INFLAMACIÓN Y REPARACIÓN (1) - Nani Grodis (2)

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Alexis Cabrera Taxilaga – 211E75060 – 3 JMC 
INFLAMACIÓN Y REPARACIÓN 
 
Transporta leucocitos de la circulación al sitio de 
infección y lesión. (fagocitos, Ac y p del 
complemento. 
 
Pasos de la reacción inflamatoria: 
 
▪ Reconocimiento: células equipadas con 
receptores y producen mediadores de la 
inflamación. 
▪ Reclutamiento de leucos (1ro neutrófilos – 
2do monocitos y linfocitos) 
▪ Eliminación: fagocitosis. 
▪ Regulación: respuesta para terminar. 
▪ Reparación: regeneración o cicatrización. 
 
Consecuencias nocivas de la inflamación: 
▪ Daño a tejidos locales (asociado a s y s de 
dolor y deterioro funcional) 
▪ Enfermedades autoinmunes 
▪ Alergias 
 
Reacciones inflamatorias subsecuentes a 
enfermedades crónicas comunes como AR, 
ateroesclerosis y fibrosis pulmonar. 
 
Inflamación implicada en enfermedades 
metabólicas, degenerativas o genéticas. (DM II, 
Alzheimer, cáncer) 
 
Inflamación = “asesino silencioso” 
 
Inflamación local y sistémica: 
 
Reacciones locales tienen manifestaciones 
sistémicas (ej. Fiebre en caso de faringitis vírica o 
bacteriana). 
 
OJO: 
Reacciones inflamatorias sistémicas = SEPSIS – 
(síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) 
 
 
Mediadores de la inflamación: 
▪ Liberados por diversas células o derivados 
de proteínas plasmáticas. 
 
Inflamación aguda y crónica: 
 
Característica Aguda Crónica 
Inicio Rápido (hrs o 
min.) 
Lento (días) 
Infiltrado neutros Monos/macrof y 
linfos 
Lesión tisular, 
fibrosis 
Leve, resolución 
espontanea 
Grave y 
progresiva 
Signos locales 
y sistémicos 
Pronunciados Menores 
 
 
SIGNOS CARDINALES DE LA INFLAMACIÓN: 
 
Por Celso – romano – I D.C 
 
▪ DOLOR 
▪ CALOR 
▪ RUBOR 
▪ TUMOR 
o Perdida de la función. 
 
Causas de la inflamación: 
▪ Infecciones 
▪ Necrosis tisular (isquemia, trauma, agresión 
física o química, radiación 
▪ Cuerpos extraños (astillas, suturas, 
suciedad) 
o Endógenas: cristales de urato (gota) 
cristales de colesterol 
(ateroesclerosis) lípidos (síndrome 
metabólico asociado a obesidad) 
▪ Reacciones inmunitarias (hipersensibilidad) 
o Daño a los tejidos propios 
o Enfermedad autoinmune, alergias. 
 
 
Reconocimiento de microbios y células dañadas. 
 
Receptores microbianos: 
▪ Membrana, endosomas y citosol. 
▪ C. epiteliales, macros, c. dendríticas y otros 
leucos. 
Sensores de la lesión tisular. 
▪ NOD (NLR) en citosol 
▪ Detectan: 
o A. úrico (daño al ADN) 
o ATP (daño mitocondrial) 
o Concentraciones reducidas de K+ 
(perdida de iones por ruptura de la 
membrana) 
▪ Activan el INFLAMASOMA que produce IL-1 
que recluta leucos. 
o Implicado en reacciones de: 
▪ Cristales de urato 
▪ Lípidos 
▪ Cristales de colesterol 
▪ Deposito de amiloide en el 
cerebro (Alzheimer) 
Otros receptores: 
▪ Para los fragmentos Fc de los Ac o de 
proteínas del complemento. 
 
Proteínas circulantes: 
▪ P. de unión a la manosa (reconoce azucares 
microbianos y favorece al complemento) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFLAMACIÓN AGUDA 
 
Tres componentes 
1. Dilatación capilar 
2. Aumento de la permeabilidad (vénulas 
postcapilares) 
3. Migración, acumulación y activación de 
leucos. 
 
Exudado: extravasación de líquidos y elevadas 
proteínas y células sanguíneas. 
 Existencia de proceso inflamatorio. 
 Ej: Pus (exudado inflamatorio) 
 
Trasudado: liquido con bajo contenido de 
proteínas (la mayoría es albumina), material celular 
escaso o nulo y de baja densidad. 
Por ultrafiltrado del plasma – desequilibrio 
 osmótico o hidrostático (hepatopatías – 
reducción de la síntesis de proteínas) 
(nefropatías – proteinuria) 
 SIN aumento de la permeabilidad. 
 
 
Cambios en el flujo y calibre de los vasos 
 
▪ Vasodilatación (x histamina) 
o Primero afecta a las arteriolas 
o Calor y rubor 
▪ Aumento de la permeabilidad 
o Liberación de liquido rico en 
proteínas 
▪ Perdida de liquido y mayor diámetro 
o Flujo sanguíneo mas lento 
o Mayor viscosidad sanguínea 
o Estancamiento de eritrocitos en los 
pequeños vasos – movimiento lento 
----- ESTASIS. (da paso a congestión y 
enrojecimiento) 
▪ Acumulación endotelial de leucos conforme 
hay estasis (moléculas de adhesión) 
 
Aumento de la permeabilidad 
(extravasación) 
 
▪ Por Contracción de c. endoteliales. 
o Inducido por: histamina, bradicinina, 
leucotrienos 
o Respuesta transitoria inmediata 
o Duración 15 a 30 min 
o En quemaduras, radiación, rayos UV 
o ciertas toxinas bacterianas la 
extravasación puede retrasarse 
entre 2 y 12 horas y dura horas o 
días 
▪ Quemadura solar ejemplo de 
extravasación tardía. 
 
▪ Por lesión endotelial 
o Que induce necrosis y 
desprendimiento. 
o Ej, quemaduras térmicas, microbios 
o toxinas. 
o Los neutros que se unen al endotelio 
pueden causar mas daño. 
 
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Respuesta de los vasos y ganglios linfáticos. 
 
En la inflamación el flujo linfático esta aumentado 
y ayuda a drenar el liquido del edema por el 
aumento de la permeabilidad 
 
Inflamación secundaria en los vasos linfáticos 
(linfangitis) 
Cuando incluye a los ganglios linfáticos 
(linfoadenitis) 
 
Los ganglios inflamados – hiperplasia en folículos – 
por mayor # de leucos y macros. 
 
 
Estrías rojas alrededor de una herida = signo de 
infección bacteriana – representan linfangitis y en 
ocasiones van acompañados de linfoadenitis que 
suele ser dolor en los ganglios. 
 
Reclutamiento de leucocitos 
 
Mediado por moléculas de adhesión (Selectina P, E, 
ICAM 2) y citocinas (quimiocinas) 
 
Fases: 
En la luz: 
1. Marginación 
2. Rodamiento 
3. Adhesión 
Migración a través del endotelio 
Migración a los tejidos (quimiotaxia) 
 
 
Vénulas poscapilares: 
 
MARGINACIÓN: 
Ocasiona estasis (flujo ralentizado) desplaza 
a los leucos en un mayor número a la pared 
endotelial y los eritrocitos quedan en una 
columna central. 
RODAMIENTO: 
Los leucos detectan señales en endotelio y luego 
reconocen. 
 
 
La expresión de las moléculas de adhesión se 
incrementa por citocinas liberadas de las células 
centinelas. 
 
