INDOL Y BENZODERIVADOS - Diana Becerril

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Indol 
Es la estructura base para diversos compuestos químicos y alcaloides. Es considerado un 
compuesto orgánico heterocíclico que comprende una estructura bicíclica; una estructura 
principal de 6 miembros y una estructura de 5 miembros, la cual cuenta con un heteroátomo de 
Nitrógeno (N). 
 
Características 
Se encuentra principalmente en formulaciones de perfumería, productos alimenticios y de forma 
natural en el cuerpo como la serotonina y la melatonina. El indol presenta una densidad 
electrónica entre el C y el N de carácter enamina. El indol, forma dímeros al ser tratado con 
Cloruro de Hidrógeno en disolventes apróticos, mientras que en solución acuosa se establece el 
equilibrio entre el indol, su dímero, su trímero y sus sales. 
 
Los indoles al igual que el pirrol son bases muy débiles, son más estables que el pirrol furano y 
tiofeno, el indol es considerado el mejor para la sustitución electrofílica, es capaz de formar 
dímeros y trímeros, siendo los últimos la máxima reactividad. 
 
Importancia 
Los compuestos indólicos que se encuentran en el cuerpo humano son de suma importancia, en 
especial la serotonina ya que se conecta directamente con el sistema nervioso central, también 
se encuentra la triptamina que ayuda a la regulación de la MOR, entre otras. También los 
vegetales cuentan con hormonas derivadas del indol 
 
Aplicaciones 
Se utiliza principalmente en la fabricación de perfumes, se utiliza también para generar pigmentos 
como es el caso de la purpura de tiro y el índigo, que puede convertirse en Isatina y después en 
oxindol, la prueba del indol permite conocer si un microorganismo es capaz de producir indol a 
partir de triptófano. 
 
Síntesis 
En términos generales se obtiene a partir de una Fenil-hidrazona y un aldehído o cetona en un 
medio ácido. También se puede obtener por reducción del indoxilo con polvo de zinc y álacali: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
El método principal y más general para la formación del indol, es la síntesis del indol de Fischer. 
La cual consiste en el calentamiento en condiciones no hidrolíticas de la fenilhidrazina con un 
aldehído o cetona con un ácido fuerte, frecuentemente se utilizan ácidos de Brønsted-Lowry o 
un ácido de Lewis. 
 
Mecanismo de reacción 
 
 
El nitrógeno de la posición 2 con mayor número de hidrógenos disponibles ataca a la acetona en 
el grupo carbonilo, desplazando el doble enlace del oxígeno, el cual queda con una carga 
negativa y el nitrógeno con carga positiva, ambos se estabilizan cuando el oxígeno le roba un 
protón al nitrógeno. Seguidamente, se elimina el grupo OH- cuando el nitrógeno forma una 
enamina, lo cual le permite continuar con la reacción, una vez formada la enamina, el grupo 
hidroxilo (OH-) roba un protón ácido permitiendo un equilibrio enamina-imina. Posteriormente 
ocurre un proceso de transposición [3,3], en donde el nitrógeno de la posición 1 genera un cambio 
en la aromaticidad del benceno formando una enamina, lo cual permite que el doble enlace 
adyacente al nitrógeno de la posición 2 sea atacado por el carbanión formado, y del mismo modo, 
los nitrógenos rompen sus enlaces entre si. Se lleva a cabo un equilibrio enamina-amina para el 
nitrógeno de la posición 1, una vez estabilizado, el nitrógeno ataca a la enamina formando una 
amina y al mismo tiempo un heterociclo de 5 miembros unido a un benceno. Finalmente, debido 
a la formación de un doble enlace en la posición 2 y 3, el grupo amino sale y atrapando el protón 
libre, se transforma en amoniaco. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Propiedades 
Es un sólido cristalino incoloro con un punto de fusión de 53ºC, es muy soluble en los disolventes 
orgánicos con aroma agradable y es utilizado como una base para perfumes. Posee propiedades 
básicas débiles y en presencia de ácidos no es capaz de formar sales, pero a temperaturas altas 
puede formar productos de resina. 
 
