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Agentes antiespásticos para la esclerosis múltiple
Shakespeare DT, Boggild M, Young C
Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2
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ÍNDICE DE MATERIAS
RESUMEN...................................................................................................................................................................1
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2
ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2
OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................2
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3
MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................3
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................3
CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................4
RESULTADOS.............................................................................................................................................................6
DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................8
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................9
AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................9
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................9
FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................9
REFERENCIAS.........................................................................................................................................................10
TABLAS......................................................................................................................................................................17
Characteristics of included studies.....................................................................................................................17
Characteristics of excluded studies....................................................................................................................25
CARÁTULA................................................................................................................................................................29
Agentes antiespásticos para la esclerosis múltiple i
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Agentes antiespásticos para la esclerosis múltiple
Shakespeare DT, Boggild M, Young C
Esta revisión debería citarse como:
Shakespeare DT, Boggild M, Young C. Agentes antiespásticos para la esclerosis múltiple (Revisión Cochrane traducida). En: La
Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.
(Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Fecha de la modificación más reciente: 29 de junio de 2000
Fecha de la modificación significativa más reciente: 14 de julio de 2003
RESUMEN
Antecedentes
La espasticidad es un problema frecuente en los pacientes con esclerosis múltiple (EM), que causa dolor, espasmos, déficits
funcionales y dificultades en el cuidado de enfermería. Existen diversos medicamentos, administrados por vía oral y parenteral,
disponibles para su tratamiento.
Objetivos
Evaluar la eficacia y la tolerancia absolutas y comparativas de los agentes antiespásticos en los pacientes con esclerosis múltiple
(EM).
Estrategia de búsqueda
Se hicieron búsquedas (a junio de 2003) en el Grupo Cochrane de Esclerosis Múltiple (Cochrane Multiple Sclerosis Group), en
el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL, Número 2, 2003), en MEDLINE (enero de 1966 a junio de
2003), en EMBASE (enero de 1988 a junio de 2003), en bibliografías de artículos pertinentes, por comunicación personal,
búsquedas manuales de revistas pertinentes e información de las empresas de fármacos.
Criterios de selección
Ensayos controlados aleatorios doble ciego (controlados con placebo o estudios comparativos), de por lo menos siete días de
duración.
Recopilación y análisis de datos
Dos revisores independientes obtuvieron los datos y resumieron los hallazgos de los ensayos. Los datos faltantes se obtuvieron
por correspondencia con los investigadores principales. No se realizó un metanálisis debido a que las medidas de resultado eran
inadecuadas y a que los estudios revisados presentaban problemas metodológicos.
Resultados principales
Veintiséis estudios controlados por placebo (con baclofeno, dantroleno, tizanidina, toxina botulínica, vigabatrina, prazepam,
treonina y cannabinoides) y trece estudios comparativos cumplieron los criterios de selección y se incluyeron en la presente
revisión. Solamente 15 de estos estudios usaron la escala de Ashworth, de los cuales, sólo tres de los ocho ensayos controlados
con placebo y ninguno de los siete ensayos comparativos mostraron una diferencia estadísticamente significativa entre los fármacos
de prueba. Los espasmos y demás síntomas, así como la impresión general del estado del paciente, se evaluaron sólo mediante
el uso de puntuaciones no validadas y los resultados de las evaluaciones funcionales no fueron concluyentes.
Conclusiones de los autores
La eficacia y la tolerancia absolutas y comparativas de los agentes antiespásticos en la esclerosis múltiple cuentan con escasa
documentación y no se pueden hacer recomendaciones para guiar su indicación. Debe alcanzarse una mejor comprensión de los
fundamentos del tratamiento y de las manifestaciones del síndrome de la neurona motora superior y deben desarrollarse medidas
de la espasticidad sensibles y validadas.
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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS
Se necesitan más investigaciones de los efectos de los agentes antiespásticos en las personas con esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica delsistema nervioso que afecta a los adultos jóvenes y de mediana edad.
La espasticidad, un problema frecuente en las personas con EM, es un trastorno del movimiento voluntario causado por daños al
sistema nervioso central. La principal señal es la resistencia al movimiento pasivo de una extremidad, pero otros síntomas asociados
(dolor, espasmos, pérdida de función) afectan la calidad de vida de las personas más directamente.
Existen muchos fármacos antiespásticos, pero la revisión de los ensayos encontró que no hay suficientes pruebas para comparar
su efectividad.
Se necesita investigación adicional.
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ANTECEDENTES
La espasticidad, definida como "un trastorno motor
caracterizado por un incremento, dependiente de la velocidad,
de los reflejos de extensión tónicos (tono muscular), con reflejos
tendinosos exagerados, que resulta de la hiperexcitabilidad del
reflejo de extensión, como un componente del síndrome de la
neurona motora superior" (Lance 1980), constituye un problema
importante para alrededor del 60% de los pacientes con EM
(Smith(2) 1991). Reduce la movilidad, hace que el
desplazamiento sea más difícil, se asocia a espasmos musculares
dolorosos y a debilidad, y predispone al desarrollo de
contracturas.
Algunos fármacos como baclofeno, diazepam, dantroleno y
tizanidina han sido usados frecuentemente con la intención de
reducir la espasticidad; también se ha informado que muchos
otros tienen algún efecto contra la espasticidad. Todos ellos
tienen diferentes mecanismos de acción y diferentes perfiles de
efectos secundarios que pueden limitar su utilidad. Así, es
importante documentar la eficacia y la tolerancia de estos
agentes para poder guiar racionalmente su indicación y para
sugerir el rumbo que pueden tomar las investigaciones futuras
sobre el manejo de este problema, generalmente difícil.
El único método ampliamente utilizado para evaluar el grado
de la espasticidad es la evaluación clínica, mediante la escala
ordinal de Ashworth (Ashworth 1964, Wade 1992), que asigna
puntuaciones de 1 a 4 según la dificultad de movilizar
pasivamente la extremidad de un paciente en estado de
relajación. No obstante, éste no distingue si las causas de
resistencia al movimiento dependen o no de los reflejos (Perry
1993) y no tiene una clara relación con la deficiencia funcional
(que claramente puede estar afectada por muchos otros factores),
o con la aparición de espasmos musculares dolorosos.
