosis quística y fenilcetonuria en caucásicos de EEUU, vemos que es de 1/2000. Así, estamos viendo la 
frecuencia fenotípica, pero también la genotípica; por ende, podemos calcular la frecuencia de portadores en esa población. 
Sabiendo que la incidencia de 1/2000, que es igual a la frecuencia genotípica, podemos decir que: 
- q2 = 1/2000 = 0,0005 
- q = √0,0005= 0,022 (frecuencia alélica) 
 
Si: p + q = 1, podemos así determinar la otra frecuencia alélica. 1 – q = p 
1 – 0,022 = 0,078 = p 
Teniendo ahora ambas frecuencias alélicas, podemos calcular la cantidad de 
portadores: 
2pq = 2 x (0,978) x (0,022) = 0,043 en USA, que corresponde al 4,3% de 
portadores. 
 
Trastornos dominantes por mutaciones de novo con W=0 
Trastornos debido a genes autosómicos dominantes con W < 1 
Un ejemplo es el enanismo acondroplásico, que presenta una W = 0,2 y una S 
= 0,8. 
 
Selección contra mutaciones ligadas al X 
Otro es la Distrofia muscular de Duschene: 1/3 de los alelos se pierde en cada generación, pero se mantiene estable por nuevas mutaciones de novo 
Selección a favor del Heterocigota 
La anemia falciforme (hemoglobinopatía dada por una mutación puntual en el gen de la beta globina, que produce deformación de los hematíes 
cuando las presiones son demandantes) es bastante frecuente en algunas regiones de África y Asia donde la malaria es endémica. 
Estos pacientes presentan una ventaja adaptativa: una resistencia elevada a contraer el Plasmodium falciparum por parte del mosquito Anopheles. 
Así es, que en estas regiones endémicas ha aumentado la frecuencia del alelo BS, a expensas de la disminución de los dos homocigotas (los sanos se 
mueren de malaria y los homocigotos enfermos se mueren por la anemia grave) 
Esto también se da en enfermedades como la Talasemia, déficit de la G6P-D, Fibrosis Quística, etc. 
- Fibrosis quística: enfermedad monogénica con herencia autosómica recesiva, presenta una mutación en el gen CFTR, el cual da un canal 
de cloruro que hidrata las secreciones en diferentes órganos, como el intestino. Los portadores (no enfermos), no solo no presentan la 
enfermedad, sino que presentan cierta resistencia a la infección a ciertos patógenos, como Salmonella Typhi, debido a que la misma 
utiliza estos canales de cloruro para ingresar a la célula. 
Esta ventaja entonces, aumenta el número de portadores. 
3. Deriva genética: fluctuaciones de las frecuencias génicas a través de las generaciones, en poblaciones de tamaño finito (pequeño), producidas 
por el azar. 
 
Conjunto de gametos 
de los que se escogerá 
uma muestra aleatoria 
para formar la 
seguiente generacion 
 
 
 
El tamaño de la población es el parámetro crucial que determina la intensidad de la deriva. A menor número de individuos, mayorderiva; y a mayor 
número, mayor estabilización y menor variabilidad. 
Casos intensos de deriva genética: 
- Efecto fundador: muy pocos individuos fundan una nueva población. Como por ejemplo la enfermedad de Huntington en el lago 
Maracaibo (Venezuela), o el S. De Ellis Van Creveld (Amish de Pensilvania). 
El S. De Ellis Van Creveld de la comunidad Amish de Pensilvania, es una enfermedad que cursa fenotípicamente con enanismo y polidactilia. 
Esta población permaneció aislada del resto de la sociedad, y por 
ende aumentó el porcentaje de la mutación para esta enfermedad 
(13%) 
- Efecto de cuello de botella: solo una pequeña parte “pasa el 
cuello”. Este dado por ejemplo por catástrofes 
naturales o accidentes. 
 
Ejemplo: isla Tristán de Cunha, isla muy remota del Atlántico en la 
cual pasaron muchas catástrofes, resultando en la disminución de su 
población, y en los remanentes se observa aumento en la 
proporción de asma y glaucoma 
 
4. Migración: movimiento de individuos entre poblaciones. 
- Si las poblaciones difieren en frecuencias alélicas, la migración puede producir cambios importantes en las frecuencias alélicas. 
- El movimiento de genes de una población a otra superando una barrera se denomina flujo genético. 
 
 
 
 
ENFERMEDAD DATOS CLÍNICOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Consejo Genético: bajo nivel de recurrencia, excepto si hay mosaicismo 
geminal. 
 
