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Glucogénesis y glucogenólisis Figura II.4. El almacenamiento de la glucosa. En los animales se polimeriza para fabricar glucógeno, que es la principal manera de almacenamiento; en los vegetales crea almidón. Glucogénesis Glucogénesis Fosfofructoquinasa + Oxaloacetato Citrato Citrato Glycogen synthesis I (Glycogen synthase - glycogenin) UDP-glucose pyrophosphorylase Phosphogluco- mutase Glycogen Glucose-6- phosphate Glucose-1- phosphate UDP-Glucose UTP Glycogenin Glycogen synthase Glucogénesis 2Pi 5 Glucogénesis Ramificación Glycogen Branching enzyme Ramificación 8 Glucogénesis Glucosa ATP ADP Hexokinase Glucosa-6-fosfato UDP UDP Glucosa Glucosa-1- fosfato UTP PPi Mg +2 UDP glucosa Pirofosforilasa G Phospho- glucomutase Glucógeno sintasa Glucogénesis Fosforilasa Pi Glucógeno (n-1) + Glucosa 1-P Glucosa 6-P Glucógeno Pi Catabolismo Glucosa Glucosa Glucogenólisis Phosphogluco- mutase Glycogen Glucose-6- phosphate Glucose-1- phosphate Phosphorylase Glycogen Glucose-6- phosphatase Glucose Glucogenólisis 15 Glycogen Transferase α-1,6- glucosidase Debranching enzyme Glycogen Glycogen Transferase α-1,6- glucosidase Debranching enzyme Enzima desramificante 16 Glycogen phosphorylase P P P P P P P P P Phospho- glucomutase Glucogenólisis Glucosa-1-fosfato Glucosa-6-fosfato 1, 3 Bifosfoglicerato 3–Fosfoglicerato 2–Fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato Piruvato G Debranching enzyme Glucano transferencia α1,4 α1,4 G Glucogenólisis Glucosa libre Hexokinase Glucosidasa α16 Debranching enzyme Glucosa-6-fosfato 1, 3 Bifosfoglicerato 3–Fosfoglicerato 2–Fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato Piruvato G Glucogenólisis Glycogen phosphorylase P P P P P P P P P P P P Phospho- glucomutase G Glucosa-1-fosfato Glucosa-6-fosfato 1, 3 Bifosfoglicerato 3–Fosfoglicerato 2–Fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato Piruvato Enzima desramificante GPH Glucosa-6-P Glucosa Adrenergic β Receptor Signaling Effects on glucose metabolism En Hígado y Músculo Fosforilasa “degradación limitada”: 5 residuos de una rama y 3 de la otra, antes del punto de ramificación. Enlaces a(1,6) no susceptibles a fosforilasa (1,6) Enzima desramificante: Actividad transferasa: traslada un bloque de 3 residuos desde unarama a la otra Actividad glucosidasa: enlaces a(1,6). 24 Degradación de glucógeno Cáscada de señalización de la adrenalina Signal cascade by which Glycogen Phosphorylase is activated. Coordinate Control of Glycogen Breakdown and Synthesis by cAMP Cascades IP3 Glucose Glucagon signaling AC AC cAMP cAMP cAMP cAMP cAMP R PKA R PKA cAMP cAMP R PKA R PKA cAMP Ca Ca Ca Ca DAG PLC b g G s G q b g Glucagon Phosphorylase kinase P Glycogen synthase P FBPase-2 S36 G-6-Pase P PKA AAAAA PGC-1 CBP/p300 CREB CREB P P Pyruvate kinase P Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca IP3R Ca Ca Ca Ca Ca Ca ERK1/2 Citrate AP1 AP1 Glucagon P P AAAAA PEPCK PGC-1 HNF-4 7 6 1 2 3 4 5 4 3 5 6 2 1 7 s AC Adr Adr AC s s GDP GTP GTP cAMP Adr Adr Other signaling events