RECEPTORES FARMACOLOGICOS

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RECEPTORES FARMACOLOGICOS 
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (GPCR) 
GENERALIDADES 
• GPCR se integran en la membrana plasmática como una haz de siete hélices α 
• Se les denomina metabotrópicos o metabótropos. 
• Localizados en la membrana celular. 
• Regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteínas, con función transductora, 
denominadas proteínas G por su capacidad de fijar e hidrolizar al GTP 
• Algunos de los ligandos de GPCR se encuentran: 
o Neurotransmisores (ACh). 
o Aminas biógenas (noradrenalina) 
o Todos los eicosanoides. 
o Moléculas lipídicas de señalización. 
o Hormonas peptídicas. 
o Opioides. 
o A.A como GABA. 
• Son los receptores para neurotransmisores del SNA periférico. 
• Las proteínas G son transductores de señales que transmiten la información de que el agonista se une a su 
receptor, desde el receptor a una o más proteínas efectoras 
• La familia de proteínas G, al ser activadas por los receptores metabotrópicos, convierten las señales de los ligandos 
reguladores en activación o inhibición de proteínas efectoras , las cuales pueden ser: enzimas (adenilciclasa, 
fosfolipasas A2 , C y D), canales iónicos (canales de Ca, K y Na), proteínas contráctiles y algunas proteínas de 
transporte. 
 
ACTIVACION DE PROTEINAS G: 
1. Agonista se une a 1 GPCR. 
2. Cambio conformacional en el receptor: Que se transmite del sitio de unión de ligando a una 2° y 3° asas 
intracelulares del receptor que se acoplan con el heterotrímero de proteína G. 
3. El cambio conformacional causa que la subunidad α intercambie su unión de GDP por GTP. 
4. Unión a GTP activa a la subunidad α. 
5. Se produce la liberación del dímero βγ y del receptor. 
6. Provocando que tanto la subunidad α unida a GTP como el heterodímero βγ se vuelven moléculas de señalización 
activa. 
7. Interacción GPCR unido al agonista con la proteína G es transitoria. 
8. Después de la activación de una proteína G, se libera el receptor para interactuar con otra proteína G. 
9. Dependiendo de la naturaleza de la subunidad α activa, la unida a GTP forma sitios de unión con efectores y las 
regulan. 
10. Proteína G permanece activa hasta que el GTP unido a la subunidad α sufre hidrólisis a GDP. 
11. Proteínas RGS aceleran la hidrólisis de GTP. 
12. GTP unido a la subunidad α sufre hidrólisis a GDP. 
13. Entonces la subunidad βγ y el receptor se combinan. 
14. Al combinarse forman 1 complejo basal de receptor inactivo-proteína G heterotrimérica. 
15. Este complejo puede reactivarse por otro evento de fijación de ligando. 
 
A ESTA FAMILIA PERTENECEN LOS RECEPTORES SIGUIENTES: 
1. Adrenérgicos α y β. 
2. Dopaminérgicos. 
3. Colinérgicos muscarínicos. 
4. Histaminérgicos. 
5. Triptaminérgicos. 
6. Purinérgicos. 
7. Receptor GABAB. 
8. Receptores de eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos). 
9. Receptores de angiotensina II. 
10. Receptores de bradiquinina. 
11. Receptores de opioides. 
12. Receptores de diversas hormonas (hipotalámicas, hipofisarias, glucagón, etc.). 
 
SEGUNDOS MENSAJEROS DESTACADOS: 
o cAMP (PKA,PKG, PDE) 
o Ca 
 
 
 
