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RUTAS METABÓLICAS DE LOS LÍPIDOS Ácidos grasos • Síntesis • Β-oxidación. Cetogénesis Triglicéridos • Lipogénesis • Lipolisis Otros Lípidos • Síntesis colesterol/Hormonas derivadas.Lipoproteínas Estructura del Colesterol • Colesterol es una molécula indispensable para el funcionamiento normal del organismo. Función estructural y precursor de moléculas con actividad biológica. • El organismo lo sintetiza, pero no lo oxida hasta acetil CoA ( no entrega energía) • Presente en los tejidos y en el plasma como colesterol libre o esterificado ( en lipoproteínas). • Colesterol libre es lípido anfipático: componente estructural esencial de membranas y capa externa de las lipoproteinas. • Hipercolesterolemia produce un aumento en el riesgo de desarrollar aterosclerosis de arterias vitales, produciendo enfermedad cerebrovascular y/o coronaria, así como vascular periférica. Funciones del Colesterol Rol estructural : Componente de membrana, modulando su fluidez. •Rol Funcional •Precursor de hormonas esteroidales: Glucocorticoides ( regulación metabolismo glúcidos y proteínas ( cortisona y cortisol ) Mineralocorticoides ( regulación sodio y otros minerales en LEC ( corticosterona y aldosterona ) Hormonas sexuales : todas derivan de la progesterona que proviene del colesterol : estradiol, estrona, estriol, androsterona, testosterona. Vitamina D •Precursor de ácidos biliares. Colesterol Formas en que sale el colesterol del hígado: • Hacia el lumen intestinal, en la bilis: • Colesterol como tal • Convertido en sales biliares • Como colesterol esterificado ( ACAT ),formando parte de lipoproteínas (VLDL y luego LDL) Rol del hígado en la regulación de los niveles de colesterol circulante El Hígado juega un importante rol en esta regulación, debido a: • el colesterol hepático puede tener distintos destinos • el hígado es el único órgano capaz de excretarlo ( como tal o como sales biliares) • Entonces : el hígado juega un rol crucial en regular el nivel plasmático circulante de colesterol Síntesis de Colesterol • Se sintetiza íntegramente a partir de Acetil CoA • Poder reductor es suministrado por NADPH. • Síntesis es direccionada por hidrólisis de tioester del acetilCoA e hidrólisis del ATP. • Síntesis ocurre en el REL y citosol de todas las células, pero algunas tienen mayor capacidad de síntesis ( hígado) (COMO ACETILCOA) Síntesis de Colesterol Regulación de la síntesis de Colesterol • Principal punto de control de la biosíntesis es la enzima HMG CoA reductasa hidroximetilglutaril-CoA reductasa ( se ubica en la membrana del REL). Está sujeta a dos tipos de control: • a largo plazo • a corto plazo . A largo plazo Regulación de la expresión del gen de esta enzima. Por colesterol : Bajos niveles de colesterol, permiten activación del factor de transcripción, altos niveles impiden la activación transcripcional. Control hormonal: aumento de insulina provoca la regulación al alza (upregulation) de la expresión del gen para la enzima. El glucagon tiene el efecto opuesto. A corto plazo Por modificación covalente : HMG CoA red es inactiva cuando está fosforilada. La Síntesis de colesterol es altamente regulada: Principal enzima de la síntesis Hidroximetil glutaril CoA reductasa. •La insulina promueve la síntesis y la esterificación del colesterol. •El glucagón y el aumento del colesterol intracelular, ( dieta o síntesis) inhibe la función de la enzima HMG CoA reductasa. Etapa limitante HMG-CoA reductasa: Fosforilada está inactiva Desfosforilada esta activa Inhibición de la síntesis por fármacos. • Estatinas. • Inhiben competitivamente a la enzima HMG CoA reductasa. • Corresponden a análogos estructurales del HMG. Además, el nivel intracelular de colesterol se regula por: • El reciclaje de los receptores para LDL y en forma más tardía , la síntesis de estos receptores. Si existe alto colesterol libre intracelular se inhibe el reciclaje. • Regulación de la velocidad de esterificación del colesterol ( enzima ACAT).Alto colesterol intracelular acelera su esterificación. Secreción biliar de Colesterol • El colesterol puede ser secretado a la bilis, la que lo lleva al intestino. • La síntesis de ácidos y sales biliares es rol exclusivo del hígado, el cual utiliza el colesterol para ello. • Los ácidos y sales biliares se reabsorben ( mayor proporción) o se excretan en las heces • La única vía de excreción del exceso de colesterol desde nuestro organismo es la excreción como tal y la formación de ácidos y sales biliares , ya que el ser humano no tiene enzimas para degradar el anillo de colesterol. Secreción biliar : Composición de la bilis • Son derivados del colesterol, con propiedades detergentes que ayudan a la digestión y absorción de lípidos. • Los más importantes en humanos: Acido cólico y quenodeoxicólico. • Éstos se conjugan con