Vía de las pentosas fosfato Glucosa 6 - fosfato Glucosa 6 - fosfato Glucosa 6 - fosfato NADP+ + H2O NADP+ + H2O NADP+ + H2O NADPH + H+ NADPH + H+ NADPH + H+ 6 - Fosfogluconato 6 - Fosfogluconato 6 - Fosfogluconato Glucosa 6 – fosfato deshidrogenasa Glucosa 6 – fosfato deshidrogenasa Glucosa 6 – fosfato deshidrogenasa NADP+ NADPH + H+ NADPH + H+ NADPH + H+ NADP+ NADP+ CO2 CO2 CO2 Ribulosa 5 - fosfato Ribulosa 5 - fosfato Ribulosa 5 - fosfato 6 - fosfogluconato deshidrogenasa 6 - fosfogluconato deshidrogenasa 6 - fosfogluconato deshidrogenasa Ribulosa 5 - fosfato Ribulosa 5 - fosfato Ribulosa 5 - fosfato + Ribosa 5 - fosfato Fosfopentosa epimerasa Síntesis de nucleótidos, RNA, DNA + Transcetolasa Transcetolasa Xilulosa 5 - fosfato Xilulosa 5 - fosfato Ribosa 5 - fosfato Sedoheptulosa 7 - fosfato Gliceraldehído 3 -fosfato Fructosa 6 -fosfato Eritrosa 4 -fosfato Transaldolasa Fructosa 6 -fosfato Gliceraldehído 3 -fosfato Fosfohexosa isomerasa glucosa 6 - fosfato glucosa 6 - fosfato Fosfohexosa isomerasa Glucosa 6 - fosfato Glucosa 6 - fosfato Glucosa 6 - fosfato NADP+ + H2O NADP+ + H2O NADP+ + H2O NADPH + H+ NADPH + H+ NADPH + H+ 6 - Fosfogluconato 6 - Fosfogluconato 6 - Fosfogluconato Glucosa 6 – fosfato deshidrogenasa Glucosa 6 – fosfato deshidrogenasa Glucosa 6 – fosfato deshidrogenasa NADP+ NADPH + H+ NADPH + H+ NADPH + H+ NADP+ NADP+ CO2 CO2 CO2 Ribulosa 5 - fosfato Ribulosa 5 - fosfato Ribulosa 5 - fosfato 6 - fosfogluconato deshidrogenasa 6 - fosfogluconato deshidrogenasa 6 - fosfogluconato deshidrogenasa NADPH + H+ Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 6- fosfoguconato NADP+ NADPH + H+ CO2 NADP+ + H2O Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa NADP+ NADPH + H+ CO2 Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa NADP+ NADPH + H+ CO2 6-fosfogluconato deshidrogenasa 6-fosfogluconato deshidrogenasa 6-fosfogluconato deshidrogenasa 6-fosfogluconato 6-fosfogluconato NADPH + H+ NADPH + H+ NADPH consumido por: Síntesis de ácidos grasos Síntesis de esteroides Metabolismo de fármacos Reducción del glutatión Generación de superóxido en fagocito por NADPH oxidasa NADP+ + H2O NADP+ + H2O GlucoseGlucose- 6-phosphate Fructose- 6-phosphate Fructose- 1, 6-bisphosphate Dihydroxyacetone phosphate Glyceraldehyde 3-phosphate 1, 3 Bisphospho glycerate 3–Phospho glycerate 2–Phospho glycerate Phospho enolopyruvate Pyruvate AcetilCoA Hexokinase Phosphoglucose isomerase Phospho fructokinase Aldolase Triose phosphate isomerase Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase Phospho glycerate kinase Phospho glycerate mutase Enolase Pyruvate kinase Piruvato dehydrogenase NAD + HSCoA NADH + CO2 NADH NAD ATP ATP ATP ATP ADP ADP ADP ADP Glucólisis 1) Glucogénesis 2) Vía de las pentosas 2) Vía de las pentosas Citrato 54 Glucólisis. El Gliceraldehido-3-fosfato puede volver a entrar en la glucólisis evitando la etapa de gasto energético. *Citosol Citrato Vía de las pentosas Ciclo de Krebs. El Gliceraldehido-3-fosfato se convertirá en piruvato gracias a la glucólisis después éste se descarboxila pasando