1 INFLAMACIÓN AGUDA

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INFLAMACIÓN AGUDA 
Docente Universitario
CARACTERISTICAS GENERALES
Es la respuesta del tejido vivo vascularizado a la lesión, hace que las células y moléculas encargadas de la defensa del anfitrión pasen de la circulación a localizaciones en las que son necesarias.
Causada por: 
infecciones microbianas, agentes físicos o químicos, tejido necrótico o reacciones de tipo inmunitario.
Tiene la finalidad:
Contener y Aislar la lesión.
Destruir los organismos invasores e inactivar toxinas.
Repara el tejido para la cicatrización y reparación
Es una respuesta protectora 
Puede ser nociva.
Llegar a causar hipersensibilidad graves
Lesión orgánica inexorable y progresiva
Posteriormente fibrosis
Se caracteriza:
Respuesta vascular y respuesta inflamatoria celular.
Efector mediados por proteínas circulantes en el plasma. 
Factores producidos localmente por las células de la pared vascular o inflamatorias.
Respuestas locales y sistémicas.
Finaliza cuando es eliminado el factor agresor.
Se retiran los mediadores segregados. 
Mecanismos antiinflamatorios activos.
Estrecha asociación con la cicatrización; aunque la inflamación destruye, diluye o, de algún modo, contiene la lesión, activa mecanismos que, en última instancia, conducen a la regeneración de tejidos y/o a fibrosis ( cicatriz). 
Respuesta fundamentalmente protectora; sin embargo, a veces la inflamación es también perjudicial (p. ej., provocando reacciones de hipersensibilidad potencialmente mortales o daño continuo y progresivo de órganos por inflamación crónica y posterior fibrosis [p. ej., artritis reumatoide, ateroesclerosis] ).
Patrones agudos y crónicos de inflamación, con momento característico de inicio, infiltrados celulares y efectos locales y sistémicos
Causas de la inflamación
Infección: los diferentes tipos de microorganismos (virus, bacterias, hongos, parásitos) provocan distintas respuestas inflamatorias. 
Necrosis tisular: la isquemia, los traumatismos y las toxmas provocan inflamación. 
Cuerpos extraños: entre ellos, astillas, suciedad, puntos de sutura, prótesis, cristales de urato (gota) y ésteres de colesterol.
 Reacciones inmunitarias (respuestas de hipersensibilidad), dirigidas contra uno mismo ( autoinmunidad) o contra agentes exógenos ( alergia). 
INFLAMACIÓN AGUDA 
TRES COMPONENTES
Calor 
Rubor 
Edema 
Dolor 
Dilatación vascular ALTERACIONES EN EL CALIBRE VASCULAR QUE CONDUCEN A UN AUMENTO DEL FLUJO SANGUÍNEO.
CAMBIOS EN LA MICROVASCULARIZACIÓN QUE PERMITEN QUE LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Y LOS LEUCOCITOS ABANDONEN LA CIRCULACICÓN PARA PRODUCIR EXUDADOS INFLAMATORIOS.
MIGRACIÓN DE LEUCOCITOS DE LOS VASOS SASNGUÍNEOS Y ACUMULACIÓN Y ACTIVACIÓN EN EL SITIO DE LESIÓN.
REACCIONES DE LOS VASOS SANGUÍNEOS EN LA INFLAMACIÓN AGUDA
CAMBIOS EN EK FLUJO Y EL CALIBRE DE LOS VASOS
AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR 
RESPUESTA DE LOS VASOS Y LOS GANGLIOS LINFÁTICOS
“
”
El intercambio normal de líquidos en los lechos vasculares depende de un endotelio intacto y se halla modulado por dos fuerzas opuestas: 
La presión hidrostática da lugar a que salga líquido del torrente circulatorio.
 
La presión coloidosmótica del plasma es responsable de la entrada de líquido en los capilares. 
PRESTEMOS ATENCIÓN A LOS SIGUIENTES CONCEPTOS.
EDEMA:
EXCESO DE LÍQUIDO EN EL TEJIDO INTERSTICIAL O EN LAS CAVIDADES ORGÁNICAS.
EXUDADO O TRASUDADO
EXUDACIÓN:
EXTRAVASACIÓN DE LÍQUIDO, PROTEÍNAS Y CÉLULAS SANGUÍNEAS A PARTIR DE LOS VASOS AL INTERIOR DEL TEJIDO INTERSTICIAL O CAVIDADADES ORGÁNICAS.
EXUDADO:
LÍQUIDO INFLAMATORIO EXTRAVASCULAR QUE TIENE UNA ELEVADA CONCENTRACIÓN DE PROTEÍNAS Y DE RESTOS CELULARES.
DENSIDAD 1020
su presencia refleja un aumento de la permeabilidad vascular. 
PUS:
EXUDADO INFLAMATORIO
PURULENTO: RICO EN NEUTRÓFILOS leucocitos Y RESTOS CELULARES y microbios.
TRASUDADO:
LÍQUIDO EXTRAVASCULAR CON UN BAJO CONTENIDO EN PROTEÍNAS, material celular escaso o nulo Y baja DENSIDAD MENOS A 1012
ULTRAFILTRADO DE PLASMA SANGUÍNEO RESULTANTE DE UNAS ELEVADAS PRESIONES HÍDRICAS O FUERZAS OSMÓTICAS REDUCIDAS EN EL PLASMA.
Sin aumento de la permeabilidad de los vasos.
1.1.CAMBIOS en el flujo y el calibre VASCULAR.
El intercambio normal de líquidos en los lechos vasculares depende de un endotelio intacto 
Inmediatamente después de la lesión , se producen cambios en el calibre y permeabilidad de la pared vascular que afectan al flujo. 
La vasodilatación incrementa el flujo sanguíneo en áreas de lesión, lo cual aumenta la presión hidrostática. 
El aumento de la permeabilidad vascular provoca exudación de líquido rico en proteínas. 
La combinación de dilatación vascular y pérdida de líquido conduce a un aumento de la viscosidad sanguínea y a un aumento de la concentración de eritrocitos. La ralentización del movimiento de los eritrocitos ( estasis) se manifiesta como congestión vascular. 
Con la estasis, los leucocitos ( en su mayoría neutrófilos) se acumulan a lo largo del endotelio (marginación) y resultan activados por mediadores, aumentando su adhesión y migración a través de la pared vascular. 
La vasodilatación con o sin vasoconstricción transitoria previa 
		
Flujo de la zona de lesión
Aumento de la presión hidrostática
La vasodilatación con o sin vasoconstricción transitoria previa 
		
Permeabilidad Vascular
Presión Osmótica
Exudación de líquido rico en proteínas
ESTASIS:
CONCENTRACIÓN DE HEMATIES 
VISCOSIDAD DE LA SANGRE
ENLENTECE EL FLUJO SANGUÍNEO
Mayor presión hidrostática
Menor presión osmótica 
EDEMA
ESTASIS:
ACUMULAN LEUCOSITOS (MÁS NEUTRÓFILOS) A LO LARGO DEL ENDOTELIO Y 
MIGRAN A TRAVÉS DE LA PARED VASCULAR
1.2.EXTRAVASACIÓN VASCULAR.
Contracción del endotelio de la vénula, con formación de espacios intercelulares.
Lesión endotelial directa.
Vías de inducción de permeabilidad vascular
Formación de Hiatos endoteliales intercelulares en las vénulas es el mecanismo más frecuente
Se induce la contracción de las células endoteliales con las que se abren las uniones intercelulares.
La contracción se ve desencadenada por mediadores químicos, rápidamente después de la lesión
Reversible y transitoria 15-30 minutos
Respuesta inmediata transitoria
Solo afecta a la venulas pequeñas 
No afecta a los capilares ni arteriolas
Citosinas pueden causar la misma respuesta 
Interleucinas 1 y factor de necrosis tumoral tardia 4-6 horas y 
Prolongada 24 horas 
CONTRACCIÓN DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES
que da lugar a la formación de uniones intercelulares ensanchadas o bien de aberturas intercelulares. 
Desencadenada por mediadores químicos (p. ej., histamina, bradicinina y leucotrienos [LT] ). 
En vénulas poscapilares.
Promovida por mediadores vasoactivos. 
Respuesta inmediata, transitoria (entre los 15 y 30 primeros minutos) y reversible.
RESPUESTA TRANSITORIA INMEDIATA.
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EXTRAVASACIÓN PROLONGADA RETARDADA
Puede presentarse una respuesta similar con una lesión leve (p. ej., quemaduras solares) o citocinas inflamatorias, aunque retardada ( de 2 a 12 h) y prolongada (24 h o más). 
 LESIÓN DIRECTA DEL ENDOTELIO. 
Lesión necrosante grave (p. ej., quemaduras) que causa necrosis y desprendimiento de células endoteliales, que afecta a vénulas, capilares y arteriolas. 
Los neutrófilos reclutados pueden contribuir a la lesión (p. ej., a través de especies reactivas del oxígeno [ERO]). 
Fuga endotelial inmediata y mantenida. 
En arteriolas, capilares y vénulas. 
Promovida por toxinas, quemaduras y sustancias químicas. Respuesta inmediata desde el inicio y durante varias horas.
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 RETRACCIÓN ENDOTELIAL. 
Debido a la reorganización de las uniones y del citoesqueleto, que también da lugar a un ensanchamiento de las uniones interendoteliales. 
En vénulas y capilares. Promovida por IL-1 y TNF. 
Se inicia a las 4-6 horas y dura más de un día.-
INCREMENTO DE LA TRANSCITOSIS. Aumento del trasporte de proteínas y líquidos.
Se forman canales transendoteliales por interconexión de vesículas derivadas de orgánulos vesiculovacuolares. 
El factor de crecimiento del endoteliovascular (VEGF) y otros factores pueden inducir fuga vascular, al incrementar el número de dichos canales. 
En vénulas. 
Duración variable.-
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1.3.RESPUESTA DE LOS VASOS Y GANGLIOS LINFÁTICOS.
Los vasos y ganglios linfáticos filtran y «vigilan» los líquidos extravasculares. Junto con el sistema de fagocitos mononucleares, constituyen una línea secundaria de defensa cuando las respuestas inflamatorias locales no son capaces de contener la infección. 
En la inflamación, el flujo linfático aumenta para drenar el líquido del edema, los leucocitos y restos de células desde el espacio extravascular. 
En las lesiones graves, es posible que la circulación linfática también transporte al agente agresor; los vasos linfáticos pueden inflamarse ( linfangitis, que se manifiesta como líneas rojas), al igual que los ganglios linfáticos regionales (iinfadenitis, que se manifiesta como ganglios dolorosos y de tamaño aumentado). El aumento de tamaño de los ganglios suele deberse, en general, a hiperplasia de los fagocitos de los sinusoides y de los folículos linfoides (se denomina linfadenitis reactiva
RECLUTAMIENTO DE LEUCOCITOS PARA LOS SITIOS DE LA INFLAMACIÓN
ADHESIÓN DE LEUCOCITOS AL ENDOTELIO
MIGRACIÓN DE LEUCOCITOS A TRAVÉS DEL ENDOTELIO
QUIMIOTAXIS DE LOS LEUCOCITOS
“
”
Los leucocitos ( especialmente macrófagos y neutrófilos fagocíticos) son atraídos hacia los sitios de lesión, en los que reconocen los patógenos invasores y restos necróticos, los eliminan y producen factores de crecimiento que favorecen la reparación
El tipo de leucocitos que migra a la localización de la lesión depende del estímulo original y de la duración de la respuesta inflamatoria. Las infecciones bacterianas tienden a atraer inicialmente neutrófilos, mientras que las infecciones víricas reclutan linfocitos, las reacciones alérgicas cursan con incremento de eosinófilos y las reacciones de hipersensibilidad inducen un infiltrado mixto
La necrosis atrae al principio neutrófilos; los neutrófilos predominan durante las primeras 6-24 h y después son sustituidos por monocitos, al cabo de 24-48 h. La secuencia de incorporación de tipos celulares es una función del patrón sucesivo de expresión de moléculas específicas de adhesión y quimiocinas específicas. Tras la migración, los neutrófilos tienen una vida corta; sufren apoptosis tras 24-48 h, mientras que los monocitos sobreviven más tiempo. 
ETAPAS SECUENCIALES DEL RECLUTAMIENTO DE LEUCOCITOS:
EN LA LUZ: Marginación, rodamiento y adhesión
MIGRACIÓN A TRAVPES DEL ENDOTELIO Y LA PARED VASCULAR
MIGRACIÓN EN LOS TEJIDOS HACIA EL ESTÍMULO QUIMIOTÁCTICO.
2.1. Adhesión de leucocitos al endotelio 
En presencia de estasis progresiva, los leucocitos van distribuyéndose a lo largo de la periferia del vaso (marginación), sobre la cual pueden rodar, para luego adherirse firmemente a ella, antes de cruzar finalmente la pared vascular. 
El rodamiento, la adhesión y la transmigración se producen por interacciones entre las moléculas complementarias de adhesión sobre los leucocitos y el endotelio. 
La expresión de estas moléculas de adhesión se ve reforzada por proteínas segregadas, llamadas citocinas. 
El rodamiento se produce mediado por selectinas; estas se unen mediante dominios de lectina (de unión a azúcares) a oligosacáridos (p. ej., Lewis X sialilado [sialil-Lewis X]) en glucoproteínas de la superficie celular. 
La adhesión firme tiene lugar mediada por moléculas de la familia de las inmunoglobulinas sobre las células endoteliales, que se unen a integrinas de la superficie de los leucocitos. 
Las moléculas de inmunoglobulina son la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión a células vasculares 1 (VCAM-1). 
Las integrinas son heterodímeros a-BETA; el antígeno 1 asociado a la función linfocítica (LFA-1) de las integrinas BETA2 y el antígeno 1 de los macrófagos (Mac-1) (también llamados CDlla /CD18 y CDllb/ CD18) se unen a ICAM-1; el antígeno muy tardío (VLA) 4 de la integrina BETA1 se une a VCAM-1. 
Las moléculas quimiotácticas (quimiocinas) y citocinas afectan a la adhesión y a la transmigración mediante la modulación de la expresión "' de superficie o la avidez de las moléculas de adhesión: -
Redistribución de las moléculas de adhesión preformadas hacia la superficie celular. 
Después de la exposición a la histamina, la selectina P se transloca rápidamente desde los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales hasta la superficie celular, donde puede unirse a leucocitos. 
 Inducción de moléculas de adhesión sobre el endotelio. 
La IL-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF) aumentan la expresión endotelial de selectina E, ICAM-1 yVCAM-1. 
Avidez de unión incrementada. 
Las integrinas están normalmente presentes en los leucocitos en formas de baja afinidad que, por acción de distintas quimiocinas, se convierten en formas de afinidad elevada. 
SELECTINAS para rodamiento inicial.
L _ LEUCOCITOS 
E_ ENDOTELIO_ inician acción a las 1 o 2 hs 
P_ PLAQUETAS Y ENDOTELIO 
2.2. Migración de leucocitos a través del endotelio.
La transmigración ( también llamada diapédesis) se produce mediada por interacciones homotípicas entre las plaquetas y la molécula de adhesión a células endoteliales 1 (PECAM-1, CD31) en la superficie de leucocitos y células endoteliales; tiene lugar principalmente en las vénulas poscapilares.
TRASMIGRACIÓN
- La diapédesis se produce fundamentalmente en las vénulas (en los pulmones también en capilares). 
Los leucocitos se detienen temporalmente en la lámina basal hasta que la destruyen mediante colagenasas.-
- En general, la salida de neutrófilos predomina en las primeras 6-24 horas. 
Después predominan los monocitos que pasan a macrófagos. 
Los neutrófilos no viven más de 48 horas. Son sustituidos por monocitos que viven más tiempo.-
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TRASMIGRACIÓN
- Hay variaciones sobre este patrón. 
En la infección por Pseudomonas los neutrófilos predominan hasta 4 días. 
 En infecciones virales, predominan los linfocitos en las primeras horas.
 En algunas reacciones de hipersensibilidad, predominan los eosinófilos en las primeras horas.- 
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2.3. Quimiotaxia de los leucocitos.
Después de migrar a través de uniones interendoteliales y de atravesar la membrana basal, los leucocitos se dirigen hacia los sitios de lesión siguiendo gradientes de agentes quimiotácticos (quimiotaxia). 
Para los neutrófilos, estos agentes son productos bacterianos exógenos y mediadores endógenos (v. más adelante), tales corno fragmentos de complemento (particularmente CSa), rnetabolitos del ácido araquidónico (AA) (sobre todo LTB4) y quimiocinas (p. ej., interleucina 8).
Los quimiotácticos se unen a receptores específicos acoplados a la proteína de superficie G de leucocitos; estos desencadenan la producción de segundos mensajeros fosfoinositol, que inducen a su vez un aumento de la actividad de la GTPasa y del calcio citosólicos, que polirneriza la actina y favorece el movimiento celular. 
Los leucocitos se mueven extendiendo seudópodos, que se unen a la matriz extracelular (MEC) 
después tiran de la célula hacia delante ( tracción delantera). 
QUIMIOTAXIS
- Locomoción orientada por un gradiente químico. Afecta con diferentes velocidades a granulocitos, monocitos y en menor grado a linfocitos.-
- Las sustancias quimiotácticas pueden ser:
 exógenas (productos bacterianos) o 
endógenas 
(componentes del complemento [C5a fundamentalmente],
 productos de la vía de la lipoxigenasa [principalmente LeucoTrieno B4](metabolito del acido araquidonico) y
 citoquinas [principalmente las quimioquinas, IL-8 en particular]).-
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QUIMIOTAXIS
- La fijación de estos agentes a 7 receptores transmembrana mediada por proteínas G en la superficie del leucocito. 
 Activa la fosfolipasa C (), 
que hidroliza el fosfatidil inositol-4,5-bifosfato (PIP2) en inositol-1,4,5 trifosfato (IP3) y 
diacilglicerol (DAG), y 
- produce un aumento intracelular de calcio citosólico (procedente del REL y del exterior).-
- El calcio modifica el citoesqueleto demicrofilamentos de actina y proteínas asociadas, e induce localización de filamentos de miosina en la parte posterior haciendo que el leucocito se desplace por la emisión de seudópodos.-
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Marginación leucocitaria → orientación periférica de leucocitos a lo largo del endotelio vascular. 
- más adelante los leucocitos, se adhieren al endotelio, de forma transitoria al principio se desprenden y vuelven a unir con mayor intensidad después van atravesando la pared vascular al cabo de un corto periodo de tiempo RODAMIENTO y dirigiéndose hacia el intersticio
- Adhesión inicial rápida y relativamente laxa de los leucocitos (rodamiento) y en el que estan implicadas las selectinas.-
- Activación de los leucocitos por mediadores químicos elaborados por en endotelio u otras células, con incremento en la intensidad de la fijación de las integrinas a sus ligadores.-
- Fijación estable de las integrinas de los leucocitos activados (LFA-1, MAC-1, VLA-4) a las inmunoglobulinas endoteliales (ICAM-1, VCAM-1).
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	EN LEUCOCITOS	TIPO LEUCOCITO	EN CÉLULAS ENDOTELIALES	FUNCIÓN
	L-selectina	L, N, M	Gly-CAM-1, 
MadCAM-1 y CD34 (glucoproteínas)	Rodamiento
	LFA-1 (integrina L2) y 
Mac-1 (integrina M2)	M, N	I-CAM-1	Primera adhesión
	VLA-4 (integrina 41)	E, L (GL), M	V-CAM-1	Primera adhesión
	LPAM-1(integrina 47)	L (PP)	MadCAM-1	Primera adhesión
	CLA-x (glucano de Lewis X sializado)	L, M, N	E-selectina y 
P-selectina	Adhesión reforzada
	PECAM-1 (CD31)	Todos	PECAM-1	Transmigración
Haga clic para modificar el estilo de texto del patrón
Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
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ACTIVACIÓN LEUCOCITARIA
Los factores quimiotácticos inducen además las siguientes respuestas conocidas como activación de leucocitos:
- SÍNTESIS DE METABOLITOS DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO, a partir de fosfolípidos, por la fosfolipasa A2 activada por DAG y Ca++.-
- SECRECIÓN DE ENZIMAS LISOSÓMICAS de los gránulos y estallido oxidativo. 
Ambos procesos inducidos por la proteínquinasa C, activada por el DAG.-
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ACTIVACIÓN LEUCOCITARIA
- ESTIMULACIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN leucocitaria. que aumentan la adhesión de la LFA-1 de neutrófilos a la ICAM-1 endotelial.-
- EFECTO CEBADOR EN LOS LINFOCITOS, que producen TNF, que incrementa agentes quimiotácticos que activan los linfocitos.- 
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Patrones:
Inflamación aguda:
Comienzo temprano(segundos a minutos)
Duración corta (minutos a días)
Exudación de líquidos (edema)
Emigración de células POLIMORFONUCLEARES
Patrones:
Inflamación crónica:
Comienzo posterior(días)
Duración mayor (semanas a años)
Implicación de LEUCOCITOS Y MACRÓFAGOS
Inducción de proliferación de vasos sanguíneos y cicatrización
4 signos clínicos clásicos:
Calor 
Rubor 
Edema 
Dolor 
Pérdida de la función 
SEGUIMOS!
FAGOCITOS Y ELIMINACIÓN DEL AGENTE CAUSAL
“
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FAGOCITOSIS
El reconocimiento por cualquiera de los anteriores receptores induce activación de leucocitos.
Las consecuencias más importantes de la activación son aumento de la fagocitosis y de la destrucción intracelular del material fagocitado, y liberación de citocinas, factores de crecimiento y mediadores inflamatorios (p. ej., prostaglandinas [PG]). 
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Efecto beneficioso de los leucocitos neutrófilos y macrófagos, junto con la liberación de enzimas. Comprende tres pasos:
1) RECONOCIMIENTO Y FIJACIÓN.-partícula que va a ser ingerida por leucocito.
2) ATRAPAMIENTO con formación de vacuola fagocítica.
3) DESTRUCCIÓN Y DEGRADACIÓN.-del material ingerido-
1. Receptores fagocíticos 
Los receptores de manosa lectina
se unen a los residuos terminales de Manosa y fructosa de glucoproteinas y glucolípidos presentes en las paredes de la célula microbiana.
Los receptores barredores 
se unen a partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas o acetiladas, así corno a diversos microbios, y median en su endocitosis. 
Las integrinas de macrófagos, en particular Mac-1 ( CD 11 b /CD 18 ), también intervienen en la fagocitosis microbiana. 
Opsoninas. 
La eficacia fagocítica se ve notablemente potenciada cuando los microbios están recubiertos por proteínas específicas ( opsoninas ), para las cuales los fagocitos expresan receptores de alta afinidad. 
Las principales opsoninas son anticuerpos IgG, el producto C3b de descomposición del complemento y lectina de unión a la manosa. 
2. Atrapamiento 
El fagocito emite seudópodos que fagocitan la bacteria.-
Intervienen muchos de los mecanismos de la activación (fosfolipasa C, producción de DAG y IP3, activación de la proteínquinasa C, e incremento del calcio que inicia la modificación del citoesqueleto).-
Después de la unión a los receptores, seudópodos citoplásrnicos rodean la partícula y finalmente forman una vesícula o fagosoma.