RECEPTORES ACOPLADOS A CONDUCTOS IONICOS 
GENERALIDADES 
• Se denominan también ionotrópicos o ionótropos. 
• Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados directamente a un canal iónico del que forman 
parte. Localizado en la porción extracelular de la proteína transmembrana. 
• Los flujos pasivos de iones siguiendo gradientes electroquímicos están regulados por una gran familia de 
conductos iónicos ubicados en la membrana. 
• Humanos expresan conductos iónicos para regular con precisión el flujo de Na+, K+, Ca2+, y Cl− a través de la 
membrana celular. 
• Las familias de conductos iónicos se dividen en subfamilias con base en: mecanismos de abertura de los 
conductos, su estructura y los iones que transportan. 
• También pueden clasificarse como: activados por voltaje, activados por ligando, activados por almacenamiento, 
activados por estiramiento y activados por temperatura. 
• A través de estos receptores actúan los mediadores fisiológicos (neurotransmisores) . 
• La unión del ligando con el receptor desencadena la apertura o el cierre del canal, lo que a su vez origina 
cambios en el potencial transmembrana. 
• A esta familia de receptores pertenecen el receptor colinérgico nicotínico, el receptor GABAAdel ácido 
gammaaminobutírico, el receptor triptaminérgico 5-HT3 y los receptores de glutamato, aspartato y glicina. 
 
CONDUCTOS CONTROLADOS POR VOLTAJE 
• Para iones de Na, K+, Ca2+ y Cl−. 
• Conductos están compuestos por 3 subunidades, 1subunidad α formadora de poros y 2 subunidades β 
reguladoras. 
• La subunidad α contiene 4 dominios que forman un poro selectivo para Na+ y que están dispuestos en forma de 
un seudotetrámero. 
• Asa extracelular: Conocida como asa P o formadora de poros. Desciende hacia el polo y, en combinación con los 
residuos del asa P correspondiente de los otros dominios, proporciona un filtro selectivo para el ion Na+. 
• Contienen 1 grupo de a.a que forman el sensor de voltaje y producen cambio conformacional en el polo a 
voltajes más positivos, originando la abertura del poro. 
• POR EJEMPLO: Fármacos anestesicos, Fármacos para arritmias cardiacas 
 
CONDUCTOS CONTROLADOS POR LIGANDO 
• Conductos activados por la unión de ligandos a un sitio específico en una proteína de conducto. 
• Conductos responden a: Neurotransmisores excitadores como la acetilcolina o glutamato (o agonistas como 
AMPA y NMDA) Y Neurotransmisores inhibidores como glicina o ácido gamma amino butírico. 
• Los conductos K+ATP son el objetivo de los hipoglucemiantes orales como las sulfonilureas y meglitinidas que 
estimulan la liberación de insulina de las células β del páncreas 
 
CONDUCTOS TRP 
• Conductos de potencial transitorio acoplados a receptor. 
• Son 1 superfamilia de conductos iónicos expresados de manera ubicua y que se caracterizan por su diversidad y 
estructura de dominios 
• No son objetivos de fármacos aprobados 
 
RECEPTORES TRANSMEMBRANA VINCULADOS CON ENZIMAS 
INTRACELULARES 
GENERALIDADES: 
• Son receptores de membrana fisiológicos con dominios de fijación de ligandos extracelulares y actividad 
enzimática intrínseca en la superficie citoplásmica de la célula. 
RECEPTORES DE TIROSINA-CINASA. 
 
-Mecanismo de activación de la tirosina-cinasa receptora y de un receptor de citocina: 
A ) Activación del receptor de EGF: 
1. La estructura extracelular de un receptor sin ligando contiene 4 dominios (I-IV) que se reordenan 
significativamente cuando unen a 2 moléculas de EGF. 
2. Los cambios conformacionales originan activación de los dominios de tirosina-cinasa citoplásmica y fosforilación 
tirosínica de regiones intracelulares para formar sitios de unión de SH2. 
3. La molécula adaptadora Grb2 se une a los residuos fosforilados de tirosina y activa la cascada de Ras-MAP cinasa. 
B)Activación del receptor de citocina. 
1. Unión de la citocina origina dimerización del receptor y recluta las cinasas Janus (JAK) a las colas citoplásmicas 
2. del receptor. 
3. Los JAK se transfosforilan y originan la fosforilación de transductores de señales y activadores de la transcripción 
(STAT). 
4. Los STAT sefosforilan y trasladan al núcleo y regulan la transcripción. 
*Existen proteínas denominadas supresoras de las señales de citocina (SOCS) que inhiben la vía JAK-STAT. 
*Las proteínas que presentan la fosfotirosina, además de reclutar enzimas, pueden interactuar con moléculas 
adaptadoras sin actividad que contienen el dominio SH2 (p. ej., Grb2), que a su vez atraen a los factores de intercambio 
de nucleótidos de guanina (GEF) como Sos, que activan a Ras, la proteína pequeña de unión con GTP. 
 