a acetil coenzima A y así poder ingresar en el ciclo de Krebs. Si ya se tiene suficiente energía se da paso a la síntesis de ácidos grasos regresando el citrato a el citosol. *Matriz mitocondrial. Lanzadera para la transferencia de grupos acetilo de la mitocondria a el citosol. Se requiere transformar el acetil coenzima A a Citrato para poder salir de la matriz mitocondrial y llegar a el citosol donde el citrato pasa de nuevo a oxalacetato y Acetil-CoA. El Acetil-CoA participará en la síntesis de ácidos grasos. Síntesis de Ácidos grasos. Este proceso es altamente regulado por dos estímulos: Por insulina se activa la vía en una hiperglucemia. Por glucagón se inactiva la ruta en una hipoglucemia. Pentose phosphate pathway Glucose- 6-phosphate Ribulose 5-phosphate Glyceraldehyde 3-phosphate Ribose 5-phosphate Glucose 6-phosphate dehydrogenase Lactonase NADP H2O NADPH 6-Phospho gluconolactone 6-Phospho gluconate 6-Phosphogluconate dehydrogenase Phosphopentose isomerase NADP NADPH CO2 Xylulose 5-phosphate Phosphopentose epimerase Transketolase Sedoheptulose 7-phosphate Transaldolase Fructose- 6-phosphate Erythrose 4-phosphate Phosphoglucose isomerase 60 Precursores de gluconeogénesis Gluconeogenesis – Glucose precursors Pyruvate Malate Krebs Cycle Oxaloacetate Fumarate -Ketoglutarate Succinyl-CoA Tyrosine Phenylalanine Tryptophan Glutamine Arginine Asparagine Aspartate Isoleucine Glutamate Histidine Methionine Threonine Cysteine Proline Valine Glycine Alanine Serine 64 Ciclo de Krebs. El Gliceraldehido-3-fosfato se convertirá en piruvato gracias a la glucólisis después éste se descarboxila pasando a acetil coenzima A y así poder ingresar en el ciclo de Krebs. Si ya se tiene suficiente energía se da paso a la síntesis de ácidos grasos regresando el citrato a el citosol. *Matriz mitocondrial. Malate Phosphoenol-Pyruvate PEPCK Oxaloacetate GTP CO2 Pyruvate Malate Krebs Cycle Oxaloacetate Fumarate Succinyl-CoA -Ketoglutarate Cys Ala Trp Tre Gly Ser Tyr Phe Gln Arg Asn Asp Ile Glu Met Val Se produce en el hígado y riñones ayuda a mantener los niveles de glucosa en la sangre. Lactate dehydrogenase NADH NAD+ Lactato La ruta gluconeogénica convierte piruvato en glucosa. Los principales precursores son aminoácidos, lactato y glicerol. El oxaloacetato se trasporta de la mitocondria al citosol transformado en malato. PEPCK. Fosfoenolpiruvato carboxikinasa GDP NADH Glucose Glucose-6-phosphate Phosphoglucose isomerase Fructose-6- phosphate Pi Glucose-6- Phosphatase H2O Fructose bisphosphatase H2O Pi PEPCK 1,3-Bisphospho-glycerate 2-Phospho- glycerate Phosphoenol- pyruvate Enolase H2O Phospho- glycerate kinase ADP ATP Fructose-1,6- bisphosphate Aldolase Dihydroxyacetone-phosphate Gliceraldehyde-3-phosphate Triose phosphate isomerase Glyceraldehyde- 3-phosphate dehydrogenase NAD+ Pi NADH Aldolase La gluconeogénesis no es exactamente inversa a la glucólisis. En la mayoría de los tejidos la gluconeogénesis termina en el paso de fructosa 6-fosfato a glucosas 6-fosfato. El paso final de la generación de glucosa libre tiene lugar