La subsiguiente fusión de fagosoma y lisosoma (formando un fagolisosoma) descarga el contenido lisosómico en el espacio en torno al microbio aunque, en ocasiones, también vierte gránulos lisosórnicos al espacio extracelular. 
3. Destrucción intracelular de microbios y residuos
La inactivación de los microbios fagocitados corre en gran medida a cargo de las ERO y de especies reactivas del nitrógeno, sobre todo óxido nítrico (NO). 
Este mecanismo es más eficaz en leucocitos activados.
Especies reactivas del oxígeno
La fagocitosis estimula un estallido oxidativo, es decir un pico en el consumo de oxígeno que produce rnetabolitos reactivos de oxígeno por activación de la NADPH oxidasa ( oxidasa de la forma reducida del dinucleótido fosfato de adenina y nicotinarnida). 
La enzima convierte el oxígeno en anión superóxido (O,-), formando después peróxido de hidrógeno (H2O2). 
La rnieloperoxidasa (MPO) lisosórnica convierte el H2O2 y el c1- en HOCl, de potente acción bactericida (hipoclorito, el ingrediente activo de la lejía).
Los radicales libres derivados del oxígeno ( corno Ot-, H 20 2 y el radical hidroxilo) son liberados al medio extracelular, causando daño tisular local. 
Los tejidos se encuentran normalmente protegidos frente a los efectos lesivos de las ERO por múltiples), corno, por ejemplo, por las enzimas que las degradan (p. ej., la superóxido disrnutasa, la catalasa y la glutatión peroxidasa) y por proteínas séricas que las depuran. 
El efecto neto depende del equilibrio entre producción e inactivación. 
Óxido nítrico
El NO se sintetiza a partir de la arginina, del oxígeno molecular, del NADPH y de otros cofactores, por acción de la óxido nítrico sintasa (NOS). 
Existen tres tipos de NOS (endotelial [eNOS], neuronal [nNOS] e inducible por citocina [iNOS]), cada uno con un patrón de expresión diferente: eNOS y nNOS son de expresión constitutiva, pero se activan con el aumento de calcio citoplásrnico, mientras que iNOS es sintetizada por los rnacrófagos después de la exposición a ciertas citocinas (p. ej., IFN-y). 
El NO relaja además el músculo liso vascular, favoreciendo la vasodilatación.
Óxido Nítrico
Enzimas lisosómicas y otras proteínas de los lisosomas
Los microbios también pueden ser destruidos por moléculas de gránulos leucocíticos, que aumentan la permeabilidad de la membrana (p. ej., proteína que aumenta la permeabilidad, catelicidinas, lisozirna, lactoferrina, proteína básica principal de eosinófilos y defensinas ). 
La liberación de gránulos lisosórnicos también contribuye a la respuesta inflamatoria y a la lesión tisular.
Los neutrófilos tienen dos tipos de gránulos:
Gránulos azurófilos ( o primarios) que contienen MPO, factores bactericidas (lisozirna, defensinas), hidrolasas ácidas y distintas proteasas neutras (elastasa, catepsina G, colagenasas). 
Gránulos específicos ( o secundarios) que contienen lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador del plasminógeno e histaminasa.
El contenido de los gránulos puede ser liberado de forma prematura a partir de vacuolas fagocíticas que no han rodeado aún por completo el material englobado y puede ser directamente secretado o liberado a partir de células muertas. 
Aunque las proteasas ácidas son normalmente activas solo dentro de los fagolisosornas, lasproteasas neutras pueden funcionar a pH neutro. 
Las múltiples antiproteasas séricas y tisulares modulan la actividad enzimática (p. ej., la a1-antitripsina inhibe la elastasa de los neutrófilos ); las deficiencias de inhibidores pueden dar lugar a enfermedad.
Trampas extracelulares de neutrófilos
Las TEN son mallas viscosas de cromatina nuclear que fijan y concentran proteínas granulares, corno enzimas y péptidos antirnicrobianos; también pueden atrapar físicamente microbios. 
La formación de TEN provoca degradación de neutrófilos, y es probable que la cromatina nuclear de TEN sea una fuente de antígenos nucleares en las enfermedades sistémicas autoinrnunitarias
Lesión tisular mediada por leucocitos
Durante la activación y la fagocitosis, los leucocitos pueden causar lesión tisular por liberación de mediadores al espacio extracelular: 
Respuestas normales frente a agentes patógenos, que causan «daño colateral»; este mecanismo resulta especialmente importante en caso de microbios de difícil erradicación, con inflamación persistente (p. ej., tuberculosis). 
Respuestas dirigidas de manera inapropiada contra los tejidos ( enfermedad autoinmunitaria; 
Respuesta excesiva frente a sustancias «inofensivas» (p. ej., reacciones alérgicas).
Los mecanismos subyacentes a los daños causados son los mismos que los implicados en la defensa antimicrobiana. 
Los mediadores más relevantes son los siguientes: 
Enzimas lisosómicas, regurgitadas durante una fagocitosis frustrada (material de gran tamaño, no digerible), fusión prematura de lisosomas con fagosomas en formación o lisosomas dañados por el material englobado (p. ej., cristales de urato). 
Metabolitos reactivos derivados de oxígeno y de nitrógeno.
Otras respuestas funcionales de los leucocitos activados
Los leucocitos activados ( en especial, los macrófagos) producen: 
Citocinas, que amplifican o limitan las reacciones inflamatorias.
Factores de crecimiento, que estimulan la proliferación de fibroblastos y células endoteliales y pueden inducir síntesis de colágeno. 
Enzimas que remodelan los tejidos conjuntivos. Los linfocitos T también pueden contribuir a la inflamación aguda, a través de la producción de IL-17 (por los llamados linfocitos TH17; entre otras actividades, la IL-17 induce quimiocinas, que atraen más leucocitos.
Terminación de la respuesta inflamatoria aguda
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La inflamación disminuye en parte porque los mediadores se producen solo de forma transitoria y tienen típicamente una semivida breve. 
La inflamación también es regulada por la activación de señales que frenan la inflamación. 
Estas son: 
Cambio de metabolitos proinflamatorios del araquidonato (LT) a formas antiinflamatorias (lipoxinas). 
Producción de citocinas antiinflamatorias, como factor del crecimiento transformante ~ (TGF-~) e IL-10. 
Síntesis de mediadores antiinflamatorios derivados de ácidos grasos (resolvinas y protectinas). 
Impulsos neurales que inhiben la producción de TNF por parte de los macrófagos.
Mediadores Químicos de la Inflamación
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Los episodios vasculares y celulares de la inflamación son mediados por moléculas que proceden del plasma o de células .
 Los mediadores derivados del plasma son sintetizados de manera característica en el hígado y circulan como precursores inactivos, activados por proteólisis. 
Los mediadores derivados de las células son preformados y ~ liberados por exocitosis de gránulos ( dando lugar a actividad inmediata) " o son sintetizados de novo después de un estímulo ( con cierta acción ~ retardada intrínseca).
Los mediadores se producen en respuesta a productos microbianos a factores liberados por los tejidos necróticos, asegurando así que 
la inflamación solo se desencadena normalmente cuando y donde se ] requiere. 
La mayoría de los mediadores actúan por unión a receptores específicos, 2 aunque algunos tienen actividad enzimática directa (p. ej., proteasas) 
median en el daño oxidativo (p. ej., ERO).
Los mediadores actúan en las cascadas de reacciones estimulando la J: liberación de otros factores distales. 
Una vez generados, la mayoría de los mediadores son de vida corta, siendo degradados por enzimas, desactivados por inhibidores específicos o depurados por antioxidantes, o bien simplemente se degradan de @ manera espontánea.
AMINAS VASOACTIVAS
Liberadas a partir de depósitos celulares preformados, se cuentan entre los primeros mediadores de la inflamación; causan dilatación arteriolar y aumento de la permeabilidad de las vénulas Los mastocitos son la principal fuente de histamina, también aportada por basófilos y plaquetas.
La liberación de mastocitos es provocada por agentes físicos (p. ej., traumatismo, calor), reacciones inmunitarias alérgicas en las que interviene la IgE fragmentos del complemento C3a y CSa (anafilotoxinas), citocinas (p. ej., IL-1 e IL-8), neuropéptidos (p. ej., sustancia P) y factores liberadores de histamina derivados de los leucocitos. 
La serotonina (5-hidroxitriptamina) tiene
efectos similares a los de la histamina. 
Sus fuentes principales son las plaquetas y las células neuroendocrinas (no los mastocitos). 
La liberación plaquetaria tanto de histamina como de serotonina es estimulada por el contacto con colágeno, trombina, difosfato de adenosina (ADP) y complejos antígeno-anticuerpo, una de las distintas conexiones existentes entre coagulación e inflamación. 
Metabolitos del ácido araquidónico
Las células activadas liberan AA unido a la membrana por la actividad enzimática de la fosfolipasa A2
El AA poliinsaturado de 20 átomos de carbono es a continuación catabolizado y genera mediadores lipídicos de corto alcance ( eicosanoides) a través de la actividad de las dos principales clases de enzimas.
Los eicosanoides se unen a receptores de membrana acoplados a proteína Ge intervienen en casi todos los aspectos de la inflamación.
Metabolitos del Ácido Araquidónico
Prostaglandinas
Distintas células producen PG, entre ellas mastocitos, macrófagos, células endoteliales y plaquetas. 
Se generan por acción de dos formas de la enzima ciclooxigenasa (COX): 
La COX-1 puede inducirse por la inflamación, pero también se expresa constitutivamente en distintos tejidos, donde juega un papel homeostático (p. ej., el equilibrio de líquidos y electrólitos en los riñones, la citoprotección en el tubo digestivo). 
La COX-2 se induce por estímulos inflamatorios, pero su concentración es baja o nula en la mayoría de los tejidos normales. 
Las distintas PG se nombran mediante una letra (p. ej., PGD, PGE), con un subíndice que indica el número de dobles enlaces; cada prostaglandina deriva de la acción de una enzima específica ( algunas con distribución tisular limitada) en una vía intermedia.
Las plaquetas contienen la enzima tromboxano sintasa que genera de forma única tromboxano A2 (TxA2), potente inductor de agregación plaquetaria y acción vasoconstrictora. 
El endotelio no tiene tromboxano sintasa, pero sí prostaciclina sintasa y, por tanto, genera de forma única prostaciclina (PGI2), un vasodilatador y potente inhibidor de la agregación plaquetaria.
Los mastocitos sintetizan PGD2, causando vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y atracción de neutrófilos. 
La PGE2 tiene efectos vasodilatadores y de permeabilidad similares, pero es sintetizada por una variedad más amplia de células. 
La PGF2a estimula la contracción del músculo liso uterino y bronquial, y de las pequeñas arteriolas. 
Las PG también intervienen en el dolor y la fiebre de la inflamación; por lo tanto, la PGE2 está implicada en la fiebre inducida por citocinas y es hiperalgésica, dando lugar a hipersensibilidad de la piel a los estímulos dolorosos.
Los LT
influyen en la reactividad del músculo liso y ayudan a reclutar leucocitos; leucocitos y mastocitos los producen por acción de lipooxigenasas: 
La 5-lipooxigenasa es la forma principal en los neutrófilos, generando ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE), que es quimiotáctico para neutrófilos y es el precursor de LT. 
El LTB4 es un potentequimiotáctico y activador de neutrófilos, que induce liberación de ERO y liberación de enzimas lisosómicas.
 LTC4, LTD 4 y LTE4 son LT que contienen cisteinilo; causan vasoconstricción, broncoespasmo (importante en el asma) y aumento de la permeabilidad vascular
Las lipoxinas
también se generan por la vía de la lipooxigenasa. 
Sin embargo, estos metabolitos del AA inhiben la quimiotaxia y la adhesión de neutrófilos, lo cual reduce el reclutamiento de leucocitos. 
Son infrecuentes, debido a que son necesarias dos poblaciones de células para su síntesis; los neutrófilos producen moléculas precursoras, que luego se convierten en lipoxinas por acción de las plaquetas.
Citocinas y quimiocinas
Las citocinas son proteínas producidas principalmente por macrófagos y linfocitos activados (pero también por el endotelio, el epitelio y las células " del tejido conjuntivo), que modulan la función de otros tipos celulares. 
 Las quimiocinas son citocinas que, además, estimulan el movimiento de los leucocitos (quimiotaxia)
Factor de necrosis tumoral e interleucina 1
Producidas principalmente por macrófagos activados, estas son dos de las citocinas más importantes implicadas en la inflamación. Afectan a la activación del endotelio, de los leucocitos y de los fibroblastos, e inducen espuestas sistémicas . 
La secreción se produce estimulada por endotoxinas, complejos inmunitarios, toxinas, lesiones físicas y diversos productos inflamatorios. 
La activación endotelial aumenta la expresión de moléculas de adhesión y mediadores químicos (p. ej., citocinas, quimiocinas, factores de ¡¡j crecimiento, eicosanoides y NO), enzimas asociadas a remodelación de la matriz y trombogenicidad endotelial. necrosis tumoral e interleucina 1.
La IL-1 y el TNF inducen respuestas de fase aguda sistémicas, asociadas a infección o lesión: fiebre, anorexia, aletargamiento, neutrofilia y liberación de corticotropina y corticoesteroides.
El TNF también regula la masa corporal, al favorecer la movilización de lípidos y proteínas e inhibir el apetito. 
El aumento mantenido del TNF (p. ej., por neoplasias o infecciones crónicas) contribuye así a la caquexia, estado patológico caracterizado por pérdida de peso y anorexia.
Quimiocinas
Las quimiocinas son una familia de pequeñas proteínas ( > 40 conocidas) que se expresan en múltiples tipos de células y actúan principalmente como activadores y quimiotácticos de leucocitos.
 Las quimiocinas se clasifican en cuatro clases principales, de acuerdo con la disposición de los residuos de cisteína ( C) conservados: 
Las quimiocinas CXC tienen un residuo de aminoácido que separa los dos primeros residuos conservados de cisteína; su principal actividad consiste en la atracción de neutrófilos.
La IL-8 es típica de este grupo; la producen macrófagos y células endoteliales después de la activación por el TNF y la IL-1 o por productos microbianos. 
Las quimiocinas CCtienen los dos primeros residuos de cisteína conservados adyacentes. Las quimiocinas CC (p. ej., la proteína 1 de quimioatracción de monocitos) generalmente atraen monocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos, pero no neutrófilos. Aunque muchas quimiocinas de esta clase tienen propiedades superpuestas, la eotaxina atrae selectivamente eosinófilos.
Las quimiocinas C carecen de dos de las cuatro cisteínas conservadas; son relativamente específicas para linfocitos (p. ej., linfotactina). 
La única quimiocina CX3C conocida es la fractalquina. Existe en dos formas: una proteína unida a la superficie endotelial ( favorece la firme adhesión a la célula rnononuclear) o una forma soluble, derivada por proteólisis de la forma unida a la membrana ( quirnioatracción de células rnononucleares).
Las quimiocinas despliegan su actividad mediante la unión a receptores ligados a la proteína G (> 20 conocidos), designándose corno CXCR los receptores para las quirniocinas CXC, y corno CCR los receptores de las quimiocinas CC. 
Las células suelen expresar más de un tipo de receptor. También existe «promiscuidad» receptor-ligando: por lo tanto, diferentes ligandos de quirniocina pueden unirse al mismo receptor y múltiples receptores se unen con frecuencia al mismo ligando.
Otras citocinas en la inflamación aguda
La lista es larga y sigue creciendo. Sin embargo, cabe destacar las dos siguientes:
 IL-6: producida por los rnacrófagos (en su mayor parte); participa en múltiples respuestas inflamatorias locales y sistémicas (p. ej., las respuestas de fase aguda). 
IL-17: producida por linfocitos T; participa en la atracción de neutrófilos.
Cascada del Complemento
Sistema del complemento
El sistema del complemento comprende > 20 proteínas; las más importantes se numeran de Cl a C9. 
Son sintetizadas por el hígado y circulan en el plasma corno precursores inactivos, activados por proteólisis. 
Los fragmentos del complemento activados son en sí mismos proteasas, que escinden otras proteínas del complemento en una cascada de amplificación.
El paso más importante para las actividades biológicas del complemento es la activación del componente C3. 
La escisión de C3 puede producirse por tres mecanismos posibles: 
la vía clásica desencadenada por la unión de Cl a complejos antígeno-anticuerpo; 
la vía alternativa, desencadenada (en ausencia de anticuerpos) por moléculas de la superficie microbiana (p. ej., endotoxina), polisacáridos complejos o veneno de cobra, 
la vía de la lectina, en la que Cl se activa por efecto de los carbohidratos microbianos, que interactúan con las lectinas de unión a la rnanosa circulante.
La escisión de C3 genera fragmentos funcionalmente distintos, C3a y C3b. 
C3a es liberado, mientras que C3b queda unido de forma covalente al sitio donde está siendo activado el complemento.
C3b y otros fragmentos del complemento se combinan para escindir CS en CSa y fragmentos CSb
Las funciones biológicas del complemento se dividen en tres categorías generales: lisis celular, inflamación y opsonización. 
Lisis celular: CSb se une a los componentes finales (C6 a C9), culminando en la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC, compuesto por múltiples moléculas C9) que perfora agujeros en las membranas celulares. 
Inflamación: • C3a y CSa (llamados anafilotoxinas) estimulan la liberación de histarnina a partir de los rnastocitos y, en consecuencia, aumentan la permeabilidad vascular y la vasodilatación. • CSa activa el metabolismo del araquidonato, dando lugar a liberación de mediadores inflamatorios adicionales. • CSa es un potente quirniotáctico de leucocitos. 
