Trabajo 55

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Carrera: Medicina 
Área: Trabajo y tiempo libre.
Unidad: 7. Materia: Química
Bases bioquímicas de la endocrinología
El sistema endocrino esta constituido por una gran diversidad de células, agrupadas en glándulas discretas o dispersas en distintos tejidos, que elaboran y secretan productos activos denominados hormonas, las cuales en muchos casos se vierten en la circulación. Vehiculizadas por la sangre, las hormonas alcanzan los tejidos blanco en los cuales provocan un efecto determinado. Tambien se secretan sustancias que no llegan a la sangre sino que actúan sobre la misma celula de origen (autocrino) o sobre células contiguas (paracrino).
Naturaleza química de las hormonas
-Esteroides: químicamente relacionados con el ciclopentanoperhidrofenantreno; derivan del colesterol. Estas hormonas atraviesan con facilidad las membranas celulares.
-Derivados de aminoácidos: son solubles en medios acuosos y no penetran en las células blanco.
-Derivados de acidos grasos: el acido araquidónico es el precursor mas importantes, siendo principalmente de accion autocrina y paracrina.
-Peptidos: cadenas de aminoácidos solubles en agua que no atraviesan las membranas celulares.
-Proteinas: al igual que las anteriores son sintetizadas en ribosomas asociados al RER y solubles en medios acuosos.
Receptores
La especificidad de las hormonas y su capacidad para identificar el blanco son posibles gracias a la presencia de receptores en las células efectoras. Estos receptores son macromoléculas a las cuales la hormona se fija selectivamente, formando un complejo.
Los receptores pueden estar ubicados en el interior de la celula o en la membrana externa. Hormonas de carácter poco polar atraviesan con facilidad las membranas y se
unen a receptores intracelulares, mientras que las polares se fijan a receptores en la superficie de la celula.
Receptores intracelulares
Algunos receptores se localizan en el citoplasma y otros están confinados en el nucleo. Ambos tienen una estructura semejante y, cuando son estimulados, ejercen accion directa sobre el ADN nuclear regulando la actividad de transcripción. Los receptores intracelulares pueden ser agrupados en dos familias:
-Receptores de esteroides: en general se encuentran en el citoplasma y al llegar la hormona, ingresan en el nucleo y se fijan a sitios definidos del ADN, interaccionando con factores de transcripción.
-Receptores tiroideos: se localizan en el nucleo, donde, al estado inactivo están unidos a elementos de respuesta en el ADN. Al formarse el complejo hormona-receptor adquiere capacidad para influir sobre la transcripción.
Receptores de membrana plasmática
Los receptores de superficie son transmisores de señales al interior de la celula.
La llegada de una molecula de hormona, considerada el primer mensajero produce cambios conformacionales en su receptor, los cuales son transmitidos a proteínas efectoras. Como resultado de la activación, en algunos casos se producen moléculas de pequeño tamaño (segundos mensajeros) que hacen mas efectiva la propagación de la señal.
Receptores acoplados a proteínas G
Pertenecen a una numerosa familia de receptores que presentan siete hélices α transmembrana. La hormona se une a un nicho formado por los extremos externos de varias de las hélices, mientras que el asa entre las hélices 5 y 6 se encuentran en el lado citosolico e interaccionan, cuando el receptor es activado, con proteínas G ubicadas en la faz interna de la membrana plasmática.
Las proteínas G, asi llamadas por su propiedad de unirse a nucleótidos de guanina, juegan un papel esencial en el sistema de transmisión de señales. Las proteínas G son heterotrimericas, constituidas por una subunidad α, una subunidad β y una subunidad γ. La subunidad α pose el sitio que fija nucleótidos de guanina. Mientras que esta unida a GDP se mantiene unida al conjunto βγ. La llegada de la hormona al receptor produce la liberación de GDP y el ingreso de GTP a la subunidad α, la cual se disocia del dimero βγ y adquiere actividad moduladora sobre la proteína efectora que le sigue. La subunidad α hidroliza el GTP en GDP y Pi libre, volviendo a fijarse al dimero βγ.