Ejemplo: Frecuencia del alelo ∆CCR5 en poblaciones de Europa, África y Asia. 
Los Homocigotas presentan resistencia a algunas cepas de HIV 
 
 
Enfermedades monogenicas 
Existen cuatro efectos de las mutaciones en los genes sobre las proteínas: perdida de función, ganancia de función, adquisición de una nueva propiedad, o expresión 
heterocrónica (expresión de un gen en un momento no adecuado) o ectópica (en otro lado). 
Las mutaciones por pérdidas de función son las más frecuentes de todas, y pueden producirse en la zona reguladora, en la zona codificante etc. 
Cuando afectan la región codificante las proteínas tienen estructuras anormales y lo más frecuente es que cause una pérdida de función (talasemias 
b), o que la proteína sea anormal y por lo tanto inestable. Pero lo más frecuente para que una proteína no sea funcional, pero con una estructura 
normal, es que tengan mutación en la región reguladora de los genes (talasemias alfa o monosomías que desaparece un cromosoma). 
Una estructura proteica anormal puede producir una ganancia de función de la proteína (hemoglobina de Kemsey), esta ganancia de función 
también puede ser por una expresión genética incrementada (ejemplo trisomías).; y, también puede ocurrir que una estructura proteica anormal 
induzca a una propiedad nueva (anemia falciforme). 
 
Las anomalías moleculares pueden clasificarse también en primarias y secundarias: 
Primarias: afectada la estructura codificante o reguladora del gen. 
Secundarias: mutaciones en genes de proteínas que se encargan de las modificaciones post transcripcionales, etc. 
HEMOGLOBINOPATÍAS 
 
Son los trastornos monogenicos más comunes, y causan importante morbilidad. 
Los genes de la globina humana fueron los primeros en ser clonados y los primeros 
relacionados con enfermedades y así se conocieron su patología molecular y 
bioquímica. 
La hemoglobina tiene 4 cadenas: Hb a2b2. 
Todos los tipos de Hb están siempre formadas por un gen de globina alfa, y un gen 
de globina beta. Todos los genes alfa están en el cromosoma 16, mientras que los 
beta están en el cromosoma 11. 
Solamente para los genes alfa vamos a tener dos copias en el cromosoma 16. 
Existe una región de control de locus o LCR que controla la expresión de la globina. 
Existen algunas patologías que 
está afectada la región LCR. (hispanic talasemia). 
Los trastornos hereditarios de la hemoglobina pueden dividirse en tres grandes grupos: 
- Variantes estructurales: está afectada la estructura de las globinas sin afectar el grado de síntesis. 
- Disminución de la síntesis de una o más de las cadenas de las globinas: talasemias 
- Persistencia hereditaria de la Hb fetal: está afectado el cambio perinatal de la síntesis de globinas gamma a beta. Afectado el switch 
perinatal. 
Casi la totalidad de las variantes estructurales de la Hb están causadas por mutaciones puntuales, y existen entre 200 clases de estas variantes 
estructurales que tienen importancia desde el punto de vista clínico. 
- Variantes que causan anemia hemolítica: en la mayoría de estas, las globinas mutadas hacen inestable al tetrámero de la Hb. Aunque también hay dos 
variantes, la Hb C y la Hb falciforme S, que no son inestables, sino que confieren una estructura rígida. 
La anemia hemolítica puede ser por desestabilización o rigidez del tetrámero 
- Mutaciones con alteración del transporte de O2: ocurren por una afinidad aumentada o disminuida por el O2, o causadas por la formación de 
metahemoglobina que es un tipo de Hb incapaz de cambiar entre las formas oxigenada y desoxigenada. 
- Variantes de región codificante que causan talasemias por disminución de la producción 
A1. Anemias hemolíticas: anemia falciforme HbS: es una Hb con cadenas de globina b mutadas, 
donde hay un reemplazo de un triplete, que causa un cambio de glutamato a valina. Los eritrocitos se 
deforman y pueden producir isquemias y puede producirse su lisis. 
Hemoglobinas inestables: desnaturalización del tetrámero de Hb: Hb de hammersmith: mutación en la 
globina beta. 
A2. Variantes estructurales con transporte de O2 alterado: metahemoglobina: por ejemplo, en los 
pacientes que tienen hemoglobina Hyde Park (mutaciones en la cadena b) como consecuencia, la Hb 
pasa a ser resistente a la enzima metahemoglobina reductasa y como consecuencia no puede volver a 
su estado ferroso normal. También existen otros tipos de variantes estructurales como la Hb Kempsey 
en donde las mutaciones afectan a la interfase de interacción de las globinas alfa y beta, y como 
consecuencia, aumenta la afinidad de O2 o disminuye. 
Generalmente los pacientes heterocigotas son cianóticos y los homocigotas la patología pasa a ser letal. 
 