Adicionalmente, la función puede estar ayudada en cierta
medida por la espasticidad (por ejemplo, la marcha puede ser
posible a pesar de la debilidad de las piernas si la espasticidad
ayuda a mantener la postura en contra de la gravedad). Así, se
necesitan varias medidas de resultado para evaluar el efecto de
la espasticidad sobre un paciente (y por ende el papel de los
tratamientos antiespásticos).
OBJETIVOS
El objetivo de la presente revisión fue evaluar la eficacia y la
tolerancia absolutas y comparativas de los agentes antiespásticos
en los pacientes con EM.
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS
ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios
Se analizaron los ensayos controlados aleatorios doble ciego
(ECA) con tratamientos de más de siete días de duración, que
estaban controlados con placebo o que comparaban dos o más
agentes. Se excluyeron los ensayos cuasialeatorios, no aleatorios
y sin cegamiento. Los ensayos cruzados (cross-over) se
incluyeron y se estableció contacto con los autores para obtener
información sobre los resultados de cada uno de los períodos
del estudio.
Tipos de participantes
Se incluyeron a los pacientes con un diagnóstico de EM definido
clínicamente (Poser 1983), en cualquier etapa de su enfermedad
y con espasticidad de cualquier grado. Se excluyeron a los
pacientes que se encontraban dentro del primer mes de una
recidiva. Se excluyeron los estudios que incluían a pacientes
con otros diagnósticos, a no ser que se pudiera obtener
información individual sobre los pacientes con EM de los
resultados publicados o a través del contacto con los autores.
Tipos de intervención
Los tratamientos con fármacos revisados fueron: baclofeno
(administrado por vía oral o intratecal), diazepam, dantroleno,
tizanidina, treonina, clonidina, 3,4-diaminopiridina,
ciproheptadina, progabide, gabapentina, vigabatrina,
oxcarbazepina, ketazolam y toxina botulínica y cannabinoides.
Se buscaron pruebas que sirvieran para controlar otros factores
que pueden afectar a la espasticidad, incluyendo el uso de otros
fármacos (en particular, benzodiacepinas, agentes antipsicóticos
y antidepresivos), regímenes de fisioterapia, el estado de ánimo
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de los pacientes, enfermedades intercurrentes y otras
enfermedades.
Tipos de medidas de resultado
(1) Escala de Ashworth (evaluada a doble ciego)
(2) evaluación funcional [mediante la escala ampliada del estado
de discapacidad de Kurtzke, (EDSS, por su sigla en inglés)]
(Kurtzke 1983)
(3) el estado funcional y el recuento de la frecuencia de
espasmos musculares, informados por el paciente
(4) informes de efectos secundarios
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA
IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo
Cochrane de Esclerosis Múltiple (Cochrane Multiple Sclerosis
Group) (junio 2003)
Se identificaron ensayos relevantes mediante búsquedas en las
siguientes bases de datos:
(1) El Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados
(CENTRAL, número 2, 2003), MEDLINE (de 1966 a junio de
2003) con la estrategia de búsqueda para los ensayos controlados
aleatorios de Dickersin y Larson (Dickersin 1995), mediante
la búsqueda de "spasticity" y "multiple sclerosis", EMBASE
(de 1988 a junio de 2003) con una estrategia similar a la
mencionada para MEDLINE.
(2) Listas de referencias de las revisiones publicadas sobre el
control de los síntomas en la esclerosis múltiple y de los ECA
identificados.
(3) Comunicación personal con los primeros autores de los
ensayos o de revisiones pertinentes, y con otros expertos en
esclerosis múltiple.
(4) Fabricantes de baclofeno (Novartis), dantroleno (Procter
and Gamble), tizanidina (Athena), gabapentina (Parke-Davis
Medical), vigabatrina (Hoechst Marion Roussel), toxina
botulínica (Allergan & Ipsen) y de cualquier otro fármaco
identificado en los ECA pertinentes.
(5) Búsquedas manuales en las siguientes revistas: Multiple
Sclerosis, Archives of Physical Medicine and Rehabilitation.
Se identificaron ensayos no publicados mediante las estrategias
3 y 4 anteriormente señaladas.
MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Dos revisores independientes examinaron los títulos y los
resúmenes de los artículos, identificados por medio de las
estrategias anteriores, para identificar los estudios que cumplían
los criterios de inclusión previamente definidos. El acuerdo fue
alcanzado por consenso después de evaluar el texto completo
del trabajo y de establecer contacto con los autores, cuando fue
necesario, para obtener información adicional. Luego, dos
revisores de forma independiente resumieron las características
de los pacientes y de los estudios (incluyendo los regímenes de
dosis, la duración del ensayo y las medidas de resultado
utilizadas) y los resultados (como se definió anteriormente).
Los resultados finales se alcanzaron por consenso.
Se evaluó la calidad metodológica de los estudios con especial
atención a: si los pacientes estaban realmente asignados al azar
a los grupos de estudio; si los pacientes, el equipo de asistencia
sanitaria y los evaluadores de la espasticidad estaban realmente
cegados al tratamiento asignado; si los grupos eran realmente
idénticos en cuanto a la etapa de la enfermedad y el nivel de la
espasticidad antes de iniciar el tratamiento, el progreso de la
enfermedad durante el ensayo (p.ej. número de recidivas), otros
tratamientos farmacológicos concomitantes, empleo de
tratamientos sin fármacos para la espasticidad (p.ej. regímenes
de fisioterapia), evaluación de laespasticidad y efectos
secundarios.
El análisis de los resultados se realizó sobre la base de análisis
del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). La
primera tarea de la revisión fue la de resumir las pruebas de la
eficacia y la tolerancia de los distintos regímenes de tratamiento,
con documentación del cambio en las puntuaciones de la escala
de Ashworth, la escala EDSS, el recuento de la frecuencia de
los espasmos musculares y los informes sobre los efectos
secundarios en los grupos de estudio. Se planearon análisis de
heterogeneidad para comparar los log-odds-ratios de las
puntuaciones de las escalas de Ashworth y EDSS, calculados
de acuerdo con un modelo de odds proporcional (Whitehead
1994).
