Clase 9 - Oncogenesis - Melissa

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Oncogénesis Viral
Interacción Virus-Célula
¿Cómo pueden los virus 
inducir oncogénesis?
A - Modificando la señal de transducción 
(activando la cascada mitogénica)
B - Bloqueando los reguladores negativos
del ciclo celular (genes supresores de 
tumores)
Transducción de Señales
1. Aumento de factores 
de crecimiento celular
2. Aumento del número 
receptores
3. Aumento señal de 
transducción
4. Aumento activación de 
la trascripción
Algunos 
factores que 
participan en 
la señalización
Regulación ciclo celular
A - Modificando la señal de 
transducción
1. Portando un v-oncogen (retrovirus 
transductores)
2. Al Intergrarse próximos a un c-oncogén
(retrovirus no transductores)
3. Transactivando genes que regulan el ciclo 
celular (retrovirus transactivadores)
Inducen oncogénesis modulando la 
cascada de señalización a través de 
distintos mecanismos: 
Retrovirus oncogénicos
promotor/enhancer 
fuerte
LTR también en 3’
Los retrovirus 
se integran al 
ADN celular
Retrovirus oncogénicos
1- Retrovirus transductores:
• Portan un oncogen que desregula el ciclo 
celular.
• Son altamente carcinogénicos en animales
• Transformanción aguda
• Muchos son defectivos en su replicación.
Retrovirus transductores
( Son retrovirus simples)
Virus sarcoma
de Rous
Virus Sarcoma
Felino
Virus sarcoma
Aviar 
Portan y expresan v-onc
Un ejemplo de diferencias entre 
un c-oncogen y un v-oncogen
Src codifica una tirosina kinasa (enzima que adhiere 
grupos fosfato a los residuos de tirosina de proteínas)
Cuando la tirosina 527 de la 
enzima c-Src es fosforilada, se 
inhibe su actividad.
deleción
La enzima c-Src tiene dos conformaciones 
posibles: ACTIVA e INACTIVA.
El pasaje de una conformación a otra está regulada 
por fosforilaciones que realizan kinasas celulares.
- Al fosforilarse la tirosina 416, la enzima pasa a su 
conformación ACTIVA.
- Al fosforilarse la tirosina 527, la enzima pasa a su 
conformación INACTIVA.
La enzima viral v-Src no puede adquirir su 
conformación INACTIVA porque tiene solo 
526 aa. Es decir, carece de la tirosina 527 y 
por lo tanto permanece siempre en su 
conformación ACTIVA.
2- Retrovirus no transductores
• Son retrovirus que no portan un oncogen.
• Se produce una activación por inserción: 
el LTR del virus estimula la transcripción de 
un gen celular debido a que se inserta 
dentro o próximo al mismo.
• Alteran la expresión o la actividad de 
proteínas celulares relacionadas con la 
transducción de la señal.
• Transformación lenta.
• Ejemplos: Virus leucosis aviar
Virus leucosis del ratón
Virus tumor mamario del ratón
Activación por inserción
• El PROMOTOR viral (LTR) gobierna la 
transcripción del c-onc. Como es un 
promotor fuerte, la expresión del oncogen 
celular está exacerbada.
• El ENHANCER viral (LTR) modula al 
promotor del c-onc. Esto conlleva a una 
transcripción exacerbada del c-onc.
Integración dentro de 
la región codificante 
de un proto-oncogen.
El promotor viral 
estimula su síntesis
Activación 
por inserción
La integración no altera 
el proto-oncogen pero 
la proximidad del 
enhancer viral estimula 
la trascripción
Virus Leucemia
felina
Virus sarcoma
Aviar 
Virus Leucosis
aviar
Desregulan c-onc
Virus de leucosis aviar- Alpharetrovirus
Tax
• transactiva proto-
oncogenes.
• Inhibe procesos de 
reparación del ADN
3. Retrovirus Transactivadores. Virus 
de Leucosis bovina
B - Bloqueando los reguladores 
negativos del ciclo celular 
(genes supresores de tumores)
• Proteína Retinoblastoma (pRb)
• p53
• Utilizado por adenovirus, polyoma y 
papillomavirus
Regulación celular de pRb: 
Si las condiciones son adecuadas se 
produce el pasaje de G1 a S
E2F = factor de transcripción de genes que codifican para 
proteínas y enzimas necesarias para la síntesis de ADN
Transcripción bloqueada Transcripción activa
Daño leve 
ADN
Detención 
ciclo celular
Reparación 
de ADN
Daño irreversible 
ADN
Apoptosis
Daño leve 
ADN
Detención 
ciclo celular
Control celular de integridad 
de ADN por p53
Regulación viral de pRb y p53
Prot. viral se une a pRb (no la fosforila), entonces 
E2F queda libre (Hay duplicación de ADN)
Prot. viral se une a p53 bloqueándola
División celular 
estimulada
ONCOGÉNESIS
Proteinas virales que 
regulan Rb y p53
Proteínas virales que 
estimulan división celular
• E1B de adenovirus
• LT de polyomavirus
• E6 de papillomavirus
Se unen a p53 y 
bloquean su actividad
• E1A de adenovirus
• LT de polyomavirus
• E7 de papillomavirus
Se unen a pRb
impidiendo que 
éste se una a E2F.
• Interacción de E7 con 
pRb
• E6 con p53
• E6 induce la activación 
de la telomerasa a nivel 
transcripcional
Poder transformante de papiloma de alto riesgo
Poder transformante de papiloma de alto riesgo
• Se interrumpe el ciclo viral
• No es un requisito para la transformacion, 80% 
carcinomas
• Regiones de microhomologia y rearreglos
Enfermedad de Marek. 
Gallid herpesvirus 2
Alphaherpesvirus.
Neurolinfomatosis
• Oncoproteína Meq
Transactiva y Desregula el 
ciclo
• VP22 (tegumento) 
latencia y daño ADN
Conclusiones
Virus DNA
• Oncoproteínas suprimen los controles de la división
• Transactivación (Meq)
Retrovirus
• Transductores: v-onc “simula” el estimulo de los factores 
mitogenicos
• No-transductores: LTR viral se apropia del control del 
proto-oncogen
La oncogénesis surge como una consecuencia de 
la desregulación, no es un fin en si mismo
• Transactivador: trans-activa genes implicados en la 
cascada mitogénica
Bibliografia:
• Fenner’s Veterinary Virology
Fourth Edition, Parte I Cap 3.
• http://viralzone.expasy.org/