B. Deficiencia de la síntesis de una o más cadenas de globinas: son los trastornos monogenicos más comunes del ser humano: mutaciones que 
alteran la síntesis y la estabilidad de las cadenas alfa o beta (talasemias alfa o beta). El desequilibrio entre la producción normal de un tipo de globina 
(alfa o beta) y la producción disminuida de la otra, hace que se presente esta enfermedad. 
La cadena normal en exceso precipita en la célula dañando la membrana, y produciendo la destrucción del eritrocito. 
Talasemia alfa: ausencia o disminución de la tasa de síntesis de globina alfa: las personas tienen normalmente 4 copias de gen alfa. 
a. Con ausencia de una copia de alfa: el paciente va a presentarse sin clínica. 
b. En el caso de ausencia de dos copias de alfa: talasemia menor. 
c. En el caso de ausencia de tres copias: el exceso de globina beta hace que se produzcan tetrámeros beta 4 dando lugar a HbH con capacidad nula de 
transporte de O2. 
d. Si faltan las cuatro copias de genes alfa: tetrámeros B4, con transporte de oxígeno nula, hidrops fetalis (Hb de Bart). 
El origen molecular más frecuente para las talasemias alfa se produce por la deleción de los genes alfa en la recombinación homóloga. 
Constant spring: puede pasar que en el codón de stop de cadena de globina alfa haya una mutación. 
 
Talasemia beta: disminución en la tasa de síntesis de globina beta. 
 
- Puede existir una talasemia menor: un solo alelo mutado, anemia leve hipocrómica microcítica. 
- Talasemia mayor: los dos alelos mutados, anemia grave, como consecuencia va a haber mayor síntesis de hemoglobina alfa2 y hb fetal. 
- Talasemia beta simple: únicamente altera la producción de cadenas beta. Las mutaciones son variables, pueden afectar la región 
promotora, mutaciones de ensamblaje, mutaciones en la cola poliA o cap. 
Talasemias complejas: además de delesionarse la expresión de un gen para globina beta, también seve afectada la expresión de otras globinas como 
épsilon o delta. 
Pueden existir otras patologías como persistencia hereditaria de Hb fetal. 
 
DEFECTOS ENZIMÁTICOS : 
Defecto en el metabolismo de aminoácidos o aminoacidopatias: hiperfenilalaninemias 
La característica es el aumento de fenil alanina en sangre, y la mutación puede ser en cualquiera de los genes de las proteínas que participan en la via 
metabólica de fenil alanina. 
Así podemos tener: a la fenilcetonuria (por una mutación en el gen de fenil alanina hidroxilasa) a la tirosinemia 2 (para el gen que codifica para la tirosina 
aminotransferasa) tirosinemia 3, tirosinemia 1, alcaptonuria. 
La más frecuente de todas es la Fenilcetonuria: que es un trastorno autosómico recesivo en donde existe una mutación que anula o disminuye a la 
fenilalanina hidroxilasa, produciendo una acumulación en sangre de fenilalanina, lo cual resulta toxico para el sistema nervioso. Pueden metabolizarse a dos 
metabolitos que se eliminan por orina y por eso fenilcetonuria. Podemos tener fenilcetonuria clásica o hiperfenilalaninemia dependiendo de su 
concentración. 
 
Defecto en el metabolismo de las purinas: 
síndrome de Lesch-Nyhan: mutaciones que afectan la enzima HGPRT (hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa) es recesiva ligada al cromosoma X. 
Causa defectos motores, gota, cálculos renales, retraso mental. 
 
Enfermedades de acumulación lisosomal: 
Enfermedad de Tay Sachs: mutaciones en el gen de hexosaminidasa A, encargado de clivar el gangliosido M2, el cual al no poder ser clivado se acumula 
adentro de los lisosomas. 
Los pacientes con Tay Sachs son generalmente normales hasta los 3 a 6 meses de vida, y de ahí sufren deterioro neurológico que los conduce a la muerte 
entre los 2 a 4 años de edad. Autosómica recesiva, con heterogeneidad clínica, heterogeneidad alélica y heterogeneidad de locus. 
 
Enfermedades donde esta alterado el enlace o metabolismo de cofactores: 
Homocistinurias: mutaciones en el gen de citationina sintasa. Es autosómica recesiva. Clínica: luxación del cristalino, retraso mental, osteoporosis, huesos 
largos, tromboembolias. Por acumulación de homocisteina. 
 
