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181 Moisés Huamán-Guerrero, María Quiroga de Michelena, Jorge Arias, Moisés Huamán VOL 53 NO 3 JULIO-SETIEMBRE 2007 RESUMEN INTRODUCCIÓN. El diagnóstico prenatal temprano de anomalía cromosómica, requiere de técni- cas invasivas, como la amniocentesis y la biopsia de vellosidades coriales. Presentamos nues- tra experiencia y el valor predictivo de los marcadores ecográficos de riesgo. DISEÑO. Estudio descriptivo transversal. LUGAR. Instituto Latinoamericano de Salud Reproductiva, Lima, Perú. MUESTRAS BIOLÓGICAS. Líquido amniótico y placenta. INTERVENCIONES. Se analizó los resultados de 163 amniocentesis y 12 biopsias de vellosidades coriales, realizadas durante el período com- prendido entre enero 2003 y setiembre 2007. PRINCIPALES MEDIDAS DE RESULTADOS. Anormalida- des cromosómicas. RESULTADOS. La indicación más frecuente para solicitar diagnóstico prena- tal fue la edad materna mayor a 38 años. Del total de muestras estudiadas (172), en 27,9% el resultado fue positivo para anomalía cromosómica (48 casos), siendo más frecuente la trisomía 21. El mayor porcentaje de resultados anormales se encontró en los casos que pre- sentaban más de un hallazgo ecográfico anormal, siendo el higroma quístico el marcador ecográfico más frecuentemente observado. CONCLUSIONES. Los marcadores ecográficos repre- sentan un criterio de inclusión muy importante en la selección de pacientes para diagnóstico prenatal, con mayor valor predictivo en el higroma quístico y la translucencia nucal. Palabras clave: Diagnóstico prenatal, amniocentesis, biopsia de vellosidades coriales, ano- malía cromosómica. Moisés Huamán-Guerrero1, María Quiroga de Michelena2, Jorge Arias1, Moisés Huamán J1. Recibido para publicación: 9 de setiembre de 2007. Aceptado para publicación: 20 de setiembre de 2007. 1. Instituto Latinoamericano de Salud Reproductiva (Ilsar). 2. Instituto de Medicina Genética. DIAGNÓSTICO PRENATAL DE ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS ABSTRACT INTRODUCTION. Early prenatal diagnosis of chromo- somal anomalies requires invasive techniques such as amniocentesis and chorionic villous sampling. We present our experience and the predictive value of ultrasonographic risk markers. DESIGN. Descrip- tive, transversal study. SETTING. Instituto Latino- americano de Salud Reproductiva, Lima, Peru. BIOLOGIC SAMPLES. Amniotic fluid and placenta. IN- TERVENTIONS. We analyzed the results of 163 am- niocentesis and 12 chorionic villous sampling performed at our institute between January 2003 and September 2007. MAIN OUTCOME MEASURES. Chro- mosome anomalies. RESULTS. The most frequent indication for prenatal invasive techniques was ma- ternal age above 38 years; 48 (27,9%) of the samples obtained were positive for chromosomal anomalies and trisomy 21 the most common find- ing. The highest frequency of chromosomal anoma- lies was found in pregnancies with more than one ultrasonographic marker; cystic higroma was the most frequent marker. CONCLUSIONS. Ultrasono- graphic markers are important inclusion criteria in prenatal diagnosis patients’ selection. Cystic higroma and abnormal nuchal translucency showed the highest predictive values. KEYWORDS. Prenatal diagnosis, amniocentesis, chori- onic villous sampling, chromosome anomalies. INTRODUCCIÓN El diagnóstico prenatal temprano de una anomalía cromosómica re- quiere de técnicas invasivas, como la biopsia de vellosidades coriales (BVC) y la amniocentesis. El ries- go de aborto para la BVC transab- dominal en el primer trimestre es similar que para la amniocentesis en el segundo trimestre, en una población de riesgo bajo con an- tecedente de pérdida de embara- zo, de alrededor de 2%; la amnio- centesis del segundo trimestre aumentaría este riesgo en 1%(2). La amniocentesis temprana no es una alternativa segura, compara- da con la amniocentesis en el se- gundo trimestre, debido al aumen- to de la pérdida de embarazo en general. Esto es con y sin proce- TRABAJO ORIGINAL Rev Per Ginecol Obstet. 