C 1 Teoría autoinmunidad

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ENFERMEDADES AUTOINMUNES
La respuesta inmune puede ser protectora, como en las enfermedades infecciosas, ineficaz, como en las inmunodeficiencias, o dañina, como en las enfermedades por autoinmunidad y por hipersensibilidad.
Las enfermedades autoinmunes son la consecuencia de una respuesta inmune contra componentes del propio huésped. Esta definición requiere que, además de la verificación de un fenómeno autoinmune, se le pueda atribuir al mismo un rol patogénico primario en la lesión de los órganos afectados y que se pueda descartar cualquier otra causa para la lesión. Esto significa que el fenómeno autoinmune sea la causa y no la consecuencia de la lesión tisular.
Las enfermedades autoinmunes pueden clasificarse en órgano-específicas u órgano-inespecíficas. En las primeras la inmunidad humoral o la mediada por células está dirigida contra autoantígenos localizados en un solo órgano (u órganos muy relacionados), lo que determina que las lesiones se localicen en dicho órgano. Por ejemplo tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Addison, diabetes mellitus insulinodependiente, etc. En las enfermedades autoinmunes órgano-inespecíficas, también llamadas sistémicas o del tejido conectivo, hay respuesta inmune contra antígenos presentes en todo el organismo. Se caracterizan por presentar una variedad de autoanticuerpos específicos para moléculas nucleares o citoplasmáticas implicadas en la replicación del ADN, la transcripción del ADN y la traducción del ARNm. Se producen cambios inmunopatológicos en varios órganos. Las manifestaciones clínicas y biológicas de la enfermedad autoinmune sistémica pueden deberse a efectos directos de los autoanticuerpos o a depósito de complejos Ag-Ac. Por ejemplo LES, artritis reumatoide, esclerodermia, dermatomiositis, etc.
Factores que influyen en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes:
	Susceptibilidad genética
	Factores ambientales
	Algunas están asociadas a mutaciones de un solo gen.
La mayoría de las enfermedades autoinmunes son multigénicas.
Algunas enfermedades autoinmunes son más comunes dentro de algunos grupos raciales.
La incidencia de autoanticuerpos en familiares de primer grado de algunos pacientes con enfermedades autoimunes es mayor que en la población general.
Los estudios de gemelos muestran diferencias de concordancia para padecer enfermedades autoinmunes.
La susceptibilidad de un órgano en particular también está genéticamente determinada.
	No están bien identificados.
Los agentes ambientales mejores candidatos son los microorganismos.
	
	
TOLERANCIA INMUNOLÓGICA
Proceso mediante el cual se eliminan o neutralizan las células B o T cuyos receptores, BCR o TCR respectivamente, reconocen Ag propios.
La tolerancia central es debida a la muerte de linfocitos en desarrollo, que se encuentran con sus autoantígenos en los órganos linfoides primarios (OLP) y es importante para la tolerancia a autoantígenos que se encuentran en altas concentraciones en MO y timo.
La tolerancia periférica es mantenida por mecanismos que actúan sobre linfocitos maduros que encuentran su autoantígeno en los órganos linfáticos secundarios (OLS) o en el resto de los tejidos periféricos.
Tolerancia de LT
La tolerancia central de LT se desarrolla dentro del timo. El mecanismo clave es la eliminación de los LT autorreactivos. Los LT inmaduros que migran desde la MO se encuentran en el timo con péptidos derivados de proteínas endógenas unidos a moléculas del MHC. De la interacción puede resultar:
1) Que los receptores tengan baja afinidad por el complejo Ag-MHC y no recibe señales que prevengan la apoptosis, por lo que muere en el timo.
2) Que los receptores tengan muy alta afinidad por los complejos y mueran por apoptosis en un proceso llamado selección negativa.
3) Que los receptores posean una afinidad intermedia para los complejos, maduren y migren a la periferia en un proceso denominado selección positiva.
Si bien dentro del timo se encuentra expresada una proteína denominada AIRE, que funciona como un factor de transcripción, que codifica proteínas que normalmente se expresan en tejidos periféricos, no todos los autoantígenos están en el timo. Por esta razón existen mecanismos de tolerancia periférica.
Dentro de la tolerancia periférica de células T, que de lleva a cabo en OLS, podemos encontrar varios mecanismos:
· Ignorancia: También conocido como “mecanismo de lo propio oculto”, se refiere a que barreras mecánicas impiden que algunos Ag contacten con sus LT autorreactivos específicos. Por ejemplo, están anatómicamente ocultos, en condiciones fisiológicas, los espermatozoides o la retina. También puede suceder que el Ag se encuentre en muy bajas concentraciones o que haya falta de señales coestimuladoras.