Deficiencias en el inhibidor de una proteasa: 
Deficiencia de alfa 1 antitripsina: autosómico recesivo. Provoca enfermedad pulmonar obstructiva crónica y cirrosis hepática. El locus de esta proteína está 
en el cromosoma 14, y es secretada principalmente en el hígado. Inhibe a la elastasa a nivel pulmonar. 
Solo 10 o 12 de las variedades de alfa 1 antitripsina son causantes de esta enfermedad. Por su parte el cuadro de cirrosis se debe a una nueva propiedad 
de este mismo mutante que genera que precipiten y no pueda salir de los hepatocitos. 
 
Defecto en receptores de proteínas: 
Hipercolesterolemia familiar: de herencia autosómica dominante. Causada por la deficiencia del receptor de LDL, hipoproteinemia de tipo 2, aumento de 
LDL en plasma. Formación de ateromas, enfermedades cardiacas prematuras, xantomas, depósitos de colesterol alrededor de la córnea. 
Generalmente son mutaciones puntuales o pequeñas deleciones o inserciones. 
Tenemos mutaciones de clase 1 (síntesis), de clase 2 (transporte), clase 3 (unión del receptor y la lipoproteína), clase 4 (errores de mala localización), clase 5 
(errores a través de los cuales no puede existir una buena separación entre LDL y receptor), clase 6 (reciclado correctamente, pero falla el proceso de 
relocalización del receptor en la membrana). 
 
Defectos del transporte: 
Fibrosis quística: enfermedad autosómica recesiva más común. Mutaciones q afectan a un transportador de Cl, gen CFTR mutado. El gen presenta un 
tamaño muy grande y puede presentar más de 400 mutaciones diferentes: gran variabilidad clínica. Las mutaciones suelen dividirse en clases: la más 
común es AF 508. 
𝛼 𝛼/ 𝛼- NO PRESENTA CLÍNICA 𝛼-/-- HbH	𝛽₄ 
𝛼 𝛼/-- o 𝛼-/ 𝛼- TALASEMIA MENOR --/-- Hb BART	𝛾₄ (hydrops fetalis) 
 
El páncreas exógeno y los pulmones son los más afectados. Incrementos de Na y Cl en sudor. Espesas secreciones pulmonares, infecciones pulmonares 
recurrentes, EPOC, deficiencia pancreática, digestión anormal. Un porcentaje menor de pacientes presentan obstrucción del tracto genital. 
 
Trastornos de proteínas estructurales: 
Distrofia muscular de Duchenne: Mutación gen DMD en el cromosoma X. El músculo codifica para la proteína distrofina, mantiene la integridad de la 
membrana plasmática, unión sináptica. Deleciones en el extremo 5’ y en la región central. 
Los niños afectados son normales hasta los 2 años. Desarrollan debilidad muscular. Mueren por fallas respiratorias o cardiacas, coeficiente intelectual bajo. 
 
Trastornos neurodegenerativos: 
Enfermedad de Alzheimer: el fenotipo clínico es variable, e incluye deterioro progresivo de la memoria y de las principales funciones cognitivas, como el 
razonamiento, además de cambios en el comportamiento. Es por degeneración de las neuronas, en regiones específicas. 
Mutaciones dinámicas inestables: 
 
Trastornos de repeticiones de tripletes: 
Enfermedad de Huntington: autosómica dominante, degeneración del núcleo estriado, y de la 
corteza cerebral, anomalías motoras, cambio de personalidad. 
Síndrome de X frágil: Repeticiones CGG. El número normal es de 60, y acá presenta más de 200. Se 
produce por una metilación excesiva de citocinas. Cursa con Retraso mental. 
 
 
Trastornos multifactoriales o con herencia compleja 
Son el resultado de interacciones complejas entre factores de predisposición, incluido el genotipo en uno o varios loci, y diversos factores ambientales que 
desencadenan y/o incrementan y/o aceleran el proceso de la enfermedad. 
Genética de los trastornos con herencia compleja: dentro de los posibles rasgos heredados se debe hacer una distinción entre los cualitativos y los 
cuantitativos. 
Rasgo discreto o cualitativo: un rasgo de una enfermedad que puede estar presente o no. Fiebre ej 
Rasgos cuantitativos: características medibles (cantidades fisiológicas o bioquímicas: altura, presión arterial, niveles de colesterol) 
 
Análisis genético de los rasgos cualitativos: Agregación familiar: 
Una característica primaria de las enfermedades de herencia compleja es que los individuos afectados tienden a pertenecer a una misma familia 
(agregación familiar), pero, además de compartir genes, las familias suelen tener actividades culturales similares o iguales. 
Cuando dos individuos tienen el mismo trastorno se dice que son concordantes, cuando solo uno lo posee se dice que son discordantes. 
Concordantes: dos individuos tienen la enfermedad. 
Discordantes: solo uno está afectado. 
 
