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) J ) ) ~ t .. {·;.~'\ r:-;- ,1 _ ¡ ! '1 1¡ l1 l t ¡ ¡ 11 ! 1 1 ' t • i ~ 1 .1,, ~ ' \, ! . 850 Capítulo 19: Anunas longitud de omla (µno l.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 1 8 9 10 11 12 13 14 15 l6 100~ ' ' ~- 1-1+++H+·H7'f#t'F~,±-h:±·Il±l:F 1- -!-+- fa :~1n•+l-ltHllltt1;ili~&:B () .¡()()() 3 500 3 000 1500 2 uoo 1 800 1 600 1400 1 200 1 000 800 600 numero de onda t cm - I ) A Figura 19.8 Especcro de infmrcojo de la 1-propanamina. Observe las absorciones N-H caracienslicas a 3 300 y 3400 cm - 1• - ---- ·--~- .. --... -__ ,. _____ _ PROBLEMA 19.7 --------~------- --· - - -· ----- -- uno. Las aminas terciarias (RjN) no presentan absorciones N- H. En la Figura 19.8 se pueden observar las absorciones N-H características del espectro de IR de la 1-propa- namina, una amina primaria. En la Figura 12.10 se representa el espectro de IR de una ami- na secundaria y en la Figur.t 12.9 el de un alcohol, par.i poder hacer la comparación. A pesar de que el espectro de IR de una amina también contiene absorciones debi- das a las vibraciones de los enlaces C-N. estas vibraciones aparecen entre 1 000 y 1 200 cm - 1• en la misma región que las vibraciones C-C y C-0. por lo que no son muy útiles para idenlificar una amina. Los siguientes espectros de lR parciales corresponden a una amina primaria, una amina secundaria y un alcoho l. Diga a qué grupo ru¡- cional corresponde cada uno de los .:spectroS. 2.5 3.5 4 2.5 3.5 4 2.5 3 3.5 4 IOOmtttll 100 100 ,- .¡... ~ai.-+ ... t.... 1--1-1- .¡-H.,- ":1~tt~r~ttf 2 :rn=rJJ:i1~m.1ijltl. - _ ....... ¡.._.¡..._ ~:rtttttttltlMt H-.¡_....._ 4000 3 500 3000 2500 4 000 _, 500 3 000 '.!500 4000 3500 3000 2500 19.98 Espectroscopia de RMN de protón De la misma fonna que los procones O- H de los alcoholes, los protones N - H de las aminas absorben a desplazamientos químicos que dependen de la intensidad de los en- laces de hidrógeno. En la fonnac ión de enlaces de hidrógeno influyen el disolvente y la con- centr.ición de la muestra y, por lo tanto, el desplazamiento químico. Los desplazamientos químicos del enlace N-H aparecen entre 1 y 4 ppm. ··1 1 1 1 l j 1 l 1 1: ¡ ;\.. -· t ' r 1 ¡ !. ! ~;.;¡:. ......... 19 .9 Espect.roscopía de 1 as aminas 851 ÜtrJ semejan¿¡¡ entre los protones O-H y N-H. en muchos casos, es su incapa- cidad par.t mostrar desdoblamientos espín-espín. En algunas muestras. los protont:s N - H se intercambian de una molécula a otra a una velocidad devada y en un tiempo inferior a la escala de tiempo del experimento de RMN. por lo que los protones N - H no mues- tr.in acoplamiencos magnéticos. Algunas veces. los protones N-H de una amina pura muestran un dcsdoblamienco claro. pero estos oasos son raros. Lo más frecuente es que los protones N-H aparezcan como picos anchos. Un pico ancho suele indic:ir la existencia · de protones N - H. Igual que en el caso de los protones O-H. la absorción de los pro- tones N-H disminuye o desaparece después de agitar la muestra con D20. El nirróg.:no no es tan electronegativo como d oxígeno y los halógenos. por lo que los protones de los átomos de carbono en a de las aminas no están tan fuenemente desapantallados. Los protones del átomo de carbono a de las aminas generalmente absorben entre '.! y 3, pero la posición exacta depende de la estructura y del cipo de susticución de Ja amina. ¡ CH3-NR2 mculo, 5 = 2.3 ppm ! R-CH2- NR2 melileno. ll = 2.7 ppm ! R1Gl-NR2 metono. ll = 2.9 ppm Los protones e n beta respéCÍo al átomo de nitrógeno presenwn un efecto mucho más pequeño. generalmente absorben entre 1. 