HORMONAS Y ACCIÓN HORMONAL RESUMEN

Vista previa del material en texto

HORMONAS Y ACCIÓN HORMONAL 
Las hormonas son moléculas emisoras de señales de una célula a otra mediante un medio 
soluble. Las hormonas pueden promover la actividad en un tejido blanco lejos de su punto 
de secreción por el torrente sanguíneo. También, las hormonas pueden actuar localmente: 
sobre una célula vecina (Paracrino), sobre la propia célula secretora (Autocrino) o sin ser 
liberada desde la célula (Intracrino). Para identificar a un tejido como blanco requiere tener 
receptores para la hormona, que están enlazados con mecanismos efectores→fisiológicos. 
Relación con el SN. 
El SE y SN comparten varias características, pero difieren en que el SN suministra 
concentraciones de ligando ↑a receptores de afinidad ↓, permitiendo activar-desactivar 
efectos biológicos con rapidez y los efectos son breves. Por otro lado, el SE usa receptores 
de ↑afinidad para extraer y retener ligando desde un fondo común en el plasma circulante. 
Sus efectos biológicos son duraderos. Al final el SE cambia la respuesta rápida para 
adaptarse a un área más amplia de distribución de señal y prolongación del efecto biológico. 
Naturaleza Química de las Hormonas 
Las hormonas varían por su composición química. Específicos: Proteínas 
(adrenocorticotropina) que pueden ser glucosiladas (H. estimulante de la tiroides) o 
dimerizadas (H. estimulante del folículo) o de ambos tipos; Péptidos (vasopresina); 
Monoaminas (noradrenalina); Derivados de a.a (triyodotironina); Esteroides (cortisol) y 
Lípidos (prostaglandinas). General: H. Proteínicas, Peptídicas, Monoamina y Lipofílicas 
(Actúan por receptores de proteína en la membrana celular); H. Tiroidea y los Esteroides 
(Actúan en el núcleo celular). 
Glándulas Endocrinas Y Órganos Blanco 
Estructuras glandulares sin conductos que liberan secreciones hormonales hacia el espacio 
extracelular para acceder al plasma circulante. Glándulas endocrinas clásicas: hipófisis, G. 
tiroides, G. paratiroides, islotes pancreáticos, G. suprarrenales, ovarios y testículos. 
Órganos endocrinos no tradicionales: corazón (péptidos natriuréticos), riñones 
(eritropoyetina y renina), tej. adiposo (leptina) y el intestino (colecistocinina e incretinas). 
Regulación de las Concentraciones de Hormona en el Plasma 
La concentración plasmática de hormona determina la concentración de ligando efectiva 
para los receptores de hormona en células blanco. La regulación de las cifras de hormona 
controla los efectos biológicos que ejerce la misma. 
Biosíntesis de hormona: Mecanismo para ↑ la concentración de hormona en el plasma 
circulante. H.Proteínicas o H.Peptídicas: ↑ la expresión del gen que codifica para la 
hormona (↑producción de mRNA que codifica para la hormona) con un ↑de la síntesis de 
hormona. H.esteroideas o H.tiroideas: ↑ del secuestro de precursores para la síntesis de 
hormona (colesterol→H.esteroideas o yodo→H.tiroidea) y actividad ↑ de las proteínas 
enzimáticas para la ejecución de eventos catalíticos requeridos para la producción de 
hormona (actividad de 1-α hidroxilasa en la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D). 
Procesamiento de precursor: Algunas H.Peptídicas y H.Proteínicas necesitan el 
procesamiento para generar la hormona madura (proinsulina a insulina). A veces un 
procesamiento crucial integra el proceso secretor en sí (separación de la tiroxina desde la 
tiroglobulina) y su alteración provoca una ↓ de la inmunorreactividad y bioactividad de la 
hormona madura. Además las H.Proteínicas pueden requerir modificación postraduccional 
(glucosilación) o montaje (heterodimerización) para mejorar la actividad biológica. 
Liberación de hormona: H. Péptidos, Proteínas y Monoaminas: Se almacenan en gránulos 
secretores en células endocrinas y se libera por emisión de señales de los secretagogos. 
Esto requiere activación de un 2° mensajero (AMP cíclico o movilización de Ca+). Las H. 