aminoácidos glicina y taurina dando origen a las sales biliare (mayor poder detergente). • Importantes por ser producto final del metabolismo del colesterol y por su poder emulsionante. Ácidos Biliares • Son sintetizadas en el hígado, almacenadas en la vesícula biliar y secretadas al intestino delgado. • Las Sales biliares son recicladas vía circulación enterohepática . • Son absorbidas (casi 95 %), a nivel del ileon, y vía portal van al hígado . • Importancia de fibra alimenticia y de fármacos secuestrantes de ácidos biliares que producen efecto hipocolesterolémico. Sales Biliares Circulación enterohepática de los ácidos y sales biliares. Cálculos de colesterol Cuando existe un exceso relativo de colesterol en la bilis : • Bilis sobresaturada (valor alto de la relación colesterol/sales biliares + lecitina). • Bilis se vuelve “inestable”. • En estas condiciones, el colesterol tiende a precipitar, dando origen a la formación de cálculos. Cuando hay exceso relativo de colesterol en la bilis respecto a la lecitina y sales biliares, hay tendencia a la formación de cálculos de colesterol (colelitiasis) Exceso de colesterol excretado a la bilis • En Chile, más del 60% de las mujeres y más del 30% de los hombres son portadores de cálculos en la vesícula biliar (litiasis). • La litiasis vesicular es a su vez el principal factor de riesgo para desarrollar cáncer de la vesícula biliar, la complicación más grave de la litiasis vesicular. • Este tipo de cáncer es la principal causa de muerte por cáncer en las mujeres chilenas y la cuarta causa de muerte por cáncer en los hombres. Algunas hormonas esteroidales derivadas de colesterol Mineralocorticoides y glucocorticoides se sintetizan en glándulas adrenales Hormonas sexuales: progesterona (ciclo reproductivo femenino), estrógenos (estradiol) y andrógenos (testosterona): caracteres sexuales ¿Qué son las Lipoproteínas? • Son complejos de lípidos y proteínas • Partículas esféricas que se encuentran emulsionadas en el plasma y que transportan los lípidos. • Núcleo de TAG Y CE (colesterol esterificado). • Superficie de fosfolípidos, CL ( colesterol libre) y apoproteínas. • Apoproteínas : reguladores del metabolismo de estas lipoproteínas. • La clasificación según ultracentrifugación ( densidad),comprende: Quilomicrones, VLDL, IDL LDL, HDL Composición de las lipoproteínas plasmáticas • Un núcleo que contiene lípidos neutros( TAG, CE) rodeado por una capa de apoproteínas y lípidos anfipáticos ( FL y CL) en una orientación especial. • Los TAG y C llevados por la proteína provienen de la dieta ( fuente exógena) o de la síntesis de novo . • Las partículas de lipoproteínas intercambian lípidos y apoproteínas unas con otras. LDL como prototipo de estructura de una lipoproteína n ¿Cuáles proteínas? Apoproteínas ¿ Cuál es la función de las lipoproteínas? • Transportan los compuestos lipídicos en forma emulsionada, entre los diferentes tejidos. • Dispensan eficientemente elcontenido lipídico hacia y desde los diferentes tejidos. • ¿ Para qué ? ✓ Sustrato para energía metabólica ( TAG) ✓ Compuestos esenciales para la célula ( FL, CL) ✓ Precursores para hormonas ✓ Precursores para eicosanoides ✓ Vitaminas liposolubles ✓ Precursores para ácidos biliares De acuerdo al contenido lipídico y proteico de las diferentes clases de lipoproteínas, será la densidad que poseen Separación de las lipoproteínas Las lipoproteínas pueden ser separadas por : • en base a su diferente densidad mediante ultracentrifugación. • También por su diferente movilidad electroforética ( menos usado) Metabolismo de las lipoproteínas • Metabolismo exógeno ( Lípidos dietarios) • Metabolismo endógeno ( Lípidos sintetizados por el hígado ) • Metabolismo de las HDL (Transferencia de apolipoproteinas y transferencia de colesterol esterificado, transporte reverso de colesterol ) p Visión General del metabolismo de las lipoproteínas Metabolismo exógeno (desde intestino a hígado) Liberación de los ácidos grasos de la dieta Recordando formación de los QUILOMICRONES… La proteína apo-C II activa a la lipoproteinlipasa que libera los ácidos grasos del TAG del quilomicrón, los que que entran a la célula para ser metabolizados o re ensamblados como triglicéridos en la célula. Quilomicrones • Formados en el enterocito por reesterificación de lípidos dietarios. • Adición Apo B-48 , son secretados a la sangre, vía linfa, allí adquieren apo A I ,II y IV, apo C II ,III y apo E. • Transformados en quilomicrones remanentes por acción LPL. • Quilomicrones remanentes son captados por hígado los que reconocen a la apo E Resumen metabolismo quilomicrones Metabolismo endógeno de lípidos Resumen metabolismo VLDL Representación para receptor para LDL ( 839 aa ) •Dominio extracelular es responsable en la unión apo-B-100/apo-E . •Dominio intracelular es responsable del reclutamiento de receptores LDL