Nuevos antitrombóticos - Perla Isabel Pérez Guerrero

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Universidad Del Noreste
Escuela de Medicina “Dr. José Sierra Flores”
Medicina Interna
Perla Isabel Pérez Guerrero
7D
Dr. Arturo Salas Mendiola
“Nuevos Antitrombóticos”
Inhibidores de la trombina
Dabigatrán etexilato (Pradaxa, Boehringer-Ingelheim) es un inhibidor oral directo de la trombina en avanzadas fases de desarrollo, con el que se han completado importantes estudios clínicos en trombosis venosa y arterial.
Se trata de un profármaco con una biodisponibilidad del 6% tras la ingesta. Tras su administración es rápidamente convertido por esterasas a dabigatrán. Alcanza un pico plasmático a las 2h de su administración, siendo eliminado por vía renal, con una vida media de 14-17h, lo que permite una o dos dosis diarias. Sólo un 30% se une a proteínas, por lo que la hemodiálisis podría acelerar su depuración. Se elimina sin cambios vía renal casi en un 100%, por lo que los pacientes con depuración de creatinina (DCr) < 30 ml/min no deben usarlo. No se metaboliza en el hígado ni es sustrato del citocromo P450. Dabigatrán es sustrato de la glicoproteína P (P-gp, una bomba de eflujo), por lo que los inhibidores de la P-gp como amiodarona podrían incrementar su efecto. Dabigatrán no tiene antídoto específico; el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) pueden prolongarse con su uso, pero no son lo suficientemente sensibles para ser usados en la clínica como herramienta de monitoreo. El tiempo de trombina y el tiempo de ecarina son más sensibles al efecto de dabigatrán. 
Principales interacciones farmacológicas: son con inhibidores de glucoproteína P, como quinidina (contraindicado el dabigatrán) y verapamilo, así como con amiodarona, que potencian el efecto.
Además de su eficacia en la prevención del tromboembolismo venoso (TEV), se han completado estudios con series amplias, tanto en el tratamiento de la ETV (estudio RE-COVER) como en la prevención del ictus recurrente en pacientes con fibrilación auricular (FA, estudio RE-LY). 
Inhibidores del factor xa
Los inhibidores orales del factor Xa son pequeñas moléculas que se unen de forma reversible al centro activo del factor Xa. Presentan una elevada disponibilidad, inicio rápido de acción, semivida de 7-12h y aclaramiento renal y extra renal. 
Rivaroxaban (Xarelto, Bayer Shering Pharma AG) y apixaban (Pfizer, Bristol-Myers Squibb) son los fármacos en fases más avanzadas de investigación clínica. 
Apixaban también parece un agente prometedor en la profilaxis y tratamiento de la trombosis venosa y arterial. Se absorbe rápidamente por vía oral, con un pico de actividad a las 3h y semivida de 12h. 
Rivaroxabán: Es un inhibidor directo y reversible del factor Xa (Xarelto, de Bayer, ya disponible en México en tabletas de 10 mg y próximamente de 15 y 20 mg) con una gran biodisponibilidad oral (90%). 
Su efecto inicia entre 30 y 180 min y su vida media es de 3 a 9 h. Se une a proteínas en un 95% y no es hemodializable. Un 50% del fármaco se elimina sin cambios; el resto sufre metabolismo hepático principalmente a través de las enzimas del citocromo P450 (isoenzimas CYP3A4 y CYP2J2). 
Se elimina vía renal en un 70%, por lo que pacientes con DCr < 30 ml/min no deben usarlo; el resto se elimina vía fecal. También es sustrato de la P-gp, por lo que los inhibidores del citocromo P450 o de la P-gp como ketoconazol o ritonavir aumentan los niveles en plasma, mientras que los inductores del citocromo P450 como rifampicina, carbamacepina o fenitoína los disminuyen. 
Rivaroxabán no tiene antídoto específico, sólo el índice internacional normalizado (INR) del TP se prolonga sensiblemente con rivaroxabán, aunque los niveles podrían ser mejor evaluados midiendo la actividad anti-Xa, pero esto no se ha estandarizado. 
Apixabán 
Pertenece a Bristol-Myers Squibb y Pfizer, y aún no está disponible en México. En Europa ya se comercializa con el nombre de Eliquis, en tabletas de 2.5 mg. 
Es un inhibidor directo y reversible del factor Xa. Tiene una biodisponibilidad oral del 66%, su efecto tarda entre 30 y 120 min y su vida media es de 8 a 15 h. Se une extensamente a las proteínas plasmáticas, por lo que no es dializable. Sólo un 30% se metaboliza en el hígado a través de las enzimas del citocromo P450 (isoenzima CYP3A4) al principal metabolito inactivo, el O-dimetil-apixabán. 
Su vía de eliminación es fecal (70%) y sólo una tercera parte es eliminado vía renal; aun así, está contraindicado con una DCr < 30 ml/min. También es sustrato de la Pgp y no tiene antídoto específico. El TP y el TTPa se pueden prolongar durante su uso, pero no son herramientas útiles para el monitoreo de la actividad; sólo la determinación de la actividad anti-Xa parece ser sensible, pero no se ha estandarizado.
Edoxabán 
Inhibidor potente, directo, selectivo y reversible del factor Xa de la coagulación. Por su mecanismo de acción, prolonga los tiempos de protrombina y de tromboplastina parcial activada e inhibe la actividad anti-factor Xa. En modelos in vitro e in vivo, el edoxabán es más efectivo como antitrombótico que el fondaparinux. 
Por vía oral, alcanza rápidamente (1-2 h) concentraciones plasmáticas máximas y su efecto máximo en diversos biomarcadores antitrombóticos (tiempos de protrombina y de tromboplastina parcial activada, actividad anti-factor Xa). 
El edoxabán (15-150mg una vez al día) presenta un perfil farmacocinético lineal. Se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad del 62%) pero, a diferencia de otros inhibidores del factor Xa, se une poco a proteínas plasmáticas y no se biotransforma a través del citocromo P3A4, se elimina por vía biliar y renal y tiene una semivida de 10-14 h, lo que permite su administración una vez al día. 
La exposición al edoxabán es independiente de la edad, el sexo o la raza, pero aumenta al disminuir el peso y la función renal del paciente.
Betrixabán 
Es un anticoagulante inhibidor directo del factor Xa que fue aprobado en EEUU en junio de 2017 pero no se ha autorizado en Europa para la prevención del TEV en pacientes adultos hospitalizados por patología médica aguda. Con características farmacocinéticas únicas, como escasa eliminación renal y T½ de 19hs. 
Se administra una vez al día, con baja interacción de drogas. En general, se ha probado su capacidad profiláctica, y en la mayoría en el tratamiento de TVP/ETE en pacientes con cirugía traumatológica de reemplazo de cadera y/o rodilla, en embolia arterial secundaria a fibrilación auricular no valvular. Se ha incorporado también su uso en la prevención de TVP/ ETE en pacientes no quirúrgicos postrados en cama por tiempos prolongados.
Referencias
Alejandro Berkovits, D. M. (2017). Nuevos anticoagulantes orales: actualización. Rev Chil Cardiología, 254 - 263.
Ángel Gabriel Vargas Ruiz1*, A. N. (257-264). Nuevos anticoagulantes: dabigatrán, rivaroxabán y apixabán. Gaceta Médica de México. , 2012.
José A. Páramo, G. R. (2011). Nuevos antitrombóticos. ¿Qué debe conocer el cirujano cardiovascular? Cirugía cardiovascular, 15-19.
Tamargo, J. (2016). Edoxabán. Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Revista Española de Cardiología, 60-66.