Se planeó intentar llevar a cabo un metanálisis de los resultados
de la escala de Ashworth. Como se trata de una escala ordinal,
se pensó que lo más apropiado era analizar los datos de los
pacientes individuales con un modelo de odds proporcional
(Whitehead 1994), antes que simplemente hacer el análisis
como si fuera una escala continua. Se planearon análisis de
sensibilidad para investigar el efecto de la calidad metodológica
y de la gravedad de la espasticidad sobre los resultados de los
ensayos. Los resultados de los diferentes períodos de los ensayos
cruzados (cross-over) fueron incluidos aparte si estaban
disponibles. Se planearon análisis de heterogeneidad para
investigar el efecto de excluir a todos los períodos de
tratamiento salvo el primer período de cada estudio cruzado
(cross-over).
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
Treinta y nueve de los 169 estudios identificados cumplían los
criterios de inclusión (ensayos controlados aleatorios doble
ciego de al menos siete días de duración).
1. baclofeno oral versus placebo
Se revisaron cinco estudios cruzados (cross-over) (Basmajian
1974, Basmajian 1975, Feldman 1978, Sawa 1979, Brar 1991)
y un estudio de grupos paralelos (Sachais 1977). Los resultados
del estudio informado en Basmajian 1975 incluían a pacientes
de estudios anteriores informados en Basmajian 1974, ya que
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los dos estudios utilizaron idéntica metodología. Se utilizaron
diferentes dosis diarias de baclofeno: tres estudios utilizaron
de 60 a 80 mg de baclofeno, Brar 1991 utilizó 20 mg, y
(Basmajian 1974, Basmajian 1975) tituló la dosis de acuerdo
con el efecto (pero no se informó sobre las dosis finales que se
utilizaron). Brar 1991 comparó los efectos del baclofeno y del
placebo con y sin un programa estandarizado de ejercicios de
estiramiento. Solamente Brar 1991 informó sobre el uso de la
escala de Ashworth.
2. Dantroleno versus placebo
Se revisaron tres ensayos cruzados (cross-over) (Gelenberg
1973, Sheplan 1975, Luisto 1982) y un ensayo de grupos
paralelos (Tolosa 1975). Ningún estudio informó haber usado
la escala de Ashworth.
3. Tizanidina v. placebo
Se revisaron tres ensayos de grupos paralelos (Lapierre 1987,
Smith 1994, UKTTG 1994) que utilizaron hasta 36 mg de
tizanidina, pero solamente dos de ellos informaron sobre el uso
de la escala de Ashworth (Smith 1994, UKTTG 1994). No se
ha podido obtener detalles adicionales sobre dos estudios no
publicados (DS0502 1994, AN021-001 '94) described in
Wallace 1994.
4. toxina botulínica versus placebo
Se identificaron tres estudios que evaluaron el uso de la toxina
botulínica (TB) (Snow 1990, Grazko 1995, Hyman 2000). Dos
de ellos (Snow 1990, Hyman 2000) evaluaron a pacientes con
espasticidad del aductor del muslo y uno (Grazko 1995) evaluó
cuatro pacientes con espasticidad de la parte inferior de la pierna
y un paciente con espasticidad de la parte superior de la pierna.
Hyman 2000 informó un estudio con rango de dosis, que
comparó 500, 1000 y 1500 unidades de Dysport con placebo.
5. Vigabatrina versus placebo
Se identificaron dos ensayos cruzados (cross-over) no
publicados (Tell 1981, Joder-Ohlenbusch '84) que utilizaron
de 2 g a 3 g diarios de vigabatrina. Sólo Joder-Ohlenbusch '84
utilizó la escala Ashworth.
6. Cannabinoides versus placebo
Killestein 2002 informó un estudio cruzado (cross-over) que
comparaba los efectos de delta9-tetrahidrocannabinol (THC),
o extracto de planta C. sativa (que contiene una concentración
similar de THC) con placebo. Wade 2003 informó un estudio
cruzado (cross-over) de cuatro vías, que comparaba THC con
cannabidiol (CBD), una mezcla 1:1 de THC:CBD y placebo.
Ambos estudios informaron evaluaciones con la escala de
Ashworth.
7.Otros fármacos evaluados mediante ensayos controlados con
placebo
Se identificaron un estudio cruzado (cross-over) para prazepam
(Levine(1) 1969), tres para progabide (Mondrup 1984, Bovier
1985, Rudick 1987), uno para broliteno (Perkin 1976), y uno
que evaluaba L-treonina (Hauser 1992). Los ensayos sobre
progabide y broliteno fueron omitidos de la revisión, ya que
estos fármacos no se utilizan en la terapéutica debido a su
toxicidad. Sólo Hauser 1992 informó sobre el uso de la escala
de Ashworth.
8. Comparación de baclofeno y tizanidina
Se revisaron seis estudios de grupos paralelos (Chrzanowski
1981, Smolenski 1981, Wuthrich 1981, Stien 1987, Eyssette
1988, Pellkofer 1989) y un estudio cruzado (cross-over) (Bass
1988), que usaron dosis de baclofeno de hasta 90 mg y
tizanidina hasta 36 mg. Pellkofer 1989 también incluyó un
grupo tratado con tetrazepam. Sólo Smolenski 1981, Stien 1987
y Pellkofer 1989 informaron sobre el uso de la escala de
Ashworth. Chrzanowski 1981 & Wuthrich 1981 según el
informe de Wallace 1994 utilizaron la escala pero en los
informes de las investigaciones no publicadas solamente se
presentan los cambios en el grado de la espasticidad. No ha
sido posible obtener detalles adicionales sobre un estudio no
publicado (Wickstrom 1987).