Esteroideas: NO se almacenan en las células productoras de hormona y la síntesis solo 
importa en el control de las concentraciones de hormona en el plasma circulante. 
Unión de hormona en el plasma: Las hormonas circulan en forma libre o unidas a proteínas. 
Forma libre: NO forma complejos, son la fracción activa de la hormona y los mecanismos 
reguladores homeostáticos trabajan para preservarla. Forma unida a P. plasmáticas: 1.-Da 
un reservorio de hormona que se intercambia con la fracción de hormona libre (leyes de 
acción de masas). La concentración plasmática de hormona NO depende de la síntesis de 
hormona y de su liberación. 2.-Lentifica el metabolismo o el recambio de la hormona al 
protegerla de enzimas degradantes o de filtración por los riñones. 
Metabolismo de hormona: Se encarga de convertir precursores que tienen ↓ actividad 
hormonal en productos con ↑ actividad (androstenediona a testosterona). También produce 
la degradación y desactivación de la hormona, cesando la actividad hormonal 
(Esteroides=metabolitos inactivos/sulfatados para su excreción, H.tiroideas por 
desyodacion, H.Proteinicas y peptídicas en lisosomas celulares). 
Regulación de las concentraciones de hormonas: Las concentraciones de hormonas 
pueden modularse por factores reguladores que afectan cualquiera de los pasos antes 
listados pero suele ocurrir en la secreción y síntesis de estas últimas. Las concentraciones 
de hormona están controladas de manera directa o indirecta por la actividad biológica que 
controlan. La inhibición por retroacción negativa es una característica de la regulación 
endocrina. También existen asas de retroacción positivas. 
Acción de Hormona 
Las hormonas actúan por la interacción con receptores de alta afinidad que, a su vez, están 
enlazados más sistemas efectores dentro de la célula. Los esteroides y las H.tiroideas 
actúan en el núcleo de las células, incluso en el compartimento extranuclear. Las H. 
Peptídicas y neurotransmisores emiten señales en los compartimentos citoplasmático y de 
membrana, y paralelamente hay efectos sobre el aparato de transcripción. 
Receptores 
La actividad biológica depende de interacciones con receptores de ↑afinidad específicos 
sobre las superficies, citoplasma o el núcleo de células blanco que a su vez están enlazados 
a sistemas efectores emisores de señales para generar la respuesta biológica. Los 
receptores transmiten especificidad de la respuesta y el medio para activar el mecanismo 
efector. Los receptores para las H.Peptídicas y neurotransmisores están sobre la superficie 
celular, y para las H.Esteroideas, Tiroidea y la Vit D están en los compartimentos 
citoplasmático o nuclear. La interacción ligando-receptor se basan en las leyes de la acción 
de masas. Aquellos que se unen a receptores con afinidad alta, son agonistas o 
antagonistas dependiendo del resultado funcional la interacción. Los agonistas son ligandos 
que permiten los mecanismos efectores y efectos biológicos. Los antagonistas se unen al 
receptor pero no activan los mecanismos efectores, solo ocupan el receptor y bloquean la 
asociación con el agonista. Los agonistas parciales se unen al receptor, pero poseen 
capacidad limitada para activar los mecanismos efectores. En algunos sistemas, se tiene 
receptores en exceso, para rectificar una desproporción entre concentraciones circulantes 
bajas de ligando, y una interacción con afinidad baja entre el ligando y el receptor. 
Receptores de Neurotransmisor y Hormona Peptídica 
Los neurotransmisores y las H.Peptídicas interactúan con receptores presentes en la 
membrana plasmática en la superficie celular. La ocupación de receptor de neurotransmisor 
está regida por concentraciones muy altas de ligando que pueden lograrse en la hendidura 
sináptica, y la ocupación del receptor de hormona es por su alta afinidad por el ligando. 