SELECTINAS: 
▪ Interaccion inicial de rodamiento 
▪ Tres tipos: 
o Selectina L: expresada en los leucos 
o Selectina E: expresada en el 
endotelio 
o Selectina P: expresada en las 
plaquetas y endotelio. 
▪ Los ligandos de las selectinas son 
oligosacáridos unidos a glucoproteínas 
similares a la mucina. 
▪ Macros y mastocitos secretan citocinas 
(TNF, IL-1 y quimiocinas) los dos primeros 
actúan en las vénulas poscapilares 
adyacentes a la infección para mayor 
expresión de moléculas de adhesión 
En 1 o 2 hrs se empiezan a expresar 
selectina E y ligandos para selectina L. 
▪ Histamina y trombina reservados en 
granulos de c. endoteliales (Cuerpos de 
Weibel-Palade) 
▪ Se establece interacción de baja afinidad a 
velocidad rápida (fijan y desprenden y 
ruedan) 
 
INTEGRINAS: 
 
▪ Débiles interacciones de rodamiento 
▪ Ralentizan el movimiento y se unen 
firmemente 
▪ TNF e IL-1 inducen expresión endotelial de 
integrinas. 
▪ VCAM-1 (molécula de adhesión celular 
vascular) ligando para la integrina VLA-4 B1 
▪ ICAM-1 (Molécula de Adhesion Intracelular 
1) ligando para las integrinas B2-LFA-1 y 
MAC-1) 
 
 
Migración de los leucos (diapédesis o 
transmigración) esto se da en la vénulas 
poscapilares 
Migran al sitio de lesión donde se produjeron 
quimiocinas (Quimiotaxia) 
 
Moléculas intracelulares endoteliales involucradas 
en la migración: 
▪ CD31 o PECAM-1 (molécula de adhesión 
celular endotelial plaquetaria 1) miembros 
de la superfamila de Ig. 
 
QUIMIOTAXIA: acción de los leucocitos de 
desplazarse al lugar de lesión. 
Factores exógenos de quimiotaxia: 
▪ Productos bacterianos (péptidos con 
aminoácidos terminales N-formilmetionina 
y ciertos lípidos) 
Factores endógenos de quimiotaxia: 
▪ Citocinas (IL-8 principalmente) 
▪ C3a y C5a del complemento 
▪ Metabolitos del AA (leucotrieno B4 LTB4) 
Todos acoplados a proteína G. 
 
 
En la inflamación aguda los neutrófilos 
predominan en el infiltrado inflamatorio enlas 
primeras 6-24 hrs 
Reemplazados por monocitos en las siguientes 24-
48 horas. 
 
Los neutros sufren apoptosis a los pocos días 
Los monos sobreviven mas tiempo y proliferan. 
 
 
 
FAGOCITOSIS 
 
Por neutrófilos y macrófagos principalmente. 
 
Activación leucocitica 
▪ Mediante reconocimiento de microbios o 
células muertas. 
▪ Aumenta el Ca++ citosolico 
▪ Activa enzimas 
o Proteína cinasa C 
o Fosfolipasa A2 (AA??) 
 
Pasos de la fagocitosis: 
1. Reconocimiento y fijación 
2. Atrapamiento (con la vacuola fagocitica o 
fagosoma) 
3. Destrucción y degradación del material. 
 
 
El receptor de manosa de los macros se une a 
residuos terminales de manosa y fucosa de 
glucoproteínas y glucolípidos. (paredes 
microbianas) 
 
 
Glucoproteínas y glucolípidos de los mamíferos: 
contienen: ácido siálico o N-acetilgalactosamida 
terminales. 
 
Receptores depuradores de loas macrófagos 
pueden unirse a partículas de LDL. 
Las integrinas de los macrófagos (MAC-1 – 
CD11b/CD18) de unen a los microbios. 
 
 
Principales opsoninas IgG, C3b, MBL y colectinas. 
 
Atrapamiento: por extensiones citoplasmáticas que 
luego se envuelven en el fagosoma y se une a 
gránulos lisosomicos formando el fagolisosoma 
 
 
La fagocitosis depende de la polimerización del 
filamento de actina. 
 
 
Muerte de microbios provocada por ERO y 
especímenes reactivos al Nitrógeno NO. 
 
 
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ERO´s 
 
NADPS oxidasa (fagocito oxidasa) oxida el NADPH 
(fosfato dinucleotido de nicotinamida y adenina) en 
un proceso que reduce el O2 a anión superoxido 
(O2º) 
▪ En los neutros esta reacción se activa por el 
estallido respiratorio u oxidativo 
▪ La fagocito-oxidasa se constituye de al 
menos 7 proteinas 
 
El súper oxido se convierte en H2O2 por 
dismutacion espontanea. 
El H2O2 no ataca eficazmente por si solo. 
Los granulos azurofilos de los neutros contienen 
mieloperoxidasa (MPO) que en la presencia de un 
haluro (ej Cl-) convierte el H2O2 en hipoclorito 
(HOClº) [principio activo de la lejía, potente 
antimicrobiano que destruye por la halogenación 
(el haluro se une covalentemente a los 
contituyentes celulares) o mediante la oxidación de 
proteínas o lípidos/ perioxidación lipídica] 
 
El sistema H2O2-MPO-haluro es el sistema 
bactericida mas potente de los neutros. 
 
El H2O2 igual se convierte en radical hidroxilo (ºOH) 
otro potente destructor. 
 
Estos radicales libres se unen a lípidos, proteínas, 
acidos nucleicos modificándolos y destruyéndolos. 
Mecanismos antioxidantes: en el plasma, liquidos 
tisulares y células. 
▪ Enzima superoxido disminutasa 
▪ Enzima catalasa (inhibe toxicidad por H2O2) 
▪ Glutatión peroxidasa (desintoxicante de 
H2O2) 
▪ Ceruloplasmina (proteína plasmática que 
tiene cobre) 
▪ Fracción libre de Fe de la transferrina 
plasmática. 
 
Su deficiencia hereditaria de la fagocito oxidasa 
conlleva a la enfermedad granulomatosa crónica 
(EGC) 
 
 
NO 
 
Gas soluble – derivado de la arginina 
Por la NOS (oxido nítrico sintasa) muerte 
microbiana. 
eNOS (endotelial) --- nNOS (neuronal) y iNOS 
(inducible) 
 
la eNOS y la nNOS están en niveles bajos y solo 
mantienen el tono vascular y como 
neurotransmisor. 
 
iNOS implicada en la muerte bacteriana cuando los 
macros (y en menos medida los neutros) son 
activados por citocinas (ej IFN-y) o productos 
microbianos. 
 
En los macros el NO reacciona con el superoxido 
(O2º) y genera radicales libres reactivos – 
peroxinitrito (ONOO-) 
Estos igual dañan lípidos, proteínas y a nucleicos. 
 
El NO relaja el musculo liso vascular y favorece la 
vasodilatación. 
 
 
 
Enzimas lisosomicas y otras proteínas de los 
lisosomas. 
Los neutros y macros tienen granulos lisosomicos 
 
Neutros: 
▪ Granulos menores (específicos o 
secundarios) 
o Colagenasa 
o Gelatinasa 
o Lactoferrina 
o Activador plasminogeno 
o Histaminasa 
o Fosfatasa alcalina 
▪ Gránulos mayores (azurofilos o primarios) 
o MPO 
o Lisozimas y defensinas (proteínas 
bactericidas) 
o Hidrolasa acida 
o Proteasas neutras (elastasa, 
catepsina G, colagenasa inespecífica, 
proteinasa 3) 
Algunos gránulos se funden con vacuolas 
fagociticas. 
 
Fagocitosis frustrada= cuando el contenido de los 
gránulos pasa al espacio extracelular. 
 
▪ Proteasas acidas – degradan bacterias y 
residuos en los fagolisosomas. 
▪ Proteasas neutras – componentes 
extracelulares (cólageno, membrana basal, 
fibrina, elastina y cartílago) 
o Descomponen C3 y C5 y liberan 
péptido similar a la cinina a partir de 
un cininogeno 
 
Neutrófilo elastasa – degrada factores de virulencia 
– combate infecciones bacterianas. 
 
 
Macrófagos: 
▪ Hidrolasas acidas, colagenasa, elastasa, 
fosfolipasa y activador plasminógeno. 
 
 
Enzimas controladas por sistema de antiproteasas. 
▪ Ej. a1-antitripsina. (inhibidora de la elastasa 
de neutrófilos) 
o Su carencia – riesgo de enfisema por 
destrucción de las fibras de soporte 
elásticas en el pulmón. 
▪ A2-macroglobulina – presente en el suero y 
secreciones. 
 
Trampas extracelulares de neutrófilos (NET) 
 
Producidos en respuesta a patógenos y mediadores 
inflamatorios (quimiocinas, citocinas [IFN 
principalmente], complemento y ERO) 
 
▪ Consisten de cromatina celular. 
 
La formación del NET comienza con la activación 
dependiente de ERO de una arginina desaminasa 
que convierte las argininas en citrulina induciendo 
des condensación de la cromatina. 
 
MPOy elastasa x neutros activados – penetran el 
núcleo – mayor descondensación – rompe envoltura 
nuclear – libera cromatina. 
 