- Incluyen los receptores de: 
• Hormonas -->insulina. 
• Factores de crecimiento: 
o El epidérmico (EGF). 
o El derivado de plaquetas (PDGF). 
o El de nervios (NGF). 
o El de fibroblastos (FGF). 
o El de endotelio vascular (VEGF). 
• Las efrinas. 
A excepción del receptor de insulina,las macromoléculas mencionadas tienen 1 sola cadena de polipéptido con grandes 
dominios extracelulares en los que abunda la cisteína, dominios transmembranales cortos y una región intracelular que 
contiene 1 o 2 dominios de la proteína tirosina-cinasa. 
 
Estado inactivo de los receptores del factor de crecimiento es Monomérico: 
• Unión del ligando induce la dimerización del receptor y la fosforilación cruzada de los dominios de cinasa en 
múltiples residuos tirosínicos. 
• La fosforilación de otros residuos tirosínicos forma sitios de acoplamiento para los dominios de SH2 contenidos 
en un gran número de proteínas señalizadoras. 
• Las moléculas reclutadas por las proteínas que contienen fosfotirosina por sus dominios de SH2 incluyen PLCγ, 
que aumenta las concentraciones intracelulares de Ca2+ y activa la PKC. 
• Las isoformas α y β de PI3K contienen dominios SH2, se acoplan a nivel del receptor fosforilado, son activadas y 
aumentan las concentraciones de 3,4,5 trisfosfato de fosfatidilinositol 
VÍA DE RECEPTORES JAK-STAT. 
Células expresan receptores de citocinas: Interferón-γ y Hormonas (H.crecimiento y H.prolactina). 
Dichos receptores no tienen actividad enzimática intrínseca. 
1. Su dominio intracelular se une a una tirosina-cinasa intracelular libre denominada cinasa Janus (JAK). 
2. Con la dimerización inducida por la unión al ligando, las JAK fosforilan a otras proteínas denominadas 
transductoras de señales y activadoras de transcripción (STAT), que se translocan al núcleo y regulan la 
transcripción. 
En los mamíferos se conocen 4 JAK y 5STAT, las que, dependiendo del tipo de célula y de la señal, se combinan de 
diferentes maneras para activar la transcripción de genes. 
CINASAS DE SERINA-TREONINA RECEPTORAS. 
Ligandos proteínicos como TGF-β activan a familia de receptores que poseen un dominio de serina/treonina cinasa en 
la región citoplásmica de la proteína. 
Se han identificado 2 isoformas de la proteína receptora monomérica: 
• Tipo I (7 formas). 
• Tipo II (5 formas). 
1. En estado basal, las proteínas mencionadas existen en la forma de monómero. 
2. Una vez que las proteinas se unen a un ligando agonista se dimerizan. 
3. La dimerización casiona la fosforilación del dominio de cinasa del monómero de tipo I, lo que activa al receptor. 
4. El receptor activado fosforila una proteína reguladora de gen denominada Smad. 
5. Una vez fosforilada por el receptor activado en un residuo de serina, Smad sedisocia del receptor, migra al 
núcleo, se asocia con factores de transcripción y regula genes que inducen la morfogénesis y la transformación. 
*Existen los Smad inhibidores (Smad6 y Smad7), que compiten con los Smad fosforilados para terminar la emisión de 
señales. 
RECEPTORES DE TIPO TOLL. 
• Envío de señales vinculado con el sistema de inmunidad innata. 
• Es una familia de >10 receptores únicos transmembranales. 
• Están expresados muy abundantemente en células hematopoyéticas. 
• Los ligandos de TLR están presentes en innumerables patógenos: Lípidos, peptidoglucanos, lipopéptidos y virus. 
• La activación de receptores ocasiona una respuesta inflamatoria a microorganismos patógenos. 
 
