HIPOLIPEMEANTES-GUZMÁN - Mary Ochoa

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HIPOLIPEMEANTES
Dislipidemias: Aumento de triglicéridos, colesterol en sangre. Comprende patologías relacionadas en la producción, metabolismo y excreción de las grasas.
· Los lípidos se transportan en la sangre como lipoproteínas. 
· Todos los valores fuera del rango normal: DISLIPIDEMIAS
· Son una causa importante de aterosclerosis
· Riesgo de:
· Cardiopatía coronaria
· Enfermedad cerebrovascular
· Enfermedad vascular periférica
En USA explican más o menos el 33% de las muertes en personas adultas en etapa media de la vida y mayores
¿Cuál es el primero que se forma? Quilomicrones; complejo proteico que tiene grasas en su interior que va desde el intestino al hígado; y en el hígado se forma el VLDL.
Cuanta más alta es la densidad es “buena”, pero cuando más baja es la densidad es “mala”.
Los quilomicrones y el VLDL están formados principalmente por triglicéridos; y en el LDL y HDL predomina el colesterol esterificado.
Lipoproteínas:
· Complejo de macromoléculas con LIPIDOS en su interior:
· colesterol libre y esterificado
Pregunta de examen: ¿Para qué se esterifica el colesterol? Para que sea más soluble. El colesterol es un alcohol (es anfipático), soluble en agua y lípidos. Para que sea solo soluble en lípidos, se tiene que esterificar.
· triglicéridos y
· fosfolípidos
· PROTEINAS:
· Apoproteínas (apo)
· estabilizan la lipoproteína,
· ligandos en interacciones 
· Lipoproteína-receptor
· cofactores en procesos enzimáticos
· Los tipos de apoproteinas, van a ser diferentes según el tipo de lipoproteína:
· Apolipoproteína (apo) B-100: lipoproteínas de baja densidad (LDL), densidad intermedia (IDL), muy baja densidad (VLDL) y la lipoproteína(a)
· Apolipoproteína (apo) B-48: quilomicrones
· Entre otras
En el HDL no predominan las B; sino predomina la A (recuerda la nota A es buena; como este colesterol)
HDL: A-I, A-II, A-III………………… LDL: B-100
CLASIFICACIÓN
Los quilomicrones son los de más baja densidad (menor a 1); en cambio el HDL es el que tiene mayor densidad.
¿Quién tiene una densidad más cercana a 1? VLDL
¿Cuál es el compuesto principal de cada lipoproteína? Quilomicrones y VLDL: triglicéridos
IDL y LDL: colesterol
¿Qué compuesto le da mayor densidad a una lipoproteína? Las proteínas
Los quilomicrones-R son los remanentes.
Al intestino ingresa la dieta rica en grasas; el intestino lo absorbe en forma de quilomicrones y van al torrente sanguíneo y son metabolizados por la Lipoproteín lipasa (estimulada por la insulina; insulino-dependiente).
· Efecto de la insulina sobre los quilomicrones: le quita principalmente TG y lo llevan al interior de las células (esto mediante la LPL)
· Los quilomicrones quedan solo con colesterol (quilomicrones-R), estos van al hígado y los transforma a VLDL
· El VLDL se va al torrente sanguíneo que es metabolizado por la LPL que le quita los pocos TG que tiene y se transforma en IDL (ricos en colesterol debido a acción de LPL)
· IDL ingresa a tejido extrahepático en forma de LDL
· ¿Qué tejidos tienen mayor afinidad por el LDL (que tiene colesterol)? TODOS :v; pero más las esteroidogénicas (ovarios y testículos), porque necesitan colesterol para formar las hormonas.
Pregunta: ¿qué tipo de receptores predominan en las células esteroidogénicas? Para Apo B-100 (LDL)
· Finalmente, LDL se mete a las células a predominio de las esteroidogénics; y el LDL remante vuelve al hígado y lo elimina por la bilis; por eso los pacientes con hipercolesterolemia tienen alto riesgo de litiasis vesicular (principal compuesto es el colesterol)
· El HDL es un transportador; se lleva el exceso de colesterol al hígado, y el hígado lo elimina por la bilis
Las dislipidemias tienen el problema en su síntesis, metabolismo y excreción del colesterol; sus causas son 80% genéticas, solo el 20% es debido a la dieta.