NET – detectado en la sangre cuando hay sepsis. 
 
 
Lesión tisular causado por leucos: 
 
▪ Tejidos adyacentes sufren daño colateral al 
trata de erradicar una infección difícil – 
▪ Trastornos autoinmunes. 
▪ Reacciones excesivas contra sustancias en el 
ambiente – alergia – ej. asma. 
 
Linfocitos T que participan en la I. Aguda. – mas 
importantes las que producen IL-17 (Th-17) 
▪ La IL-17 induce secreción de quimiocinas y 
recluta otros leucos. 
▪ Su ausencia hace sensible a infecciones 
fúngicas y bacterianas y tienden a desarrollar 
abscesos fríos (mayormente en piel) 
 
 
 
Mecanismos de terminación de la I.A. 
Cambios del tipo de metabolito del AA (producido 
por leucotrienos proinflamatorios remplazados por 
lipoxinas antiinflamatorias) 
Liberación por parte de los macros y otras células – 
citocinas antiinflamatorias – TGF-B y IL-10. 
 
 
 
MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN. 
 
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Inician y regulan. 
Son de vida breve y se degradan por enzimas, se 
depuran o se inhiben. 
 
▪ Aminas vasoactivas 
▪ Productos lipídicos (Pg y leucotrienos) 
▪ Citocinas 
▪ Productos de activación del complemento. 
 
Mediadores derivados de células: 
▪ Secuestrados en gránulos y secretados por 
exocitosis. 
▪ Ejemplo – Histamina 
 
Sintetizados ex novo: 
▪ Prostaglandinas, leucotrienos y citocinas. 
 
Mediadores derivados del plasma: 
▪ Proteínas del complemento. (producidas en 
el hígado) 
 
Principales tipos celulares que modulan: 
Células centinelas (macros, dendríticas y 
mastocitos) 
 
 
Aminas vasoactivas: Histamina y serotonina 
 
Histamina – en los mastos, basofilos y plaquetas – 
en gránulos 
Estímulos de liberación de histamina: 
▪ Liberados en lesión física 
▪ Unión a Ac como IgE presentes en la 
superficie de los mastocitos en reacciones 
alérgicas 
▪ Productos del complemento C3a y C5a 
▪ Neuropeptidos (sustancia P) 
▪ Citocinas (IL-1 e IL-8) 
 
Causa vasodilatación de las arteriolas y 
permeabilidad de las vénulas. 
 
Efecto vasoactivo por unión a receptores 
endoteliales. 
Antihistamínicos tratan reacciones inflamatorias 
como alergias por antagonizar esos receptores. 
 
 
 
Serotonina (5-hidroxitriptamina) 
▪ Presente en las plaquetas. 
▪ Presente en células neuroendocrinas (ej. 
tubo digestivo) 
 
 
Metabolitos del AA: 
Por mediadores lipídicos (prostaglandinas y 
leucotrienos) producidos del AA en las membranas 
 
AA → ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos → 
derivadode fuentes dietéticas o síntesis el precursor 
ácido linoleico (acido graso esencial) 
 
Acciones físicas, mecánicas o químicas o de otros 
mediadores (C5a) liberan AA → acción de 
fosfolipasas (Fosfolipasa A2) 
 
 
Mediadores derivados del AA – “eicosanoides” 
(veinte) sintetizados de las COX (prostaglandinas) y 
de las lipooxigenasas (leucotrienos y lipoxinas) 
 
 
 
Prostaglandinas (PG) 
Producidas por mastocitos, macros y c. endoteliales 
y otros. 
Generados de la COX 1 y 2 
 
COX-1: 
▪ Inespecífica en la mayoría de tejidos. 
▪ Funciones homeostáticas (equilibrio de 
líquidos y electrolitos en los riñones, 
citoproteccion tubo digestivo) 
▪ También inducida por estímulos 
inflamatorios. 
 
 
COX-2: 
▪ Confinada a células que participan en 
reacciones inflamatorias. 
 
 
Las PG se nombran por: 
Estructuras comunes (PGD, PGE, PGG, PGF, PGH) 
Subíndice que indica el numero de dobles enlaces 
compuestos (1, 2) 
 
 
PG mas importantes en la inflamación: 
→ PGE2, PGD2, PGF2a, PGI2 (prostaciclina) y 
Tromboxano A2 (TxA2) 
 
 
→ plaquetas tienen enzima tromboxano sintasa 
 TXA2 es principal producto de las plaquetas 
▪ Es un potente agregante plaquetario y 
vasoconstrictor. 
 
El epitelio vascular carece de tromboxano sintasa 
PERO si tiene prostaciclina sintasa → responsable de 
la producción de prostaciclina (PGI2) y de su 
productor final estable (PGI1a) → inhibidor de la 
agregación plaquetaria y vasodilatador. 
 
 
Desequilibrio tromboxano-prostaciclina → 
correlación a la formación de coágulos. 
 
TABLA PAGINA 86 
 
 
PGD2 → principal en los mastocitos → junto con la 
PGE2 → causan vasodilatación, permeabilidad 
vénulas poscapilares, favorece el edema. 
 
PGD2 → quimiotactica para neutrófilos. 
 
Las PG intervienen en la patogenia del dolor y la 
fiebre en la inflamación. 
 
PGE2 → hiperalgesica e induce hipersensibilidad 
cutánea ante estímulos dolorosos (ej, causados por 
una inyección de concentraciones subotimas de 
histamina y bradicinina) 
 
 
 
LEUCOTRIENOS: 
 
Producidos por leucocitos y mastocitos x acción de 
la lipooxigenasa 
→ implicadas en reacciones de m. liso y m. vascular 
y reclutamiento de leucos. 
 
Tres tipos de lipooxigenasas: 
1. 5-lipooxigenasa → predominante en los 
neutrófilos (convierte el AA en ácido 5-
hidroxieicosatetraenoico – quimiotactico 
para neutros y precursor de leucotrienos) 
 
El leucotrieno B4 se origina del 5-HETE – 
quimiotactico y activador de neutros – 
induce agregación y adhesión de las células 
al endotelio venular – genera ERO – libera 
enzimas lisosomicas 
 
Los leucotrienos que contienen (cisteinilio, LTC4, 
LTD4 y LTE4) que produce vasocontriccion intensa, 
broncoespasmo (importante en el asma) y aumento 
de la permeabilidad. 
 
Leucotrienos + potentes que la histamina en la 
permeabilidad y la inducción del broncoespasmo. 
 
 
LIPOXINAS 
 
Origen del AA 
 
Enzima: 12-lipooxigenasa 
 
▪ Reduce la inflamación → inhibiendo la 
quimiotaxia y la adhesión al endotelio de 
neutros. 
▪ Los neutrófilos sintetizan precursores de 
lipoxinas activas → los pasan a las plaquetas 
donde se convierten en lipoxinas maduras. 
INHIBIDORES FARMACOLOGICOS DE LA PG Y LT. 
 
1. Inhibidores de la COX: 
▪ Acido acetilsalicílico y AINE´s 
inactivan la COX-1 y COX-2 → inhiben 
la síntesis de PG (de ahí su eficacia 
contra el dolor y la fiebre) 
 
Inhibidores selectivos de la COX-2: 
 
▪ (COX-1 implicada en síntesis de PG 
pero cumple funciones protectoras 
fisiológicas) 
▪ COX-2 genera PG relacionadas solo 
con reacciones inflamatorias. 
▪ Los inhibidores no selectivos han sido 
relacionados con aparición de ulcera 
gástrica. 
▪ Aumenta el riesgo de episodios 
cardiovasculares y 
cerebrovasculares. (debido a que 
afecta la producción de Prostaciclina 
(PGI2) de las células endoteliales. 
(vasodilatador e inhibidor de la 
agregación plaquetaria) (en tanto 
que mantiene la producción de cox-1 
del TXA2 [mediador de la agregación 
plaquetaria y la vasoconstricción] 
▪ Inhibidores de la COX-2 inclina la 
balanza al tromboxano e incrementa 
la tendencia de trombosis. 
2. Inhibidores de la Lipooxigenasa: 
▪ Inhibe la producción de leucotrienos 
(útil en tratamiento de asma) 
3. Corticoesteroides: 
▪ Antiinflamatorio de amplio espectro 
→ reduce la transcripción de genes 
de proteínas implicadas en la 
inflamación, como COX-2, fosfolipasa 
A2, citocinas proinflamatorias (IL-
1,TNF) e iNOS 
4. Antagonistas de receptores de LT. 
▪ Bloquean los receptores y evita la 
acción de los LT. Importante para Tx 
de asma. 
5. Otros abordajes: 
▪ ^ de aceite de pescado acido graso 
poliinsaturado (sus metabolitos son 
malos sustratos para la 
transformación en metabolitos 
activos de parte de las COX y LOX y 
producen productos lipídicos 
(resolvinas) 
 