9. Otros estudios comparativos
From 1975 presentó un estudio cruzado (cross-over) que
comparaba baclofeno (30 a120 mg, promedio 61,2 mg) con
diazepam (10 a 40 mg, promedio 26,8 mg). Schmidt 1975
informó sobre un estudio cruzado (cross-over) de cuatro vías
que comparaba dosis altas y bajas de diazepam (8 mg y 20 mg
respectivamente) con dosis altas y bajas de dantroleno (100 mg
y 300 mg respectivamente). Basmajian 1984 y Basmajian 1986
describieron dos estudios cruzados (cross-over) que comparaban
las dos benzodiacepinas, ketazolam y diazepam. Rinne 1980
describió tres ensayos comparativos, pero sólo uno limitado a
pacientes con EM: un estudio de grupos paralelos en el que se
comparaba tizanidina (máximo 18 mg) con diazepam (22,5 mg)
en 30 pacientes. Jellinger 1983 informó sobre un estudio
cruzado (cross-over) que comparaba tizanidina con diazepam.
Sólo From 1975 y Rinne 1980 informaron sobre el uso de la
escala de Ashworth.
CALIDAD METODOLÓGICA
1. Baclofeno oral versus placebo
Sólo Brar 1991 seleccionó pacientes con EM clínicamente bien
definida y ninguno de los ensayos describió el método de
asignación al azar utilizado. Sawa 1979 también incluyó
pacientes con mielopatía crónica, que supuso que era EM. La
mayoría excluía a pacientes con enfermedades con factores de
confusión, pero Sachais 1977 incluyó a pacientes cuya
espasticidad había tenido variaciones en el mes previo al ensayo.
Todos los ensayos cruzados (cross-over), excepto el de Brar
1991, incluían un período de lavado entre los brazos del ensayo,
pero solamente Basmajian 1974, Feldman 1978 y Brar 1991
presentaron intentos de estandarizar la evaluación de la
espasticidad. Sólo Brar 1991 empleó medidas de resultado
validadas [puntuación de Ashworth, dinamómetro isoquinético
Cybex (Bohannon 1987), y un cuestionario para la evaluación
subjetiva del estado funcional, adaptado del Registro Mínimo
de Discapacidad para la EM (Haber 1985], pero sólo se
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informaron los resultados de los 30 pacientes que completaron
el estudio de los 38 originales y esto únicamente en forma de
resumen.Feldman 1978 utilizó una puntuación de espasmo no
validada y una puntuación de resistencia a los movimientos
pasivos que es similar pero no idéntica a la escala de Ashworth
y los resultados se tabularon solamente para aquellos que
presentaron mejoría en la puntuación; los resultados sólo se
informaron para los 23 pacientes que completaron el ensayo de
un total de 33.
2. Dantroleno versus placebo
Ninguno de los ensayos informó sobre los criterios diagnósticos
ni el método de asignación al azar utilizado. Sólo Sheplan 1975
presenta algunos intentos para estandarizar las condiciones de
evaluación, pero ninguno de los ensayos utilizó medidas de
resultado validadas. Luisto 1982 incluyó 3 pacientes con EM
y proporcionó algunos datos de pacientes individuales cuando
se le solicitó; el cegamiento se vio afectado porque el dantroleno
produce cambios en el color de la orina.
3. Tizanidina v. placebo
Sólo UKTTG 1994 informó sobre los criterios diagnósticos
utilizados; ninguno de los tres ensayos describió el método de
asignación al azar. Todos los ensayos excluyeron a los pacientes
con enfermedades con factores de confusión y antes del inicio
de los ensayos se suspendió el uso de otra medicación que
pudiera afectar el tono muscular. En UKTTG 1994, el
cegamiento puede haberse visto afectado porque el mismo
médico actuaba como evaluador y hacía las indicaciones durante
la fase de titulación en algunos centros. Smith 1994 intentó
estandarizar las condiciones de evaluación. En Smith 1994 y
en UKTTG 1994 los números significativos no completaron
todo el protocolo (Smith 1994: 37 pacientes se excluyeron del
análisis y 76/111 en el grupo de tizanidina y 83/109 en el grupo
placebo completaron el estudio; UKTTG 1994: 155 de los 187
pacientes reclutados completaron el estudio con pocas
violaciones al protocolo (cumplimiento del medicamento >
75% y concurrencia a cinco de las ocho evaluaciones: 75/94
del grupo de tizanidina y 80/93 del grupo placebo), pero
solamente 70 (29 tizanidina, 41 placebo) cumplieron el
protocolo del estudio en su totalidad.
En UKTTG 1994, se calculó una puntuación de "Ashworth"
compuesta mediante la combinación de los resultados de las
evaluaciones de 10 grupos musculares de cada lado (es decir,
la puntuación máxima posible para un paciente cuadripléjico
fue 80, para uno hemipléjico fue 40 y para uno parapléjico fue
32: no se informan los patrones de espasticidad en los dos
grupos, aunque se expresó que el nivel general de espasticidad
en ambos grupos fue similar). El promedio del grupo de la
puntuación compuesta de Ashworth fue calculado en cada visita
para cada grupo y comparado con el promedio de los valores
iniciales. Se realizaron análisis estadísticos múltiples sobre las
diversas medidas de resultado, pero no fueron corregidos para
las comparaciones múltiples. Smith 1994 informa menos
detalles de la evaluación con la escala de Ashworth, pero parece
haber utilizado un método similar. Lapierre 1987 no utilizó la
escala de Ashworth.
4. Toxina botulínica (TB) versus placebo
En Grazko 1995, el método de asignación al azar no está
descrito y la dosis de toxina botulínica (TB) se determinó de
acuerdo con el tamaño del músculo. No se describe el método
de evaluación de las puntuaciones de los espasmos.
Hyman 2000 no presentó el método de asignación al azar
utilizado. Se excluyeron a los pacientes con el muslo
inmovilizado debido a contracturas establecidas, a quienes
habían sufrido una recidiva reciente y a quienes habían tomado
medicación antiespástica intratecal o focal recientemente. Los
grupos fueron ordenados en pares por edad, peso, duración de
la EM, grado de espasticidad y la escala EDSS, pero una
cantidad menor de pacientes del grupo placebo recibían agentes
antiespásticos o analgésicos simultáneamente. Los pacientes
continuaron recibiendo la fisioterapia regular y otros
medicamentos antiespásticos concomitantes, a un nivel
constante a lo largo del estudio. Se informó una puntuación de
la espasticidad total (producto de una escala de Ashworth
modificada y la frecuencia de los espasmos) que había sido
validada parcialmente en Snow 1990 a continuación.