Riesgo relativo como medida de agregación familiar: 
Riesgo relativo (o lambda): prevalencia en parientes de una persona 
afectada/prevalencia en la población. Si este es igual a uno, significa que no tiene 
agregación familiar. 
Existe otro parámetro que se denomina heredabilidad (H2), que es el aporte 
genético a la variabilidad de los rasgos cuantitativos y se define como la fracción 
de la varianza fenotípica de un rasgo cuantitativo que es causada por genes. 
H2 = (varianza dicigóticos-varianza monocigoticos) / varianza dicigóticos 
(estudio en gemelos) 
La heredabilidad entonces varía entre 0 (cuando los genes no tienen implicancia y 
se debe más a los factores ambientales), y 1 (se debe más a factores genéticos). 
Los estudios que se hacen en gemelos sirven para determinar el efecto de los factores ambientales sobre dos genomas idénticos (monocigóticos). 
Existe otra manera de calcular la heredabilidad que es en base al índice de correlación R, que es una medida de correlación de un parámetro medido en 
diferentes sujetos de una familia. 
Se usa una ecuación en base al índice de correlación para el rasgo que se quiere determinar, calculado para gemelos monocigoticos y dicigóticos. 
H2= 2 x (r gemelos monocigoticos – r gemelos dicigóticos) 
Contribuciones relativas de los genes y del ambiente: otro método entonces que se puede utilizar para saber la relación entregenes y ambiente es el 
estudio de casos y controles; donde los casos son personas con la patología a evaluar y los controles personas sanas, “comparables” con las enfermas, 
debido a que comparten edad, trabajo, ambiente, etc. Se determinará la frecuencia de enfermedad en la familia de los casos, vs la frecuencia en la historia 
familiar de los controles. 
Otra manera es enfrentar vs controles que presentan otras patologías, y evaluando en estos la agregación familiar. Es importante la evaluación de la 
concordancia vs alejamiento de parentesco; y también, es importante la evaluación de miembros de la familia no emparentados genéticamente 
(adoptados) para saber si los factores ambientales tienen importancia. Casos en gemelos idénticos. 
Limitaciones en los estudios con gemelos: 
Mutaciones que se producen en el genoma luego de la escisión. 
Perfiles epigenéticos diferenciales (modificaciones covalentes del genoma, que van introduciendo cambios al genotipo como patrones de metilación) 
En el caso de las mujeres, puede haber diferentes patrones de inactivación del cromosoma X 
 
 
 
GWAS: genomic wide association studies. 
Son estudios donde se usan grupos grandes de personas con la enfermedad de interés 
(grupo caso) y sujetos de comparación (control). 
A diferencia de los otros estudios, los GWAS buscan asociaciones matemáticas con 
características fenotípicas y marcadores genéticos particulares. 
Por ejemplo, si se encuentra una asociación de un alelo dentro del grupo caso, puede deberse a alguna asociación con la enfermedad. 
Estas estudian los SNP con microarreglos o microchips para ver si tienen relación con la enfermedad. 
Limitaciones de GWAS: requieren un número muy grande de sujetos para los estudios, alto número de falsos positivos (SNPs que no tienen 
asociación con la enfermedad), en general no tienen en cuenta la interacción entre alelos, los consideran como individuales. 
Como resumen: las enfermedades de herencia compleja son trastornos NO monogenicos y NO presentan un modelo de herencia mendeliana. 
Presentan agregación familiar. 
La enfermedad es más frecuente en parientes cercanos al probando, y se hace cada vez menos frecuente en parientes más lejanos. Parientes que 
comparten el mismo genotipo pueden ser discordantes debido a los factores no genéticos. 
 
Base genética del cáncer 
Cáncer: es un término que describe las formas mas graves/severas de una neoplasia. 
Una neoplasia, se define como un proceso patológico caracterizado por una proliferación celular incontrolada que provoca la formación de un tumor, 
es decir, una masa de tejido que crece fuera de control, sobrepasando los límites de los tejidos normales. 
 