FÁRMACOS actúan en la absorción (resinas), síntesis del colesterol, transporte del HDL, tratar que no se absorbe y si en caso se absorbe, tratar de eliminarlo más rápido.
Quilomicrones
Son sintetizados a partir de los ácidos grasos de triglicéridos de los alimentos y del colesterol. Ingresan a la circulación a través del conducto torácico, son metabolizados en la superficie luminar capilar de los tejidos que sintetizan lipoproteína lipasa (tejido adiposo, los músculos: estriado y miocardio), y terminan en el hígado.
VLDL
Lipoproteínas de muy baja densidad, producidas en el hígado cuando es estimulada la producción de triglicéridos por la mayor llegada de AG libres o por el aumento de la síntesis de novo. Es decir, los VLDL se forman cuando llega una carga de quilomicrones-R.
Tienen 40 a 100 nm de diámetro
LDL
· Portan de 35 a 45% del colesterol esterificado (liposoluble)
· Trasportan el colesterol desde el hígado a los tejidos periféricos (principalmente esteroidogénicos).
· Contribuyen a generar la aterosclerosis, al ser captado por los macrófagos (receptores para Apo B-100) del espacio subendotelial formándose las células espumosas, posteriormente las estrías grasas y finalmente las placas de ateroma (dependiente del consumos de colesterol).
· También tiene una función en el sistema inmunitario (inflamación endotelial); entonces fármacos disminuyen la inmunidad.
El macrófago tiene afinidad por el Apo B-100, absorbe LDL, se estresa, se inflama, genera daño endotelial.
HDL
· Son de menor tamaño que las ricas en TAG
· 35 a 45% del colesterol esterificado
· Trasportan el colesterol desde los tejidos periféricos al hígado (transporte reverso del colesterol); para que sea metabolizado por el hígado, lo elimine en bilis y se vaya por las heces.
· Ejercen una acción antiaterogénica, tanto por el transporte reverso como por sus propiedades antioxidantes.
CLASIFICACIÓN DE DISLIPIDEMIAS (Etiopatogenia)
Primarias (no relacionada al consumo de grasas, sino a la síntesis de colesterol; entonces hígado aumenta la cantidad de LDL y lo lleva al torrente sanguíneo)
· Hipercolesterolemia familiar 
· Hipercolesterolemia poligénica
· Hipercolesterolemia familiar combinada
· Hipertrigliceridemia familiar
· Hiperquilomicronemia familiar
· Déficit de LPL
Secundarias (relacionado al consumo)
· Enfermedades: Diabetes, obesidad, hipotiroidismo, nefropatías, colestasis.
Pregunta: ¿La diabetes genera una dislipidemia a predominio de colesterol o triglicéridos? TRIGLICÉRIDOS (la obesidad también)
· Dieta inadecuada
· Alcoholismo (generación de AG – TG)
· Tabaco
· Fármacos: tiazidas, betabloqueadores, estrógenos. Corticoides.
FÁRMACOS
1. ESTATINAS (lo + usado): atorvastatina, sinvastatina, rosuvastatina
2. DERIVADOS DEL ACIDO FENOXIISOBUTIRICO (FIBRATOS) – uso en casos severos
3. RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO – no tienen mucha evidencia
4. ACIDO NICOTINICO
5. EZETIMIBE – debe evitar usarse
ESTATINAS: MECANISMO DE ACCIÓN
· Inhibidor competitivo de la enzima HMGCoA reductasa enzima limitante en la biosíntesis del colesterol.
· El acetilCoA se une a un acetoacetilCoA y se convierte en HMG-CoA; y este se debe convertir a mevalonato (proceso limitante para la síntesis de colesterol).
Entonces, ¿cuál es el proceso limitante en la síntesis de colesterol? La síntesis de mevalonato (acción del fármaco – bloquea enzima HMG-CoA reductasa).
· Produce un incremento compensatorio en la expresión de los receptores de LDL en la membrana del hepatocito. Con mecanismo compensatorio se refiere a: hígado sintetiza colesterol, pero si le damos estatinas (por ejemplo: atorvastatina), va a dejar de sintetizar colesterol; pero como lo necesita entonces lo va a sacar del LDL y del HDL (+ abundante es el LDL).