Los receptores de neurotransmisor y de péptido se dividen en: Receptores Serpentina (7 
dominios transmembrana) = Cada receptor contiene 1 dominio extracelular amino terminal 
seguido por 7 segmentosa.a hidrofóbicos, cada uno de estos abarca la bicapa de 
membrana. El 7° de éstos, a su vez, va seguido por un dominio carboxilo terminal hidrofílico 
que está dentro del compartimento citoplasmático. Como grupo, tienen una dependencia 
de los transductores de proteína G para ejecutar sus efectos biológicos. Un 2° grupo incluye 
los receptores de dominio transmembrana único que tienen actividad de tirosina cinasa 
intrínseca (Incluye: Insulina, el IGF y receptores de EGF). Un 3° grupo, es funcionalmente 
similar al 2° grupo y tiene un dominio de unión extracelular, grande, seguido por un 
segmento que abarca la membrana única, y una cola citoplasmática; estos carecen de 
actividad de tirosina cinasa intrínseca y funcionan por la interacción con moléculas 
transductoras solubles que poseen esa actividad (Incluye: Prolactina y H. de crecimiento). 
Otro grupo son los miembros de la familia del TGF-β que emiten señales por medio de 
dominios de serina/treonina cinasa en sus colas citoplasmáticas. Un 5° grupo, incluye los 
receptores de péptido natriurético, actúan por la activación de una guanilil ciclasa 
particulada y síntesis de cGMP. La ciclasa está unida de manera covalente en la porción 
carboxilo terminal del dominio de unión a ligando. 
Receptores acoplados a Proteína G 
Los receptores comparten 7 regiones que abarcan la membrana conectadas por asas 
intracelulares y extracelulares, además están orientados para que el dominio amino terminal 
sea extracelular y la cola carboxilo terminal sea citoplasmática. Estos receptores pueden 
adoptar 2 conformaciones con orientaciones de los segmentos que abarcan la membrana 
que difieren uno del otro: 1) Conformación inactiva= orientación favorecida en ausencia de 
un ligando agonista, por lo que el receptor no activa una proteína G. 2) Conformación 
activa= orientación estabilizada por la unión de un ligando agonista apropiado, y aquí el 
receptor activa una proteína G cognada. Todos los receptores acoplados a proteína G 
pasan por un cambio conformacional en el momento de la unión a agonista, produciendo 
un cambio estructural en el dominio citoplasmático activando la proteína G. Muchos de los 
receptores se dimerizan, ya sea consigo mismos (homodimerización) o con otros receptores 
acoplados a proteína G (heterodimerización). A veces la dimerización es necesaria para la 
biosíntesis de receptor y localización de membrana eficientes o para que sean óptimas la 
afinidad del ligando, la especificidad y la emisión de señales del receptor. Las mutaciones 
hereditarias en receptores acoplados a proteína G se relacionan con enfermedad. 
Transductores de Proteína G 
Los receptores acoplados a proteína G emiten las señales intracelulares al activar una 
proteína G (o múltiples). Las proteínas G son una familia de proteínas heterotriméricas que 
regulan la actividad de moléculas efectoras para lograr su respuesta biológica. La identidad 
de una proteína G se da por la naturaleza de su subunidad α, de la cual depende la 
activación de efector. Las proteínas G importantes en la acción de hormonas son: Gs 
(estimula adenilil ciclasa), Gi (inhibe adenilil ciclasa; regula canales de Ca+ y K+) y Gq/11 
(estimula fosfolipasa C [PLC] β). Las subunidades β y γ de las proteínas G están muy 
relacionadas entre sí, y funcionan como un dímero. Las proteínas G están unidas de manera 
no covalente a la membrana plasmática y están cerca de sus receptores cognados y de sus 
blancos efectores. La naturaleza de la subunidad α de la proteína G la que es crucial para 
el reconocimiento del receptor. Una proteína G particular es activada por un gran número 
de receptores diferentes. 
Efectores 
Los efectores se han enlazado a los receptores acoplados a proteína G. Un ejemple es la 
adenilil ciclasa que es activada por Gs, lo que resulta en un ↑ transitorio de la concentración 
intracelular de cAMP. El cAMP se une a la subunidad reguladora inhibidora de PKA inactiva, 
y provoca su disociación desde el complejo, permitiendo actividad aumentada de la 
subunidad catalítica la cual fosforila sustratos celulares (fosforilasa cinasa hepática = activa 
cascada enzimática = ↑glucogenólisis. La PKA fosforila otros factores de transcripción. La 
PLCβ es un 2° sistema efector, la enzima es activada por transducción (participa Gq) de 
señales generadas por complejos de hormona-receptor. La activación provoca la división 
del fosfoinositol 4,5-bifosfato en la membrana plasmática y genera inositol 1,4,5-trifosfato 
(IP3) y DAG. 