Se los puede clasificar en tumores benignos y malignos, tomando en cuenta cuatro criterios: 
1. Estado de diferenciación celular: los tumores benignos presentan diferenciación, siendo similares a las células que le dieron origen; mientras 
que los malignos no. 
2. Velocidad de crecimiento: rápidamente en los malignos. 
3. Grado de invasión local: los benignos forman masas de tejidos localizadas, formando un borde de tejido conectivo bordeándola. Los 
malignos invaden y destruyen a los tejidos que los rodean. 
4. Metástasis: característica de tumores malignos. Las mismas son implantes tumorales que no muestran continuidad con el tumor primario. 
Esta capacidad les permite entrar en vasos sanguíneos, linfáticos y cavidades corporales, y así diseminarse. Son capaces de lograrlo debido a que 
pueden romper la membrana basal, acceder a la luz de un vaso, y evadir el sistema inmune formando agregados con las plaquetas, los cuales 
eventualmente pueden alcanzar un tejido distante, perforando la membrana basal y realizando el camino inverso. 
 
Además, se los puede clasificar según: 
Tipos de cáncer: 
- Sarcomas 
- Carcinomas 
- Hematopoyéticos y linfoides 
 
Formas de presentación: 
- Esporádica 
- Familiar: existen antecedentes familiares, siendo este un síndrome hereditario. 
 
 
Si hablamos de la base genética del cáncer, debemos decir que el origen del mismo es monoclonal, debido a que nace de una sola célula, la cual 
adquiere una ventaja proliferativa con respecto a las que la rodean, formando la masa de tejido tumoral, que, si bien se originó de una sola célula, las 
células que la componen son heterogéneas entre sí debido a la acumulación de mutaciones. 
La progresión tumoral implica sucesivas etapas de mutación y selección natural 
 
Genes implicados en el cáncer: 
1. Protooncogenes (forma activa: oncogenes): los protooncogenes son genes que estimulan el crecimiento y la diferenciación celular normal; 
los 
oncogenes son su forma activa, los cuales codifican para proteínas (oncoproteínas) similares a las normales, pero que carecen de regulación. Esta 
“activación” se da por mutaciones de ganancia de función, en tan solo uno de los dos alelos del protooncogen. 
2. Genes supresores de tumor: son bloqueadores de formación de tumores, mediante la regulación del crecimiento celular. Las mutaciones 
que sufren, son de pérdida de función, las cuales deben darse en ambos alelos para que se genere la pérdida de los mismos. 
3. Genes que regulan la apoptosis: son tanto anti-apoptóticos (protooncogenes) o pro-apoptóticos. 
4. Genes que regulan la reparación del ADN dañado. 
5. Genes de inmortalidad celular: como es el caso de la telomerasa. 
6. miRNAs (oncomirs) 
 
1. Oncogenes: 
a. Factores de crecimiento: son proteínas que estimulan la proliferación de células normales. Sus genes pueden sufrir mutaciones de ganancia 
de función, convirtiéndose en oncogenes; aunque también es frecuente, que productos de otros oncogenes lleven a una producción 
excesiva de los mismos, como es el caso del TGF-α. 
b. Receptores de factores de crecimiento: son moléculas transmembrana, que presentan un ligando de unión extracelular, y un dominio 
intracitoplasmático con actividad tirosin-quinasa. 
Normalmente, sus productos activan vías de señalización de varios sustratos que, como su nombre dice, promueven el crecimiento y diferenciación, 
como es el caso de RET (proteína codificadora de tirosina quinasa) y MET (receptor del factor de crecimiento de hepatocitos). 
Las versiones oncogénicas promueven las vías de señalización / mitosis sin necesidad de unirse al factor de crecimiento correspondiente. 
 
Esto ocurre en la Neoplasia Endócrina Múltiple de tipo 2, en el caso de la mutación del gen RET; y en el caso del Carcinoma Papilar Renal Hereditario 
con el gen MET. 
También puede ocurrir que se de la sobreexpresión de formas normales de receptores de crecimiento, como consecuencia de la duplicación de su 
gen, por ejemplo. 
c. Proteínas de transducción de señales: el ejemplo que vamos a ver es el de la proteína RAS, debido a que se encuentra mutada en casi el 
20% de todos los tumores humanos. 
Esta desempeña un papel muy importante en la mitosis 
estimulada por factores de crecimiento. Las mismas 
presentan dos estados: 
- Inactivo o GDP 
- Activo o GTP 
La inactivación se da por la unión del ligando a su 
receptor, que promueve la fosforilación del GDP a GTP, 
y así activación de la vía. La misma proteína RAS 
presenta actividad GTPasa intrínseca, que le permite 
hidrolizar GTP a GDP y regresar a su estado inactivo. 
Las mutaciones con ganancia de función que sufren estos genes, generan la producción de una proteína RAS que logra enviar señales 
continuamente, aún en la ausencia de GTP. 
Otras mutaciones, producen una RAS que le es imposible hidrolizar el GTP, permaneciendo así activa constantemente. 
Existen otras proteínas tirosin-quinasa no asociadas a receptores, las cuales forman parte de vías de transducción de señales, como es el caso del 
protooncogén ABL1. 
El mismo se encuentra ubicado en el cromosoma 9, y cumple un rol fundamental en el desarrollo de la Leucemia Mieloide Crónica, y en algunas 
Leucemias Linfoblásticas Agudas. 
En estas leucemias, ocurre una translocación entre los cromosomas 9 (gen ABL) y 22 (gen BCR, que codifica una fosfoproteína),dando como 
resultado el Cromosoma Philadelphia, que comparte un gen híbrido compuesto por los dos antes mencionados. 
Este, codifica una proteína de fusión BCR-ABL1, que resulta ser una tirosin-quinasa citoplasmática, que se encarga de fosforilar constantemente 
sustratos que conducen al crecimiento y diferenciación celular. 
 