CITOCINAS Y QUIMIOCINAS: 
 
TNF e IL-1 
▪ Reclutamiento e leucos – adhesión 
celular – migración 
▪ Principalmente por macrófagos y c. 
dendríticas activados. 
▪ El TNF también se libera de los 
linfocitos T y mastocitos. 
▪ La IL-1 igual se produce de unas 
células epiteliales. 
▪ Producción de TNF x señales a través 
de TLR u otros sensores microbianos. 
▪ IL-1 estimulada por las mismas 
señales ( depende del inflamasoma) 
Influyen en reacciones locales y sistémicas 
▪ Activación endotelial: 
o Aumento de expresión de moléculas 
de adhesión endotelial, sobre todo 
Selectina E y P y ligandos para las 
integrinas leucociticas 
o Mayor producción de citocinas, 
quimiocinas, GF y eicosanoides 
o Incremento actividad procoagulante 
del endotelio 
▪ Activación de leucos y otras células: 
o TNF incrementa respuesta de 
neutros y estimula la actividad 
bactericida de los macros por 
inducción de NO 
o La IL-1 activa la síntesis de colágeno x 
fibroblastos – estimula la 
proliferación de células sinoviales y 
otros células mesenquimatosas -
favorece respuesta de Th17 lo que a 
su vez induce inflamación aguda. 
 
▪ Respuesta de la fase aguda sistémica: 
o IL-1,TNF e IL-6 → respuesta sistémica 
ante infección o lesión 
o TNF regula el equilibrio energético 
(moviliza lípidos y proteínas e inhibe 
el apetito) → su producción 
aumentada induce caquexia y 
anorexia (propias de ciertas 
infecciones crónicas y neoplasias) 
 
Antagonistas de la TNF → eficaz en el Tx de 
enfermedades inflamatorias crónicas (ej. psoriasis, 
AR y ciertas enfermedades inflamatorias 
intestinales) 
▪ Complicaciones a sensibilidad a las 
infecciones bacterianas → escasa capacidad 
de macros en destruir 
▪ Antagonistas de la IL-1 menos eficaces. 
 
 
QUIMIOCINAS: 
 
INSERTAR TABLA DE QUIMIOCINAS DE INMUNO 
ABBAS 
 
Proteínas pequeñas (8-10 kDa) – quimiotacticas – 
existen conocidas 40 quimiocinas distintas y 20 
receptores. (C=cisteína) 
 
▪ C-X-C: tienen residuos de aminoácidos que 
separan los dos primeros de los 4 residuos de 
cisteínas conservados (IL-8= C-X-CL8 – 
secretada por macros activados c. 
endoteliales → activa y quimiotaxia de 
neutros c/actividad limitada en monocitos y 
eosinofilos 
o Inductores microbianos e IL-1 y TNF 
▪ C-C: los dos primeros residuos de cisteínas 
conservados adyacentemente (proteína 
quimiotactica de monocitos – MCP-1 / CCL2) 
(eotaxina – CCL11) proteína inflamatoria de 
macrófagos 1a (MIP-1ª/CCL3) 
o Atraen monocitos eosinofilos 
basófilos y linfocitos 
o Quimiotacticos menos potentes para 
neutrófilos. 
o Eotoxina – selectivamente de 
eosinofilos. 
▪ Quimiocinas C: carecen del primero y tercero 
de los residuos de cisteínas conservados 
(linfotactina, XCL1) 
o Especificas para linfocitos. 
▪ CX3C: tiene 3 aminoacidos entre las dos 
cisteínas (CX3CL1 → forma de proteína de 
unión a superficie celular inducida por c. 
endoteliales c/adhesión firme a monocitos y 
linfocitos T – forma soluble derivada de 
proteólisis de la proteína de unión a la 
membrana c/actividad quimiotactica para 
monocitos y linfocitos T) 
 
 
Receptores de quimiocinas (CXCR4, CCR5) → 
correceptores de una glucopreteína de cubierta del 
VIH. 
 
Quimiocinas se desplegan en la superficiede las 
células endoteliales y en la MEC. 
Funciones: 
▪ Inflamación aguda: fijación de leucos al 
endotelio, aumenta afinidad de integrinas y 
la migración (quimiotaxia) 
▪ Mantiene la arquitectura celular: 
quimiocinas homeostáticas → organizan 
células en diferentes regiones anatómicas 
(linfocitos T y B en áreas aisladas del bazo y 
los ganglios linfáticos) 
 
Otras citocinas: 
▪ IL-6: producida por macrifagos – reacciones 
locales y sistémicas 
▪ IL-17: generada por linfocitos T – 
reclutamiento de neutrófilos 
 
Sus antagonistas son eficaces para tratar la ARJ 
(anti-receptores de IL-6) y la psoriasis (anti-IL-17) 
 
 
SISTEMA DEL COMPLEMENTO: 
 
Son proteínas plasmáticas 
Los productos de degradación del complemento 
pueden causar: 
▪ Permeabilidad vascular 
▪ Quimiotaxia 
▪ Opsonización 
 
C3 es la proteína mas abundante del complemento. 
 
Vías: 
▪ Vía clásica: unión del C1 a un Ac (IgM o IgG) 
▪ Vía alternativa: por unión a moléculas 
superficiales microbianas (ej, endotoxinas, 
LPS, polisacáridos complejos, veneno de 
cobra) en ausencia de Ac. 
▪ Vía de la lectina: unión a la manosa 
plasmática que activa al C1. 
 
La C3-convertasa escinde al C3 en C3a y C3b. 
C3b se une a los fragmentos para formar la C5-
convertasa la cual escinde al C5 fijando al C5b y 
culminando en la MAC. 
 
Funciones del S. del complemento: 
▪ Inflamación: C3a y C5a y en menor media 
C4a (son anafilotoxinas) ya que estimulan la 
liberación de histamina por los mastocitos 
(lo que aumenta la permeabilidad vascular y 
causa vasodilatación) 
o C5a a su vez es quimiotactico para 
neutrófilos, monocitos, eosinofilos y 
basófilos 
o C5a activa la vía de la lipooxigenasa 
del metabolismo del AA en 
neutrófilos y monocitos. 
▪ Opsonización y fagocitosis: el C3b y C3bi 
(inactiva) en unión a la pared microbiana 
actúan como opsoninas y favorece la 
fagocitosis por parte de neutros y macros. 
▪ Lisis celular: el MAC por lisis osmótica 
(muerte de microbios c/paredes celulares 
delgadas como las Neisseria) 
 
Proteínas reguladoras del complemento: 
▪ Inhibidor de la C1 (INH C1): la bloquea en su 
vía clásica → su deficiencia hereditaria causa 
angioedema hereditario. 
▪ Factor acelerador de la degradación (DAF) y 
CD59: proteínas unidas a la membrana por 
anclaje del glucosilfosfatidilinositol (GPI). 
o El DAF evita formación de C3-
convertasa 
o CD59 inhibe el MAC 
La deficiencia de la enzima de anclaje del GPI 
induce la carencia de estos reguladores y 
crea exceso de activación del complemento 
y lisis de eritrocitos (hemoglobinuria 
paroxística nocturna [HPN]). 
 
▪ Factor H del complemento: inhibe la via 
alterna, promoviendo la degradación y 
destrucción del C3b y el recambio de la C3 
convertasa 
o Sus defectos originan la forma atípica 
del síndrome hemolítico urémico; el 
complemento se deposita en los 
glomérulos y provoca daño 
endotelial y formación de trombos. 
o Polimorfismos en el gen del factor H 
se han relacionado a la degeneración 
macular y causa importante en la 
perdida de la visión. 
 
Carencia hereditaria de las proteínas del 
complemento aumenta la sensibilidad a infecciones. 
 