· Deleción: La ausencia de señales coestimulantes o factores de crecimiento, no solamente impide la capacitación de los LT sino que también produce deleción de ese clon. La muerte celular se produce por la vía FAS-FASL que induce la apoptosis de la célula.
· Regulación o anergia: Los LT que no producen IL-2 durante la interacción con el Ag y por lo tanto no son completamente activados, se convierten en anérgicos. Estas células producen IL-10 que suprime la activación de otros LT (reguladores).
· Inhibición: CTLA-4 (proteína 4 asociada a linfocito T citotóxico) se une al CD86 en los LB con mayor afinidad que al receptor coestimulador CD28. De esta manera CTLA-4 inhibe la activación de los LT.
Tolerancia de LB
Existen varios procesos para producir tolerancia de células B, como deleción clonal de los LB inmaduros en MO, deleción de los LB autorreactivos en la zona T-dependiente de ganglios linfáticos y bazo, inactivación funcional (anergia) y edición del receptor, mecanismo que cambia la afinidad del BCR cuando se enfrenta a un autoantígeno. De todas las formas se acepta que el mecanismo predominante es la falta de cooperación de LT.
Rotura de la tolerancia
Existen varias explicaciones:
· Unas se refieren a niveles intratímicos altos de autoantígenos, que normalmente no accede al órgano o lo hace en muy baja cantidad. Esto podría ser una explicación en el caso de la diabetes tipo I donde los genes que confieren susceptibilidad a la misma generarían una concentración anormal de insulina en el timo, produciendo una selección positiva de los clones autorreactivos para la molécula.
· Las infecciones también juegan un papel importante. Durante la lesión tisular se pueden exponer Ag normalmente ocultos, los microorganismos pueden comportarse como superantígenos y activar una amplia población de LT o inducir citocinas inflamatorias y moléculas coestimuladoras de LT anérgicos.
· Semejanza estructural entre moléculas de un microorganismo y de los autoantígenos (mimetismo molecular) activa LT específicos para un epitope similar compartido y produce una reacción cruzada. Por ejemplo en fiebre reumática, la proteína M de Streptococcus pyogenes induce la producción de Ac que reaccionan con proteínas del tejido miocárdico.
· Por modificación de la molécula, por ejemplo formación de complejos con fármacos para formar autoantígenos (anemia hemolítica autoinmune por α-metildopa). También formación de complejos con microorganismos.
· Aparición de Ag secuestrados, como en el caso de un traumatismo, donde Ag de los espermatozoides o del cristalino ocular, son expuestos a las células del sistema inmune.
	Enfermedad autoinmune
	Ag microbiano
	Ag humano o semejante
	Fiebre reumática
	Proteína M (Streptococcus grupo A)
	Miosina cardíaca
	Síndrome de Guillain-Barré
	LPS de Campylobacter jejuni
	Gangliósidos
	Diabetes tipo I
	Proteína P2-C de virus Coxakie
	Decarboxilasa del ácido glutámico
	Esclerosis múltiple
	EBV, influenzavirus tipo A y HPV
	Proteína básica de mielina
	
	
	
AUTOANTICUERPOS
En varias enfermedades autoinmunes sistémicas (EAS) la presencia de ciertos autoanticuerpos séricos es uno de los criterios diagnósticos usados para su clasificación. Los anticuerpos antinucleares (ANA) están incluidos entre los criterios de clasificación tanto para LES como para síndrome de Sjogren(SS). En las enfermedades autoinmunes órgano específicas, la detección de autoanticuerpos es un dato fundamental para diagnosticar las mismas como enfermedades autoinmunes. En el caso de algunos autoanticuerpos, aparte de su utilidad para el diagnóstico, son también importantes para establecer pronóstico, actuando entonces como marcadores de la enfermedad. Los mismos pueden encontrarse en individuos normales en ausencia de una enfermedad definida y con prevalencia en aumento en población añosa.
Tipos de autoanticuerpos
Se pueden clasificar en función del Ag que reconocen:
· Contra Ag localizados en el núcleo celular.
· Contra Ag localizados en el citoplasma.
· Contra proteínas circulantes.
· Ag localizados en la superficie celular.
· Ag localizados en mitocondrias y otros orgánulos subcelulares.
Anticuerpos anti-ADN
Pueden ser de clase IgM o IgG, además son capaces de reconocer cadenas simples de ADN (anti-ADNsc) o dobles cadenas (anti-ADNdc).
ANA
Las EAS constituyen un grupo de desórdenes autoinmunes caracterizados por la presencia ANA en la sangre de los pacientes. Los ANA tienen la capacidad de unirse y destruir ciertas estructuras nucleocitoplasmáticas celulares. Por tales razones, su detección es de suma importancia.