en la región revestida de clatrina de la membrana plasmática. Metabolismo de las LDL • Endocitosis mediada por receptor. • Efecto del colesterol endocitado sobre la homeostasis del colesterol. • Captación del colesterol por receptores específicos de los macrófagos. LDL • Es la principal lipoproteína involucrada en la aterosclerosis. • Tiene una única apoproteína la apoB-100 ( la única que se retuvo de las VLDL, las otras se retornaron a las HDL). • Apo B100 importante en la interacción con el receptor para LDL. Si aumenta el contenido de Colesterol intracelular, éste: • Inhibe la síntesis y la acción HMGCoA reductasa • Si el colesterol no se necesita para estructuras o como precursor, el exceso de colesterol intracelular es esterificado y almacenado como ésteres de colesterol ( Enzima ACAT) . • Disminuye la síntesis de receptor para LDL mediante disminución de la expresión del gen para el receptor , impidiéndose nueva entrada de colesterol a la célula. Funciones del receptor para LDL y regulación de la concentración de colesterol • Endocitosis LDL y de otras LP. • Liberación CL dentro de la célula ( Hígado ). Este colesterol : -Se incorpora a membrana -Inhibe síntesis nuevos receptores para LDL -Inhibe síntesis de colesterol -Promueve actividad ACAT (CL a CE) h CL = i receptores LDL, i síntesis C. h ACAT a Metabolismo de las HDL • Comprende familia heterogénea de lipoproteínas . • Las partículas de HDL son secretadas directamente a la sangre por el hígado y el intestino. Funciones de HDL • Transferir proteínas a otras lipoproteinas. • Captar lípidos desde otras lipoproteinas. • Captar colesterol desde las membranas celulares . • Convertir colesterol a colesterol esterificado via LCAT . • Llevar colesterol esterificado al Hígado o transferirlo a otras lipoproteinas, las cuales lo transportan al hígado (“transporte reverso de colesterol”). Funciones de la HDL • HDL ricas en colesterol esterificado retornan al hígado, donde HDL se degrada y CE es liberado. • Debido a su participación en el transporte reverso de colesterol (transporte de colesterol desde los tejidos al hígado), a mayor HDL menor probabilidad de desarrollo de aterosclerosis. • . Transporte reverso de colesterol • El colesterol derivado de las células periféricas es excretado como tal,o es convertido en ácidos biliares en el hígado para salir en la bilis, y luego a las heces (algo es reabsorbido), por lo que HDL juega un rol importante en la prevención del depósito de colesterol en las arterias. • La proteina ABC-1 ( ATP binding casette 1) pertenece a una familia de transportadores que permite que el colesterol libre “viaje” desde el citoplasma de la célula periférica, a la membrana desde donde será captado por la HDL (eflujo de colesterol). Transporte reverso de colesterol • LCAT plasmática esterifica este colesterol por interacción con Apo A I , presente en la HDL. • HDL interacciona con receptor SR-B1 en el hígado, el que capta selectivamente este colesterol esterificado. Resumen metabolismo HDL Transporte Reverso de Colesterol : Directo SR-BI (scavenger receptor, class B, type 2) • Las edades recomendadas son entre los 20 a 35 años para los hombres y 20 a 45 años para las mujeres. • Los adultos con niveles normales de colesterol no necesitan repetir la prueba cada 5 años. • Repetir la prueba antes si ocurren cambios en el estilo de vida (incluyendo aumento de peso y dieta) • Adultos con historial de colesterol elevado, diabetes, problemas de riñón, enfermedad cardíaca y otros trastornos requieren pruebas más frecuentes. UN EXAMEN DE COLESTEROL SE HACE PARA DIAGNOSTICAR UN TRASTORNO DE LÍPIDOS. • LDL: 70 a 130 mg/dL (los valores más bajos son mejores) • HDL: más de 50 mg/dL (los valores altos son mejores) • Colesterol total: menos de 200 mg/dL (los valores más bajos son mejores) • Triglicéridos: 10 a 150 mg/dL (los valores más bajos son mejores) VALORES DE REFERENCIA ARTERIOESCLEROSIS Y ATEROESCLEROSIS ✓ La causa más frecuente de la alteración de las arterias coronarias es la arterioesclerosis, es decir el endurecimiento y engrosamiento anormal de la pared de las arterias, que tienden a obstruirse. ✓ La aterosclerosis, un tipo de arterioesclerosis que se produce por el depósito de sustancias en el interior del vaso sanguíneo en forma de placas de ateromas que disminuyen el flujo de sangre que la arteria puede transportar al miocardio. OXIDACION DEL LDL PROMUEVE LA FORMACION DE ATEROMA OXIDACION DEL LDL MODIFICA LA Apo-B ROL DEL LDLox EN LA DISFUNCION ENDOTELIAL(INTERACCIÓN CON Apo-B) Apo-B MODIFICADA LDLox PROMUEVE LA FORMACION DE CÉLULAS ESPUMOSAS LDLox PROMUEVE LA MIGRACION CELULAR Y AUMENTO DE LA LESION ATEROESCLEROTICA Cél. Espumosas, restos celulares, ECM, etc “lesión ateroesclerótica” LDLox induce función pro-ateroesclerótica de las plaquetas (Formación del trombo) LDLox y Trombogénesis