d. Factores de transcripción: son proteínas que se unen al ADN en lugares específicos, y de allí pueden estimular o inhibir la transcripción de genes 
adyacentes. Hablaremos en particular del gen MYC, que se encuentra ubicado en el cromosoma 8, y resulta fundamental en la patogenia del 
Linfoma de Burkitt. 
Este gen se activa rápidamente cuando las células en reposo reciben estímulos de proliferación, ya que transcribe genes implicados en proliferación, 
además de estimular la transcripción de la telomerasa. 
En el linfoma de Burkitt, en el 80% de los casos, se produce una translocación entre el cromosoma 8 (gen MYC) y el 14 (gen de la cadena pesada de la Ig). 
Por ende, quedarán así ambos sometidos al promotor de la cadena pesada de la Ig, aumentando la expresión de MYC, y estimulando este la proliferación 
descontrolada. 
Además de esta translocación, puede darse las translocaciones: t(8,22) y t(2,8), estando en los cromosomas 2 y 8 las cadenas livianas de las Ig; dando el 
mismo resultado. 
e. Ciclinas y quinasas dependiente de ciclinas (CDK): estas son responsables de lograr una transición mediada y regulada del ciclo celular. 
Estas proteínas se expresan constitutivamente durante el ciclo, pero de manera 
inactiva. 
Las ciclinas, que poseen la capacidad de activar a las CDK, se expresan en 
momentos específicos. Además, contamos con CKI (inhibidoras de CDK) que 
impiden el accionar de las mismas. 
Una de las transiciones mas importantes en el ciclo celular, es la de G1 a S, ya que 
una vez pasado este punto, la célula queda comprometida a terminar el resto. 
Así es que: en la primera mitad de G1, se generan ciclinas D, que se unen y 
activan a las CDK 4 y 6; en la segunda mitad de G1 sucede lo mismo, pero con 
la traducción de ciclinas E que activan a las CDK 2. 
La función de estas será de fosforilar al retinoblastoma (Rb), que normalmente se 
encuentra hipofosforilado secuestrando a la familia de factores de transcripción E2F. 
Una vez que esta es fosforilada, libera a E2F, y esta estimula genes para la 
transcripción de G1 a S, como los de la ADN polimerasa, entre otros. 
En muchos tumores se ha encontrado altas expresiones de ciclina D, o del CDK-4, dando aumento en la proliferación celular. 
 
f. Inhibidores de la apoptosis: al final 
Mecanismos por los cuales los protooncogenes pueden activarse a oncogenes: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Genes supresores de tumores 
a. Moléculas que regulan la transcripción y el 
ciclo celular (genes RB, TP53, BRCA1 y 
BRCA2): 
Retinoblastoma: 
Este sufre mutaciones de pérdidas de función en los dos alelos, 
dando lugar a tumores malignos de las células retinianas. 
A pesar de que los alelos que codifican genes supresores de 
tumores sean de carácter recesivo, es muy probable que en el 
caso del Retinoblastoma hereditario, el segundo alelo heredado 
sufra una mutación con pérdida de función; por ende, se dice que 
la predisposición a adquirir un tumor retiniano en estos casos es 
de carácter autosómico dominante. 
Los retinoblastomas esporádicos suelen ser unilaterales, únicos y a 
edades tardías, a diferencia del heredado que es lo contrario. 
La mutación del gen Rb afectado no tiene porque ser una “gran 
mutación”, con tan solo una metilación el gen se silencia y deja de 
expresarse generando la enfermedad; esto se denomina cambio 
epigenético. 
 