Varios métodos de detección están en uso y continuamente se investigan nuevas técnicas para facilitar el diagnóstico y monitoreo terapéutico en pacientes con EAS.
Los ANA están categorizados en dos grupos principales:
· Autoanticuerpos para ADN e histonas: Incluye Ac para ADNsc y ADNdc. Niveles significativos de Ac anti-ADNdc son considerados confirmatorios en el diagnóstico de LES.
· Autoanticuerpos para Ag nucleares extraíbles (ENA): Se trata de Ag nucleocitoplasmáticos extraíbles. El autoanticuerpo para Ag Smith (Sm), que es considerado específico para LES, fue el primer ENA detectado. De ahí en más, otros subtipos de ENA fueron identificados, como ribonucleoproteínas (RNP), SSA/Ro, SSB/La, Scl-70, Jo-1 y PM1.
Aunque hay una batería de tests de laboratorio aplicables a la detección de ANA, la inmunoflorescencia indirecta (IFI) y el inmunoanálisis enzimático (EIA)/ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA) son los más usados en la práctica diaria.
Conceptos a tener en cuenta:
· ANA no es útil para confirmar diagnóstico de artritis reumatoide u osteartritis, por lo que no debe ser usado en tales situaciones.
· ANA no se recomienda para evaluar fatiga, dolor de espalda u otro dolor musculoesquelético si no va acompañado de una o más características clínicas de EAS.
· Tests ANA positivos no requieren ser repetidos.
· Tests ANA negativos requieren repetición sólo si hay una fuerte sospecha de EAS o un cambio en la patología del paciente que sugiera revisar diagnóstico.
· Un test ANA positivo sólo es importante en conjunción con la evaluación clínica y en ausencia de signos y síntomas de EAS. Un test ANA positivo aislado puede confundir el diagnóstico. Un test ANA positivo puede también verse en individuos sanos, particularmente en la vejez o en un amplio rango de otras enfermedades distintas a EAS, donde no tiene valor diagnóstico ni pronóstico.
Ac anti-ADNdc o anti-ADN nativo
Hay una gran variedad de técnicas que utilizan ADN nativo de distintos orígenes como material antigénico. La técnica de inmunofluorescencia indirecta utilizando como sustrato Crithidia luciliae es una de ellas. Este protozoo hemoflagelado presenta un cinetoplasto con alta concentración de ADN nativo, que es un ADNdc sin ningún corte u otro tipo de degradación. 
Los Ac contra el ADNdc son específicos para LES, si están presentes a elevadas concentraciones. A bajas concentraciones se puede encontrar en otras enfermedades del colágeno. Prestar suma atención en pacientes chagásicos.
Ac contra el citoplasma de neutrófilos (ANCA)
Son Ac muy heterogéneos que reaccionan con varias proteínas de los gránulos citoplasmáticos de los monocitos y neutrófilos, como la elastasa, catepsina G, lactoferrina, proteína catiónica 57, hidrolasas ácidas, pero principalmente frente a la proteinasa 3 (PR3) y la mieloperoxidasa (MPO). Los ANCA se detectan habitualmente por IFI, utilizando como sustrato neutrófilos humanos fijados en etanol (improntas comerciales).
La ANCA positividad se refleja en un patrón de fluorescencia característico, tipo citoplasmático (c-ANCA), tipo perinuclear, con fluorescencia más intensa en la zona perinuclear de los lóbulos nucleares del PMN (p-ANCA) y patrón atípico (a-ANCA), que es cuando presenta fluorescencia perinuclear en PMN fijados en etanol y no presenta fluorescencia en PMN fijados en formol. Si bien los Ag responsables de los patrones c-ANCA y p-ANCA son citoplasmáticos, en etanol el Ag específico del c-ANCA se solubiliza, migra y se une a la membrana nuclear. Por esto, la reacción de p-ANCA se hace indistinguible del patrón que caracteriza a los ANA. Pueden diferenciarse utilizando sustrato de células HEP-2, donde un p-ANCA verdadero resultará negativo. Pero como pueden presentarse los dos simultáneamente, se debe utilizar neutrófilos fijados en formol, donde p-ANCA cambia su tinción haciéndose granular y ANA se hace negativo o bien perinuclear. 
Ac anti-mitocondriales (AMA)
Los Ac anti-citoplasmáticos observados en improntas de cortes de tejidos incluyen los AMA y contra la fracción microsomal del citoplasma. Los Ac del citoplasma de las células parietales gástricas se observan en el 90% de los pacientes con anemia perniciosa y en el 50% de las gastritis atróficas con aclorhidria. Si se encuentran Ac contra células parietales gástricas observar siempre si hay positividad en túbulos renales, asociación que se observa en la cirrosis biliar primaria (CBP). El uso de estómago de rata permite observar simultáneamente la presencia de Ac anti-núcleo o anti-músculo liso. La positividad aumenta con la edad luego de los 60 años. 