Snow 1990 utilizó una tabla de números aleatorios para asignar
el orden de los tratamientos y escalas de calificación que habían
sido validadas sólo parcialmente (para la fiabilidad entre los
revisores, pero no para la fiabilidad o la variabilidad entre los
revisores en el tiempo). La escala de tono muscular utilizada
estaba basada en la escala de Ashworth, pero no era idéntica a
ésta. Los pacientes tenían una espasticidad estable y no estaban
recibiendo ningún otro medicamento antiespástico. Los
resultados que se presentan muestran los cambios en las escalas
de calificación a partir del comienzo de ese brazo del ensayo,
pero no se informa el punto de inicio absoluto de cada brazo.
Uno de los pacientes del grupo tratado con placebo fue retirado
del ensayo después de la primera inyección dado que desarrolló
una hemiparesia izquierda.
5. Vigabatrina versus placebo
Ninguno de los dos estudios describió los criterios diagnósticos
ni los métodos de asignación al azar utilizados. Sólo
Joder-Ohlenbusch '84 informó sobre la eliminación de los
factores de confusión (otros medicamentos antiespásticos o
fisioterapia) y ninguno de los ensayos hizo referencia a intentos
para estandarizar las condiciones de evaluación. Ambos ensayos
utilizaron escalas de espasmos no validadas y sólo
Joder-Ohlenbusch '84 informó sobre el uso de la escala de
Ashworth.
6. Cannabinoides versus placebo
Killestein 2002 excluyó a los pacientes que habían tenido una
recidiva reciente, exposición a esteroides o cannabinoides, pero
no informó sobre el uso de otra medicación antiespástica o
tratamiento de fisioterapia. No se informó el método de
asignación al azar utilizado y el cegamiento probablemente
estuvo comprometido, ya que los pacientes (pero no los médicos
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a cargo de la evaluación) en general adivinaban correctamente
a cuál tratamiento estaban asignados. Los medidas de resultado
utilizadas incluyeron la escala de Ashworth promedio, las
escalas EDSS y analógica visual.
Wade 2003 incluyó a pacientes con síntomas neurogénicos
intratables (incluyendo la espasticidad), que no responden a las
medicaciones estándar y de síntomas estables, pero no informó
sobre ningún criterio fijo de estabilidad inicial. Es probable que
el cegamiento haya estado comprometido, ya que los pacientes
debieron utilizar una identificación visible de cannabinoides
antes de comenzar el estudio por razones de seguridad. Se
describió el uso de medicación de rescate, pero no hubo ningún
tratamiento de fisioterapia concomitante. Se les permitió a los
pacientes titular la dosis más efectiva durante la primera semana
de cada período de dos semanas, pero no hubo período de lavado
entre los períodos de tratamiento. Los medidas de resultados
utilizadas incluían la escala de Ashworth promedio, las escalas
analógicas visuales autocalificadas (reunidas entre los días ocho
a 14 de cada período de dos semanas) y una evaluación de los
síntomas numérica de cada investigador realizada cada dos
semanas.
7. Otros fármacos evaluados que utilizaron ensayos controlados
con placebo
Hauser 1992 seleccionó a pacientes con EM definida
clínicamente, que habían estado estables al menos durante un
año. Se excluyeron a los pacientes con enfermedades articulares
que pudieran impedir la evaluación, a los que requerían el uso
de medicamentos psicotrópicos y a los que hubieran recibido
tratamiento contra la espasticidad en el mes previo o agentes
quimioterapéuticos en los seis meses anteriores. La asignación
al azar se controló con un servicio de farmacia. Los
movimientos utilizados para evaluar la escala de Ashworth no
fueron descritos y los resultados sólo se presentaron como la
media y el error estándar de la media (SEM) de cada grupo.
Los resultados de otros parámetros sólo seinformaron en su
aspecto cualitativo. No se evaluarán los detalles de este ensayo.
8. Comparación entre baclofeno y tizanidina
Sólo Bass 1988 informó sobre los criterios diagnósticos
empleados y Pellkofer 1989 informó sobre el método de
asignación al azar utilizado (minimización). Smolenski 1981
permitió que los pacientes continuaran recibiendo regularmente
medicamentos hipnóticos o psicotrópicos durante el ensayo,
pero los otros ensayos retiraron los tratamientos con factores
de confusión. Sólo se informaron intentos de estandarizar las
condiciones de evaluación en Bass 1988. Chrzanowski 1981
and Wuthrich 1981 en adelante no serán descritos, ya que no
brindaron detalles de sus métodos de evaluación de la
espasticidad, de los espasmos, los clonus y del estado funcional,
y Chrzanowski 1981 no informó sobre las dosis finales de los
fármacos utilizados. En los ensayos incluidos sólo se informaron
medidas no validadas de la fuerza muscular.
9. Otras comparaciones
Ningún ensayo informó sobre los criterios diagnósticos o los
métodos de asignación al azar empleados. Solamente los
estudios que compararon ketazolam con diazepam de Basmajian
1984 y Basmajian 1986 realizaron intentos de estandarizar las
condiciones del examen.
RESULTADOS
No se intentó realizar un metanálisis debido a las dudas acerca
de la validez de la escala de Ashworth (Pandyan 1999), a las
diferencias en la forma de evaluar dicha escala y a la
imposibilidad de obtener los resultados de los diferentes
períodos de tratamiento de los ensayos cruzados (cross-over).
En ningún ensayo se informó sobre el uso de una puntuación
de espasmos validada. A continuación se presenta un resumen
de los hallazgos de los ensayos.
1. Baclofeno oral versus placebo
Brar 1991 informó una mejoría significativa, en comparación
con el placebo, en el ángulo de flexión y en el estado funcional
subjetivo informado por los pacientes tratados con baclofeno
solo o en combinación con ejercicios de estiramiento; sin
embargo, no hubo beneficios adicionales cuando realizaron los
ejercicios solos. Un número significativamente mayor de
pacientes, que recibieron el baclofeno combinado con ejercicios,
mejoró su puntuación en la escala de Ashworth en comparación
con el placebo.