 
OTROS MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN: 
 
Factor activador de plaquetas PAF. 
▪ Mediador derivado de fosfolípidos 
▪ Plaquetas, basófilos, mastocitos, neutrófilos, 
macrófagos y células endoteliales pueden 
producir PAF – secretado y en unión a 
células. 
▪ Causa agregación plaquetaria, 
vasoconstricción y broncoconstricción. 
o En concentración baja induce 
vasodilatación y aumenta la 
permeabilidad venular. 
Productos de la coagulación: 
▪ Relación entre la coagulación y la 
inflamación 
▪ Ambos tienen receptores activados por 
proteasas (PAR) en leucocitos que son 
activados por trombina (proteasa que 
degrada el fibrinógeno para producir fibrina 
y formar el coagulo) 
o PAR función principal activación de 
plaquetas para la coagulación. 
o Productos de la degradación de la 
fibrina (fibrinopéptidos) estimulan la 
inflamación. 
Cininas: 
▪ Péptidos vasoactivos derivados de proteínas 
plasmáticas llamadas cininogenos. 
▪ Por acción de proteasas → calicreínas 
(enzima) descompone el cininogeno para 
producir bradicinina → aumenta la 
permeabilidad vascular – contracción de 
musculo liso – dilatación vascular – dolor al 
inyectarse en la piel. 
o Acción de la bradicinina de corta 
duración por ser inactivada por 
enzima cininasa. 
o Interviene en reacciones alérgicas 
como la anafilaxia. 
 
Neuropéptidos: 
▪ Secretados por los nervios sensitivos y 
leucocitos 
▪ Sustancia P y Neurocinina A producidas en el 
SNC y SNP 
o Sustancia P – abundante en el 
pulmón y el S. digestivo. → 
trasmisión de señales dolorosas e 
incremento de la permeabilidad 
vascular. 
▪ Leucocitos receptores para neuropeptidos 
aportan “comunicación cruzada” entre el SN 
y reacciones inflamatorias e inmunitarias. 
o Ej: activación del nervio vago 
eferente inhibe la producción de 
citocinas proinflamatorias como el 
TNF lo que suprime la inflamación. 
TABLAAAAA pagina 92 
PATRONES MORFOLOGICOS DE LA INFLAMACIÓN 
AGUDA: 
 
Rasgos morfológicos: 
1. Dilatación 
2. Acumulación de leucocitos 
3. Líquidos en tejidos extravasculares 
 
INFLAMACION SEROSA: 
▪ Exudado de liquido con bajo contenido de 
células en espacios de lesión celular o 
cavidades serosas. 
▪ El liquido no contiene microbios o grandes 
cantidades de leucos (que tienden a generar 
inflamación purulenta) 
▪ En las cavidades el liquido puede proceder 
del plasma (por incremento de la 
permeabilidad) o secreciones de las células 
mesoteliales. (irritación local). 
▪ La acumulación de líquidos en las cavidades 
se denomina derrame. 
o En trastornos no inflamatorios como 
ICC o disminución de la 
concentración de proteínas 
plasmáticas. 
o Ampollas por quemaduras o por 
infecciones víricas se debe a la 
acumulación serosa en la epidermis 
dañada. 
 
INFLAMACIÓN FIBRINOSA: 
▪ Mayor aumento de la permeabilidad 
permite el paso de moléculas grandes como 
el fibrinógeno – sale del torrente sanguíneo 
– forma fibrina y se deposita en espacios 
extracelulares. 
▪ Con la extravasación vascular o estímulos 
procoagulantes (ej por células cancerosas) 
→ Exudado fibrinoso. 
o Característico en la inflamación de 
cavidades como meninges o 
pericardio. 
o Histológicamente la fibrina parece 
como una red eosinofila de fibras o 
coágulos amorfos. 
o El exudado fibrinoso puede ser 
disuelto por fibronolisis o 
macrófagos. 
o Si la fibrina no se elimina desarrolla 
fibroblastos y vasos sanguíneos 
nuevos → forma una cicatriz. 
o La conversión del exudado fibroso a 
cicatriz en el pericardio produce 
engrosamiento fibroso en este y en el 
epicardio en el área de exudación → 
en fibrosis extensas obstruye el 
espacio del pericardio. 
 
 
INFLAMACIÓN PURULENTA (SUPURATIVA) Y 
ABSCESO. 
▪ Purulenta/supurativa → producción de pus 
→ exudado de neutrófilos, células necróticas 
y liquido de edema. 
o Causada por infección bacteriana 
que causan necrosis tisular por 
licuefacción (ej., estafilococos – 
bacterias piógenas (productoras de 
pus)) 
o Ejemplo → apendicitis aguda. 
 
▪ Abscesos: acumulaciones localizadas de pus 
– causadas por supuración en cierto espacio 
delimitado → producida por la diseminación 
de bacterias piógenas en un tejido. 
o Tienen una región central licuada → 
con leucocitos necróticos y células 
tisulares 
o En el foco necrótico hay neutrófilos 
conservados y fuera hay dilatación 
vascular y proliferación 
parenquimatosa y fibroblastica 
(indicativas de la inflamación crónica 
y reparación) 
o Con el tiempo pueden quedar 
rodeados por una pared o ser 
remplazados por tejido conjuntivo. 
 
ÚLCERAS: 
▪ Defecto o excavación local en la superficie de 
un órgano o tejido → inducido por 
esfacelación (desprendimiento) o tejido 
necrótico inflamado. 
▪ Solo se produce cuando la necrosis tisular y 
la inflamación están presentes en la 
superficie o cerca de ella. 
▪ Frecuente en 
o mucosas de boca,estomago, 
intestino o vía genitourinaria. 
o Piel y tejido subcutáneo de 
extremidades inferiores en personas 
con Diabetes, insuficiencia vascular, 
anemia depranocitica y enfermedad 
vascular periférica. 
 
 
EVOLUCION DE LA INFLAMACION AGUDA: 
Puede evolucionar en uno de los 3 siguientes 
procesos: 
1. Resolución completa: se elimina el agente 
causal y la reacción inflamatoria concluye – 
se denomina resolución o remisión – la 
lesión es limitada, las células 
parenquimatosas se pueden regenerar, se 
eliminan residuos celulares y microbios a 
cargo de macros y se reabsorbe el liquido del 
edema por los vasos linfáticos. 
2. Curación por reposición de tejido conjuntivo 
(cicatrización o fibrosis): debido a una 
destrucción de tejido incapaz de regenerarse 
o cuando hay abundante exudado de fibrina 
en cavidades serosas que no son capaz de 
eliminarse adecuadamente. → en estas 
situaciones en el área crece tejido conjuntivo 
creando masa de tejido fibroso 
(organización/cicatrización) 
3. Progresión: a una inflamación crónica por 
persistencia del agente o una intervención 
de la curación. 
 
INFLAMACIÓN CRÓNICA 
 
Duración prolongada (semanas o meses) la 
inflamación, lesión e intentos de reparación 
coexisten 
 
Causas: 
▪ Infecciones persistentes: 
o Difíciles de erradicar (virus, 
parásitos, hongos, bacterias) que a 
veces provocan hipersensibilidad 
retardada o reacción 
granulomatosa. 
o En infamación aguda de pulmón 
puede progresar a crónica de forma 
que se forma un absceso pulmonar 
crónico. 
o Puede coexistir una inflamación 
aguda y crónica como en las ulceras 
pépticas. 
▪ Enfermedades por hipersensibilidad: 
o Por activación excesiva e 
inapropiada del sistema inmune. 
Puede ser autoinmune como en la 
AR y EM 
o En otros casos puede ser respuestas 
inmunes no reguladas como en la 
enfermedad inflamatoria intestinal 
o Las respuestas inmunes contra 
sustancias ambientales generan 
enfermedades alérgicas como el 
asma. 
▪ Exposición prolongada a agentes tóxicos 
endógenos y exógenos: 
o Exógenos ej la sílice que en una 
inhalación prolongada produce 
silicosis 
o Endógenos: ej ateroesclerosis 
procesos de inflamación crónica de 
la pared arterial por deposito y 
producción excesiva de colesterol 
endógeno y otros lípidos. 
 
 
 
 
Características: 
▪ Infiltración de células mononucleares 
(macrófagos, linfocitos y células 
plasmáticas) 
▪ Destrucción de tejidos por agente causal 
persistente o células inflamatorias. 
▪ Intentos de curación: angiogenia y fibrosis. 
 