El DAG es un activador de isoformas de PKC (α, β, γ), estas dependen del Ca+ porque 
proporciona una interacción sinérgica con las 2 vías emisoras de señales impulsadas por 
la actividad del PLCβ. Otras fosfolipasas pueden ser importates en la emisión de señales 
dependiente de hormona (fosfolipasa D -> ácido fosfatídico= DAG. Fosfolipasa A2 -> Ac. 
Araquidónico= moléculas emisoras de señales). La activación de efectores está controlada 
por mecanismos reguladores que impiden la sobreestimulación de células por un ligando 
agonista: 
En el Receptor, hay 2 eventos reguladores 1) Desensibilización, donde la estimulación 
inicial de un receptor por sus agonistas lleva a pérdida de la capacidad del receptor para 
desencadenar después activación de proteína G. La unión agonista-receptor, activa la 
proteína G y origina activación de una cinasa (receptor acoplado a GRK) que fosforila el 
dominio citoplasmático del receptor y este adquiere ↑afinidad por un miembro de la familia 
de proteínas arrestina. Así el receptor fosforilado queda desacoplado de su proteína G, 
impidiendo la emisión de señales hacia el efector. El receptor permanece inactivo hasta que 
una fosfatasa actúa para restituir el receptor a su estado no fosforilado. 2)Regulación 
descendente por agonista, para una concentración ↓ de receptores de superficie celular 
después de exposición de las células a un agonista. Además, la exposición crónica de 
células a un agonista puede dar emisión de señales que suprimen la biosíntesis de 
receptores nuevos y ↓la concentración de receptor de estado estable. Estos eventos 
también ayudan en la promoción de la emisión de señales celulares. Además los receptores 
acoplados a proteína G internalizados retienen emitir señales, y los efectos difieren de los 
que se producen cuando la activación ocurre en la membrana plasmática. 
Trastornos de Proteínas G y de Receptores Acoplados a Proteína G 
Dos toxinas bacterianas modifican de manera covalente subunidades α de proteína G 
específicas, alterando su actividad funcional. La toxina del cólera es una proteína, la 
enzima es una ADP-ribosil transferasa que transfiere ADP ribosa desde NAD hacia un sitio 
aceptor (Arg201) en la subunidad α de Gs. Esta modificación covalente inhibe la actividad 
de GTPasa de αs y ↑la activación de la adenilil ciclasa al extender la duración de la forma 
de la proteína G unida a GTP activa. Así, la toxina activará la actividad de adenilil ciclasa 
sin unión de un agonista a un receptor acoplado a proteína G, resultando en una activación 
sostenida de adenilil ciclasa. La toxina de Bordetella pertussis es una ADP-ribosil 
transferasa y sus sustratos son subunidades α de diferentes proteínas G (Gi y Go). La 
porción ADP ribosa es transferida hacia un residuo de cisteína cerca del carboxilo terminal 
de la subunidad α. Una vez ADP-ribosiladas por la toxina, estas proteínas G ya no pueden 
interactuar con receptores activados y quedan detenidas en una conformación inactiva 
(unida a GDP). 
Existen mutaciones genéticas de subunidades α de proteína G en varias enfermedades. 
Las mutaciones activadoras adquiridas de αs producen fenotipos considerando el sitio de 
expresión de la proteína mutante. En el Sx de McCune-Albright, la mutación está en células 
de la cresta neural durante la embriogénesis. Los descendientes de estas células tienen la 
proteína mutante, que resulta en mosaicismo genético, donde seevidencia una producción 
no regulada de cAMP en tejidos particulares (displasia fibrosa poliostótica, pigmentación 
cutánea anormal, pubertad precoz). Las mutaciones de pérdida de la función en αs se 
relacionan con el trastorno hereditario seudohipoparatiroidismo tipo 1 (PHP-1a), es una 
enfermedad por resistencia de células blanco a una hormona, los Px presentan 
hipoparatiroidismo (p. ej., hipocalcemia, hiperfosfatemia), con ↑de la concentración 
circulante de PTH y tienen resistencia de célula blanco a la PTH. Incluso una pérdida parcial 
de la emisión de señales de adenilil ciclasa es incompatible con el desarrollo normal. 