 
 
El anillo de seis miembros es considerado menos reactivo que el pirrol, únicamente hay 
sustituciones en el Benceno si las posiciones reactivas del pirrol están ocupadas. En las 
sustituciones electrófilas, cuando el indo actúa como enamina, la reacción se lleva a acabo 
únicamente en la posición 3. 
 
DATO CURIOSO: La posición 3 del indol es 1013 veces más reactiva que el benceno. 
 
 
Reacciones 
 
De sustitución electrofílica 
La sustitución electrofílica del indol se ve favorecida en la posición 3 debido al carácter de 
enamina, del mismo modo, se ve desfavorecida la posición 2 debido a que interrumpe la 
aromaticidad del benceno. 
 
 
 
Alquilación 
Al igual que los pirroles, la alquilación del indol produce una mezcla de productos, así como la 
formulación mediante la reacción de Vilsmeier-Haack y una acilación usando anhidro acético a 
altas temperaturas. Si se someten a un tratamiento de con álcalis diluidos se verá favorecida la 
reacción en la posición 3. 
 
El 3-etilindol se obtiene con una temperatura cerca de los 110 ºC, DMF y MeI (yoduro de metilo). 
La metilación está favorecida en la posición 3, posterior a la metilación ocurre el fenómeno de 
transposición el cual consiste en movimiento de un grupo metilo se mueve a un carbono 
adyacente disponible. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Nitración 
La reacción se lleva a cabo en el anillo bencénico en la posición 5. 
 
Mecanismo de reacción 
Ocurre una protonación en la posición 3, seguido de un ataque nucleofílico por parte del sulfato 
de hidrógeno eliminando la carga positiva, posteriormente, el sulfato de hidrógeno es eliminado 
mediante la formación de un doble enlace en la posición 2 y 3, formando nuevamente ácido 
sulfúrico, finalmente, mediante una reacción ácido nítrico, el grupo nitro entra en el carbono 5 del 
benceno de acuerdo a su grupo activador. Se puede lograr una nitración en la posición 3 
mediante el nitrato de benzoilo a temperaturas bajas. 
 
 
 
 
Halogenación 
Estas reacciones ocurren en la posición 3 a través de la adición del halógeno seguida de 
transposiciones a carbonos adyacentes. Para el caso del yodo, la yodación se consigue mediante 
la formación de un ion I+ con el uso de KOH y DMF. 
 
 
 
 
Sulfonación 
La reacción de sulfonación en el indol solo se da en la posición 3 mediante el uso del complejo 
piridina-trióxido de azufre, utilizando como disolvente la piridina y calor como catalizador. 
 
Mecanismo de Reacción 
El doble enlace de la posición 2 y 3 del indol ataca al trióxido de azufre rompiendo su enlace con 
el nitrógeno, posteriormente el par electrónico del nitrógeno indólico estabiliza la carga positiva, 
y mediante la introducción del par de electrones del hidrógeno, el nitrógeno se estabiliza y regresa 
su par de electrones, el hidrógeno que salió es atrapado por la piridina inicial manteniendo la 
carga positiva de la misma. 
 
 
 
 
 
Acilación 
Reacción de Friedel-Crafts. Es una reacción de sustitución electrofílica aromática, para este 
caso, uno de los átomos de hidrógeno del indol es sustituido en la posición 3 por un grupo acilo. 
 
 
 
 
 
 
 
Reacción de Vilsmeier-Haack. Es considerada una ruta eficiente para obtener 3-fomilindol y 3-
acilindol utuilizando amidas en lugar de DMF. La presente reacción se da entre indol y un carbeno 
con metóxido de sodio, normalmente son producidos los derivados de las quinolonas 
dependiendo del intermediario de reacción. 
 
 
 
 
 
Dimerización 
Los indoles protonados, mejor conocidos como catión nH_indolinio, son capaces de realizar la 
reacción. En el medio de reacción, un 3H-indolinio es atacado por una molécula de indol no 
protonada, lo cual resulta en una dimerización o trimerización del indol. 
Existen otras variantes en las que ocurre una acilación, posteriormente una deshidratación y 
finalmente una dimerización. 
 
 
 
 
 
 
Análisis de la síntesis para un producto con actividad biológica 
 
Triptófano: es un derivado del indol, siendo un aminoácido esencial constituyente de la mayoría 
de proteínas y cumple funciones como ser el precursorbiosintético para una amplia variedad de 
triptaminas. 
 