Feldman 1978 presentó solamente el número de pacientes que
mejoró con cada tratamiento. Se sugiere una mejoría
significativamente mayor en la amplitud de movimiento pasivos,
en los espasmos dolorosos y en el clonus para los pacientes que
recibieron baclofeno.
2. Dantroleno versus placebo
No se pudo llegar a ninguna conclusión sobre la eficacia ya que
no se utilizaron medidas de resultado validadas.
3. Tizanidina v. placebo
Smith 1994 presentó las puntuaciones de Ashworth como los
cambios a partir de los valores iniciales en las puntuaciones
totales para las cuatro extremidades y para las extremidades
inferiores solamente (ya que pocos pacientes notaron
espasticidad en las extremidades superiores), y como el
porcentaje de pacientes que mejoró sus puntuaciones totales en
la escala de Ashworth; no se observaron diferencias
significativas para los grupos tratados con tizanidina o placebo
en cualquiera de los parámetros y se observó una gran respuesta
al placebo. Se encontró que los cambios, a partir de los valores
iniciales en el total de espasmos y en las puntuaciones del
clonus, no se distribuyeron normalmente, y sólo se pudo
observar el efecto significativamente mayor de la tizanidina
después de la transformación de las puntuaciones brutas a tasas
de respuesta y la actividad de estadísticas no paramétricas en
los valores promedio (análisis post hoc). No se observaron
diferencias estadísticamente significativas en los puntos finales
secundarios (incluyendo la fuerza muscular), excepto una mejor
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eficacia global y en la puntuación de la tolerancia (con una
escala analógica de 11,5 cm) con la tizanidina. Se informó un
gran número de eventos adversos (61% en el grupo tratado con
placebo y 91% en el grupo tratado con tizanidina). Catorce
pacientes interrumpieron la tizanidina a causa de efectos
secundarios (cf. seis de placebo): cuatro por sequedad bucal
(dos en el grupo placebo), cuatro por somnolencia, tres por
mareos (uno en el grupo placebo) y uno por hepatitis inducida
por el fármaco y alucinaciones.
En UKTTG 1994, no se encontró relación alguna entre la
puntuación inicial total del tono muscular y la dosis de
medicación que resultó óptima en la fase de titulación. La dosis
diaria promedio de los fármacos utilizada al final de las tres
semanas de la fase de titulación (tizanidina 30,7 mg, placebo
35,0 mg) se redujo durante las nueve semanas de la fase de
mantenimiento a 25,2 mg para la tizanidina y a 33,6 mg para
el placebo al final del estudio. Se informaron los resultados de
la escala de Ashworth para los 187 pacientes asignados al azar,
como el cambio con relación a los valores iniciales en las
puntuaciones de Ashworth totales promedio para los 10 grupos
musculares en las extremidades [tizanidina 18,5 (DE 9,4) al
inicio a 14,6 (DE 10,1) versus placebo 16,8 (DE 11,1) a 15,3
(DE 10,0), lo que se presentó como estadísticamente
significativo (p=0,004) en un análisis de varianza] y como el
porcentaje de pacientes que experimentaron una mejoría de un
punto o más [71% con tizanidina y 50% con placebo), informada
como estadísticamente significativa (p<0,005)]. La significación
clínica de este hallazgo no puede ser evaluada, ya que fueron
investigados muchos grupos musculares. No se observaron
diferencias significativas entre los grupos tratados con tizanidina
y placebo en EDSS, la escala de fuerza MRC, la puntuación
del espasmo, la puntuación del dolor, o del tiempo para recorrer
ocho metros. Los resultados de otros análisis secundarios fueron
informados como la impresión general de cambio. Veintinueve
pacientes interrumpieron precozmente la tizanidina (12 debido
a los efectos secundarios del cansancio, la somnolencia o la
sequedad de la boca; 12 debido a la ineficacia; tres debido a la
escasa cooperación; uno a causa de una enfermedad no
relacionada y uno por los efectos del retiro de la medicación
antiespástica anterior).
No hubo diferencias estadísticamente significativas entre la
tizanidina y el placebo en ninguno de los métodos validados de
evaluación informados por Lapierre 1987.
4. Toxina botulínica (BT) versus placebo
En Grazko 1995, los cinco pacientes mostraron una mejoría de
dos puntos en la escala de Ashworth, la cual se mantuvo de uno
a tres meses; también se informó sobre una mejoría similar en
las puntuaciones de los espasmos (no se mostraron los
resultados) después de la inyección del agente activo. No hubo
ningún efecto con placebo.
En Hyman 2000, hubo una mejoría estadísticamente
significativa, mayor que en el placebo, sólo en la distancia
máxima entre las rodillas en el grupo de 1500 unidades en el
punto final primario de cuatro semanas, pero no hubo diferencia
estadísticamente significativa en las puntuaciones de la escala
de Ashworth. El tiempo requerido para repetir el tratamiento
fue significativamente mayor en todos los grupos con TB que
en los de placebo. La mejoría en la puntuación de la espasticidad
total en comparación con los valores iniciales fue similar en
todos los grupos. Existieron informes más frecuentes de
debilidad con los grupos de toxina botulínica (especialmente
con la dosis de 1500 unidades) pero, por lo demás, los informes
de los efectos secundarios fueron similares. Alguna de las
diferencias entre los grupos pueden haber estado cegadas por
el uso más frecuente de medicación concomitante antiespástica
en los grupos tratados con TB.
En Snow 1990, siete de nueve pacientes tratados con TB
mostraron una mejoría en la puntuación de la espasticidad
(producto de las puntuaciones del tono y de los espasmos), en
comparación con uno de nueve en el grupo placebo. Un paciente
con TB y dos con placebo mostraron deterioro enesta
puntuación. Siete de nueve pacientes en el grupo de TB
mejoraron sus puntuaciones en la escala de higiene, en
comparación con dos en el grupo placebo.
5. Vigabatrina versus placebo
Joder-Ohlenbusch '84 informó que el mismo número de
pacientes en el grupo con vigabatrina que en el de placebo
experimentaron mejoría en la escala de Ashworth, pero un
número mayor de pacientes en el grupo de vigabatrina mejoró
en la puntuación de espasmos no validada. Tell 1981 no observó
diferencias significativas entre la vigabatrina y el placebo en
las puntuaciones de espasticidad y de espasmos no validadas.
