Aplicaciones de nanopartículas en el tejido óseo

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Aplicaciones de nanopartículas en el tejido óseo 
Ana Gabriela Alvarez Contreras
Abstract
En la actualidad existen biomateriales tales como polímeros, cerámicos y metales que son utilizados en el tejido óseo para terapia regenerativa siendo refinada en años recientes. Por lo tanto, algunos enfoques de investigación se centran cada vez más en nanopartículas, ya sean orgánicas o inorgánicas. Generalmente estas interactúan distintivamente con células óseas y tejido óseo dependiendo de diversos factores tales como su composición, forma y tamaño; mostrando algunas ventajas como accesibilidad, bajo costo, seguridad, biocompatibilidad, propiedades sensibles al pH, osteoconductividad y una degradación lenta. Por ello esta revisión se enfoca en las aplicaciones de las nanoparticulas en este tejido, las cuales ya son aplicadas clínicamente para generar nuevas estrategias para la regeneración de los huesos o tratar los desórdenes en este tejido.
Palabras clave: nanoparticulas, tejido óseo, aplicaciones.
Introducción 
El tejido óseo es un tejido conectivo que cuenta con tres funciones y tres tipos de células; los osteoblastos, osteoclastos y osteocitos, a su vez cuenta con dos tipos de tejido el duro y el esponjoso, siendo el tejido duro (la parte externa) aquella que recibe más daño debido a su función protectora. Debido a esto es por lo que en la actualidad se buscan métodos en los que la regeneración ósea sea más rápida. 
Para estos casos se han hecho algunos estudios in vitro en los que se ven diversas aplicaciones que tienen las nano partículas y que dan paso a una regeneración ósea más rápida como es el caso de la entrega de medicamentos, terapia génica y la eliminación de infecciones microbianas. En cada una de las aplicaciones anteriores se utilizan nanopartículas tales como: Compuestas, metálicas, poliméricas, puntos cuánticos, entre otras. 
Dichos biomateriales deben cumplir ciertos requisitos, los cuales al tratarse de este tejido se vuelven un poco más complicados debido a la mineralización, es por ello que existe diversidad de partículas que se han estado
probando con el fin de obtener una mejor terapia regenerativa dentro del tejido. 
En algunas de estas aplicaciones se destacan nanoparticulas de las cuales uno de sus componentes principales es el calcio, así como una alternativa a las nanoparticulas de plata como la compuesta por plata, cobre y boro. En el caso de aquellas que contienen calcio se destacan debido a que este es uno de los principales compuestos del tejido de interés, y en el tipo metálico lo que se busca destacar es sus propiedades antibacterianas a largo plazo. 
Entrega de medicamentos
Debido a que en la actualidad muchos de los biomateriales existentes no cuentan con un performance satisfactorio para la ingeniería del tejido óseo, se ha buscado la introducción de biomoléculas como proteínas (1); las cuales son inyectadas en el sitio requerido para posteriormente ser absorbidas. 
Gracias a esto las nanoparticulas han sido exploradas para incrementar la eficacia de algún tratamiento, en el caso del tejido óseo la técnica ha sido utilizada para el tratamiento del osteosarcoma, infecciones, enfermedades inflamatorias, osteoartritis y la regeneración ósea. 
Las nanoparticulas pueden ofrecer varias ventajas en la entrega de medicamentos tales como: Llevar el medicamento hacia su destino manteniendo una misma concentración de manera en la que se puede maximizar su efecto, proteger el medicamento de ser dispersado o degradado por los fluidos corporales e incrementar el tiempo de circulación o el tiempo de retención en el cuerpo, entregar más medicamento y así incrementar la solubilidad de algunos medicamentos hidrofóbicos, integrar partículas especiales de etiquetado para llegar a un área específica de entrega. (2)
En el tejido óseo las nanopartículas juegan un papel importante debido a que en la actualidad la metástasis tumoral es una de las mayores causas de muertes relacionadas con el cáncer y este tejido es un sitio en donde muchos de los tipos de cáncer realizan su metástasis (2) así como el osteosarcoma (3)
Algunas de las nanoparticulas utilizadas en la entrega de medicamentos son lípidos, dendrimeros, hidroxiapatatita (1), biofosfanatos (BPs) (2), nanoparticulas metálicas (oro, plata) y puntos cuánticos. (1) Frecuentemente son combinadas con andamios como matrices poliméricas degradables o hidrogeles ricos en proteínas, esto es para facilitar la aplicación en huesos. 