Serotonina (5-Hidroxitriptamina): Es otro derivado indólico, dentro del cuerpo humano funciona 
como neurotransmisor del sistema nervioso central, así como del sistema gastrointestinal y 
cardiovascular. La serotonina se sintetiza en las neuronas serotoninérgicas a partir del triptófano, 
ocurre en dos etapas. 
- Hidroxilación mediante el triptófano hidroxilasa 5-hidroxitriptofano 
 
 
- Descarboxilación mediante la L-aminoácido aromático-des-carboxilasa a serotonina, su 
velocidad de síntesis dependerá de la concentración de triptofano. Así mismo, su degradación 
ocurre mediante la monoaminooxidasa y aldehidodeshidrogenasa. 
 
 
Ejercicios 
 
1) 
 
2) 
 
 
 
3) 
 
 
 
 
 
 
Resolución de ejercicios 
 
1) 
 
 
 
 
 
2) 
 
3) 
 
 
 
Benzoderivados 
Son compuestos orgánicos heterocíclicos. Se le denomina benzoderivado a un sistema cíclico 
que derive de la incorporación de un nuevo anillo a un sistema cíclico existente, es decir, son 
sistemas de anillos fusionados donde un anillo bencénico se fusiona con otro anillo aromático, 
como es el caso del benzofurano, benzopirrol (indol) y benzotiofeno. 
 
 
 
 
 
 
Propiedades 
Son similares al pirano, tiofeno y pirrol desde el punto de vista de sus orbitales moleculares, 
debido a su fusión diciclica cuentan con 10 electrones pi en su ciclo. En los benzoderivados, la 
acidez es menor por que la deslocalización afecta al ciclo aromático rompiendo la aromaticidad. 
Al igual que otros compuestos como los anillos de 5 miembros a generar estructuras de 
resonancia. Ejemplo 
 
Importancia 
Su importancia no solo deriva de su abundancia ya que conforman el cerca del 80% de los 
compuestos orgánicos, sino que forman parte de estructuras moleculares de gran relevancia 
biológica como las bases púricas y pirimidínicas, de vitaminas, hormonas, antibióticos, alcaloides, 
colorantes, entre otros. 
 
Nomenclatura 
Primeramente se debe seleccionar el componente principal, el orden de prioridad se asigna con 
base en una serie de reglas: 
- Seleccionar al componente que contenga nitrógeno 
- Identificar al componente con mayor número de anillos 
- Si hay anillos de igual tamaño, se da prioridad al que tenga mayor número de heteroátomos 
- Si se tiene el mismo tamaño e igual número de heteroátomos, se le dará prioridad a la 
reactividad de los heteroátomos, con excepción del Nitrógeno que siempre tendrá la máxima 
prioridad. 
 
 
 
 
Posterior a su identificación, se asignan letras en orden alfabético a cada una de las caras como 
se muestra a continuación, la cara 1,2 se designa como “a”, la 2,3 como “b” y así sucesivamente. 
Después se nombra el anillo secundario, modificando la terminación de acuerdo a la siguiente 
tabla. Aquellos que no se encuentren en la tabla terminan en o. 
 
 
 
 
 
Compuesto Prefijo 
Ciclopentano Ciclopentan 
Ciclohexano Ciclohexan 
Benceno Benzo 
Furano Furo 
Tiofeno Tieno 
Pirrol Pirro 
Imidazol Imidazo 
Isoxazol Isoxazo 
Furazano Furazo 
Selenazol Selenazolo 
Piridina Pirido 
Pirazina Pirazo 
Pirimidina Pirimido 
Quinolina Quino 
Isoquinolina Isoquino 
Ftalazina Ftalazo 
Quinoxalina Quinoxo 
Carbazol Carbazo 
Fenazina Fenazo 
Fenotiazina Fenotiazo 
 
 
El nombre final se genera mencionando el anillo secundario, seguido del descriptor de la fusión 
si aplica y el nombre del anillo principal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. Parte hidrocarbonada: BENCENO 
2. Prefijo: BENZO 
3. Parte heterocíclica: FURANO 
4. Fusión: - 
5. Nombre del compuesto: BENZOFURANO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. Parte hidrocarbonada: Benceno 
2. Prefijo: Benzo 
3. Parte hetecocíclica: Tiazol 
4. Fusión: [ d ] 
5. Nombre del compuesto: Benzo[ d ]tiazol 
 
 
 
 
 
 
 
Síntesis 
 
Síntesis de benzopirrol por método de Granberg 
Al igual que en la síntesis de Fischer, se utiliza comúnmente una fenilhidrazina y una cetona o 
aldehído en un medio ácido, lo cual favorece primeramente a la formación de dos heterociclos, y 
mediante reacciones de transposición se consolida un benzopirrol (indol). 
 