 
Células y mediadores de la inflamación crónica 
 
Macrófagos: 
▪ Contribuyen secretando citocinas y 
factores de crecimiento. 
▪ Destruye agentes invasores y tejidos 
extraños 
▪ Activa otras células (linfocitos T) 
▪ Derivados de la medula ósea en la vida 
posnatal 
▪ Derivados del hígado y saco vitelino en la 
vida fetal. 
▪ Sistema mononuclear fagocitico (sistema 
retículoendotelial) : --> 
o Forma circulante: monocitos 
o Forma residente: migran en la etapa 
fetal a su sitio. 
▪ Hígado – c. de Kupffer. 
▪ Bazo y g. linfáticos – 
histiocitos sinusales. 
▪ SNC – c. microgliales 
▪ Pulmones – macrófagos 
alveolares 
o Semivida de los monocitos 
sanguíneos = 1 día 
▪ Al migrar pueden tardar 48 
horas en convertirse en las 
células predominantes. 
o Vida de los macrófagos = meses o 
años. 
▪ Secretan citocinas (TNF, IL-1, quimiocinas, 
otros) y eicosanoides → contribuyen a la 
reacción inflamatoria. 
▪ Contribuyen en la fagocitosis 
▪ Contribuye en la reparación – cicatriz y 
fibrosis. 
▪ CPA para linfocitos T 
 
 
 
Vías de activación de macrófagos 
Vía clásica (M1) Vía alterna (M2) 
• Inducida por 
endotoxinas 
vinculadas a TLR y 
otros sensores. 
• Señales derivadas de 
linfocitos – IFN-
gamma 
• Producen NO y 
enzimas lisosomicas. 
• Defensa del huésped y 
reacción inflamatoria 
• Inducida por IL-4 e IL-
13 producidas por 
linfocitos T. 
• Terminan la 
inflamación (IL-10 y 
TGF-B) y promueven 
la reparación (factores 
de crecimiento y TGF-
B) 
 
IMAGEN PAGINA 98 
 
 
Linfocitos: 
 
▪ Microbios activan a los linfocitos T y B – 
implican y propagan la I. Crónica 
▪ La activación genera memoria de vida larga 
▪ Implicados en la inflamación 
granulomatosa 
 
T CD4+ → favorecen la inflamación 
➢ Th1 → producen IFN-gamma → activa 
macrófagos M1 
➢ Th2 → secretan IL-4, IL-5 3 IL-13 → activan 
eosinofilos y macrófagos M2 
➢ Th17 → secretan IL-17 → induce secreción 
de quimiocinas – recluta neutrófilos y 
monocitos. 
 
 
o Th1 y Th17 → defensa de bacterias, 
virus y enfermedades autoinmunes 
o Th2 → defensa contra parásitos 
helmintos y en la inflamación 
alérgica. 
➢ Los macrófagos exponen Ag a los linfocitos 
T y estos expresan moléculas en la 
membrana llamadas “coestimuladores” y 
producen IL-12 que estimula la respuesta 
de los linfocitos. 
➢ Consecuencia de la reacción crónica de los 
linfocitos T-macrófagos es la formación de 
“granulomas” 
 
Los linfocitos B activados y las células plasmáticas 
producen Ac presentes en la I. crónica 
 
 
Órganos linfoides terciarios → en la inflamación 
crónica los linfocitos, CPA y las c. plasmáticas se 
acumulan y forman folículos linfoides. 
➢ Suele ser típico de la AR con la formación 
de la organogenia linfoide en la membrana 
sinovial o en la glándula tiroidea en la 
tiroiditis de Hashimoto. 
 
 
Otras células de la inflamación crónica: 
 
Eosinofilos: 
• Abundantes en reacciones inmunes 
mediados por IgE y en infecciones 
parasitarias. 
• Reclutadas por moléculas de adhesión 
similares a la de los neutrófilos y 
quimiocinas especificas (ej eotaxina) 
derivada de leucos y c. epiteliales. 
Mastocitos: 
• Con receptores RcERI que se une a la 
porción Fc del Ac de IgE 
• Al desgranularse libera histamina y PG 
• Puede causar shock anafiláctico 
Neutrófilos: 
• En infecciones bacterianas crónicas 
(osteomielitis) el exudado de neutrófilos 
puede persistir por meses. 
• Neutrófilos presentes en lesiones crónicas 
a nivel pulmonar causados por tabasco o 
estímulos irritantes. 
 
 
INFLAMACIÓN GRANULOMATOSA: 
 
Inflamación crónica caracterizada por cúmulos de 
macrófagos y linfocitos T (puede estar o no 
asociada a necrosis) 
 
Originada por intento de contener un agente difícil 
de erradicar. 
 
Macrófagos activados →: 
Células epitelioides → macrófagos con abundante 
citoplasma. 
 
Células gigantes multinucleadas (Langhans) → 
fusión de macrófagos. 
 
Tipos de granulomas: 
➢ Por cuerpo extraño (suturas, objetos 
empalados, etc.) 
o Induce inflamación, pero en 
ausencia de reacciones inmunes 
por linfocitos. 
o No tienen una respuesta especifica. 
➢ Granulomas inmunitarios: 
o Por agentes que pueden inducir una 
respuesta inmunitaria mediada por 
linfocitos T. 
 
Granulomas asociados a ciertos microorganismos 
(ej. Tuberculosis) puede causar una zona central de 
necrosis: 
 
ANEXAR TABLA PAGIAN 101. 
 
 
 
 
EFECTOS SISTEMICOS DE LA 
INFLAMACIÓN: 
 
Inducidas por citocinas en lo que se conoce como 
“respuesta de la fase aguda” 
TNF, IL-1 e IL-6 --- el IFN igual puede intervenir. 
 
Respuestas patológicas: 
➢ Fiebre: elevación de 1º a 4º asociada a 
infecciones. 
o Pirógenos: sustancias inductoras de 
fiebre. 
▪ Exógenos: LPS 
▪ Endógenos: TNF e IL-1 
o Los pirógenos exógenos activan a 
los inmunocitos liberando TNF e IL-
1 que regulan el alza de la COX que 
sintetizan PG 
o Células del hipotálamo reaccionan 
al TNF e IL-1 → la PGE2 estimula la 
producción de neurotransmisores 
por el hipotálamo que modifican la 
temperatura reduciendo la perdida 
de calor (por vasoconstricción) y 
aumenta la generación de calor (por 
la grasa parda y el musculo 
esquelético) 
 
 
➢ Concentraciones elevadas de “proteínas de 
la fase aguda”: 
o Sintetizadas en el hígado 
o PCR, fibrinógeno, SAA (proteína 
Amiloide A sérica) 
▪ Síntesis de PCR y 
fibrinógeno → estimulados 
por IL-6. 
▪ Síntesis de SAA → IL-1 o TNF 
o La PCR o la SAA sirven como 
opsoninas y también pueden fijarel 
complemento. ---- igual fijan la 
cromatina lo cual puede ayudar a 
eliminar núcleo de las células 
necróticas 
▪ El fibrinógeno se une a los 
eritrocitos lo que hace que 
formen pilas que 
sedimentan mas 
rápidamente por gravedad 
“velocidad de 
sediementacion 
eritrocitica” evalúa la 
respuesta inflamatoria. 
▪ Producción prolongada de 
SAA → amiloidosis 
secundaria. 
▪ La elevación de PCR 
asociada a IAM en Px c/ 
enfermedad arterial 
coronaria. 
▪ Inflamación asociada a 
placas de ateroma → 
predisposición a trombosis e 
infarto. 
o Hepcidina → reduce la 
disponibilidad de hierro de los 
progenitores de eritrocitos en la M. 
ósea. → con el tiempo puede 
producir anemia asociada a 
inflamación crónica 
 
o Trombopoyetina → F. de 
crecimiento de los megacariocitos. 
▪ Es regulada al alza en la 
medula ósea → en la 
inflamación sistémica suele 
asociarse a trombocitosis 
(recuento elevado de 
plaquetas) 
 
 
➢ Leucocitosis 
o El recuento leucocitico suele 
ascender hasta los 15.000 a 20.000 
células/ml y llegar incluso a 40.000 
a 100.000 células/ml (esta ultima 
puede denominarse reacciones 
leucemioides) 
o Leucositosis causa por liberación de 
granulocitos por la IL-1 y TNF 
o Infecciones prolongadas aumenta 
la producción de factores 
estimuladores de colonias CSF 
▪ Linfocitosis (aumento de 
linfocitos) 
• Por mononucleosis 
infecciosas – 
parotiditis – rubeola. 
▪ Leucopenia (bajo recuento 
de linfocitos) 
• Asociado a: 
infecciones víricas 
por Rickettsias o 
protozoos 
 
 
➢ Aumento del pulso y la TA 
➢ Reducción de la sudoración 
➢ Escalofríos 
➢ Anorexia 
➢ Somnolencia 
➢ Malestar general 
➢ Sepsis (infección bacteriana grave): 
o Producción de diversas citocinas “la 
tormenta de las citocinas” como 
TNF e IL-1 
o Originan “Shock séptico” /síndrome 
de respuesta inflamatoria 
sistémica: 
▪ Coagulación intravascular 
diseminada. 
▪ Shock hipotensivo 
▪ Trastornos metabólicos (ej. 
resistencia a la insulina e 
hiperglicemia) 
 
REPARACIÓN DE TEJIDOS: 
 
Reparación = cicatrización → restablecimiento de 
la arquitectura y función tisular tras una lesión. 
 