Para el tratamiento de la metástasis tumoral, así como el osteosarcoma las NPs utilizadas son los biofosfanatos debido a su afinidad con el tejido, entre otras de sus características que también las hacen apropiadas para el tratamiento de la osteoporosis, algunos datos recientes muestran que pueden llegar a tener propiedades anticancerígenas (2). 
En el caso de la osteoporosis se menciona que el ambiente de las nanoparticulas es muy adecuado ya que el tejido en si es un nanocompuesto, para el tratamiento de esta enfermedad se pueden utilizar liposomas, PLGA-nanoparticulas, NPs de chitosan, en el caso de aquellas que son orgánicas y en las inorgánicas son las de sílice bioactiva, metálicas y la hidroxiapatita. (4)
Para que este tipo de terapia pueda llevarse a cabo es importante que las NPs no influyan la actividad biológica relacionada a los factores de crecimiento. (1)
Además de que exista la capacidad de tratar las enfermedades localmente con este tipo de tratamiento, también se puede apoyar a las células que conforman el tejido como los osteoblastos, los cuales pueden ser apoyados por una nanopartícula que contenga entregue un factor de crecimiento. Al igual que en el caso de los osteoclastos, los cuales pueden ser modulados por nanoparticulas que lleven inhibidores específicos. (1)
Como otra forma de entrega de medicamentos se puede manipular la conducta de los osteoblastos para inhibir la reabsorción de los osteoclastos. (1)
La entrega de medicamentos en este tejido cuenta con un gran potencial, tomando en cuenta el progreso existente en el área de los biomateriales y que el conocimiento y entendimiento del tejido óseo cuenta con un crecimiento constante, así como los estudios realizados para la entrega de medicamentos en diversas zonas del cuerpo van siendo cada vez más comunes y en algunos casos se muestran resultados que dejan el uso de nanoparticulas como una buena alternativa para la entrega de medicamentos mostrando resultados favorables para este tipo de terapia. 
Entrega de genes 
La terapia génica o bien la entrega de genes mediada por nanoparticulas ha ganado bastante atención recientemente debido a que esto representa una nueva era en la farmacoterapia. (5) En la actualidad muchos estudios se han dedicado a demostrar que la aplicación de las nanoparticulas como portadores de genes representa un campo prometedor. (1) 
La terapia génica son utilizados vectores no virales, los cuales consisten en vectores naturales como el plásmido de DNA o ácidos nucleicos pequeños así como RNAs de interferencia pequeños, a su vez estos podrían ser sintéticos como; liposomas y polímeros catiónicos. (6)
En algunos de esos estudios se presentan distintas nanoparticulas, en las que destacan aquellas que tienen al calcio como uno de sus componentes y los liposomas. (1)
En el caso de las nanoparticulas a base de lípidos se puede tratar de lípidos catiónicos, liposomas catiónicos, lípidos solidos catiónicos, contando con algunas propiedades como estabilidad química, biodegradabilidad y eficiencia de trasferencia de genes; estos junto con algunas proteínas son los más utilizados en esta terapia. (6)
Los puntos más importantes de la terapia genética mediado por NPs son: eficiencia de la encapsulación, estabilidad de las nanoparticulas, degradación en la circulación de la sangre y endocitosis por células objetivo, dando a si la posibilidad de tratar las enfermedades del tejido óseo desde un nuevo punto (desde fracturas, hasta cáncer). (6)
En algunos estudios algunas veces se utiliza la entrega de genes para llevar a cabouna regeneración más rápida en el caso de fracturas, para esto los plásmidos entregan factores de transcripción, de crecimiento e incluso hormonas, siendo la hormona paratiroidea, la que entregan la mayoría de las partículas con las que se han realizado estudios. (1)
La transferencia de genes mediante nanoparticulas inorgánicas ofrece grandes oportunidades de modulación y tratamiento de enfermedades en el tejido óseo o de diferente origen mostrando bastantes desventajas de la entrega de proteínas y presentan un campo más prometedor que los vectores virales debido a su seguridad, degradabilidad y posibles modificaciones en el área que le permiten a la nanopartícula llegar a las células de interés. 