Activación de TLR por parte de los ligandos: 
1. Dimerización, lo que permite que las proteínas señalizadoras se unan al receptor para formar un complejo 
señalizador. 
2. La dimerización inducida por ligando recluta proteínas adaptadoras que incluyen Ma1 y la MyD88 al dominio 
intracelular TIR, que a su vez recluta a las cinasas vinculadas con interleucinas denominadas IRAK. 
3. Las cinasas se autofosforilan en el complejo y forman otro complejo más estable con MyD88. 
4. Esa fosforilación también recluta TARF6 al complejo, facilitando la interacción con una ubiquitina-ligasa que une 
una molécula de poliubiquitina a TRAF6. 
5. Este complejo puede interactuar con la proteína-cinasa TAK1 y con el adaptador TAB1. 
6. TAK1 es miembro de la familia de la MAP cinasa que activa las cinasas NF-κB. 
7. La fosforilación de los factores de transcripción de NF-κB causa su translocación al núcleo y la activación de la 
transcripción de diversos genes de inflamación. 
RECEPTORES TNF-α. 
El receptor de TNF-α es otro receptor único transmembrana con un dominio extracelular de unión al ligando, otro 
dominio transmembranal y un dominio citoplásmico denominado dominio de la muerte. 
Mecanismo de acción del envío de señales del TNF-α a los factores de transcripción NF-κB es: 
1. TNF-α se une a un complejo compuesto de receptores 1 y 2 de TNF. 
2. Con la trimerización, los dominios de la muerte se unen a la proteína adaptadora TRADD, y reclutan a la proteína 
1 que interactúa con el receptor (RIP1) para formar un complejo receptor-adaptador a nivel de la membrana. 
3. RIP1 es poliubiquinado, lo cual origina el reclutamiento de la cinasa TAK1 y del complejo de la cinasa IκB (IKK) a 
las moléculas ubiquinadas. 
4. El bucle de activación de IKK es fosforilado en el complejo y al final origina que el IκBα sea liberado del complejo 
y permita al heterodímero p50/p65 del complejo translocarse al núcleo y activar la transcripción de genes de 
inflamación. 
 
RECEPTORES QUE ESTIMULAN LA SÍNTESIS DE GMP CÍCLICO 
GENERALIDADES: 
Vías señalizadoras que regulan la síntesis de GMP cíclico en las células comprenden: 
• Regulación hormonal y las guanilil ciclasas transmembrana, 
• Receptor del péptido natriurético auricular (ANP). 
• Activación de las formas solubles de la guanilil ciclasa por parte del NO. 
Los efectos anterógrados del GMP cíclico son llevados a cabo por: 
- Múltiples isoformas de PKG. 
- Conductos iónicos activados por GMP cíclico. 
- Las PDE moduladas por GMP que degradan al AMP cíclico. 
RECEPTORES DE PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS: GUANILIL CICLASAS ACTIVADAS POR LIGANDO. 
Son receptores membranales con actividad enzimática intrínseca. 
Comprende 3 ligandos de péptidos pequeños liberados de células en tejidos cardiacos y el sistema vascular, que son 
los péptidos natriuréticos: 
▪ Péptido natriurético auricular (ANP) liberado de gránulos de almacenamiento auriculares, después de la 
expansión del volumen intravascular o la estimulación por parte de hormonas hiperpresoras. 
▪ Péptido natriurético cerebral (BNP), sintetizado y liberado desde el tejido ventricular en respuesta a la 
sobrecarga volumétrica. 
▪ Péptido natriurético de tipo C (CNP) sintetizado en el encéfalo y las células endoteliales 
 
CNP no se almacena en gránulos, su síntesis y liberación son intensificados por factores de crecimiento y por fuerte 
tensión en células del endotelio vascular. 
Los receptores transmembrana de ANP, BNP y CNP son guanilato ciclasas activadas por ligandos. 
El receptor de ANP (NPR-A) es la molécula que responde a ANP y BNP. 
El receptor de NPR-B responde a CNP. 
El receptor del péptido C natriurético (NPR-C) posee 1 dominio extracelular similar a los de NPR-A y NPR-B, pero no 
contiene los dominios de la cinasa o del guanilato ciclasa intracelulares. No posee actividad enzimática y se piensa 
que actúa como un receptor “de eliminación” que expulsa de la circulación al exceso del péptido natriurético. 
 