fundamentalmente en el hígado. NADH 67 La gluconeogénesis es una ruta metabólica anabólica mediante la cual se produce glucosa a partir de precursores no glucosídicos, tales como el lactato, piruvato, glicerol o cualquier intermediario del ciclo de krebs. Gluconeogénesis Murray, R. (2016). Bioquimica Ilustrada. : MCGrawHill Education Gluconeogénesis a partir de triglicéridos NADH El glicerol puede incorporarse en forma de dihidroxiacetona fosfato. Los animales producen glucosa a partir de glicerol si éste llega al hígado. 3-Phospho glycerol Glycerol Triglyceride Lipase H2O Glycerol kinase ATP ADP Phospho- glycerol dehydrogenase NAD+ El glicerol se obtiene a partir de hidrólisis de triglicéridos a partir de ácidos grasos. NADH Glucose Glucose-6-phosphate Phosphoglucose isomerase Fructose-6-phosphate Pi Glucose-6- Phosphatase H2O Fructose bisphosphatase H2O PiFructose-1,6-bisphosphate Aldolase Dihydroxyacetone-phosphate Gliceraldehyde-3-phosphate Triose phosphate isomerase Aldolase Gluconeogénesis a partir de propionato El propionato es producto de oxidación de ácidos grasos con número de carbonos impar y algunos aminoácidos Propionate Β-oxidation Thiokinase ATP CoASH Propionyl CoA Propionyl CoA carboxylase ADP+Pi ATP ADP MethylMalonyl CoA Metil malonil CoA mutase Succinyl CoA Krebs Cycle A partir del propionato se sintetiza la succinil coenzima A, la cual es uno de los intermediarios del CK. A partir de este punto, el propionato sigue el camino que siguieron los aminoácidos y el lactato (ver diapisitivas 2 y 3) Fumarate Malate Malate Gluconeogénesis a partir de lactato El lactato regresa al hígado donde es convertido en pirtuvato mediante la enzima lactato deshidrogenasa. Una vez generado el piruvato este puede funcionar como sustrato para la formación de glucosa. Entrada a la ruta Los aminoácidos pueden entrar ya sea mediante transaminación o desanimación. https://www.memorangapp.com/flashcards/170083/Lecture+15:+Fed+state,+fasting,+starvation/ La gluconeogénesis es una ruta metabólica anabólica mediante la cual se produce glucosa a partir de precursores no glucosídicos, tales como el lactato, piruvato, glicerol o cualquier intermediario del ciclo de krebs. Gluconeogénesis Murray, R. (2016). Bioquimica Ilustrada. : MCGrawHill Education Reacciones de la gluconeogénesis La ruta comienza con el piruvato o el oxaloacetato a través de la carboxilación del piruvato La fructosa 1,6-bisfosfatasa cataliza la conversión de fructosa 1,6-bisfosfato en fructosa 6-fosfato, para la reversión de la glucólisis. La glucosa 6-fosfatasa cataliza la conversión de glucosa 6-fosfato en glucosa Gluconeogenesis – Pathway Liver, Kidney Oxaloacetate Phosphoenolo- pyruvate PEPCK GTP GDP CO2 2-Phospho- glycerate Enolase H2O 3-Phospho- glycerate Phospho- glycerate mutase 1,3-Bisphospho- glycerate Phospho- glycerate kinase ADP ATP Glyceraldehyde- 3-phosphate dehydrogenase Gliceraldehyde- 3-phosphate NAD+ NADH Pi Dihydroxyacetone- phosphate Triose phosphate isomerase Fructose- 1, 6-bisphosphate Aldolase Pi H2O Fructose bisphosphatase Fructose- 