Los ANA reaccionan contra la membrana interna de las mitocondrias y se han encontrado en más del 90% de la CBP y en un 20-30% de otras hepatopatías como hepatitis crónica activa y cirrosis criptogenética. Constituye una de las mejores pruebas para el diagnóstico diferencial entre cirrosis biliar de tratamiento médico y la cirrosis biliar secundaria de tratamiento quirúrgico. Con la técnica AMA el diagnóstico de CBP suele ser más precoz cuando todavía la insuficiencia hepática no se manifiesta. La patente característica incluye fluorescencia positiva en citoplasma de células parietales gástricas y túbulos renales. No se debe confundir con la fluorescencia que se observa en ciertos pacientes producida por Ac heterófilos que reaccionan con el ribete en cepillo en las células de los túbulos renales.
Ac anti-músculo liso (ASMA)
Los Ac séricos dirigidos contra el músculo liso reaccionan con distintos Ag tales como la actomiosina, miosina, meromiosina, troponina y tropomiosina presentes no solamente en el músculo liso sino en sus otros tejidos, lo que explica la fluorescencia observable en el tejido muscular liso, vasos, glomérulo renal y eventualmente canalículos biliares. Tiene importancia en el diagnóstico de una forma especial de hepatitis crónica, tipo autoinmune. Resultados positivos se encuentran también en la CBP (35 a 40%).
Para hepatitis autoinmune (HAI), en pacientes pediátricos puede ser el único marcador positivo y en los niños pequeños con HAI tipo 1 los títulos bajos son significativos (1/40). 
Se investigan por IFI utilizando cortes de estómago de rata. La fluorescencia específica se observa en la muscular de la mucosa, en la muscular y en la submucosa gástrica y en la pared de los vasos sanguíneos renales.
Ac anti-microsomas de hígado y riñón (Ac anti-LKM)
Se investigan por IFI en improntas de rata y la subclasificacion se realiza por ELISA o Westernblot empleando Ag recombinantes. Existen diferentes tipos:
· Anti-LKM 1: Dirigidos contra epitopes de la citocromo p450 monooxigenasa 2D6 (CYP 2D6), tambien positivos en infecciones por virus de la hepatitis C (HCV).
· Anti-LKM 2: Se dirigen contra el CYP 2C9 y son positivos en hepatitis asociadas a ticrinfeno.
·Anti-LKM 3: Se dirigen contra epitopes de la familia 1UDP-glucuroniltranferasas y se identifican en pacientes con HAI tipo 3 y con infección por HDV.
La fluorescencia se observa en el citoplasma de los túbulos renales. Tener en cuenta que AMA puede marcar fuertemente el citoplasma de los túbulos renales ditales.
Ac anti-fosfolípidos
Son un grupo heterogéneo de autoanticuerpos de tipo IgG, IgM e IgA dirigidos contra diferentes tipos de fosfolípidos y proteínas de unión a fosfolípidos. Estos Ac suelen dividirse para su estudio en Ac anticardiolipinas y anticoagulante lúpico. Suelen aparecer en varias patologías autoinmunes tales como LES, enfermedad mixta del tejido conectivo, vasculitis sistémica, lupus discoide, etc. La detección de anticoagulante lúpico es más específica para el diagnóstico, en cambio la de anticardiolipinas es más sensible.
· Ac anticardiolipinas: Este tipo de Ac reconocen y atacan la cardiolipina, un tipo de fosfolípido cargado negativamente que se encuentra en la membrana interna de las mitocondrias, bajo esta apreciación podrían ser considerados también como un tipo de AMA. La anticardiolipina es una Ig adquirida asociada a la formación de coágulos en el interior de los vasos sanguíneos (trombosis) dentro de condiciones autoinmunes y en diferentes enfermedades.
· Ac anticoagulante lúpico: Se une a los fosfolípidos y proteínas asociadas a la membrana celular. A pesar de su nombre, es un agente protrombótico, debido a que la presencia de este Ac produce la precipitación y formación de trombos in vivo, por ello las personas con estos Ac pueden tener un riesgo anormalmente alto de coagulación sanguínea.
Otros autoanticuerpos
Pruebas de laboratorio
	Prueba
	Ag
	Características
	Farr
	ADNdc, marcado radiactivamente
	No discrimina entre anti-ADN de tipo IgG e IgM.
Altos títulos son diagnósticos de LES si están presentes también otros rasgos de la enfermedad.