Las proteínas G se diferencias de acuerdo a su subunidad α. Las proteínas Gs expresan su accion por la activación de adenilato ciclasa. El grupo Gi tiene efecto inhibitorio sobre la adenilato ciclasa y regula el funcionamiento de canales de iones. Las
proteínas Gq ponen en accion a la fosfolipasa C y con ella al sistema fosfatidilinositolbifosfato.
Receptores proteína-tirosina quinasa
Normalmente están constituidos por una cadena polipeptidica cuyo extremo N- terminal, extracelular, posee el sitio de unión del ligando. Sigue una hélice α transmembrana y la porción citosolica donde se encuentra el sitio activo de la tisorina quinasa. La fijación del ligando al dominio extracelular produce un cambio conformacional que induce dimerización y activación de la tirosina quinasa. Se produce la fosforilacion cruzada de una cadena a otra en varios restos tirosina del dominio citosolico. Los restos fosfotirosina promueven la fijación a la porción citosolica del receptor de proteínas que contienen dominios SH2, las cuales son fosforiladas en restos tirosinas y promueven la asociación de mas proteínas.
Receptores ligados a otras actividades enzimáticas
Algunas hormonas se unen a receptores de membrana, cuyo dominio citosolico tiene actividad guanilato cicclasa, formando GMP cíclico, el cual actua como segundo mensajero.
Sistemas de transmisión de señales
Sistema del AMP-ciclico
El AMP cíclico recibe este nombre porque el fosfato forma un ciclo entre los hidroxilos de los carbonos 3’ y 5’ de la ribosa. Este compuesto se genera a partir del ATP en reacción catalizada por la adenilato-ciclasa, que requiere Mg2+ y se localiza en la membrana plasmática.
El sistema funciona del modo siguiente:
1. El cambio conformacional producido en el receptor se transmite a moléculas de proteínas G, existiendo estimuladoras (Gs) e inhibidoras (Gi).
2. La proteína G sufre modificaciones uniéndose GTP y activando la adenilato ciclasa.
3. La adenilato ciclasa cataliza la formación de AMPc a partir de ATP y eleva la concentración en la celula.
4. La proteína G hidroliza el GTP quedando inactiva.
El AMPc estimula la proteína quinasa A. La proteína quinasa a se encuentra inactiva formando un tetrámero constituido por dos subunidades llamadas catalíticas (C) y dos monómeros reguladores (R). Cuando aumenta el AMPc, este se fija a las subunidades reguladoras, produciendo un cambio conformacional que las hace desprenderse de las catalíticas. Las subunidades C libres tienen actividad enzimática,
transfiriendo fosfato de ATP a restos serina y treonina de proteínas, que adquieren nuevas propiedades. La fosforilacion de enzimas produce estimulación o inhibición.
En la mayoría de los tejidos un importante factor de control es la fosfodiesterasa que cataliza la hidrolisis de la unión del fosfato al carbono 3’ en el AMPc y lo convierte en adenosina-5’-monofosfato. Las fosforilaciones promovidas por proteína quinasa normalmente son revertidas por proteína fosfatasa.
Sistema del fosfatidilinositolbifosfato
El fosfatidilinositol es un componente de las membranas celulares. Este compuesto es fosforilado en los carbonos 4 y 5 del inositol por transferencia de fosfatos desde ATP, para formar fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2).
La unión del ligando con el recetor produce un cambio conformacional que lo capacita para interactuar con una proteína Gq, la cual estimula la fosfolipasa C, encargada de catalizar la hidrolisis de fosfatidilinositolbifosfato en diacilglicerol e inositol-1,4,5- trisfosfato. Este compuesto se fija a receptores en la membrana del retículo endoplasmico, produciendo apertura de canales y liberación de Ca2+. El IP3 es rápidamente desfosforilado. El diacilglicerol funciona también como segundo mensajero, activando la proteína quinasa C, la cual fosforila proteínas vinculadas a procesos de multiplicación celular y factores de transcripción.
GMP-ciclicoEl GMPc es generado por accion de la guanilato ciclasa, participando en diversos procesos, como la activación de proteína quinasas relacionadas con la modulación del crecimiento y proliferación celular.
Alan Altamirano
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