Proteína P53: proteína que tiene como función impedir la progresión de células genéticamente dañadas; por 
ende, impedir que las mutaciones “se fijen”. 
La misma se activa frente a señales que inducen lesiones en el ADN; esta entra al núcleo y actúa como factor 
de transcripción, induciendo la expresión de: 
- Inhibidores de las CDK (CKI), deteniendo el ciclo celular para intentar reparar el ADN dañado. Si la 
misma es satisfactoria, la misma P53 bloquea su acción; sin embargo, si no fue posible, continua con 
su acción. 
- Induce proteínas pro-apoptóticas. 
Algo mas del 50% de los tumores humanos contienen esta mutación. La misma puede ser esporádica o propia 
del síndrome de Li-Fraomeni, que heredan un alelo mutante de este gen. 
Cumple un roll fundamental en la radiación y la quimioterapia, debido a que estos tratamientos buscan dañar 
el ADN para así destruir las células, y así las células no neoplásicas, al tener activa la P53, tendrán mayores 
posibilidades de sobrevida. 
- BRCA1 y BRCA2: cumplen su función reparando el ADN frente a rupturas en su doble cadena, y se 
asocian a casos de cáncer de mama familiar, ya que aparecen en el 80% de ellos. 
 
 
b. Moléculas que regulan la transducción de señales (genes NF-1 y APC): 
NF-1: codifica la neurofibromina, proteína activadora de la actividad GTPasa de las 
proteínas RAS, y presenta mutación de ambos alelos en la Neurofibromatosis tipo 1. 
 
APC: codifica una proteína reguladora negativa de la proteína B-catenina; la misma 
presenta dos funciones: se une a moléculas de adhesión transmembrana como las 
cadherinas y el citoesqueleto de actina; y por otro lado actúa como factor de transcripción 
activando genes como MYC y otros que estimulan la proliferación y supervivencia celular. 
En la Poliposis Adenomatosis Familiar se obervan mutaciones de pérdida de función en 
este gen. 
 
c. Receptores de la superficie celular (receptores de factores inhibidores de crecimiento, cadherinas) 
 
Como por ejemplo el receptor de factores inhibidores de crecimiento, como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-B). La unión de este ligando 
a su receptor, estimula la síntesis de CKI, frenando el ciclo celular. 
En muchos cánceres se encontró mutación en este receptor. 
Las cadherinas son glucoproteínas que favorecen la adhesión celular, la perdida de las mismas favorecería el fenotipo maligno al permitir la invasión celular 
y las metástasis. 
 
 
- Mediadores de la apoptosis: al final. 
Mecanismos de inactivación de genes supresores de tumores: 
 
 
Se podría agregar la silenciación transcripcional por 
metilación excesiva del ADN 
 
 
 
 
 
 
Una característica de las zonas flanqueantes a los tumores, es la pérdida de la 
heterocigocidad, explicada nuevamente con el ejemplo del retinoblastoma. 
Esta imagen explica porque mecanismos se pierde el alelo sano en las formas 
hereditarias: 
Por ende, siempre que apreciamos la pérdida de heterocigocidad, debemos saber que 
estamos frente a un gen supresor de tumores. 
 
3. Vías apoptóticas: 
a. Vía extrínseca de muerte celular: 
La inhibición de esta vía se da a nivel de: 
- Receptores solubles que impiden que la señalización se propague. 
- Proteínas FLIP: tienen una estructura similar a la de la procaspasa 8, impidiendo que se active la misma. 
- Proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP): que se unen e inhiben a las caspasas ejecutoras. 
 
b. Vía intrínseca de muerte celular: 
Puntos de control: 
- A nivel de las proteínas antiapoptóticas BCL-2 y BCL-XL, que regularían la salida del citocromo C al citosol. 
- Proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) 
- Señales de sobrevida, como factores de crecimiento y citoquinas que activan la vía de PI3K / AKT, inhibiendo a la proteína proapoptótica BAD. 
 
Mecanismos tumorales de resistencia a la apoptosis 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4. Genes que regulan la reparación del ADN: 
- Síndrome de cáncer hereditario de colon sin poliposis (2-4%): dado por defectos en genes implicados en la corrección de emparejamientos 
erróneos de bases: MLH1, MSH2, PMSL1, PMSL2, MSH6. 
Dan inestabilidad de microsatélites, que se denomina error de replicación positivo. Se observa estudiando un polimorfismo microsatelital en el tejido 
tumoral, donde vemos la presencia de mas de dos alelos de este polimorfimsmo. 
- Xeroderma pigmentoso: