Infecciones por VIH

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Infecciones por los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2)
AIDS is a disease caused by a virus, A RETROVIRUS.
Much of our knowledge about the disease and our attempts to counter it are based on this fact
We know more about this virus than any other virus
Yet despite our burgeoning knowledge base, the way in which the virus participates in disease seems more and more complicated, leading to more and more complicated anti-viral strategies
It was very early in the development of the AIDS pandemic that the involvement of an infectious agent became clear and, to see why, we must go back to the very beginning of the epidemic. To the late 1970’s
El problema: la situación epidemiológica
https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS_FactSheet_es.pdf
http://www.msal.gob.ar/images/stories/bes/graficos/0000001070cnt-2018-03_boletin-epidemio-vih-sida.pdf
El agente etiológico
Taxonomía de los virus HIV (virus de la inmunodeficiencia humana, VIH)
Human immunodeficiency viral particles are seen at medium magnification in this electron micrograph (CDC)
Orden: Ortervirales
Familia: Retroviridae
Subfamilia: Orthoretrovirinae
Género: Lentivirus
Especies: 	HIV-1
	 	 	HIV-2
Grupos dentro de la especie HIV-1:
M (mayoritario), N, O y P
Subtipos de HIV-1 M: A1, A2, A3, A4, A6, B, C, D, F1, F2, G, H, J y K.
Although the obvious agent was a virus, it was difficult to grow. It did not grow on cultured T4 cells, the only cells at that time that were know to be infected by HIV. Cultured T4 cells are resting, unactivated T4 cells. The great step forward made by Gallo and his collaborators was to use interleukin 2 to activate T4 cells. Then they could support HIV replication
Gall showed that cells could support the replication of virus but there was no long term production. The assay was reverse transcriptase.
Gallo had discovered HTLV-1 and know that it could give a similar cellular picture: Leukemia in some patients and immuno-suppression in others. This immuno-suppression was the result also of the specific loss of T4 cells. Feline leukemia virus also shows immuno-suppression in many cats. Gal also showed that there was reverse transcriptase in the blood of infected patients, suggesting infection by a retrovirus
It was clear from the start that it is a major characteristic of HIV that it causes a fall in the number of T4 cells. WHEREVER AIDS OCCURS, HIV PRECEDES IT
El virión de HIV-1
http://viralzone.expasy.org/
p24
p17
El genoma de HIV-1 (RNA sc, 9749 nt)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4924471/
Genes principales: 
- gag: proteínas cápside y matriz
- pol: transcriptasa reversa
- env: glicoproteínas envoltura
¿En qué difiere el genoma de HIV del genoma de los retrovirus simples?
Tempranos
TAT: Activador de la transcripción
REV: Regulador de la expresión de proteínas de virión
NEF: Factor regulatorio negativo
Tardíos
VIF: Factor de infectividad del virión
VPU: Proteína viral U
VPR: Proteína viral R
TAT y REV son esenciales para la replicación de HIV
Contiene genes regulatorios adicionales, 
cuya expresión da origen a pequeños 
polipéptidos no estructurales
El ciclo de replicación
de HIV
Principles of Virology
Flint et al.
ASM Press
Patogenia de las infecciones por VIH
Vías de transmisión de VIH
1. Transmisión sexual: homosexual (hombre – hombre, grupo de riesgo importante en U.S.A. y Europa) y heterosexual (la más importante forma de transmisión en las regiones en desarrollo).
2. Contacto con sangre y productos sanguíneos: usuarios de drogas endovenosas, riesgo laboral, riesgo transfusional. Los hemofílicos constituyeron el primer grupo de riesgo en ser identificado.
3. Transmisión vertical: la tasa de transmisión de madre a hijo recién nacido varía desde el 15% en Europa a alrededor del 50% en África. La transmisión vertical puede ocurrir por vía transplacentaria, en forma perinatal durante el nacimiento, o en forma post-natal a través de la leche materna. 
¿Cuál es el tropismo de VIH?
Curso de la infección por HIV
Kent, Stephen J (June 2017) HIV Vaccine Approaches. In: eLS.John Wiley & Sons, Ltd: Chichester.DOI: 10.1002/9780470015902.a0021550.pub3
Diagnóstico de infecciones por VIH 
Evaluación de infección por VIH: para qué?
- Diagnóstico de infección individual
- Vigilancia epidemiológica
- Seguridad transfusional 
Diagnóstico de infección por VIH (OMS)
Serología para detección de anticuerpos anti-VIH
	La serología es la metodología usual para diagnosticar infección por VIH. Los tests serológicos pueden ser rápidos, de tamizaje (“screening”) o confirmatorios. Los dos primeros deben ser altamente sensibles, mientras que los terceros deben poseer, fundamentalmente, una elevada especificidad.
	Ensayos de “screening” - Los ELISAs son los ensayos más utilizados. Los sistemas comerciales actuales presentan valores de sensibilidad y especificidad cercanos al 100%, pero puede haber algunos resultados falsos (+) y falsos (-). Algunos ensayos presentan problemas en detectar el subtipo O de HIV-1.
	Ensayos confirmatorios – Se considera que el Western blot es el “gold standard”. Sin embargo, su sensibilidad es menor que la de los ELISA. Los ensayos en línea se interpretan de manera similar, pero son más sensibles que el Western-blot. La inmunofluorescencia también se puede usar como ensayo confirmatorio.