6. Cannabinoides versus placebo
Killestein 2002 y Wade 2003 no informaron diferencias
significativas en la puntuación promedio de Ashworth en
ninguno de los dos grupos activos de tratamiento comparados
con placebo. Killestein 2002 observó un empeoramiento en los
sistemas funcionales del tronco del encéfalo en el grupo de
extracto de planta y un empeoramiento en el total de la
puntuación compuesta funcional de EM (prueba de clavijas en
nueve hoyos, caminata medida de 25 pies, escala de audición
PASAT) y la calificación global subjetiva de los pacientes en
el grupo tratado con THC. Wade 2003 informó una mejoría
importante en las puntuaciones de la escala analógica visual
(VAS, por sus siglas en inglés) para el dolor, los espasmos y la
espasticidad, y las calificaciones numéricas de la gravedad de
la espasticidad y la frecuencia de los espasmos comparadas con
placebo.
8. Comparación entre baclofeno y tizanidina
Bass 1988 informó resultados sólo para los 48/66 pacientes que
completaron ambos brazos del tratamiento; cuatro se excluyeron
debido a violaciones del protocolo, dos debido a recidivas, 11
por debilidad (siete de baclofeno, cuatro de tizanidina) y cinco
(de baclofeno) por náuseas. Las dosis diarias promedio al final
de los períodos de tratamiento fueron de 17,4 mg para tizanidina
(rango 2 a 36 mg) y 34,9 mg para baclofeno (rango 5 a 80 mg).
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No se observó diferencia significativa en la escala EDSS o las
mediciones de tono no validadas para ninguno de los dos
fármacos. Los pacientes, los médicos y los fisioterapeutas
estimaron que el baclofeno es más efectivo que la tizanidina.
Smolenski 1981, Stien 1987, Eyssette 1988 and Pellkofer 1989
no detectaron diferencias significativas, con las dosis de
baclofeno y de tizanidina utilizadas, en los efectos sobre la
espasticidad, los espasmos o el clonus. Sólo Smolenski 1981
yStien 1987 notaron cambios en la potencia muscular objetiva
(aun cuando fue medida con escalas no validadas o no descritas)
con un número ligeramente mayor de pacientes que percibieron
un mayor deterioro con baclofeno que con tizanidina. En todos
los ensayos se observó que un número ligeramente mayor de
pacientes del grupo de baclofeno comparado con los de
tizanidina se quejaron de debilidad.
9. Otras comparaciones
From 1975 no detectó una diferencia significativa entre el
baclofeno y el diazepam en ninguna de las medidas de resultado,
excepto más sedación con el diazepam (cinco versus 12
pacientes) y una mayor preferencia global de los médicos por
el baclofeno (12 versus cuatro comparaciones). De forma
similar, Schmidt 1975 no detectó diferencias entre el dantroleno
y el diazepam, excepto más sedación por el diazepam (28 versus
13 pacientes) y una preferencia general del paciente más
frecuente por el dantroleno (22 versus 13 pacientes). La
comparación del ketazolam con diazepam de Basmajian 1984
y Basmajian 1986 mostró que no hubo una preferencia
significativa por ninguno de los fármacos. La comparación de
la tizanidina con el diazepam de Rinne 1980 no mostró
diferencias significativas en la eficacia de los dos fármacos,
pero el diazepam produjo más debilidad y somnolencia; en
general se prefirió la tizanidina. Jellinger 1983 observó una
mejoría más frecuente en el tono muscular, en los espasmos y
el clonus, en los que recibieron tizanidina (no se describieron
los métodos de evaluación) y un número de pacientes menor
que en el grupo de diazepam informó cansancio o mareos.
DISCUSIÓN
Para evaluar la eficacia absoluta y comparativa de los
tratamientos farmacológicos de un problema clínico hace falta
comprender la fenomenología del problema y contar con la
capacidad para medirlo. Cuando se examina el problema de la
espasticidad resulta claro que tanto nuestra comprensión del
problema (su fisiopatología, las manifestaciones clínicas y sus
efectos sobre la vida diaria de los pacientes), como nuestra
capacidad para medirla, son en gran medida deficientes. Esto
se refleja en la gran variedad de enfoques que se han adoptado
para evaluar la espasticidad en los ensayos que se han revisado
y los resultados objetivos no concluyentes de la vasta mayoría
de dichos ensayos.
La calidad metodológica de los ensayos (especialmente en el
control de los factores de confusión y en la selección de los
instrumentos de evaluación, validados en lo que se refiere a su
fiabilidad entre revisores) está claramente en proceso de mejoría,
si se comparan los ensayos de baclofeno de la década de 1970
con los de tizanidina de la década de 1990. Sin embargo, se
mantiene la dificultad de demostrar la eficacia de un fármaco
activo frente a un placebo (aparte de las dificultades estadísticas
para evaluar escalas no paramétricas y de la complejidad de la
esclerosis múltiple si se la compara con enfermedades
monofásicas como el accidente cerebrovascular o la lesión de
la médula espinal). Todavía existe una insuficiencia entre las
pruebas publicadas y la experiencia diaria de aquellos que tratan
con la espasticidad. Se necesitan mejores instrumentos de
evaluación para confirmar la impresión clínica de que los
fármacos contra la espasticidad tan utilizados (baclofeno,
dantroleno, tizanidina) son más efectivos que el placebo.
Solamente entonces se puede esperar que los estudios
comparativos evalúen la eficacia comparativa de los diferentes
agentes.
La validez de la escala de Ashworth, el único instrumento muy
utilizado para evaluar la espasticidad, ha sido seriamente
cuestionada (Pandyan 1999) y se desconoce la existencia de
otro método validado para evaluar las puntuaciones del espasmo.