Cambios de título en pacientes con LES pueden relacionarse a exacerbación de la enfermedad, especialmente glomerulonefritis y vasculitis.
	Crithidia
	ADNdc del cuerpo polar de Crithidia luciliae
	Ventaja: No detecta anti-ADNsc.
Altos títulos son diagnósticos de LES si están presentes también otros rasgos de la enfermedad.
En algunos pacientes, el aumento de los títulos se correlaciona con la actividad de la enfermedad.
	ELISA
	ADNdc
	Se produce una cierta desnaturalización del ADN durante la incubación. La presencia de anti-ADNsc puede conducir a resultados débilmente positivos.
Los valores muy altos se correlacionan con actividad de la enfermedad en el LES.
	
	
	
FENÓMENO DE RAYNAUD
Los dedos se vuelven blancos debido a la falta de flujo sanguíneo, luego se vuelven azules a medida que los vasos se dilatan para mantener la sangre en los tejidos, y finalmente se vuelven rojos cuando el flujo sanguíneo regresa. Puede ser de causa primaria (agravamiento de la acción normal que tienen los capilares de contraerse con el frío) o secundaria a alguna otra patología como LES, artritis reumatoide, SS, enfermedad mixta del tejido conectivo, polimiositis, etc.
LES
Enfermedad multisistémica de origen autoinmunitario que se caracteriza por una gran variedad de Ac, particularmente ANA. Es una enfermedad de inicio agudo, de evolución crónica, con remisiones y recaídas, con frecuencia febril, que se caracteriza principalmente por lesión de la piel, las articulaciones, el riñón y las membranas serosas y puede afectar prácticamente todos los demás órganos del cuerpo. Afecta predominantemente a mujeres.
Criterios para el diagnóstico
· Eritema facial: Eritema fijo, plano o elevado sobre eminencias malares (típica forma de alas de mariposa).
· Lupus discoide: Lesiones cutáneas eritematosas, con cambios en la pigmentación.
· Fotosensibilidad: Exantemas causados por exposición a luz UV.
· Úlceras orales: En cavidad oral o nasofaríngea.
· Artritis: No erosiva, que afecte a dos o más articulaciones con dolor, inflamación o derrame articular.
· Serositis: Pleuritis o pericarditis, o roce o evidencia de derrame pericárdico.
· Alteración renal: Proteinuria o cilindros celulares o hemáticos.
· Alteración del SNC: Convulsiones o psicosis, sin otra causa neurológica.
· Alteración hematológica: Anemia hemolítica, leucopenia < 4000/mm3 o linfopenia < 1500/mm3, en dos o más ocasiones, o trombocitopenia < 100000/mm3, en ausencia de fármacos que las produzcan.
· Alteración inmunológica: Ac anti-DNAds, anti-Sm y/o Ac antifosfolipídicos.
· ANA: Título elevado por IFI o ensayo equivalente en algún momento de la evolución, en ausencia de fármacos que los induzcan.
Cualquier combinación de 4 o más, de los 11 criterios, bien documentados en cualquier momento durante la historia clínica del paciente, hace probable que el mismo tenga LES (especificidad y sensibilidad del 95% y 75%, respectivamente). Al menos un criterio clínico y uno inmunológico.
ARTRITIS REUMATOIDE
Es un trastorno inflamatorio sistémico crónico que puede afectar a muchos tejidos y órganos (piel, vasos sanguíneos, corazón, pulmones y músculos), y principalmente a las articulaciones con una sinovitis inflamatoria y proliferativa no supurativa que a menudo progresa a destrucción del cartílago articular y anquilosis articular. Es más frecuente en mujeres que en hombres y aparece sobre todo entre los 40 y los 70 años.
Comienza como una artritis aguda, pero el proceso que en última instancia destruye la articulación es una reacción autoinmunitaria continua, con activación de LTh CD4+ y liberación local de mediadores y citocinas inflamatorias.
Alelos HLA-DRB1 específicos están asociados a artritis reumatoide, ya que estos alelos comparten una secuencia de aminoácidos, un epitope compartido que está en la hendidura de unión al Ag de la molécula DR. Esta posición es probablemente la zona de unión específica del artritógeno que inicia la sinovitis inflamatoria. Otro gen asociado a la artritis reumatoide es PTPN22, que codifica una proteína tirosin fosfatasa participante en la activación y control de células inflamatorias.
Artritógeno ambiental: Se ha implicado en la patogenia de la artritis reumatoide a las proteínas citrulinadas (proteínas modificadas por la conversión enzimática de arginina en citrulina, muchas de ellas fibrinas) formadas en el cuerpo, sobre todo en el pulmón del fumador.