Reparación mediante 2 procesos: 
1. Regeneración: proliferación de células 
diferenciadas (ej. hígado, piel e intestino). 
Las células madre del tejido hacen posible 
la restauración 
2. Deposito de tejido conjuntivo 
(cicatrización): cuando los tejidos no son 
capaces de regenerarse o las estructuras de 
soporte están muy dañadas para apoyar la 
regeneración. → Cicatriz = aposición de 
tejido conjuntivo (fibroso) 
a. Fibrosis: deposito de colágeno 
maduro (que se puede registrar en 
pulmones, hígado, riñón, etc.) – 
consecuencia de la inflamación 
crónica (o en el miocardio tras un 
infarto) 
b. Cuando la fibrosis desarrolla un 
espacio tisular ocupado por 
exudado inflamatorio → 
organización (ej. neumonía) 
 
 
Regeneración: 
Por proliferación celular x GF y depende de la 
integridad de la MEC y desarrollo de células 
maduras a partir de la madre. 
 
Tipos de célula en la reparación: 
➢ Residuos del tejido lesionado (que intentan 
recuperarse) 
➢ Células endoteliales (para angiogenia) 
➢ Fibroblastos (tejido fibroso para rellenar 
defectos) 
Capacidad de regenerarse = capacidad intrínseca y 
de las células madre 
➢ Tejidos lábiles (continua división): 
o Ej. c. hamatopoyeticas de la medula 
ósea ---- epitelios superficiales de la 
piel (ej. escamoso en mucosas oral, 
vaginal, cervix) (epitelio cubico en 
órganos exocrinos, como páncreas, 
glándulas salivales, conductos 
biliares) (epitelio cilíndrico en el 
tubo digestivo, utero, trompas de 
Falopio) (epitelio de transición en 
las vías urinarias) 
➢ Tejidos estables: 
o Están en reposo en la fase G0 con 
mínima actividad proliferativa en 
estado normal. 
o Células estables conforman el 
parénquima de ciertos órganos 
solidos. 
o Tienen regeneración limitada. 
➢ Tejidos permanentes: 
o Diferenciados terminalmente 
o No son proliferativos en la vida 
posnatal (ej. neuronas y musculo 
cardiaco) 
 
Proliferación es regida por señales de factores de 
crecimiento y MEC. 
Las principales fuentes de GF son los macrófagos 
activados (igual puede ser por células epiteliales y 
estroma) 
Los GF liberados se elevan y se fijan a proteínas de 
la MEC y estimulan la replicación del DNA 
 
 
Regeneración hepática: 
Asociada a Prometeo su hígado era devorado 
diario por un águila enviada por Zeus como castigo 
por haber robado el secreto del fuego (el hígado se 
regeneraba de noche. 
 
La regeneración tiene lugar por: 
➢ Proliferación de hepatocitos remanentes: 
o Estimulada por citocinas y GF 
polipeptidicos. 
o Sensibilacion previa por IL-6 por c. 
de Kupffer, actúan sobre el 
parénquima 
o Segunda etapa: por HGF (f. de 
crecimiento de hepatocitos) y TGF-
a 
o Progresa de la fase G0 a G1 hasta la 
fase S de la replicación. 
o Proliferación seguida de replicación 
de células no parenquimatosas 
como Kupffer, endoteliales y 
estrelladas. 
➢ Repoblación por células progenitoras. 
o Cuando la capacidad proliferativa 
de los hepatocitos es deteriorada – 
las células progenitoras 
contribuyen a la repoblación. 
 
La reparación normal sucede si el tejido residual 
esta intacto → cuando no es así la regeneración es 
incompleta y se acompaña de cicatriz 
 
 
Reparación por deposito de tejido conjuntivo: 
 
Cuando la reparación no puede realizarse por la 
regeneración se repone con tejido conjuntivo y 
forma la cicatriz. → se sustituyen las células 
parenquimatosas por colágeno. 
 
 
Pasos formación de cicatriz: (seguido de la lesión) 
1. Tapón hemostático de plaquetas. (armazón 
para el deposito de fibrina) 
2. Inflamación: el complemento y quimiocinas 
actúan como agentes quimiotacticos y 
reclutan neutrófilos y monocitos en las 
primeras 6-48 h. 
3. Proliferación celular: hasta 10 dias 
(proliferación y migración de células ej. 
epiteliales, endoteliales, vasculares y 
fibroblastos) 
a. Epitelio: por acción de GF local 
migran sobre la herida 
b. C. endoteliales y pericitos: 
contribuye a la angiogenia. 
c. Fibroblastos: se depositan en fibras 
de colágeno y origina la cicatriz. 
4. Formación de tejido de granulación: 
a. Por la migración y proliferación de 
fibroblastos, tejido conjuntivo laxo, 
vasos, leucocitos mononucleares 
entremezclados (tejido de 
granulación por su apariencia 
macroscópica, rosada blanda y 
granular) 
5. Deposito de tejido conjuntivo → t. de 
granulación reemplazado por colágeno 
maduro → forma cicatriz fibrosa estable. 
 
 
Macrófagos M2 papel importante: 
➢ Reparan, eliminan aportan f. de 
crecimiento, secretan citocinas que 
estimulan proliferación de fibroblastos y 
síntesis y deposito de tejido conjuntivo. 
 
 
Formación de granulación y cicatriz 
 
Angiogenia: 
1. Vasodilatación: en respuesta al NO y 
aumento de la permeabilidad inducida por 
VEGF 
2. Separación de pericitos: degradación de su 
membrana basal 
3. Migración de células endoteliales 
4. Remodelación en tubos capilares 
5. Reclutamiento de células periendoteliales: 
(pericitos para capilares pequeños y células 
de musculo liso para vasos mayores) 
6. Supresión de la proliferación y migración 
celular. 
 
El VEGF-A es el principal estimulador de la 
migración y proliferación de células endoteliales. 
 
FGF estimula la proliferación de c. endoteliales, 
migración de macrófagos y fibroblastos y la 
migración de células epiteliales para cubrir la 
herida epidérmica. 
 
Ang1 y Ang2 (angiopoyetina) → factores de 
crecimiento que participan en la angiogenia y 
maduración de los nuevos vasos. 
 
Intervienen en la estabilización: 
PDGF (f.c. derivado de plaquetas) → recluta células 
del musculo liso 
TGF-B → inhibe la proliferación y migración 
endotelial y potencia la producción de MEC. 
 
 
 
Las señales NOTCH regula la formación de brotes y 
ramificación de los nuevos vasos y asegura que se 
tenga el espacio adecuado para irrigar el tejido 
El VEGF estimula la expresión de ligados Notch se 
unen al receptorNotch 
 
 
Proteínas de la MEC que participan en la 
angiogenia: 
 
Enzima metaloproteinasa degrada la MEC → 
permite la remodelación y extensión de los 
conductos vasculares. 
 
 
Deposito de tejido conjuntivo: en dos pasos: 
1. Migración de fibroblastos 
2. Deposito de proteínas de MEC 
Ambos regidos por citocinas y F. de crecimiento 
(PDGF, FGF-2, TGF-B) su principal fuente son los 
macrófagos M2 de los sitios de lesión y tejido de 
granulación. 
 