6-phosphate Glucose- 6-phosphate Phosphoglucose isomerase Glucose Glucose-6- Phosphatase H2O Pi Unique gluconeogenic pathways Krebs Cycle Oxaloacetate Citrate Acetyl CoA Citrate synthase Pyruvate Pyruvate carboxylase CO2 ADP ATP Aminoacids ATP-citrate lyase ATP ADP Citrate PDH CO2 NADH NAD+ 80 Gluconeogénesis Aspartato Asparagina Piruvato Alanina Lactato < TARGET="display"> 86 Figure 9-1 Role in insulin in lowering blood glucose Figure 9-2 Role of glucagon in increasing blood glucose levels 95 Pi H2O Regulation of liver glucose metabolism by substrates and energy status Oxaloacetate Phosphoenolo- pyruvate PEPCK ATP-citrate lyase GTP GDP CO2 Fructose- 1, 6-bisphosphate Fructose bisphosphatase Glucose- 6-phosphate Glucose Pi H2O Glucose-6- phosphatase Glukokinase Pyruvate Glycogen Citrate ATP ADP Pyruvate Citrate Acetyl CoA GLUT GLUT Phosphoenolo- pyruvate Fructose- 6-phosphate Glycogen Glycogen synthase Fructose- 1, 6-bisphosphate Fructose- 6-phosphate Glucose- 6-phosphate Phosphofructo- kinase ADP ATP Glycogen phosphorylase b Fructose- 2,6-bisphosphate Glukokinase GKRP PFK-2 FBPase-2Krebs cycle Glucose Allosteric modulators Fructose- 1-phosphate ATP AMP ADP P AMPK P Pyruvate kinase Nucleus Mito ATP ADP ATP ADP 96 Regulation of liver glucose metabolism by hormones Oxaloacetate Phosphoenolo- pyruvate Glucose- 6-phosphate Glucose Pi H2O Pyruvate Glycogen GLUT GLUT Phosphoenolo- pyruvate Glycogen Glycogen phosphorylase b Fructose- 2,6-bisphosphate PFK-2 FBPase-2 Glucose AMPK Fructose- 1, 6-bisphosphate Glucose- 6-phosphate ATP ADP ATP ADP Phosphofructo- kinase GDP, CO2 GTP ADP ATP PEPCK Glucose-6- phosphatase Pyruvate kinase Glukokinase AAAAA Pyruvate kinase mRNA ChREBP ChREBP Mlx Mlx ChREBP ChREBP P PP2A Glycogen synthase Glucose-6-phosphatase PEPCK mRNAs AAAAA FOXO1 CREB FOXO1 GR GR Glucoco- corticoids Insulin IRS1 mTOR P cAMP PKA Glucagon Catecho lamines AC Gs cAMP PKA cAMP PP2A Catecho lamines PLC PKC Glycogen phosphorylase a PKC Gq P Ca Ca AMPKK (LKB1) P P P PKA cAMP P P P P PPAR FXR MKP-3 PI3K PDK PKB PGC-1 P AAAAA PGC-1 mRNA CREB P Xylulose 5-phosphate HNF P P P CamK FOXO1 Citrate ATP-citrate Lyase ADP ATP mTORc2 PKB GSK-3 97 100 Hormone (epinephrine or glucagon) via G Protein (G a - GTP) Adenylate cyclase Adenylate cyclase ( inactive ) ( active ) catalysis ATP cyclic AMP + PP i Activation Phosphodiesterase AMP P rotein kinase A Protein kinase A ( inactive ) ( active ) ATP ADP Phosphorylase kinase Phosphorylase kinase ( P ) ( b - inactive ) ( a - active ) Phosphatase ATP P i ADP Phosphorylase Phosphorylase ( P ) ( b - allosteric ) ( a - active ) Phosphatase P i Hormone (epinephrine or glucagon) via G Protein (G-GTP) Adenylate cyclase Adenylate cyclase (inactive) (active) catalysis ATP cyclic AMP + PPi Activation Phosphodiesterase AMP Protein kinase A Protein kinase A (inactive) (active) ATP ADP Phosphorylase kinase Phosphorylase kinase (P) (b-inactive) (a-active) Phosphatase ATP Pi ADP Phosphorylase Phosphorylase (P) (b-allosteric) (a-active) Phosphatase Pi
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