2007;53:181-186 182 Diagnóstico prenatal de anomalías cromosómicas REVISTA PERUANA DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA dimiento invasivo (7,6% versus 5,9%, RR 1,29; IC 95% 1,03 a 1,61) (2) y a una mayor inciden- cia de pie bot, en comparación con la BVC (1,8% versus 0,2%, RR 6,43; IC95% 1,68 a 24,64)(1,2). Comparada con la amniocentesis en el segundo trimestre, la BVC transcervical conlleva un riesgo sig- nificativamente mayor de pérdida de embarazo (14,5% versus 11%, RR 1,40, IC95% 1,09 a 1,81) y aborto espontáneo (12,9% versus 9,4%, RR 1,50, IC95% 1,07 a 2,11); de igual forma, estas cifras estadísticas son referidas a pérdi- da de embarazo en general(2). La evidencia actual muestra que la amniocentesis en el segundo trimestre es más segura que la BVC por vía transcervical y la amniocen- tesis temprana. Si se requiere un diagnóstico temprano, la BVC transabdominal es preferible a la amniocentesis temprana o la BVC transcervical(2). La amniocentesis temprana comparada con la tardía se asocia a un aumento de la inci- dencia de pie bot; además, presen- ta una tendencia a mayor pérdida temprana del embarazo(1). La amniocentesis no debería de ser realizada antes de las 14 semanas ni la BVC transabdominal antes de las 11 semanas de gestación. Las técnicas invasivas deberían ser he- chas por profesionales entrenados(4). Son indicaciones para sugerir la rea- lización de un procedimiento inva- sivo para diagnóstico prenatal(17): • Edad materna avanzada (mayor de 38 años). • Un padre portador de reordena- miento cromosómico balanceado. • Hijo previo con síndrome de Down u otras anomalías cromo- sómicas. • Aborto espontáneo aneuploide en gestación previa. • Historia familiar de malformacio- nes congénitas y otras alteracio- nes de etiología cromosómica. • Diagnóstico del sexo fetal en mujeres portadoras de enferme- dades ligadas al sexo. • Hallazgos ultrasonográficos de malformaciones fetales asociadas con anomalías cromosómicas. • Marcadores bioquímicos en suero materno. El riesgo de trisomías aumenta con la edad materna, tal es así que tie- ne una tasa de detección de 30% para una tasa de falsos positivos de 5%. El riesgo de síndrome de Turner y triploidías no cambia con la edad materna(3,5). La translucencia nucal (TN) es la imagen ecográfica del cúmulo sub- cutáneo de líquido detrás del cue- llo fetal, en el primer trimestre de gestación. La incidencia de ano- malías cromosómicas está relacio- nada con un grosor mayor a 2,5 mm o por encima del percentil 95 para la longitud corona-nalga. Di- cha medida debe de ser realizada entre las 11 y 13 +6 semanas y/o con una longitud corona-nalga de 45 a 84 mm. El cribado mediante la TN puede identificar a más de 75% de los fetos con trisomía 21, para una tasa de falsos positivos de 5%(4,6,7). Respecto a los marcadores bioquí- micos en suero materno, en em- barazos con trisomía 21, a las 11 a 13 +6 semanas, la concentración sérica materna de β-hCG libre es mayor y la de PAPP-A (proteína plasmática A asociada al embara- zo) es menor que en los fetos cromosómicamente normales. El cribado, mediante la combina- ción de la TN y la bioquímica en suero materno del primer trimes- tre o del segundo trimestre, pue- de identificar entre 85 y 90% de los fetos con trisomía 21, con una tasa de falsos positivos de 5%(4,8). En las trisomías 18 y 13, los nive- les de β-hCG libre y PAPP-A están disminuidos. En las anomalías cromosómicas sexuales, la β-hCG libre es normal y la PAPP-A está disminuida. En la triploidía de origen paterno, la β-hCG libre está muy aumenta- da, mientras que la PAPP-A está ligeramente disminuida. La triploi- día de origen materno se asocia a niveles muy bajos de β-hCG libre y PAPP-A(4,8). El examen del hueso nasal debe de realizarse entre las 11 y 13 +6 se- manas de gestación y/o con longi- tud cráneo-rabadilla de 45 a 84 mm. En los fetos cromosómicamente normales, la incidencia de ausencia del hueso nasal es menor a 1% en la población caucásica y alrededor de 10% en los afrocaribeños. El hueso nasal está ausente en 60 a 70% de los fetoscon trisomía 21, en alrededor de 50% de los fetos con trisomía 18 y en 30% de los fetos con trisomía 13(9-11). Para una tasa de falsos positivos de 5%, el cribado mediante una combinación de la ecografía para la TN, hueso nasal, β-hCG libre y PAPP-A en suero materno, puede identificar a más de 95% de los embarazos con trisomía 21(9-11). El ductus venoso anormal (onda A ausente o invertida), entre las 11 a 13 +6 semanas, se observa en 5% de los fetos cromosómicamente normales y en aproximadamente 80% de los fetos con trisomía 21(12). 183 Moisés Huamán-Guerrero, María Quiroga de Michelena, Jorge Arias, Moisés Huamán VOL 53 NO 3 JULIO-SETIEMBRE 2007 Entre los marcadores ecográficos asociados con anomalías cromosó- micas del segundo trimestre, po- demos observar que la trisomía 21 se asocia a hipoplasia nasal, au- mento del grosor del pliegue nucal, anomalías cardíacas, atresia duo- denal e intestino hiperecogénico, pielectasia leve, acortamiento del fémur y aún más del húmero, sig- no de la sandalia (sandal gap), clinodactilia , hipoplasia de la fa- lange media del quinto dedo, etc. La trisomía 18 se asocia con el cráneo en forma de fresa, quistes de plexos coroideos, agenesia del cuerpo calloso, aumento de la cis- terna magna, hendidura facial, micrognatia, edema nucal, anoma- lías cardíacas, hernia diafragmá- tica, atresia esofágica, onfalocele, arteria umbilical única, anomalías renales, intestino hiperecogénico, mielomeningocele, restricción del crecimiento y acortamiento de las extremidades, aplasia radial, de- dos superpuestos y pie en mece- dora(4,13). La trisomía 13 se asocia con holoprosencefalia, microcefalia, anomalías faciales, anomalías car- díacas, riñones grandes e hiper- ecogénicos, onfalocele y polidac- tilia postaxial. La triploidía de origen paterno se asocia con una placenta molar y el embarazo rara vez persiste más allá de las 20 semanas. En la triploidía de origen materno, el embarazo puede persistir hasta el tercer trimestre, la placenta es de consistencia normal, aunque fina, y el feto muestra una severa restricción del crecimiento de tipo asimétrico; frecuentemente hay ventriculomegalia leve, microgna- tia, anomalías cardíacas, mielome- ningocele y sindactilia. El síndrome de Turner se asocia con grandes higromas quísticos nucales, edema generalizado, hidropesía, ano- malías cardíacas y riñón en herra- dura, que se sospecha por la presen- cia de una pielectasia bilateral leve. MATERIALES Y MÉTODOS El presente es un estudio clínico, tipo descriptivo transversal. Se ana- lizó los resultados de 175 pacien- tes a quienes se realizó procedi- miento invasivo de diagnóstico pre- natal, 163 amniocentesis y 12 BVC, entre enero de 2003 y 20 setiembre de 2007, en el Instituto Latinoamericano de Salud Repro- ductiva (Ilsar). Las ecografías fue- ron realizadas y evaluadas en Ilsar. Los análisis citogenéticos fueron procesados en el Instituto de Me- dicina Genética, de Lima, Perú. Las pacientes incluidas en el es- tudio fueron clasificadas como gestantes con riesgo alto para ano- malía cromosómica. Las 175 pa- cientes recibieron asesoramiento genético previo a la realización del procedimiento y posteriormente al conocimiento de los resultados del estudio citogenético. Todas auto- rizaron el procedimiento, firman- do el consentimiento informado. Los criterios para indicar el procedi- miento fueron edad materna mayor a 38 años, translucencia nucal ma- yor o igual a 2,5 mm, antecedente de trisomía, presencia de marcado- res ecográficos para anomalía cro- mosómica, alteraciones en las cifras de marcadores bioquímicos y ries- go alto para anomalía cromosómi- ca, usando la base de datos fetal test. La técnica utilizada en la BVC fue: elección por ecografía de un punto adecuado para la punción, asepsia, punción con aguja número 18 o 20, de 12 cm de longitud, introducción de la aguja bajo guía ecográfica hasta la zona del corion, en donde con movimiento de vaivén vertical y bajo presión negativa se aspiró la muestra hacia una jeringa, que contenía el medio de cultivo. Figura 1. Biopsia de vellosidades coriales Figura 2. Mosaicismo 11/4 184 Diagnóstico prenatal de anomalías cromosómicas REVISTA PERUANA DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA La amniocentesis se realizó con los mismos pasos, utilizando aguja 22, obteniendo 15 mL de líquido amniótico. El estudio cromosómico se hizo con las técnicas habituales. En todos los casos de cultivo, se sembró por du- plicado, se analizó no menos de 15 células por muestra y se imprimió dos o más cariotipos por paciente. Se buscó determinar el número de procedimientos invasivos que re- sultaron positivos para anomalía cromosómica, los tipos de anoma- lía cromosómica, la relación exis- tente entre anomalía cromosómi- ca y marcador ecográfico, la fre- cuencia de las indicaciones para los procedimientos invasivos y su rela- ción con anomalía cromosómica. RESULTADOS Se muestra los resultados del estudio en las Tablas 1 a 8. La edad materna mayor de 38 años (60; 34,9%) fue la indicación más frecuente para el diagnóstico pre- natal temprano de anomalía cro- mosómica. De las 175 muestras, tres no cul- tivaron. La indicación más fre- cuente para solicitar diagnóstico prenatal fue la edad materna mayor a 38 años. En el total de muestras estudia- das (172), en 27,9% el resulta- do fue positivo para anomalía cromosómica (48 casos), siendo la más frecuente la trisomía 21 (18 casos). El mayor porcentaje de resulta- dos anormales se encontró en los casos que presentaban más de un hallazgo ecográfico anormal, siendo el higroma quístico el marcador ecográfico más fre- cuentemente observado. No hubo complicaciones mayo- res. Hubo un caso de hipotensión materna, con bradicardia fetal pasajera; un caso de pérdida de líquido amniótico que sucedió al siguiente día del procedimiento con evolución satisfactoria; con- tracciones uterinas sin repercu- sión clínica. En dos casos, se evidenció san- grado intraamniótico importante cuando el abordaje fue transpla- centario. Tabla 1. Indicaciones para diagnóstico prenatal temprano de anomalía cromosómica. Total (%) Positivos (%) • Edad materna > 38 años 60 (34,9) 7 (11,7) • Un marcador ecográfico (no TN) 35 (20,3) 6 (17,1) • Más de un marcador ecográfico 33 (19,2) 20 (60,6) • EM + un marcador ecográfico 14 (8,1) 3 (21,4) • TN > 2,5 mm 11 (6,4) 7 (63,6) • Marcador bioquímico alterado 5 (2,9) 0 • EM + TN 4 (2,3) Ninguno • EM + más de un marcador ecográfico 5 (2,9) 5 (100,0) • Antecedente de trisomía 21 3 (1,7) 0 • EM + antecedente de trisomía 21 2 (1,2) 0 Total 172 (100,0) 48 (27,9) EM: edad materna; TN: translucencia nucal aumentada. Tabla 2. Procedimientos invasivos en diagnóstico prenatal de anomalía cromosómica. Positivos (%) Negativos (%) Total • Amniocentesis 40 (24,8) 121 (75,2) 161* • BVC 8 (72,7) 3 (27,3) 11* Total 48 (27,9) 124 (72,1) 172* * Una BVC y dos amniocentesis no cultivaron. Total: 175 procedimientos. Tabla 3. Frecuencia de anomalías cromosómicas en las muestras estudiadas. Amniocentesis BVC Total (%) • Trisomía 21 15 3 18 (37,5) • Monosomía X 10 2 12 (25) • Trisomía 18 6 2 8 (16,7) • Trisomía 13 5 – 5 (10,4) • Translocación equilibrada 1 – 1 (2,1) • 47XYY 1 – 1 (2,1) • Triploidía 1 – 1 (2,1) • Mosaicismo T21 – 1 1 (2,1) • Mosaicismo 46,XX, t(4;11) 1 – 1 (2,1) Total 40 8 48 (100) Tabla 4. Edad materna media en anomalías cromosómicas. Edad materna media (años) • Trisomía 21 (T21) 37 • Monosomía X 26,2 • Trisomía 18 (T18) 26,6 • Trisomía 13 (T13) 32 • 47,XYY 27 • Translocación equilibrada 31 185 Moisés Huamán-Guerrero, María Quiroga de Michelena, Jorge Arias, Moisés Huamán VOL 53 NO 3 JULIO-SETIEMBRE 2007 DISCUSIÓN Y COMENTARIOS Se realizó en total 175 procedimien- tos invasivos para diagnóstico pre- natal temprano de anomalía cromo- sómica. Las muestras de una BVC y dos amniocentesis no cultivaron. El estudio de 172 muestras mostró 48 casos con cariotipo anómalo (Tabla 1). Esta cifra representa 27,9% de resultados positivos en la detección de anomalía cromosómica. Otros es-tudios informan cifras de 3,95% a 11,76% de resultados positivos(14,16), menores a los del presente reporte, lo que atribuimos principalmente a que en estos existe un considerable número de pacientes cuyo criterio de inclusión único es la alteración en las cifras de marcadores bioquí- micos; y la frecuencia de marcado- res ecográficos es menor(16,17). Como se puede observar en la Tabla 1, en las muestras de vellosidades coriales se observó un porcentaje mucho mayor (72,7%) de casos positivos que en las de líquido am- niótico (24,8%). La razón es que la biopsia de vellosidades coriales en nuestro medio constituye un proce- dimiento excepcional, que se utili- za solo en casos muy seleccionados, en los que hay una alta sospecha de anomalía cromosómica. La principal indicación para la rea- lización de amniocentesis fue la edad materna mayor a 38 años (Tabla 2), representado un 34,9%, cuando es única. Otras comunica- ciones también tienen como prin- cipal indicación a la edad mater- na, pero su frecuencia es superior, variando entre 70 y 80%(15). En las pacientes cuya única indica- ción fue la edad materna, 11,7% tuvo resultado positivo para anoma- lía cromosómica. Otro estudio que incluyó 838 pacientes solo por edad materna, obtuvo 4,29% de resulta- dos positivos(14), resultado inferior al encontrado por nosotros. Esta dife- rencia se explicaría porque definie- ron como riesgo, por edad materna, una edad mayor a 35 años. La presencia de marcadores eco- gráficos para anomalía cromosómi- ca resultó un criterio importante para el diagnóstico prenatal (Tablas 2 y 5). En 59,3% de pacientes se detectó al menos un marcador eco- gráfico y, de éstos, 40% (LR+: 1,73, LR-: 0,29) resultó positivo para anomalía cromosómica. Este porcentaje se eleva a 65,7% (LR+: 4,7, LR-: 0,53) cuando se trata de pacientes en las que se halló más de un marcador ecográfico; resul- tado superior al encontrado por otros estudios, que informan entre 12 y 50%, cuando hay más de un marcador ecográfico(14,16). Tabla 5. Marcadores ecográficos en anomalías cromosómicas. Amniocentesis BVC positivas Total positivas positivas (%) • Con marcadores ecográficos 33 8 41 (85,4) • Sin marcadores ecográficos 7 – 7 (14,6) Total 40 8 48 (100) Tabla 6. Frecuencia de anomalía cromosómica, según marcador ecográfico. Anomalía (%) Sin anomalía Total (%) • Higroma quístico 16 (69,6) 7 23 (35,4) • TN > 2,5 mm 7 (46,6) 8 15 (23) • Quiste plexo coroideo 3 (30) 7 9 (15,4) • Hidropesía 7 (100) – 7 (10,8) • HN ausente 2 (50) 2 4 (6,2) • Mano en garra 2 (100) – 2 (3,1) • DV anormal 1 (50) 1 2 (3,1) • Quistes pulmonares – 2 2 (3,1) Tabla 7. Marcadores ecográficos hallados en anomalías cromosómicas. T21 45, X T18 T13 Translocación • Higroma quístico 4 9 2 1 • Quiste PC 1 1 1 • TN > 2,5 mm 6 1 • Hidropesía fetal 1 5 1 • HN ausente 2 • Mano en garra 2 • DV anormal 1 Tabla 8. Valor predictivo de los hallazgos para anomalía cromosómica. S E VPP VPN LR(+) LR(-) • Higroma 33 94 69 79 5,5 0,71 • Más de un marcador ecográfico 52 89 65 82 4,7 0,53 • TN 15 93 46 74 2,14 0,91 • Uno o más marcadores ecográficos 85 51 40 90 1,73 0,29 • Quiste plexo coroideo 6.2 94 30 72 1 1 • Edad materna y otros 16 86 32 73 1,1 0,97 • Edad materna 15 57 11,6 63 0,32 1,51 S: sensibilidad; E: especificidad; VPP: valor predictivo positivo VPN: valor predictivo negativo; LR: likehood ratio 186 Diagnóstico prenatal de anomalías cromosómicas REVISTA PERUANA DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA Del total de pacientes sometidas a diagnóstico prenatal temprano, en quienes se detectó anomalía cromosómica, 85,4% presentó marcadores ecográficos (Tabla 5). Asimismo, los cinco casos cuyo criterio de inclusión fue edad ma- terna