Diagnóstico
Los nuevos criterios sólo se aplicarán a una determinada población diana que debe tener las siguientes características:
· Presentar al menos una articulación con sinovitis clínica (articulación inflamada) y que dicha sinovitis no pueda explicarse por el padecimiento de otra enfermedad.
· Tener una puntuación ≥ 6 en el sistema de puntuación que considera la distribución de la afectación articular, serología del factor reumatoide (FR) y/o Ac anti-proteínas citrulinadas (ACPA), aumento de los reactantes de fase aguda y la duración ≥ a 6 semanas.
Estos criterios también permiten hacer el diagnóstico en aquellos pacientes que presenten una artritis reumatoide evolucionada siempre que:
· Tengan erosiones típicas de artritis reumatoide.
· Presenten una enfermedad de larga evolución (activa o inactiva) cuyos datos retrospectivos permitan la clasificación con los criterios mencionados.
· En escenarios de artritis de muy reciente comienzo, en individuos que no cumplan en un momento dado los criterios pero que los cumplan con la evolución del tiempo.
SS
Enfermedad crónica que se caracteriza por sequedad ocular (queratoconjuntivitis seca) y de boca (xerostomía) debidas a una destrucción, de mecanismo inmunitario, de las glándulas lagrimales y salivales. De los trastornos asociados, la artritis reumatoide es la más frecuente, aunque algunos pacientes tienen LES, polimiositis, esclerodermia, vasculitis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo o tiroiditis.
Criterios para el diagnóstico
1. Síntomas oculares: Respuesta positiva a al menos una de las siguientes preguntas.
· ¿Ha tenido sequedad en los ojos a diario, persistente y molesta durante más de 3 meses?
· ¿Tiene una sensación recurrente de arena o grava en los ojos?· ¿Usa gotas de lágrimas artificiales más de 3 veces al día?
2. Síntomas orales: Respuesta positiva a al menos una de las siguientes preguntas.
· ¿Ha tenido una sensación diaria de sequedad en la boca durante más de 3 meses?
· ¿Ha tenido en la adultez glándulas salivales inflamadas de forma recurrente o persistente?
· ¿Bebe líquidos con frecuencia para ayudar a tragar alimentos secos?
3. Signos oculares: Resultado positivo para al menos una de las siguientes pruebas.
· Test de Schirmer: Determina si el ojo produce suficientes lágrimas para mantenerse húmedo. Prueba sin anestesia con resultado ≤ 5 mm/5 min.
· Score de tinte ocular (rosa bengala u otra): ≥ 4 según sistema de puntuación de van Bijsterveld.
4. Histopatología: En las glándulas salivales menores, sialoadenitis linfocítica focal (puntuación de enfoque ≥ 1).
5. Compromiso de las glándulas salivares: Resultado positivo para al menos una de las siguientes pruebas.
· Flujo salival total no estimulado: ≤ 1,5 mL/15 min.
· Sialografía parotídea que muestra la presencia de sialectasias difusas, sin evidencia de obstrucción en los conductos principales.
· Escintigrafía salival.
6. Ac: Presencia en el suero de los siguientes Ac.
· Ac contra los Ag Ro (SSA) o La (SSB) o ambas.
Para SS primaria
En pacientes sin ninguna enfermedad potencialmente asociada, la SS primaria se puede definir como:
· La presencia de 4 de los 6 ítems, siempre que el ítem de histopatología o serología sean positivos.
· La presencia de 3 de los 4 ítems de criterios objetivos (es decir, ítems 3, 4, 5, 6).
Para SS secundaria
En pacientes con una enfermedad potencialmente asociada (por ejemplo, otra enfermedad del tejido conectivo bien definida), la presencia del ítem 1 o 2, más dos criterios de cualquiera de los ítems 3, 4 y 5 puede considerarse como indicativo de SS secundaria.
Criterio de exclusión
· Haber estado sometido a un tratamiento de radiación de cabeza y cuello.
· Infección por HCV.
· Enfermedad de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
· Linfoma preexistente.
· Sarcoidosis
· Enfermedad injerto contra huésped.
· Uso de medicamentos anticolinérgicos (desde un tiempo más corto que 4 veces la vida media de la droga).
ESCLEROSIS SISTÉMICA (ES)
Es una enfermedad crónica rara de causa desconocida caracterizada por fibrosis difusa, cambios degenerativos, y anormalidades vasculares en la piel, articulaciones, y órganos internos (en especial el esófago, tubo digestivo inferior, pulmones, corazón y riñones). Los síntomas más comunes incluyen el fenómeno de Raynaud, poliartralgia, disfagia, pirosis, hinchazón y finalmente engrosamiento de la piel y contracturas de los dedos. Las afecciones pulmonar, cardíaca y renal son responsables de la mayoría de los casos de muerte. El diagnóstico es clínico, pero los estudios de laboratorio pueden ayudar a confirmarlo (ANA, Scl-70 topoisomerasa I y Ac anti-centrómero).