Etiquetado celular 
Las nanoparticulas tienen un gran potencial en el etiquetado celular, en lo referente a las terapias regenerativas; dependiendo de su enfoque terapéutico, los agentes de etiquetado son aplicados in vivo o en células ex vivo que posteriormente son aplicadas localmente. (1) El etiquetado celular sirve para entender mejor la migración y la proliferación de los mecanismos o células implantadas (7)
Esta aplicación surge del trasplante de células que comenzó a mostrar un gran potencial en la vía terapéutica. Debido a esto se comenzó a tener que diferenciar entre una célula trasplantada del resto del tejido, de esto es de donde se comienza con el etiquetado celular. (7)
Para hacer esta tarea algo más sencillo se comenzó a implementar la nanotecnología siendo contadas las nanopartículas utilizadas para el etiquetado celular. Las NP´s utilizadas son: puntos cuánticos, NP´s de oro, SPIO (1), siendo las SPIO las más utilizadas para esta aplicación, pero las de oro un poco más eficiente, al igual que otras de diversos materiales que apenas están siendo estudiadas.
Si se comparan las nanopartículas de oro con las SPIO se puede observar que tienen algunas características iguales y hay algunas características en las que las NP´s de oro son mejores.
Tabla 1 Características de NP´s SPIO y NP´s de oro
	SPIO
	NP´s oro
	Cuenta con buena eficiencia a largo plazo
	Puede complementar a otras NP´s
	Alteran la diferenciación osteogénica
	Se puede observar a través de una tomografía 
	Se pueden observar en MRI
	Se pueden observar en MRI
En varios artículos se menciona las nanopartículas SPIO ideales para el etiquetado celular, sin embargo en otros se menciona que las nanopartículas de oro han mostrado ser buenos agentes para el etiquetado celular para experimentos in vivo (8). Aun no se sabe cuál es la mejor para esta tarea debido a que la manera en la que se comportan ambas nanopartículas in vitro es diferente a como se comportan in vivo, por lo que en la actualidad lo que se busca en un material que funcione de la misma manera in vivo como in vitro, de tal manera que los resultados que se obtienen no varíen debido a eso. (1)
El etiquetado celular es una aplicación que ayuda a comprender más el mundo celular, al mismo tiempo que facilita el diagnóstico de enfermedades, sin embargo en lo referente al tejido óseo cuenta con dificultades como la biocompatibilidad y que esta aplicación se pueda llevar a cabo en los huesos debido a que como estos presentan una gran mineralización se tiene un reto mayor. 
Eliminación de infecciones microbianas
Así como existen las infecciones en diversos órganos del cuerpo, estas también pueden presentarse en el tejido óseo como lo son las caries y la osteomielitis. La osteomielitis es una infección en los huesos la cual usualmente es tratada con antibióticos, los cuales se ha probado que cuentan con una accesibilidad limitada a esta locación. (9)
Debido a que uno de los grandes problemas actuales es la resistencia y adaptación de los microrganismos a las terapias convencionales (10), por lo que se están llevando a cabo estudios de terapias alternativas en los que se involucra a nanoparticulas metálicas y aquellas que tienen calcio como uno de sus componentes, siendo la más utilizada la plata (9)por parte de las metálicas; a su vez que del otro tipo mencionado es el carbonato de calcio (11)
En el caso de las nanoparticulas metálicas, se realizó un compuesto Ag-Cu-B en el que se mostraron resultados como: 
· Mejor actividad antimicrobiana a largo plazo.
· Propiedades anticorrosivas.
Tomando en cuenta que ambas propiedades van relacionadas debido a que la mejor actividad antimicrobiana la obtiene de las propiedades anticorrosivas del B, ya que el Cu se oxida lo que hace que pierda dichas propiedades. (9)
En cuanto a los resultados de las pruebas realizadas en ratones no se mostró ninguna mejora, sin embargo cuando se menciona el uso de nanopartículas que son solamente de plata para tratar la osteomielitis, ahí es en donde se observan las propiedades antimicrobianas de la plata, debido a que en ese caso si se muestra una mejora. 