También hay Sx de resistencia a hormona en Px que carecen de la expresión de receptores 
acoplados a proteína G funcionales para vasopresina, ACTH y TSH. Las mutaciones que 
hacen a los receptores acoplados a proteína G constitutivamente activos (en ausencia de 
un ligando agonista) está en varios trastornos endocrinos. Esas mutaciones producen un 
fenotipo de enfermedad que semeja el que se observa con concentraciones excesivas del 
agonista de la hormona correspondiente. Las mutaciones activadoras en el receptor de PTH 
dan lugar a la condrodisplasia metafisaria tipo Jansen. Un método teórico para tratar 
trastornos originados por receptores acoplados a proteína G constitutivamente activos sería 
la administración de “agonistas inversos”, agentes que estabilizan receptores en su 
conformación inactiva. Las mutaciones puntuales producen actividad constitutiva y alteran 
la especificidad de unión a ligando o la capacidad del receptor para quedar desensibilizado. 
Receptores del Factor de Crecimiento 
A diferencia de los receptores relacionados con proteína G, estas proteínas abarcan la 
membrana sólo una vez, y adquieren su capacidad de emisión de señales por medio de 
activación de actividad de tirosina cinasa, que es intrínseca a las moléculas receptoras 
individuales. La insulina y los receptores de IGF caen dentro de este grupo, al igual que 
aquellos para los reguladores autocrinos o paracrinos del factor de crecimiento derivado de 
plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y EGF. 
La emisión de señales se inicia por la asociación de un ligando (insulina) con el dominio 
extracelular del receptor y dimerización subsiguiente de receptor. Esto da por resultado 
fosforilación de tirosinas tanto en el receptor en sí como en sustratos no receptores y desata 
una cascada de eventos de activación que contribuye a perturbaciones en las vías 
intracelulares. Una vez fosforilados, estos sitios se asocian, con diversas proteínas 
accesorias que poseen capacidad emisora de señales independiente. Éstas incluyen PLCγ, 
fosfoinositol (PI) 3′ cinasa, proteína activadora de GTPasa (GAP), proteína unida al receptor 
del factor de crecimiento-2 (GRB2), y la familia de tirosina cinasas no receptoras Src. Estas 
interacciones son fomentadas por la presencia de dominios de homología de src tipo 2. 
Cada dominio SH2 individual muestra especificidad para los a.a que rodean los residuos de 
fosfotirosina en la molécula del receptor. Los receptores del factor de crecimiento unidos a 
ligando, también pueden emitir señales por medio de la fosfoinositida 3-OH cinasa (PI-3K). 
En el caso de células blanco sensibles a la insulina, los blancos torrente abajo de la PKB 
activada son 6-fosfofructo-2-cinasa (actividad aumentada), glucógeno sintasa cinasa-3 
(GSK3) (actividad disminuida), el transportador de glucosa con capacidad de respuesta a 
insulina GLUT 4 (translocación y actividad incrementada), y p70 S6 cinasa (actividad 
aumentada). Esto lleva a incremento de la glucólisis, de la síntesis de glucógeno, del 
transporte de glucosa, y de la síntesis de proteína, respectivamente. 
Receptores de Citocina: Receptores de membrana que tienen un tramo hidrofóbico interno 
de a.a y abarcan la membrana sólo una vez. Compuestos de monómeros o heterodímeros 
de ≠ moléculas. Incluyen: para citocinas, eritropoyetina, factor estimulante de colonias, GH 
y prolactina. 
Receptores de hormona de crecimiento y de prolactina 
Los receptores para GH y prolactina son receptores de citocina prototípicos. Los receptores 
de GH carecen de un dominio tirosina cinasa. Diferentes dominios de una molécula de GH 
única se asocian con regiones homólogas de 2 receptores de GH independientes y 
promueve la dimerización de los receptores, la asociación subsiguiente y la activación de, 
cinasa Janus (JAK). JAK2 sufre autofosforilación, y la tirosina fosforila los receptores de 
GH, proporcionando un sitio de acoplamiento para los factores transductores de señal y 
activador de transcripción (STAT); STAT 5a y 5b son necesarios para la acción de la GH y 
la prolactina. Los STAT se fosforilan, se disocian del receptor de GH, migran hacia el núcleo, 
y se unen a elementos reguladores de DNA de unión a STAT (SIE/ISRE/GAS) específicos, 
de los cuales depende el control de transcripción de genes blanco de la GH, como IGF-1. 
