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PERMEABILIDAD REDUCIDA TRANSPORTE ACTIVO DE ANTIBIÓTICOS ALTERACIÓN, MODIFICACIÓN Y PROTECCIÓN DE OBJETIVOS INACTIVACIÓN Y MODIFICACIÓN DEL FÁRMACO OMISIÓN DEL DESTINO ROMPEDORES DE RESISTENCIA UNIVERSIDAD JUÁREZ AUTÓNOMA DE TABASCO DOCENTE: JESÚS MIGUEL MAGAÑA CERINO ASIGNATURA: FARMACOLOGÍA ALUMNA: YAHAIRA GISELLE CARRILLO TORRES SEMESTRE Y GRUPO: 4° “GMC” FECHA DE ENTREGA: 27 DE ABRIL DEL 2023 DIVISIÓN ACADÉMICA DE CIENCIAS DE LA SALUD MECANISMOS MOLECULARES DE LA RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS LIC. MÉDICO CIRUJANO Fuentes: Darby, E. M., Trampari, E., Siasat, P., Gaya, M. S., Alav, I., Webber, M. A., & Blair, J. M. A. (2022). Molecular mechanisms of antibiotic resistance revisited. Nature Reviews Microbiology. https://doi.org/10.1038/s41579-022-00820-y PERMEABILIDAD REDUCIDA TRANSPORTE ACTIVO DE ANTIBIÓTICOS ALTERACIÓN, MODIFICACIÓN Y PROTECCIÓN DE OBJETIVOS INACTIVACIÓN Y MODIFICACIÓN DEL FÁRMACO OMISIÓN DEL DESTINO ROMPEDORES DE RESISTENCIA PERMEABILIDAD REDUCIDA Para que muchos antimicrobianos ejerzan su actividad, necesitan cruzar la envoltura de la célula bacteriana para alcanzar su objetivo. Las alteraciones de la estructura de la envoltura, como la pérdida de porinas o los cambios en el contenido de fosfolípidos y ácidos grasos de la membrana citoplasmática, pueden afectar la capacidad de un fármaco para penetrar en la célula y contribuir a la aparición de AMR. Las bacterias grampositivas carecen de la membrana externa, lo que las hace naturalmente más permeables a muchos antibióticos. La membrana externa de la enterobacteria cambia dinámicamente durante el crecimiento bacteriano, lo que, a su vez, afecta la cantidad a la cantidad de fármaco que puede penetrar en la membrana. La membrana externa contiene porinas, que son canales de proteína de barril β clasificados, según su función y arquitectura, en familias: canales generales no específicos (por ejemplo, OmpF y OmpC); canales específicos de sustrato (por ejemplo, PhoE y LamB) y pequeños canales de barril β (por ejemplo, OmpA y OmpX). Las porinas permiten la entrada de compuestos hidrofílicos <600 k da en la célula, incluidos muchos antibiótico. La falta de porinas da como resultado membranas altamente impermeables, particularmente hacia las moléculas hidrofílicas. PERMEABILIDAD REDUCIDA TRANSPORTE ACTIVO DE ANTIBIÓTICOS ALTERACIÓN, MODIFICACIÓN Y PROTECCIÓN DE OBJETIVOS INACTIVACIÓN Y MODIFICACIÓN DEL FÁRMACO OMISIÓN DEL DESTINO ROMPEDORES DE RESISTENCIA TRANSPORTE ACTIVO DE ANTIBIÓTICOS Los transportadores de eflujo se clasifican en seis familias, con miembros de la familia de división de nódulo de resistencia (RND) que confieren los niveles de resistencia clínicamente más relevantes en bacterias Gram negativas. Los transportadores RND se asocian tanto con las proteínas adaptadoras periplásmicas (PAP) como con un factor de la membrana externa (OMF). Los transportadores RND son proteínas homotriméricas que reconocen ligandos y transducen energía electroquímica del protón (H+) gradiente a través de la membrana interna. Las PAP son proteínas periplásmicas alargadas que median en el ensamblaje y la estabilización del complejo tripartito a través de seis monómeros de PAP que interactúan directamente con la proteína de la membrana interna y los componentes de la OMF. Según las estructuras crio-EM más recientes de bombas tripartitas, se ha demostrado que la apertura exitosa del conducto OMF depende de la interrupción de las "puertas primarias“. RamR interactúa con otros sustratos, aunque de manera diferente, lo que sugiere que diferentes mecanismos de reconocimiento permiten que los reguladores transcripcionales respondan a varias señales inductoras. PERMEABILIDAD REDUCIDA TRANSPORTE ACTIVO DE ANTIBIÓTICOS ALTERACIÓN, MODIFICACIÓN Y PROTECCIÓN DE OBJETIVOS INACTIVACIÓN Y MODIFICACIÓN DEL FÁRMACO OMISIÓN DEL DESTINO ROMPEDORES DE RESISTENCIA ALTERACIÓN, MODIFICACIÓN Y PROTECCIÓN DE OBJETIVOS Si la estructura del objetivo principal se altera o se protege mediante la decoración con otros restos químicos, la unión del antibiótico puede volverse ineficaz y conferir resistencia al antibiótico. La disminución de la susceptibilidad a los antibióticos β-lactámicos se debe a mutaciones en los genes que codifican las proteínas de unión a penicilina (PBP). Los sitios objetivo alterados pueden ser generados por mutaciones puntuales aleatorias que se acumulan durante el