Laboratorio
Poca expresión diagnóstica. Se caracteriza por:
· Hipergammaglobulinemia.
· FR positivo en el 30% de los pacientes.
· ANA positivo en el 40% de los pacientes, con patrón moteado o centromérico.
· La ES difusa se asocia a anti-Scl-70 y la ES limitada a anti-centrómero (títulos > a 1/80).
ES autoanticuerpos
· Anti-centrómero (ACA): Los Ag son proteínas centroméricas. Detección mediante IFI en HEP-2, IB, ELISA. Pacientes con ES limitada.
· Scl-70: Ag topoisomerasa I. Detección medante ID, IB, ELISA. Pacientes con ES difusa, afectación pulmonar.
· Anti-ARNpolimerasa I, II y III: ES difusa con afectación cutánea y renal grave.
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO (EMTC)
Es una conectivopatía caracterizada por la presencia de títulos elevados de anticuerpos anti-RNP (ribonucleoproteína) junto con una mezcla de datos clínicos de lupus eritematoso sistémico (LES), esclerodermia y polimiositis.
Las manifestaciones clínicas iniciales de le EMTC suelen ser inespecíficas, pudiendo consistir en malestar general, artralgias, mialgias y febrícula. El dato específico para sospechar le enfermedad es la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) positivos, con especificidad anti-RNP, asociado a fenómeno de Raynaud.4​Casí cualquier órgano puede estar afectado en la EMTC (piel, articulaciones, músculo, corazón, pulmones, riñones).
Criterios diagnósticos
Se requiere 1-2 de los criterios mayores, los anti-U1-RNP y uno o más de los criterios menores, en dos o tres de las categorías.
· Criterios mayores: Fenómeno de Raynaud, hinchazón de manos o dedos, anti-U1-RNP.
· Criterios menores: 
· Típicos de LES: Poliartritis no erosiva, linfadenopatía, eritema malar, serositis, leucopenia inferior a 10000.
· Típicos de esclerodermia: Esclerodactilia, fibrosis pulmonar, hipomotilidad o dilatación esofágica.
· Típico de polimiositis: Debilidad muscular, aumento de enzimas musculares.
· Patrón miopático en el electromiograma.
SÍNDROME AUTOINMUNE/AUTOINFLAMATORIO INDUCIDO POR ADYUVANTES (ASIA)
Conjunto de condiciones que son el resultado de una respuesta inmune a los adyuvantes. Dichas condiciones aparecen con un tiempo de latencia variable y ocurren como resultado de la interacción entre factores genéticos y ambientales.
Síntomas
Mialgia, miositis, artralgia, manifestaciones neurológicas, fiebre, sequedad de boca y alteraciones cognitivas. Además, lo que realmente es común es la presencia de síndrome de fatiga crónica, a menudo asociado con trastornos del sueño o sueño no reparador.
Estos síntomas compartidos sugirieron la presencia de un denominador común, que posteriormente se ha identificado en el adyuvante. Este se define como cualquier sustancia que actúe para acelerar, prolongar o mejorar la respuesta inmunitaria específica al antígeno.
	BIOQUÍMICA CLÍNICA Y CUANTITATIVA I
	2018
Mecanismos de autoinmunidad inducida por adyuvantes
· Alteración del sistema inmune del huésped.
· Activación policlona de LB.
· Efectos sobre la inmunidad celular.
· Efectos sobre células inmunes reguladoras.
· Efectos sobre Ac inducidor por virus.
· Mimetismo molecular.
· Expresión de Ag HLA.
Diagnóstico
Criterios mayores: Exposición a un estímulo externo como infección, vacunas, adtuvantes) previo a la manifestación clínica.
· Mialgia, miositis o debilidad muscular.
· Artralgia o artritis.
· Fatiga crónica, trastornos del sueño o sueño no reparador.
· Manifestaciones neurológicas (especialmente asociadas con desmielinización).
· Deterioro cognitivo, pérdida de memoria.
· Estado febril o pirexia, sequedad bucal.
· La eliminación del agente causante induce la mejora.
· Biopsia de órganos afectados.
Criterios menores: La aparición de autoanticuerpos o Ac directos contra el adyuvante sospechado. Otras manifestaciones clínicas (por ejemplo síndrome del intestino irritado). Ag HLA específicos (HLA-DRB1, DQB1). Padecimiento de una enfermedad autoinmune.