La emisión de señales de STAT también está regulada por una familia de inhibidores 
denominada proteínas supresoras de emisión de señales de citocina (SOCS). 
Receptores de TGF-β 
se unen a ligandos por medio de un receptor heterodimérico que consta de 2 subunidades 
transmembrana (receptores tipo I y tipo II). Los tipoI y II tienen un dominio de serina/treonina 
cinasa intracelular. El tipo II está fosforilado y es activo de manera constitutiva, no así el 
tipo I. Los ligandos inicialmente se unen al receptor tipo II. El receptor tipo I es reclutado 
hacia el complejo donde el receptor tipo II cinasa fosforila y activa el receptor tipo I, que 
propaga más la señal. 
Receptores de TNF 
Un miembro es el receptor activador del factor nuclear κB (RANK), importante en la 
regulación de la fisiología ósea. Estos receptores tienen un complejo trimérico de 3 
receptores transmembrana únicos que se unen a ligando. La cola citoplasmática interactúa 
con los factores relacionados con el receptor de TNF (TRAF) que activan varias vías 
torrente abajo, como el factor nuclear kappa B (NF-κβ). La emisión de señales de receptor 
de TNF activa NF-κB por medio de fosforilación del complejo de I-κB cinasa heterotrimérico 
(IKK) y despues fosforila el inhibidor de NF-κB (I-κB). 
 
Receptores Enlazados con Guanilil Ciclasa 
La activación de cascadas de emisión de señales dependientes de la guanilil ciclasa puede 
ocurrir por 2 mecanismos independientes. 1) Activación de la guanilil ciclasa soluble, una 
enzima que contiene hem, que es activada por el gas NO. La NO sintasa existe como tres 
isozimas diferentes en tejidos corporales seleccionados. Las formas constitutivas de NO 
sintasa (NOS) se producen en células endoteliales (NOS-3) y en células neuronales (NOS-
1). La forma inducible (i) de la NO sintasa (NOS-2) está en células inflamatorias del sistema 
inmunitario. 2) Otro mecanismo para aumentar la concentración de cGMP dentro de células 
blanco es la activación de guanilil ciclasas particuladas, esto comprende los receptores de 
péptido natriurético, su porción amino terminal de la región intracelular tiene un dominio de 
homología de cinasa (KHD) de unión a ATP que está involucrado en la regulación de la 
actividad de ciclasa y el dominio carboxilo terminal contiene el centro catalítico de la guanilil 
ciclasa particulada. Entonces la asociación de ligando con el dominio extracelular lleva a un 
cambio conformacional en el receptor que suspende el control inhibidor tónico del dominio 
parecido a cinasa, y permite la activación de la actividad de guanilil ciclasa. 
Acción Nuclear de Hormonas Peptídicas 
Los blancos iniciales de la emisión de señales de receptor de hormona peptídica están en 
el citoplasma, pero estos receptores pueden tener profundos efectos sobre la actividad de 
transcripción nuclear pero los blancos finales son factores de transcripción que rigen la 
expresión de genes blanco.Incluyen activación hormonal de factores de transcripción 
nucleares c-Jun y c-Fos quef orman el complejo AP-1 heterodimérico, este altera la 
expresión de genes eucarióticos por medio de asociación con elemento de respuesta a 
forbol éster (TPA) (TRE), presente dentro de la secuencia de DNA de sus promotores 
respectivos. Otros receptores de factor de crecimiento que usan el mecanismo de emisión 
de señales dependiente de MAPK parecen dirigirse al factor de respuesta sérico (SRF) y 
sus proteínas de complejo ternario relacionadas. Se cree que la modificación 
postraduccional de estos factores de transcripción amplifica la señal que proviene de este 
complejo, cuando se asocia con el elemento de respuesta sérico (SRE) cognado, hacia el 
aparato de transcripción central. 