- Entonces las estatinas estimulan a los receptores Apo B-100 del hígado para que empiece a captar el LDL porque tiene harto colesterol :v
- En conclusión xd: el mecanismo compensatorio se refiere a que va a favorecer la captación de receptores Apo B-100 para que el LDL regrese :,v y así elimina más colesterol de la sangre.
· Así aumenta la extracción o eliminación de LDL desde la sangre.
FORMAS DE LAS ESTATINAS PARA DISMINUIR EL COLESTEROL EN NUESTRA SANGRE
· Menos producción por inhibición de la síntesis por bloqueode la HMG-CoA reductasa
· Mayor absorción de LDL por estimulación de la Apo B-100
FARMACOCINÉTICA
· Absorción oral
· + usada: atorvastatina (Lipitor)
· Biodisponibilidad sistémica reducida por su metabolismo de primer paso derivados activos β-hidroxilados (citocromo p-450) – entonces la cantidad libre de estatinas es poca
· Lovastatina y simvastatina son profármacos (necesitan activarse), hidrolizados en el tubo digestivo
· La absorción varía de 40 – 75%
· Fluvastatina: absorción casi completa
· Excreción mayor por la bilis, debido a que su metabolismo es por el hígado; y el 5 a 20% es por la orina
· Vida media variable: de 1-3 h, excepto: atorvastatina (lipitor) 14 a 15 horas, rosuvastatina (crestor) 19horas (es más potente, no se usa tanto por su gran efecto adverso: el costo :,v).
Se prefiere dar en las noches; máximo 2 veces al día por el tiempo de vida media que tiene, e idealmente 1 (sobre todo en la noche, para que al amanecer la persona tenga niveles bajos de colesterol).
La atorvastatina a diferencia de la rosuvastatina y la pitavastatina (que no hay en Perú); su biodisponibilidad es baja. Es lipofílico (lo poquito que hay, funciona muy bien). Metabolismo por CYP3A4. Tiempo de vida media entre 14 a 15h. Excreción principalmente fecal (por la bilis).
EFECTOS (FIJA):
· Función endotelial: mejora la función endotelial, debido a que baja el colesterol y aumenta la producción del NO.
· Estabilidad de la placa: alteran la estabilidad de la placa en varias formas, inhiben la infiltración de monocitos al interior de la pared arterial e inhiben in vitro la secreción de metaloproteinasas de matriz por los macrófagos. Y evita la formación de placas aretomatosas y si ya se han formado puede disminuirlas.
· También (in vitro) modulan la celularidad de la pared arterial al inhibir la proliferación de células de músculo de fibra lisa, e intensificar la apoptosis. (Efecto antiinflamatorio) – efecto en gran mayoría de problemas crónicos
· Efecto antioxidativo de LDL
· Efectos antiagregantes / anticoagulantes / antitrombóticos
· EFICAZ EN CASI TODOS LOS ENFERMOS CON NIVELES ALTOS DE LDL-C EXCEPTO EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HOMOCIGOTA ¿Dónde no son eficaces las estatinas? (pregunta) 
EFECTOS SECUNDARIOS
HEPATOTOXICIDAD: Existen dos: daño a hepatocitos y por colestasis (vía biliar). En este caso hay por daño a hepatocitos.
• Se puede observar incrementos de transaminasas de hasta 3 veces su valor normal. La hepatotoxicidad grave es rara
• Se recomienda sobre esta base medir TGP al inicio y luego periódicamente.
En la sobredosis de estatinas se elevan la TGO y TGP, no la fosfatasa alcalina ni la gammabutaniltranspeptidasa.
MIOPATIA: Daño a tejido muscular.
• Principal efecto adverso. Pueden ser desde parestesias, temblores a necrosis (rabdomiolísis – enzima CPK) por estatínicos.
Las estatinas pueden generar elevación del CPK, mioglobina e hiperkalemia insuficiencia renal aguda.
• El riesgo aumenta en proporción a la dosis y concentraciones plasmáticas.
• Los factores que inhiben el catabolismo incrementan riesgo: senectud, disfunción hepática o renal (contraindicación o con cuidado), diabetes mellitus, etc.
• Interacciones más frecuentes con estatínicos se produjeron con fibratos (gemfibrozilo – aumenta la rabdomiolisis), ciclosporina, digoxina, warfarina, antibióticos macrólidos, mibefradilo y antimicóticos azólicos.