VASCULITIS SISTÉMICAS
Son un conjunto de enfermedades que producen inflamación y necrosis de los vasos sanguíneos. Cada entidad afecta de forma predominante a un tipo y tamaño de vaso, así como a determinados órganos.
	Clasificación de las vasculitis
	Vasculitis de grandes vasos
	Vasculitis de vasos medianos
	Vasculitis de pequeños vasos
	Arteritis de células gigantes.
Arterris de Takayasu.
	Panarteriris nudosa clásica.
Enfermedad de Kawasaki.
	Granulomatosis de Wegener.
Panarteriris microscópica.
Síndrome de Churg-Strauss.
Púrpura de Schönlein-Henoch.
Vasculitis crioglobulinémica esencial.
Angitis cutánea leucocitoclástica.
	
	
	
La afectación renal en las vasculitis de grandes y medianos vasos es poco frecuente, aunque puede causar hipertensión arterial renovascular o fenómenos isquémico-trombóticos.
En las vasculitis de grandes y medianos vasos los ANCA son negativos.
En las vasculitis de pequeños vasos es típica la afectación glomerular. Dentro de las vasculitis de pequeños vasos pueden distinguirse las llamadas “vasculitis tipo ACNA”, que cursan con Ac ANCA en suero.
Los ANCA son autoanticuerpos IgG cuyo mecanismo patogénico en las vasculitis se desconoce, aunque parece que juegan un papel en las lesiones vasculares. La técnica de referencia para sudetección es la IFI, mediante la cual se observan dos patrones principales, c-ANCA (tinción granular difusa citoplasmática) y p-ANCA (patrón nuclear o perinuclear).
Los Ag blanco de los ANCA son proteinasa 3 (PR3), para c-ANCA, y MPO (80%), lactoferrina, elastasa, catepsina G, para p-ANCA.
	c-ANCA
	p-ANCA
	Son altamente específicos para granulomatosis de Wegener y vasculitis estrechamente relacionadas.
Puede complementarse con investigación de Ac anti-PR3.
En algunos pacientes, los títulos se correlacionan con la actividad de la enfermedad.
	Se encuentran en poliarteritis microscópica, síndrome de Churg-Strauss, glomerulonefritis rápidamente progresiva, enfermedad inflamatoria intestinal y en otras condiciones.
Generalmente se dirige contra la MPO.
Puede correlacionarse con la actividad de la enfermedad.
	
	
Granulomatosis de Wegener
La granulomatosis con poliangitis o granulomatosis de Wegener, es un tipo de vasculitis poco frecuente en la cual se produce hinchazón e inflamación de los vasos sanguíneos, dificultando así el flujo de la sangre. Afecta principalmente los vasos sanguíneos de las vías respiratorias superiores e inferiores y al riñón. Los vasos implicados son arterias y venas de pequeño calibre. Afecta a ambos sexos en la edad adulta, con una media de 55 años.
La afectación renal es del 85%, con hematuria, proteinuria y distintos grados de insuficiencia renal. Además, glomerulonefritis necrosante segmentaria y focal, con ningún o mínimo depósito de Igs o complemente en la inmunofluorescencia, y en casos avanzados pueden observarse semilunas.
90% c-ANCA positivos y especificidad para la PR3.
Síndrome de Churg-Strauss
También conocida como granulomatosis alérgica, es un trastorno poco frecuente caracterizado por una inflamación de los vasos sanguíneos (vasculitis), de naturaleza autoinmune.
Afecta por igual a ambos sexos y la edad media de comienzo se sitúa en los 48 años.
Manifestaciones:
· Alérgicas: Asma, rinitis, eosinofilia.
· Cutáneas: Nódulos subcutáneos, púrpura, exantema.
· Cardíacas: Pericarditis, miocardiopatía.
· Pulmonares: Infiltrados.
· Neutológicas: Mono o polineuropatía.
· Gastrointestinales: Dolor abdominal, hemorragia digestiva.
· Afectación renal: Glomerulonefritis segmentaria y focal, con fenómenos necróticos y semilunas.
· ACV.
En un 40-60% de los casos los ANCA son positivos, generalmente anti-MPO.
Diagnóstico: Se hace a través de biopsia de un paciente con cuadro clínico característico, más datos de asma, eosinofilia en sangre periférica, y cuadro clínico compatible con vasculitis. Las claves diagnósticas incluyen eosinofilia y granulomas en los tejidos afectados, además de anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA). El diagnóstico diferencial con la granulomatosis de Wegener se basa principalmente en los órganos afectados y en que esta última patología está asociada generalmente con los antiuerpos c-ANCA, mientras que el Churg Strauss se asocia a la porción p-ANCA.