Receptores Nucleares 
Incluyen aquellos para los glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos, 
progesterona, estrógenos, H. Tiroidea y Vit. D, difieren de otros receptores porque aunque 
algunos receptores están compartimentados en el citoplasma y otros están confinados al 
núcleo, todos operan dentro de la cromatina nuclear para iniciar la emisión de señales. Los 
receptores se agrupan en 2 subtipos: 1)Familia de receptor de esteroide, incluye el receptor 
de glucocorticoide (GR) prototípico, y receptores para mineralocorticoides (MR), 
andrógenos (AR) y progesterona (PR). 2)Familia de receptor tiroideo, incluye el receptor de 
H. tiroidea (TR), y los receptores para estrógeno (ER), ácido retinoico (RAR y RXR), Vit. D 
(VDR) y el receptor activado por proliferador de peroxisomas. También hay receptores 
huérfanos que tienen homología estructural con miembros de la familia de NR pero se 
desconoce el “ligando”. Existen 48 NR y receptores huérfanos en seres humanos. 
Familia de Receptor de Esteroide 
El ER está en el compartimento nuclear. La asociación del ligando esteroide con el receptor 
da lugar a disociación del HSP, activando una señal de translocación nuclear oculta en la 
estructura del receptor, e inicia el transporte del receptor al núcleo, donde se asocia con el 
elemento de respuesta a hormona. Cada ER tiene un dominio amino terminal extendido de 
longitud variable, y homología de secuencia limitada con otros miembros de la familia, esta 
región se ha llamado AF-1, participa en la función de transactivación por medio de la cual 
los receptores individuales promueven aumento de la transcripción de gen. 
El amino va seguido por una región básica que codifica para dos motivos dedo de cinc que 
se ha mostrado que establecen contactos en el surco principal del elemento de 
reconocimiento de DNA cognado. Después de la región básica está el dominio carboxilo 
terminal de la proteína que se encarga de la unión del ligando relevante, la dimerización o 
heterodimerización del receptor, y asociación con las proteínas de choque térmico. En 
casos seleccionados, no ligandos pueden activar receptores de esteroide: La dopamina 
activa el receptor de progesterona e ↑actividad de transcripción dependiente de PR, por 
medio de fosforilación. Se sabe que varios esteroides, (glucocorticoides y estrógenos), 
tienen efectos independientes sobre la estabilidad de transcritos de gen blanco. 
Familia de Receptores de Tiroides 
Incluye el TR, RAR, RXR, ER, PPAR y VDR. Con excepción del ER, no se asocian con la 
HSP, y están unidos de manera constitutiva a la cromatina en el núcleo celular. El ER se 
une a su RE como un homodímero, mientras que el VDR, RAR, RXR y TR se unen como 
heterodímeros. La capacidad para formar complejos heterodiméricos contribuye a la 
flexibilidad y la potencia de estos sistemas receptores de hormona en la regulación de la 
expresión de gen. La ubicación de las proteínas participantes en el RE es importante en la 
determinación del resultado funcional de la asociación. Se han descrito las estructuras 
cristalográficas de los dominios de unión a ligando (LBD) de: RXRα no unido a ligando 
dimérico, RARγ unido a ligando monomérico, TRα unido a ligando monomérico, VDR unido 
a ligando, y PPARγ unido a ligando. En el estado no unido a ligando, los dímeros de receptor 
se asocian con un complejo macromolecular que contiene las proteínas represoras N-CoR 
o SMRT, un correpresor de transcripción Sin3, y una histona desacetilasa RPD3. La adición 
de ligando provoca un cambio de la conformación del receptor que ya no favorece la 
interacción con el correpresor y promueve el remodelado de cromatina dependiente de ATP 
y el montaje de un complejo activador. Parece ser que el receptor unido a antagonista puede 
asociarse con las moléculas correpresoras NCoR y SMRT. SRC también interactúa con el 
dominio AF-1, lo que sugiere un mecanismo potencial para maximizar la actividad sinérgica 
entre dominios AF-1 y AF-2 en los receptores. Se cree que CBP funciona como un 
componente esencial del complejo regulador de NR. CARM1 también interactúa con los 3 
miembros de la familia de SRC y promueve la metilación del coactivador p160 y la 
disociación del complejo CARM1-SRC del DNA asociado con NR, eliminando el promotor 
del complejo regulador de transcripción. Los complejos de proteína asociada a TR (TRAP), 
y proteína interactuante con receptor de vitamina D sirven como un puente funcional entre 
el NR unido a ligando unido a DNA y los factores de transcripción general (GTF) 
involucrados en la formación del complejo de preinicio. También se ha sugerido que la 
acetilación es un motivo de unión a NR clave (LXXLL) sobre el coactivador SRC. Los 
receptores nucleares se pueden modificar de manera postraduccional por medio de 
acetilación, ubiquitinación y fosforilación. La fosforilación por cinasas relacionadas con la 
maquinaria de transcripción general recluta coactivadores hacia el complejo y estas 
moléculas pueden poseer actividad de cinasa, ubiquitina ligasa, ATPasa, metiltransferasa 
o acetilasa. Aunque el receptor de glucocorticoide es codificado por un gen único, TR es 
codificado por dos genes (α y β). TR α1 y TR β1. TR α1 está enriquecido en el músculo 
esquelético, la grasa parda y el SNC, y TR β1 está en el hígado, los riñones y el SNC. Se 
cree que emiten señales para la mayor parte de los efectos vinculados con el desarrollo y 
termogénicos de la H. tiroidea en el animal entero. Hay 3 isoformas para el RXR y el RAR. 