y presencia de más de un marcador ecográfico fueron posi- tivos para anomalía cromosómica (Tabla 2). La trisomía 21 fue la anomalía cromosómica más frecuentemen- te encontrada y en esos casos la edad materna media fue 37 años, observándose relación directa- mente proporcional. Estuvo segui- da por la monosomía X, no encon- trándose relación de esta aneuploi- día con la edad materna, en con- cordancia con lo señalado en la literatura(15,16). El marcador ecográfico más fre- cuente fue el higroma quístico, seguido de translucencia nucal y quistes de plexos coroideos. En los casos que presentaron higroma quístico, se encontró 69,6% (LR+: 5,5) de resultados positivos para anomalía cromosómica, teniendo mayor relación con la monosomía X. Hubo 5 procedimientos que fue- ron realizados por la angustia crea- da en los padres por resultados alterados en los marcadores bio- químicos, pero ninguno de estos presentó marcadores ecográficos y el estudio citogenético fue nor- mal en todos. Esta es una obser- vación inicial que deberá ser eva- luada, para conocer el valor pre- dictivo real de las pruebas bioquí- micas en nuestro medio. En la mayoría de los casos de ano- malía cromosómica no letal, los padres decidieron la continuación del embarazo, buscando mayor información a través de internet u opiniones de otros especialistas. El avance en la prevención, diag- nóstico y tratamiento fetal obliga a replantear el marco legal existen- te en el país, con relación a las alternativas de decisión de los padres cuyo feto tiene una anoma- lía cromosómica o malformación congénita incompatible con la vida, o con posibilidades de super- vivencia extraordinariamente limi- tadas, como es el caso de las tri- somías 13 y 18. Una barrera muy fuerte que hemos observado en el diagnóstico prena- tal es la limitación económica para cubrir los costos del estudio, gene- rándose angustia y en algunos ca- sos toma de decisiones incorrectas. Concluyendo, el estudio muestra un porcentaje elevado de detec- ción de anomalía cromosómica (27,9%), en comparación con otros estudios publicados. Los marcadores ecográficos con mayor VPP fueron higroma quístico (69%), translucencia nucal (46%) y quistes de plexos coroideos (30%). La presencia de más de un marcador ecográfico para anoma- lía cromosómica resulta un crite- rio importante para el diagnóstico prenatal. Con la técnica realizada, no hubo complicaciones mayores, como pérdida fetal, en ninguno de los 175 casos. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFÍCAS 1. Philip J, Silver RK, Wilson RD. Diagnóstico prenatal invasivo al final del primer tri- mestre: Resultados de un ensayo inter- nacional randomizado. Rev Chil Obst Gine- col. 2004;69(3):263-5. 2. Alfirevic Z, Sundberg K, Brigham S. 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Resultados del diag- nóstico prenatal cromosómico en Ciudad Habana. Rev Cubana Obstet Ginecol. 1999; 25(3):153-8. << /ASCII85EncodePages false /AllowTransparency false /AutoPositionEPSFiles true /AutoRotatePages /All /Binding /Left /CalGrayProfile (Dot Gain 20%) /CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CalCMYKProfile (U.S. Web Coated \050SWOP\051 v2) /sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CannotEmbedFontPolicy /Warning /CompatibilityLevel 1.4 /CompressObjects /Tags /CompressPages true /ConvertImagesToIndexed true /PassThroughJPEGImages true /CreateJDFFile false /CreateJobTicket false /DefaultRenderingIntent /Default /DetectBlends true /DetectCurves 0.0000 /ColorConversionStrategy /LeaveColorUnchanged /DoThumbnails false /EmbedAllFonts true /EmbedOpenType false /ParseICCProfilesInComments true /EmbedJobOptions true /DSCReportingLevel 0 /EmitDSCWarnings false /EndPage -1 /ImageMemory 1048576 /LockDistillerParams false /MaxSubsetPct 100 /Optimize true /OPM 1 /ParseDSCComments true /ParseDSCCommentsForDocInfo true /PreserveCopyPage true /PreserveDICMYKValues true 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