En el caso de las nanoparticulas de carbonato de calcio se reporta que fueron utilizadas para controlar la liberación de un medicamento y que de acuerdo al test toxicológico por Zhang estas partículas pueden ser utilizadas como un portador de medicamento moderadamente no toxico. (11)
Como se sabe para este tipo de tratamientos igual que para el área médica en general si va a usarse un biomaterial se debe saber si este es toxico o no, por lo que el saber que las nanoparticulas de plata son toxicas en ciertas cantidades, que era lo que se quería comprobar de las de carbonato de calcio, debido a que al inicio se hizo la suposición de que no eran toxicas debido a que el calcio es un componente principal del tejido óseo. 
Fosfatos de calcio
Como se sabe el calcio es uno de los componentes principales del tejido óseo, y como se ha mencionado a lo largo de todas las aplicaciones los fosfatos de calcio son utilizados por diversas de estas debido a que se considera que el tejido esta nanoestructurado, gracias a los fosfatos de calcio. 
Los biomateriales basados en hidroxiapatita son muy usados en las terapias de regeneración o reparación de los defectos del tejido. (12) A su vez este biomaterial es el que se encarga de la proliferación celular en el tejido y en algunos tamaños se puede considerar anticancerígeno. (13)
Al ser el material más importante con el que se forma el hueso la posibilidad de utilizarlo para la mayoría de las aplicaciones biomédicas en este tejido resulta algo maravilloso, debido a que se sabe que existe una compatibilidad que resulta beneficiosa y de la cual se puede aumentar la eficiencia si se mezcla con colágeno para una mejor absorción del medicamento que se pretenda liberar. 
Conclusión
Se sabe que las aplicaciones médicas cuentan con un gran impacto, sobre todo si se habla de nuevos tipos de terapias en los que se cuenta con un nivel de invasión mínimo en el cuerpo, sin embargo el comprender el tejido óseo es un poco más complicado y el uso de estas nuevas tecnologías para este tejido cuenta con mayores complicaciones debido a la mineralización y otros aspectos. Es por esto que el uso de ciertas nanoparticulas además de los fosfatos de calcio para las distintas terapias realizadas en este tejido aunque apenas se estén estudiando muestran un gran potencial que podría terminar en una regeneración ósea con menso complicaciones de las que se tienen usualmente. 
Referencias
1. Nanoparticles and their potential for application in bone . Tautzengerger, Andrea, Kovtun, Anna and Ignatius, Anita. Alemania  : Tautzenberger , 2012.
2. Nanotechnology in the targeted drug delivery for bone diseases and bone regeneration. Gu, Wenyi, et al. s.l. : Int. J Medicine , 2013 .
3. Polymeric Nanocarriers for drug delivery in osteosarcoma treatment . Gu, Xueyuan, Ding, Jianxun and Chen, Xuesi. China : Bentham Science Publishers , 2015.
4. Nanoparticles for the treatment of osteoporosis. Mora-Raimundo, P., Manzano, M. and Vallet-Regí, M. Madrid  : aimspress, 2017.
5. Nanoparticle-mediated gene delivery. Jin, S, Leach, JC and Ye, K. s.l. : Methods Mol Biol, 2009.
6. Production and clinical devenlopment of nanoparticles for gene delivery . Chen,Jie and Tian, Huyau, Chen, Xuesi. s.l. : Elseiver Inc, 2016, Vol. 3.
7. Nanoparticles for cell labeling. Bhirde, A. and Chen, X. s.l. : Nanoscale, 2011.
8. In-vitro Optimization of Nanoparticle-Cell Labeling Protocols for In-vivo Cell Tracking Applications. Betzer, Oshra, et al. s.l. : Mcmillan Publishers Limited , 2015.
9. Metallic nanoparticles to eradicate bacterial bone infection . Qadri, Shahnaz, Haik, Yousef and Bashir, Ghada. s.l. : nanomedicine, 2017.
10. Collagen-nanoparticles composites of wound healing and infection control. Grigore, Elena, Holban, Alina Maria and Grumezesco, Alexandru. s.l. : Metals, 2017.
11. Calcium carbonate nanoparticles: potential in bone and tooth disorders. Dizaj, Solmaz, Hossein Zarrintan, Mohammad and Adibkia, Khosro. Iran : Pharmaceutical Sciences, 2015.
12. The effect of HAP-alginate composite on the differentiation on bone marrow cells. Zabar, Andrea and Najman, Stevo. Belgrade : s.n., 2015.
13. Role of Hidroxyapatite nanoparticle size in bone cell. Cai, Yurong, Liu, Yukan and Yan, Weiqi. s.l. : Journal of material Chemistry, 2007.