 
 
 
 
Síntesis de benzotiofeno 
Para esta síntesis se utiliza el estireno y el sulfuro de hidrógeno a 600 ºC utilizando un catalizador 
de sulfuro de hierro-alumina. Posteriormente se procede a realizar una ciclodeshidrogenación de 
O-alquiltiofenoles a 445ºC utilizando un catalizador de CuO-Cr2O3 para conseguir una síntesis 
de Benzotiofeno más general. Aunque también existen síntesis más flexibles a partir de N,N-
dietilbenzamidas. 
 
Síntesis de benzotiofeno a partir de N,N-dietilbenzamida. 
 
 
 
 
 
Síntesis de benzofurano. 
Imagen del cuaderno. Una síntesis muy conocida es la bromación de cumarina o alguno de sus 
derivados, seguido de un tratamiento de dibromuro resultante. 
 
 
 
 
 
Reactividad 
El indol es el que mantiene una gran reactividad con otras moléculas debido a que se encuentra 
formando estructuras en la naturaleza y en el organismo. 
 
• Sustitución electrofílica: se lleva normalmente en la posición 3 debido al carácter de 
enamina, es una base muy débil y es menos reactivo que heterociclos de 5 miembros. 
 
• Alquilación: Mantiene una reactividad en la posición 3 y requiere de reactivos como MeI y 
DMF a altas temperaturas. 
 
• Nitración: Ocurre en la posición 5 sobre el benceno en un medio acido a una temperatura 
de 0ºC mediante una reacción de protonación y una desulfatación. 
 
• Halogencaión: Ocurre en la posición 3 y utiliza halógenos diatómicos en un medio básicos, 
así como pirimidinas en ciertos casos como la bromación. 
 
• Sulfonación: Ocurre en la posición 3 mediante el uso del complejo piridina-trioxido de azufre, 
utilizando como disolvente la piridina y calor como catalizador. 
 
• Acilación: Reacción de Friedel-Crafts y la reacción de Vilsmeier-Haack 
 
• Dimerización: Formación de dos a tres moléculas de indol, mejor conocidos como dímeros 
o trímeros, siendo los trímeros su máxima reactividad. 
 
 
 
 
 
 
 
Benzofurano 
Tiene una reactividad menor al furano, tiene algunas características de éter vinílico en ciertas 
condiciones. Efectúa una sustitución electrofílica en la posición 2. 
 
 
 
 
 
 
 
Benzotiofeno 
El benzotiofeno efectúa una sustitución electrofílica en la posición 3. La reacción del benzotiofeno 
y el N-butil-litio únicamente es regioselectiva teniendo como producto 2-litio benzotiofeno. El 
benzo[b]tiofeno no reacciona en condiciones de Vilsmeier-Haack ni en la reacción de Mannich. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ejercicios 
 
1) 
 
 
 
2) 
 
 
 
 
3) 
 
 
4) 
 
 
Resolución 
 
1) 
 
 
2) 
 
 
 
 
3) 
 
 
 
 
 
 
 
4) 
 
 
 
Glosario 
• Disolvente aprótico: disolvente utilizado en sustituciones nucelofílicas que no es capaz de 
formar puentes de hidrógeno, se divide en polares y no polares. 
• Carbeno: compuestos con un átomo de carbono neutro divalente el cual tiene seis electrones 
sobre su capa de valencia. 
• MOR: Movimiento ocular rápido. 
• Cumarina: Sustancia aromática natural utilizada en perfumería, se encuentra en las plantas 
y se utiliza en la industria farmacéutica como anticoagulante y potenciador de aromas. 
 
 
Referencias 
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