RECEPTORES DE HORMONAS EN EL NÚCLEO Y FACTORES DE 
TRANSCRIPCIÓN 
-Abarcan una superfamilia de 48 receptores que reaccionan a 1 grupo heterogéneo de ligandos. 
-Las proteínas receptoras son factores de transcripción capaces de regular la expresión de genes que controlan 
innumerables procesos fisiológicos. 
Los miembros de la familia comprenden: 
▪ Receptores de hormonas esteroides circulantes = Andrógenos, estrógenos, glucocorticoide, H. tiroidea y 
vitamina D. 
▪ Receptores para un grupo diverso de = ácidos grasos y biliares, de lípidos y de metabolitos de lípidos. 
 
-Ejemplos de los receptores de ácido retinoico (RXR). El receptor X de hígado (LXR). El receptor X farnesoide (FXR) y 
los Receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR α, β y γ). 
 
-En estado inactivo, los receptores de esteroides como los glucocorticoides residen en elcitoplasma y al unirse con el 
ligando se translocan al núcleo. 
-Otros como los receptores LXR y FXR residen en el núcleo y son activados por cambios en la concentración de 
moléculas lipídicas hidrófobas. 
 
Los receptores hormonales del núcleo contienen 4 dominios principales en 1 sola cadena polipeptídica. 
▪ El dominio N-terminal contiene una región de activación (AF-1), esencial para la regulación de la transcripción, 
seguida de una región muy conservada que se unen al DNA. 
▪ La región de activación del N-terminal (AF-1) está sometida a regulación por fosforilación y otros mecanismos 
que estimulan o inhiben la transcripción. 
▪ La mitad C-terminal de la molécula contiene una región bisagra (unión con DNA), el dominio encargado de unir 
la hormona o el ligando (dominio de unión con ligando o LBD;) y un conjunto específico de residuos de a.a para 
unir coactivadores y correpresores en una segunda región de activación (AF-2). 
▪ El LBD está formado por un haz de 12 hélices; la unión con el ligando induce un gran cambio conformacional en 
la hélice 12 que altera la unión de las proteínas correguladoras, esencial para la activación del complejo de 
receptor/DNA. 
▪ Una vez unidos al DNA, gran parte de los receptores hormonales del núcleo actúan como dímeros —algunos 
como homodímeros y otros como heterodímeros—. 
▪ Los receptores de hormonas esteroides como el receptor de glucocorticoides muy a menudo son homodímeros, 
mientras que aquellos para lípidos son heterodímeros con el receptor RXR. 
▪ El dímero receptor se une a secuencias repetitivas de DNA, ya sea a secuencias de repetición directa o de 
repetición invertida, denominadas elementos de respuesta a hormonas (HRE;) que son específicas para cada 
tipo de receptor. Los elementos de respuesta a hormonas en el DNA aparecen en un punto anterior a los genes 
regulados, o en 
▪ algunos casos dentro de dichos genes. 
▪ Un receptor nuclear de hormona ligado al agonista a menudo activa un gran número de genes para desarrollar 
un programa de diferenciación celular o de regulación metabólica. 
▪ Una propiedad importante de dichos receptores es que deben unirse a su ligando, que es el HRE apropiado, y a 
un corregulador para regular los genes a los que se dirige su acción. 
▪ La actividad de los receptores de hormonas en núcleo en una célula particular, dependen no sólo del ligando 
sino de la proporción de coactivadores y correpresores reclutados en el complejo. 
▪ Los coactivadores reclutan enzimas al complejo de transcripción que modifican la cromatina, como sería la 
histona acetilasa que actúa para desenrollar el DNA para la transcripción. 
▪ Los correpresores reclutan proteínas como la histona desacetilasa que conservan el DNA íntimamente 
empacado y que inhiben la transcripción.