Estatinas + fibratos = miopatías severas, mayor rabdomiolisis.
Ante el dolor muscular; siempre hay que evaluar la historia de consumo de estatinas.
MONITORIZAR:
• Perfil lipídico basal y cada 3 meses
• Transaminasas basal y si presenta síntomas de hepatotoxicidad
• CPK si presenta signos de hepatotoxicidad (confirmación) – si está muy elevado, suspender la administración.
Resumen: 5 conceptos clave de estatinas
1. Actúan a nivel de HMG-CoA reductasa. Genera mayor recaptación de LDL (efecto compensador), por receptores Apo B-100
2. Eliminación biliar, fecal
3. Tiempo de vida media de 14 a 15 horas
4. Biodisponibilidad baja
5. Efectos adversos: hepatotoxicidad (TGO, TGP), rabdomiolisis (CPK)
DERIVADOS DEL ÁCIDO FÍBRICO (FIBRATOS) – MECANISMO DE ACCIÓN
· Ligandos de receptor de transcripción nuclear, isoforma a del receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR-alfa; los gamma son en las glitazonas (uso en diabetes)), agonistas selectivos débiles, expresados en hígado, tejido adiposo pardo, riñón, corazón y músculo estriado donde regulan trascripción génica.
· Incrementan el número de moléculas de LPL, Apo-A1, Apo-AII (aumenta HDL), entonces le quitan triglicéridos por la LPL, y estimulados por la insulina van a meter los TG al interior de la célula para su metabolismo. 
· Reducen el número de Apo-CIII, inhibidor de la lipólisis; entonces va a haber estimulación de la lipólisis.
· Estimulación de la oxidación de ácidos grasos,
· -> disminuye los TRIGLICÉRIDOS
i. Estimulación de las PPAR-alfa
ii. Incremento de moléculas de LPL
FARMACOCINÉTICA:
· Biodisponibilidad próxima al 100%.
· Unión a proteínas elevada (albumina)
· Eliminación biliar y renal (es más renal que biliar)
· GEMFIBROZILO: se absorbe en los intestinos y se liga a las proteínas, circulación enterohepática, cruza la placenta
· Tiempo de vida media 1.5 h (mucho menor que la atorvastatina)
· 70% eliminación renal
· FENOFIBRATO: no se usa mucho en el Perú; ester isopropilico hidrolizado en el intestino
· Vida media 20 h (+ potente)
· 60% excretado en orina
La dosis rango es grande, depende del paciente.
Tiene un segundo efecto que es aumentar la función del HDL (lleva colesterol al hígado) – pero no es gran efecto en hipercolesterolemia
EFECTOS SOBRELIPOPROTEINAS
· Condiciones de mejor respuesta a FIBRATOS:
1. Hiperlipoproteinemia de tipo III:
· Disminuye colesterol y TAG altos
· Regresión de xantomas
· Mejoran angina y claudicaciónintermitente
INDICACIONES: No en hipertrigliceridemias leves, porque en estas el manejo es dietético; pero sí se usan en las moderadas a severas (>400mg/dl)
2. Hipertrigliceridemia leve: (<400mg/dl) – se debe evitar usar en estos casos
· Disminuye TAG en 50%
· Incrementa HDL –C en 15% pero aumentan LDL-C
· Los de 2da generación como Feno, Benza y Ciprofibrato disminuyen LDL en20%
3. Hiperlipoproteinemia moderada (400 a 1000mg/dl):
· Disminuye colesterol y TAG altos
· Puede incrementar LDL-C
4. Hipertrigliceridemia grave y Quilomicronemia
· Eliminan TAG
· Disminuyen la síntesis de TAG por el hígado
REACCIONES ADVERSAS
· En general son bien tolerados.
· Las más frecuentes son RAMs gastrointestinales.
· Puede haber exantema, alopecia, visión borrosa, disfunción eréctil, leucopenia, anemia.
· Incremento de enzimas hepáticas y CPK (miositis - inflamación) como las estatinas; pero con menor frecuencia.
· La administración conjunta con una estatina aumenta el riesgo de efectos adversos.
· Aumentan la litogenicidad de la bilis favoreciendo la formación de cálculos de colesterol (por el aumento del HDL que transporta colesterol del tejido periférico al hígado; entonces el hígado predominia de colesterol y forma cálculos xd?).
RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
Fármacos más antiguos e inocuos: colestiramina, colestipol (se han dejado de usar mucho)
MECANISMO DE ACCIÓN
· Se ligan a los ácidos biliares en el intestino y evitan su resorción; evitan que se absorban las grasas que comemos.
· Aumenta la conversión de colesterol en ácidos biliares
· Aumenta la captación de IDL, LDL en el hígado; entonces sí tienen acción en disminuir los niveles de triglicéridos como de colesterol porque disminuyen la absorción de ácidos grasos y además aumentan la captación de LDL.
FARMACOCINÉTICA:
· No se absorbe por vía oral
· No se afectan por los enzimas intestinales
· Se eliminan por heces al 100% (no por vía biliar, porque nunca se absorbieron)
Reacciones adversas:
· Gastrointestinales (alteran el sentido del gusto, dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, esteatorrea, flatulencia) – parecidos a los fibratos
· Aumento de fosfatasa alcalina y transaminasa (transitorio) – no por hepatotoxicidad,ni colestasis. Se elevan porque estimulan que se recapte el LDL, lo que hace que se formen ácidos biliares pero de forma leve
· Alteran la absorción de:
· Vitaminas liposolubles (ADEK).
· Sales de hierro.
· Algunos fármacos (clorotiazida, fenobarbital, fenilbutazona, anticoagulantes orales (warfarina), tiroxina, digitálicos).
El consumo de colestiramina disminuye la absorción de warfarina, digitálicos - digoxina (da complicaciones)
ACIDO NICOTÍNICO
· Mecanismo de acción desconocido. No se sabe cómo funciona.
· Efectos farmacológicos:
Lipolisis en el tejido adiposo (la grasa no va a salir a la sangre; se acumula en los rollitos)
Esterificación de los triglicéridos en el hígado (son menos liposolubles) – no van a ser solubles en sangre tampoco
Actividad de la lipoprotein-lipasa (efecto estimulado por la insulina – tiende a depositar los TG y ácidos grasos en el tejido adiposo) y el aclaramiento de las VLDL. Está menos en la sangre pero se acumulan en los rollitos (engorda).
- Efectos tanto en triglicéridos como en colesterol
Incorporación de AG a las Apo de las VLDL.
Triglicéridos y colesterol unido a las LDL.
· Reacciones adversas
· Vasodilatación cutánea.
· Prurito.
· G.I. (Nauseas, vómitos, diarrea, dispepsia, úlcera).
· Hiperpigmentación.
· Acantosis nigricans.
· Alteraciones hepáticas reversibles.
· Hiperglucemia.
· Hiperuricemia.
EZETIMIBE (prácticamente no se usa)
· Inhibición de la absorción de fitoesteroles y colesterol en el intestino.
· Actúa en la proteína de transporte NPC1L1.
· Vida media 22 horas
· Dosis diaria de 10 mg
· Disminución promedio de colesterol LDL 18% (entonces su efecto es la disminución de la absorción)
Sospecha de daño endotelial
Repaso:
ESTATINAS
· Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa; el que más se usa es la atorvastatina.
· Efectos: aumenta el número de receptores de LDL (Apo B-100); leve disminución de triglicéridos (predomina en reducir la cantidad de colesterol (esos son los fibratos)).
· Protección del endotelio por disminución de LDL y por producción de óxido nítrico (se da a pacientes con riesgo cardiovascular).
· Vía oral
· Duración: 14 a 15 horas
· Efectos tóxicos: miopatías y disfunción hepática
· Interacción con cualquier fármaco que se metaboliza con el CYP3A4.
FIBRATOS (gemfibrozilo y fenofibrato)
· Agonistas del inductor de peroxisoma alfa
· Disminuye secreción de VLD, estimula LPL y hace que absorba los TG.
· En hipertrigliceridemia, aumenta niveles de HDL
· Efectos tóxicos: gastrointestinales, miopatía y disfunción hepática.
RESINAS (SECUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES): Colestiramina
· Evita la absorción de los ácidos biliares; al disminuir la absorción de las grasas también puede disminuir la absorción de ciertos fármacos como la digoxina y la warfarina.
INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DE ESTEROLES: Ezetimiba
NIACINA (derivados del ácido nicotínico)