crecimiento y pueden expandirse hasta dominar bajo la presión de las drogas. La adición de fracciones al objetivo del fármaco puede impedir el acceso de antibióticos y, por lo tanto, proteger el objetivo. La protección del objetivo también puede ocurrir sin la prevención dela unión del fármaco, en cuyo caso el fármaco alcanza el objetivo pero el impacto puede aliviarse, lo que da como resultado la protección. PERMEABILIDAD REDUCIDA TRANSPORTE ACTIVO DE ANTIBIÓTICOS ALTERACIÓN, MODIFICACIÓN Y PROTECCIÓN DE OBJETIVOS INACTIVACIÓN Y MODIFICACIÓN DEL FÁRMACO OMISIÓN DEL DESTINO ROMPEDORES DE RESISTENCIA INACTIVACIÓN Y MODIFICACIÓN DEL FÁRMACO Un mecanismo generalizado de resistencia en muchas bacterias patógenas Modificación de antibióticos por la transferencia de un grupo químico Pueden volverse ineficaces por la transferencia de un grupo químico.. Las fosfotransferasas y las esterasas pueden modificar y conferir resistencia a los macrólidos porque los macrólidos modificados no pueden unirse con tanta eficacia al ribosoma 50S. Los aminoglucósidos pueden ser modificados por acetiltransferasas, fosfotransferasas o nucleotidiltransferasas, modificando los grupos hidroxilo o amino del fármaco. Los antibióticos de lincosamida pueden ser modificados por nucleotidiltransferasas, que agregan grupos que contienen fosfato al antibiótico. Los antibióticos fenicol y estreptogramina se modifican comúnmente por acetiltransferasas, que están muy extendida. Las rifamicinas pueden ser inactivadas y modificadas por ADP ribosiltransferasas, glicosiltransferasa, fosfotransferasas y monooxigenasas Inactivación de antibióticos La estructura del fármaco se daña o se degrada haciéndolo menos efectivo. Puede contribuir a reducir el éxito del tratamiento en la clínica. • Hidrólisis de β-lactamantibióticos por β-lactamasas • Unión de tetraciclina hidroxilasas para inactivar tetraciclinas. PERMEABILIDAD REDUCIDA TRANSPORTE ACTIVO DE ANTIBIÓTICOS ALTERACIÓN, MODIFICACIÓN Y PROTECCIÓN DE OBJETIVOS INACTIVACIÓN Y MODIFICACIÓN DEL FÁRMACO OMISIÓN DEL DESTINO ROMPEDORES DE RESISTENCIA OMISIÓN DEL DESTINO Esto puede ocurrir a través de la adquisición de un gen alternativo que puede conferir las propiedades requeridas a la célula pero que el antibiótico original no inhibe de manera eficiente. EJEMPLO: Desarrollo de resistencia a la meticilina.S. aureus (SARM) S. Aureus puede adquirir una PBP exógena (PBP2a) que es homóloga a la diana original pero con menor afinidad por los β-lactamantibióticos. Los antibióticos β lactámicos, como la meticilina, se unen a las PBP e inhiben el dominio transpeptidasa, provocando la interrupción de la síntesis de la pared celular. Esta proteína es codificada por el mecagen (gen resistente a la meticilina), ubicado en el cromosoma del casete estafilocócicomec (SCCmec), un elemento genético móvil que confiere resistencia a la meticilina. El desvío del objetivo es una estrategia que consiste en producir una vía alternativa que elude el antibiótico haciendo que el objetivo original sea redundante OMISIÓN DEL DESTINO Cuando la meticilina se une a este sitio objetivo alternativo, se previene la inhibición de la síntesis de la pared celular ya que se mantiene la actividad transpeptidasa de PBP2a. PERMEABILIDAD REDUCIDA TRANSPORTE ACTIVO DE ANTIBIÓTICOS ALTERACIÓN, MODIFICACIÓN Y PROTECCIÓN DE OBJETIVOS INACTIVACIÓN Y MODIFICACIÓN DEL FÁRMACO OMISIÓN DEL DESTINO ROMPEDORES DE RESISTENCIA ROMPEDORES DE RESISTENCIA Los denominados interruptores de laresistencia a los antibióticos son compuestos que pueden interrumpir o inhibir un mecanismo específico de resistencia a los antibióticos para restaurar la eficacia clínica de un antibiótico específico. Los inhibidores de la β-lactamasa actúan modificando las enzimas de la β-lactamasa, haciéndolas inactivas. La resistencia está mediada por un alto nivel de expresión de las enzimas objetivo o por mutaciones en las enzimas. Una estrategia alternativa para romper la resistencia es apuntar a la membrana externa Gram-negativa impermeable para aumentar la absorción del fármaco. Inhibir la actividad de la bomba de expulsión porque la expulsión sustenta muchos otros mecanismos de resistencia. Al bloquear o inhibir las principales bombas de expulsión, aumentaría la susceptibilidad a los antimicrobianos porque la extrusión de antibióticos serían prevenidos, haciendo que se acumularan a altos niveles intracelularmente.
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