Dieciséis de los estudios resumidos informaron sobre el uso de
la "escala de Ashworth (From 1975, Rinne 1980, Chrzanowski
1981, Smolenski 1981, Wuthrich 1981, Joder-Ohlenbusch '84,
Brar 1991, Hauser 1992, Smith 1994, UKTTG 1994, Grazko
1995, Stien 1987, Pellkofer 1989, Hyman 2000, Killestein 2002,
Wade 2003) pero utilizaron diferentes métodos para evaluar y
medir los resultados de la escala de Ashworth, de modo que no
se intentó realizar un metanálisis. Sólo tres (Brar 1991, UKTTG
1994, Grazko 1995) de los ensayos controlados con placebo
(de eficacia absoluta), que presentaban resultados con la escala
de Ashworth, demostraron un efecto estadísticamente
significativo superior al del fármaco activo sobre el placebo.
Ninguno de los estudios comparativos pudo demostrar
diferencias estadísticas entre los fármacos ensayados.
El concepto de la debilidad de la que se quejan los pacientes
con espasticidad está mal caracterizado. Un paciente con
espasticidad que presenta debilidad, puede estar refiriéndose a
una reducción en la potencia muscular estática de las
extremidades (a pesar de los escasos indicios de tal situación
en estos ensayos), a una reducción en la potencia de los
músculos para sostener la postura del tronco, a fatiga o algún
otro efecto central. Las pruebas de las diferencias entre los
fármacos se limitaron a las escalas no validadas de la potencia
de las extremidades y a los informes de los pacientes sobre los
efectos secundarios (cf. los ensayos comparativos de baclofeno/
tizanidina). También los hallazgos del tipo " más pacientes se
quejan de debilidad con el fármaco A que con el fármaco B"
no implican necesariamente que los pacientes con el fármaco
A puedan observar un incremento de lapotencia muscular si
se les cambiara por el fármaco B.
La decisión de tratar un paciente con fármacos antiespásticos
se hace por diferentes razones en los diversos pacientes,
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especialmente en una enfermedad con tal variedad de
manifestaciones clínicas como la esclerosis múltiple: el paciente
inmóvil se trata para aliviar los síntomas (dolor y espasmos) y
para facilitar los cuidados de enfermería y poder sentarlo,
mientras que el paciente ambulatorio se trata con la intención
adicional de mejorar o preservar su movilidad. Las diversas
manifestaciones del síndrome de la neurona motora superior
son tratadas en los diferentes casos (p.ej. espasmos, reacciones
asociadas) y no se puede presuponer que el efecto sobre la
resistencia al estiramiento pasivo puede establecerse como un
marcador secundario para todas ellas: el examen diagnóstico
de un neurólogo no es siempre es una predicción adecuada para
el examen funcional del fisioterapeuta o de la experiencia diaria
del paciente. Las pruebas disponibles actualmente no ayudan
a resolver la cuestión de cuáles son los mejores agentes para
tratar las diferentes situaciones de espasticidad. El desarrollo
de medidas de resultado más apropiadas necesitará de una mejor
caracterización fenomenológica y neurofisiológica de estas
situaciones de espasticidad, a realizarse probablemente por un
equipo multidisciplinario de rehabilitación.
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica
Esta revisión sistemática ha identificado un gran número de
estudios que han intentado evaluar la eficacia absoluta y
comparativa de diferentes agentes antiespásticos en la esclerosis
múltiple. La variabilidad de la espasticidad y la carencia de un
instrumento sensible, confiable y apropiado funcional y
sintomáticamente para evaluar la espasticidad, han contribuido
a los resultados no concluyentes de estos ensayos controlados
con placebo para documentar la eficacia de agentes
antiespásticos de uso frecuente. De forma similar, los estudios
comparativos no han sido concluyentes. A partir de la presente
revisión sistemática no se pueden hacer recomendaciones
rigurosas para cambiar la práctica vigente, y en particular no
hay ninguna prueba que permita preferir los agentes más nuevos
a los más antiguos.
Implicaciones para la investigación
Hay una necesidad urgente de instrumentos de evaluación de
la espasticidad y de los otros componentes del síndrome de la
neurona motora superior que sean sensibles y bien validados.
Estas mediciones deben corresponderse con la experiencia diaria
de la espasticidad y deben ser utilizadas en estudios
comparativos entre los fármacos nuevos y los antiguos antes
de que se puedan hacer recomendaciones firmes para cambiar
a los agentes más nuevos. Los estudios de la medicación contra
la espasticidad no se deben realizar sin estudios similares sobre
el manejo no farmacológico de la espasticidad. El
reconocimiento de que existen diversas situaciones para la
espasticidad y diversas razones que motivan su tratamiento,
debe ayudar a diseñar los ensayos que, posiblemente,
responderán a las preguntas que propone el manejo día a día
de los pacientes con esclerosis múltiple afectados por la
espasticidad.
AGRADECIMIENTOS
Se recibió una ayuda inestimable para obtener las referencias
de los bibliotecarios de la biblioteca Postgraduate Library,
University Hospital Aintree; de los bibliotecarios de la
biblioteca British Medical Association Library, Londres, y del
Dr. Lee Durham (Macon, Georgia, EE.UU.). Patrick
Weiderseiner y el Dr. Ian Scott proporcionaron la traducción
de algunos de los artículos en idioma extranjero.
Agradecemos a los siguientes expertos por comentar nuestro
protocolo y por su ayuda para identificar los ensayos apropiados:
Prof R Hohlfield & Dr F Then Bergh (Munich, Germany), Dr
M Kita & Dr D E Goodkin (San Francisco, USA), Prof D Wade
(Oxford, UK), Prof M Barnes (Newcastle, UK), Prof O Hommes
(Nijmegen, Netherlands), Prof A Thompson (London, UK),
Prof B Arnason (Chicago, USA), Dr R T Schapiro (Minneapolis,
USA).
Agradecemos a las siguientes compañías farmacéuticas por su
ayuda para identificar los ensayos publicados y no publicados,
por las copias de algunas referencias y detalles de ensayos no
publicados, tal como se señala en la revisión: Novartis, Proctor
and Gamble, Athena, Elan Pharma, Parke-Davis Medical,
Aventis Pharma, Allergan, Ipsen.
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS
Ninguno
FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
• La información sobre los recursos de apoyo no está
disponible
Recursos internos
• La información sobre los recursos de apoyo no está
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