En conjunto, estos receptores desempeñan un papel importante en la morfogénesis, pero 
la función de las isoformas individuales sólo se entiende parcialmente. Hay 2 isoformas de 
ER. ERα emite señales para la mayor parte de la actividad estrogénica tradicional. ERβ 
está en diversos y posee actividad antiproliferativa que puede servir para aminorar los 
efectos de ER unido a ligando. 
Efectos no Genómicos de las Hormonas Esteroides 
Dentro de este grupo se incluyen la supresión rápida de secreción de ACTH después de 
administración de esteroides, la modulación de la maduración de oocitos y de la 
excitabilidad neuronal por la progesterona, la estimulación del NO sintasa endotelial por 
estrógeno, la inhibición de la desyodasa tipo II y la estimulación de consumo mitocondrial 
de oxígeno por la H. tiroidea, y la regulación de la función de los canales del Ca+ por la 
1,25-(OH)2 vitamina D. Los neuroesteroides son otra clase de agonistas hormonales no 
tradicionales con actividad biológica singular. Algunos de éstos son esteroides nativos 
(progesterona) y otros son derivados conjugados o metabolitos de los esteroides nativos 
(dihidroprogesterona). Estos agonistas se han identificado en el SNC y operan por medio 
de interacción con el receptor para ácido γ-aminobutírico, una molécula que aumenta la 
conductancia de membrana neuronal al ion cloruro. Esto tiene el efecto neto de 
hiperpolarizar la membrana celular y suprimir la excitabilidad neuronal. 
Sx de Resistencia de Receptor de Hormona Esteroide y Tiroidea. 
se caracterizan por un fenotipo clínico de deficiencia de hormona, por concentración alta de 
ligandode hormona circulante, y concentración aumentada (o inapropiadamente 
detectable) de la hormona reguladora trófica relevante (ACTH, TSH, FSH o LH). Las 
mutaciones puntuales en los dedos de cinc del dominio de unión a DNA, así como en el 
dominio de unión a ligando del receptor de vitamina D, provocan raquitismo dependiente de 
vitamina D (tipo II). Se hereda como un trastorno autosómico recesivo. Defectos a lo largo 
de la trayectoria del receptor de andrógeno provoca Sx con resistencia a andrógeno 
(esterilidad→ Sx de feminización testicular florido). Se hereda de una manera ligada a X. 
Defectos en el receptor de glucocorticoide no son comunes, ya que pueden ser mortales, 
los signos son por ↓glucocorticoide y sobreproducción de andrógenos o mineralocorticoides 
suprarrenales. La resistencia a la H.tiroideas provoca muchas mutaciones presentes en la 
longitud de la forma β del receptor (anillo de la bolsa de unión a coactivador). Los defectos 
en el ER son raros, la presentación clínica es esterilidad y osteopenia. Una mutación en el 
receptor PPARγ provoca un fenotipo de Px con Sx metabólico. Existe un Sx de resistencia 
a mineralocorticoides, o seudohipoaldosteronismo, en varias familias independientes.