 
TGF-B mas importante en la síntesis y deposito de 
proteínas de tejido conjuntivo – por los M2 
estimula la migración y proliferación de 
fibroblastos. Incrementa la síntesis de colágeno y 
fibronectina y atenúa la degradación de la MEC 
inhibiendo la metaloproteinasa 
➢ Implicado también en el desarrollo de 
fibrosis en el pulmón, hígado y riñones en 
la inflamación crónica. 
➢ Es una citosina antiinflamatoria → inhibe la 
proliferación de linfocitos y la actividad de 
otros leucos. 
 
 
El desarrollo de colágeno es importante en el 
desarrollo de resistencia en la herida en 
cicatrización. 
 
OJO: 
La cicatriz madura tiene una regresión vascular 
que transforma el tejido de granulación en una 
cicatriz de color claro avascular. 
 
Algunos fibroblastos adquieren rasgos de las 
células de musculo liso como la presencia de 
filamentos de actina → se nombran 
miofibroblastos → contribuyen a la contracción 
de la cicatriz con el tiempo. 
 
 
 
REMODELACION DEL TEJIDO CONJUNTIVO: 
La reparación depende del equilibrio entre la 
síntesis y degradación de proteínas de la MEC. 
 
➢ Degradación por MMP (metaloproteinasas) 
dependen de iones metálicos (ej. zinc). 
➢ Las MMP incluyen colagenasas 
intersticiales (MMP-1, MMP-2 y MMP-3) → 
descomponen el colágeno fibrilar, 
➢ Gelatinasas degradan el colágeno amorfo y 
fibronectina. 
➢ Estromelisinas. Que degradan elementos 
de la MEC como proteoglucanos, laminina, 
fibronectina y colágeno amorfo 
MMP producidas por (fibroblastos, macrófagos, 
neutrófilos, células sinoviales y células epiteliales) 
Síntesis y secreción regulada por citocinas. 
 
Colagenasa activada puede ser inhibida por 
inhibidores tisulares de las metaloproteinasas. 
(TIMP) 
 
En la formación de la cicatriz las MMP son 
activadas a fin de remodelar y se interrumpe por 
las TIMP 
 
 
REPARACION ALTERADA (factores) 
Por factores extrínsecos e intrínsecos y a su vez 
locales y sistémicos. 
 
➢ Infección: incrementa el alcance de la 
lesión a nivel local. 
➢ Diabetes: trastorno metabólico – causa 
sistémica de cicatrización anómala 
➢ Estado nutricional: la carencia de proteínas 
y vitamina C → inhibe la síntesis de 
colágeno y retrasa la cicatrización. 
➢ Glucocorticoides: efectos antiinflamatorios 
– debilitan la cicatriz por inhibición de la 
producción de TGF-B y disminución de 
fibrosis. 
o Ej. en infecciones de cornea se 
receta esteroides y antibióticos 
para reducir la probabilidad de 
opacidad secundaria a la 
cicatrización. 
➢ Factores mecánicos: el aumento de la 
presión a nivel local o la torsión → hace que 
la herida se separe 
➢ Mala perfusión: ej. enfermedad vascular 
periférica, ateroesclerosis, diabetes u 
obstrucción del drenaje venoso. 
➢ Cuerpos extraños. 
➢ Tipo y alcance de lesión tisular y el carácter 
de los tejidos (lábiles, estables o 
permanentes) 
 
 
Resumen 3 procesos de la reparación: 
1. Inflamación 
2. Proliferación y migración 
3. Maduración de la cicatriz 
 
Cicatrización por primera intención: 
➢ Cuando la lesión solo afecta la capa epitelial 
existirá una reparación por regeneración 
epitelial. 
1. Coagulación para detener la hemorragia y 
sirve como soporte para células que 
migran. 
2. En 24 h hay neutrófilos en los bordes de la 
herida y migran al coagulo de fibrina. → las 
células basales tienen mayor actividad 
mitótica → de 24 a 48 h hay mas migración 
en ambos bordes. 
3. Al día 3 mas o menos los neutrófilos son 
reemplazados por macrófagos y tejido 
glandular lo invade. → macrófagos 
eliminan residuos y fibrina y favorecen a la 
angiogenia y la MEC. 
4. Día 5 = máxima neovascularizacion y tejido 
granular llena los espacios. → hay 
permeabilidad de dichos vasos, infiltrado 
proteico y liquido que favorece el edema. 
→ migración de fibroblastos y forman 
colágeno. 
5. Segunda semana → acumulación de 
colágeno y proliferación de fibroblastos. → 
leucos, edema y vascularización reducidos. 
6. Fin del mes= cicatriz desprovista de leucos 
y revestida por epitelio. 
 
 
 
Cicatrización por segunda intención: 
 
➢ Por heridas con perdidas extensas de 
tejido. → mayor exudado, mayor 
inflamación, mayores residuos necróticos. 
➢ Mucho mas tejido de granulación = mayor 
masa cicatrizal. 
➢ Matriz provisional (fibrina, plasma, 
fibronectina, colágeno tipo III) → a la 
segunda semana es reemplazado por 
colágeno tipo I en su mayoría. → por ultimo 
la cicatriz se vuelve avascular y toma un 
tono claro. 
➢ Al final del primer mes la cicatriz es 
acelular, desprovista de infiltrado 
inflamatorio y cubierto de epidermis. 
➢ Contracción de la herida por 
miofibroblastos → a las 6 semanas los 
defectos cutáneos pueden reducirse de un 
5 a 10% 
 
 
 
RESISTENCIA DE LA HERIDA: 
Las suturas ejercen una tensión del 70% aprox 
La recuperación de la tensión de la piel se da por el 
deposito de colágeno hasta los primeros 2 meses. 
La resistencia de la piel entre el 70 y 80 % lo alcanza 
a los 3 meses. 
 
 
 
FIBROSIS EN PARENQUIMA: 
➢ A menudo causa disfunción orgánica o 
insuficiencia. 
➢ Ej. cirrosis hepática, esclerosis sistémica 
(esclerodermia), patologías fibrosantes del 
pulmón ( fibrosis pulmonar idiopática, 
neumoconiosis, fibrosis pulmonar inducida 
por fármacos o radiación), nefropatías 
terminales y pericarditis constrictiva. 
 
 
 
 
ANOMALIAS EN REPARACION DE 
TEJIDOS: 
Por factores locales o sistémicos: 
 
➢ Ulceras en piernas: 
o En ancianos c/ hipertensión venosa 
crónica o por venas varicosas graves 
o ICC. 
o Deposito de pigmentos de hierro 
(hemosiderina) por lisis de 
eritrocitos. 
o Estas heridas no cicatrizan por falta 
de aporte de oxigeno. 
➢ Ulceras arteriales: 
o En personas con ateroesclerosis en 
arterias periféricas – asociada a 
diabetes 
o La isquemia produce atrofia y 
subsecuente necrosis 
o Lesiones dolorosas. 
➢ Ulceras diabéticas: 
o Particularmente en los pies. 
o Hay necrosis y falta de cicatrización 
como consecuencia de la 
enfermedad vascular causante de 
isquemia, neuropatía, anomalías 
metabólicas sistémicas e 
infecciones secundarias. 
o Ulceras epiteliales con extenso 
tejido de granulación en la dermis 
subyacente. 
➢ Ulceras por presión: 
o En enfermos postrados por 
compresión contra el hueso. 
o Hay ulceras cutáneas con necrosis. 
 
Cuando una inscision quirúrgica se reabre hace que 
se dehiscencia. → factores de riesgo (obesidad, 
desnutrición, infecciones o insuficiencia vascular). 
En heridas abdominales puede ser causada por 
vómitos y tos. 
 
 
CICATRIZACIÓN EXCESIVA: 
Por formación excesiva de componentes = 
cicatrización hipertrófica y queloides. 
 
Acumulación excesiva de colágeno = cicatriz 
hipertrófica → crece con rapidez y hay abundantes 
miofibroblastos. 
 
Tejido cicatrizal crece mas allá de los limites de la 
herida original y no se contrae = queloide 
➢ Granulación exuberante por 
cantidad excesiva de tejido de 
granulación que protuye encima del 
nivel de la piel y bloquea la 
reepitelización. 
➢ Tx. Cirugía o cauterización 
➢ Neoplasia llamada → desmoides/ 
fibromatosis agresiva. 
 
 
Exceso de contracción deforma la herida → común 
en Px quemados → puede desarrollarse en cara, 
plantas, palmas y cara anterior de tórax 
 
 
 
 
PGE2 – asociada al dolor.