Evolución de los tests serológicos de ELISA para HIV
Generación
Antígeno
Detección Acs
Sensibilidad
Especificidad
Detección Ag p24
1ra.
Purificado de cultivos infectados
HIV-1
+
+
-
2da.
Prot. recomb. y/o péptidos
HIV-1 y 2
+
+++
-
3ra.
“
IgM e IgG / grupo O
+++
+++
-
4ta.
“
 “
+++
+++
+
Prevalencia>5%
Prevalencia<5%
Algoritmos para el diagnóstico de infeción por VIH (OMS)
Diagnóstico de infección por VIH en menores de 18 meses
- El diagnóstico se establece por la detección de virus o un componente viral (antígeno, RNA viral o DNA proviral) en dos muestras de sangre.
- La detección de RNA viral o DNA proviral son las determinaciones de elección (PCR para DNA extraido de linfocitos, RT-PCR para RNA en suero).
- La detección de Ag p24 es menos sensible que la detección de ácidos nucleicos.
- El aislamiento viral en cultivos celulares está reservado a laboratorios con infraestructura apropiada.
Seguimiento de la infección por VIH: tests pronósticos
Una vez que el diagnóstico de infección ha resultado positivo, es importante seguir regularmente la evolución del paciente para vigilar la progresión de la enfermedad y la respuesta a la terapia antiviral.
	Recuento de linfocitos T CD4+: permite evaluar el estado inmune del paciente, pero no es buen predictor de la evolución del paciente.
	Carga viral: la carga viral en suero puede determinarse por ensayos que cuantifican RNA de HIV: RT-PCR, NASBA, o bDNA. Actualmente, la determinación de la carga viral, en forma seriada, constituye el mejor ensayo para hacer un pronóstico de la evolución y seguir la respuesta a la terapia.
Terapéutica de las infecciones por VIH 
Terapia anti-retroviral: cuando comenzar (OMS)
Terapia anti-retroviral: tratamiento combinado (HAART)
	AZT fue el primer antiviral cuya efectividad fue demostrada. La resistencia a AZT surge rapidamente luego de comenzado el tratamiento.
	La terapia combinada ha demostrado su efectividad. El fundamento de esta efectividad es que el suministro de drogas de acción sinérgica, que no presentan resistencia cruzada, y cuya acción tóxica no se solapa, permite aumentar la eficacia del tratamiento, prevenir la aparición de resistencia y reducir la toxicidad. 
Agentes anti-retrovirales empleados en el tratamiento de las infecciones por VIH
	Análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa: AZT (zidovudine), ABC (abacavir), 3TC (lamivudine), TDF (tenofovir), FTC (emtricitabine), etc.
	Inhibidores de la transcriptasareversa, no análogos de nucleósidos: NVP (nevirapine), EFV (efavirenz), etc. 
	Inhibidores de proteasa: indinavir, ritonavir (r), saquinavir, darunavir (DRV), lopinavir (LPV), etc.
	Inhibidores del ingreso: T20 (inhibidor de la fusión), AMD-3100 (antagonista de CXCR-4), Ac monoclonales anti-CCR5.
	Inhibidores de la integrasa: raltegravir, eviltegravir, dolutegravir (DTG).
Recomendaciones para la terapéutica combinada (OMS)
¿Cuándo finalizar el tratamiento anti-retroviral?
El tratamiento, una vez comenzado en una persona en la cual se ha demostrado la infección con VIH, no debe interrumpirse.
Sin embargo, la composición de anti-retrovirales utilizada para el tratamiento puede modificarse en respuesta a la presentación de fallos terapeúticos.
Seguimiento para la evaluación del fallo terapéutico
Prevención de las infecciones por VIH
	El riesgo de contraer VIH aumenta con el número de “partners” sexuales. Un cambio de conducta en este sentido reduce los riesgos de infección.
	Preservativos. 
	El “screening” de la sangre y de los productos sanguíneos ha virtualmente eliminado la transmisión de VIH por esta vía. 
	El tratamiento antiretroviral temprano luego del nacimiento de un niño hijo de una madre infectada es eficaz para prevenir la transmisión viral materno-fetal. 
	Existen vacunas que se encuentran en diferentes niveles de desarrollo o de ensayo.
	Profilaxis pre-exposición.
	Profilaxis post-exposición. 
¿Cómo?
Tenofovir oral
Requisitos
- Individuos en
riesgo substancial de
infección con VIH.
-Evaluación previa 
del status de
infección con VIH.
Profilaxis pre-exposición
(PrEP - OMS)
Profilaxis post-exposición (PEP - OMS)
- PEP debe ser iniciada cuanto antes, preferentemente dentro de las 72 hs. de exposición.
- Es importante conocer el status de infección 
con VIH de la potencial fuente de infección.
- La exposición a los siguientes fluidos requiere
administración de PEP: sangre, secreciones
genitales, saliva contaminada con sangre, leche materna, LCR y fluidos amniótico, sinovial, pleural,
pericárdico y peritoneal.
- Los tipos de exposición que ameritan PEP son:
 *mucosas (p. ej. salpicaduras en ojos, nariz, boca, o exposición por vía sexual);
 *parenteral
- No se requiere PEP
 * cuando la fuente es negativa para VIH;
 * cuando la exposición es a fluidos no riesgosos
(p.ej. lágrimas, saliva no contaminada con sangre);
 * cuando el individuo expuesto ya es HIV (+).