Opsonización: la unión de C3b ( o su producto «inactivo» de degradación C3bi) promueve la fagocitosis por parte de neutrófilos y rnacrófagos a través de receptores específicos de C3b.
La activación del complemento está estrechamente regulada por proteínas circulantes y asociadas a células.
El inhibidor de CI bloquea la activación de Cl; la deficiencia provoca angioedema hereditario. 
Proteínas ancladas a la membrana y ligadas al glucosilfosfatidilinositol (GPI):
Factor acelerador de la degradación (DAF), que previene la formación de la convertasa C3. 
CD59, inhibidor de la formación de MAC. 
Deficiencias adquiridas en la enzima que hace que el ligador GPI lleve a deficiente expresión de DAF y CD59, y a la activación excesiva del complemento con lisis de eritrocitos (hemoglobinuria paroxística nocturna).
Otros mediadores de la inflamación
Factor activador de plaquetas 
El factor activador de plaquetas (PAF) es un mediador derivado de fosfolípidos y producido por mastocitos, plaquetas y leucocitos, y por el endotelio. 
Además de la agregación plaquetaria y de la liberación de gránulos (de ahí su nombre), el PAF es capaz de desencadenar la mayoría de las reacciones vasculares y celulares de la inflamación: vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular (de 100 a 10.000 veces más potente que la histamina), broncoconstricción, aumento de la adhesión leucocítica, quirniotaxia y estallido oxidativo.
Productos de la coagulación
Los receptores activadospor proteasas (PAR), expresados en la superficie de plaquetas y leucocitos, son activados por la trombina (la proteasa que escinde el fibrinógeno para producir fibrina en la cascada de coagulación). 
Cininas Las cininas son péptidos vasoactivos derivados del cininógeno, que es una proteína plasmática. La calicreína escinde el cininógeno de alto peso molecular para generar bradicinina, que incrementa la permeabilidad vascular, la contracción del músculo liso, la dilatación de los vasos sanguíneos y el dolor. 
Neuropéptidos Los neuropéptidos son pequeños péptidos (p. ej., sustancia P y neurocinina A) segregados por los nervios sensitivos y diversos leucocitos; inician y regulan las respuestas inflamatorias, incluida la transmisión de dolor.
PATRONES MORFOLÓGICOS.
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Aunque todas las reacciones inflamatorias agudas se caracterizan por cambios vasculares e infiltración leucocítica, pueden superponerse cambios morfológicos distintivos que indiquen una causa subyacente concreta.
Inflamación serosa 
La inflamación serosa se caracteriza por la presencia de trasudado líquido, que refleja un aumento moderado de la permeabilidad vascular. 
Estas acumulaciones en las cavidades peritoneal, pleural y pericárdica reciben el nombre de derrames; 
el líquido seroso también puede acumularse en otros lugares (p. ej., ampollas cutáneas por quemaduras).
Inflamación fibrinosa 
La inflamación fibrinosa es un aumento más pronunciado de la permeabilidad vascular, con exudados que contienen grandes cantidades de fibrinógeno. 
El fibrinógeno se convierte en fibrina por activación del sistema de coagulación. 
La afectación de las superficies serosas (p. ej., pericardio o pleura) recibe el nombre de pericarditis o pleuritis fibrinosa. 
Los exudados fibrinosos remiten por fibrinólisis y eliminación de residuos por acción de los rnacrófagos. 
Los exudados más grandes, que no pueden ser eliminados, forman una cicatriz fibrosa (organización) por el crecimiento hacia el interior de vasos y fibroblastos. 
Inflamación purulenta (supurativa), absceso 
Este patrón se caracteriza por exudados purulentos (pus) constituidos por neutrófilos, células necróticas y edema. 
Un absceso es una acumulación localizada de inflamación purulenta, acompañada de necrosis por licuefacción, a menudo en un contexto de marco de siembra bacteriana. 
Con el tiempo, el absceso puede rodearse de una pared y después organizarse en una cicatriz fibrosa.
Úlceras 
Las úlceras son erosiones locales de las superficies epiteliales producidas por desprendimiento del tejido inflamado necrótico (p. ej., úlceras gástricas).
Evolución de la inflamación aguda
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La inflamación aguda se ve afectada por la naturaleza y la intensidad de la lesión, el tejido implicado y la sensibilidad de la persona afectada; el proceso evoluciona de una de las tres formas siguientes:
Resolución completa, con regeneración de las células nativas y restauración hasta la normalidad.
 Curación por reposición de tejido conjuntivo (fibrosis ), después de destrucción importante de tejido, cuando la inflamación tiene lugar en tejidos sin capacidad de regeneración, o en un contexto de abundante exudación de fibrina (también llamada organización). 
Progresión a inflamación crónica
Evolución de la inflamación aguda
Agresión
Progresión
Mediadores
Mediadores
Inflamación
aguda
Inflamación
crónica
Resolución
completa
Formación
de abscesos
Reparación
Organización
Fibrosis
(pérdida de función)
Resumen de la inflamación aguda
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Al encontrar un elemento nocivo (p. ej., microbios o células muertas), los fagocitos intentan eliminarlo y segregan citocinas, PG, LT y otros mediadores. 
Estos actúan sobre las células de la pared vascular para inducir la vasodilatación, concretamente sobre las células endoteliales para favorecer el flujo de salida de plasma y la posterior atracción de leucocitos. 
Los leucocitos atraídos son activados, fagocitan a los agentes agresores y producen mediadores adicionales. 
Al ser eliminado el agente lesivo, mecanismos reguladores antiinflarnatorios se oponen al proceso, " recuperándose el estado de salud normal. Si el elemento nocivo no puede ~ ser eliminado eficazmente, es posible la inflamación crónica.
MUCHAS GRACIAS!!! 
Docente Universitario