1 y 1.8 ppm. Esce desplazamiento químico mues- tra un movimiento hacia campo más bajo de aproximadamente O.'.! ppm. como conse- cuencia de la relación en beta. El espectro de RMN de la 1-propanamina (Figura 19.9) muestra estos desplazamientos químicos camcterís1icos. protones y protones {3 procones a "' \ / CH3-CH2-CH2-NH2--- ~ ll = 0 .9 5 = 1.4 8 = 2.6 vanable (en "5Ce especuo ll = 1.7) -- ·-------- ----------· --~--------..... ---- -·------·- ·-------~.::::::::...=-~::.- 200 180 t60 140 120 100 80 - - 60 40 - 'º 1 1 1 ' 1 1 CH¡CH:¡CHzNH2 1 1 •I ' ,.--- I ' / / 1---V l • _-. 10 9 6 4 , 8(ppm) 4 Figura 19.9 Especcro de RMN de protón y 13C de la 1-propanamina. • ~--···- o .... -o ~ · I ,r J ' l 1 1 i 1!1 1 . 1 1; l'd t I · 11 llH¡ :~ 1·. •¡ ¡;l. : ¡ it¡ ! r¡. " · , , . ~ 1 'i ~ 1 ' j~ ~:, ¡ .• 852 Capítulo 19: Aminas PROBLEMA 19.8 A connnuación se representa el ~spectro de RMN de protón de un compuesto de fónnu la C4 H 11N. Detennine la estructur.i de esta ami- na y diga a qué protones de la estrucrura corresponde cada uno de los picos. 100 180 160 10 9 8 140 l20 100 80 60 "° 1.0 o ; 7 6 4 3 2 o li(ppm) 19.9C Espectroscopía de RMN de carbono El átomo de carbono en a. enlazado al nitrógeno de una amina. generalmente pre- senta un desplazamiento químico entre 30 y 50 ppm. Este intervalo está de acuerdo con la regla general de que un átomo de carbono muestra un desplazamiento químico aproxi- madamente veinte veces superior a los pro!Ones que van enlazados a él. Por ejemplo, en la propanamina (Figura 19.9), el átomo de carbono en a absorbe a 45 ppm. mientras que sus protones absorben a 2,7 pprn; el carbono en f3 está menos desapantallado, absorbien- do a 27 ppm, mientras que sus protones resuenan a 1.5 ppm; sobre el átomo de carbo¡to en y. e l efecto debido a la presencia del átomo de nitrógeno es pequeño, absorbiendo a 11 ppm. La Tabla 19.4 recoge los desplazamientos químicos de RMN de carbono de algunas aminas representaóvas. • wi'.A"'t9.4 ~7air;;;;nt~¡~í;'i~;'RM"r!"''j -'d'ecarbono,de algunas aminas representativas :;<. ~ ~ ... :....~~· •1,;.&Jiio ~..;.~,..;--::..:..~~o;J:f,¡,¡¡,;.~:r,...N li 'Y 'fJ a CH3-NH2 26.9 CH3-CH2-NH2 17.7 35.9 CH3-CH2-CH2-NH2 11.2 27.3 ~.9 CH3-CH2-CH2-CH2-NH2 14.0 20.4 36.7 4'.U PROBLEMA 19.9 metananuna euuuuru.na 1-propanamrna l-bu1anamina A conunuac16n se dan los desplaz:unientos quúrucos de RMN ele carbono de la dietilmetilamina. piperidina. 1-propanol y propanol. Deiemune que espectro corresponde a cada estructura e mdi- que 4ué átomos de carbono son responsables de cada absorción. (a ) 25.9. 27.8. 47.9 (bl 13.8. 47.5. 58.2 (e) 7.9. ~.7. 201.9 (d) 10.0. 25.8. 63.6 T 1 ¡ I" , 1 , l "1 t 1 ¡,, . , .... ~! -- 19.9 Espectroscopia de las aminas 19.90 Espectrometría de masas La información más valiosa que proporciona el espectro de masas es la posibilidad de de- terminar la masa molecular de un compuesto. Los compuestos estables que sólo contienen carbono. hidrógeno, oxígeno, cloro, bromo y yo<lo dan lugar a iones moleculares con números de masa pares. En cambio. la mayoría de ~us fragmentos tienen números de masa impares. Esto es debido a que e l carbono y el ox.ígeno tienen valencias y números de masa pares. El nitrógeno tiene valencia impar y número de masa par. Cuando un átomo de ni- trógeno está presente en una molécula estable. la masa molecular es impar. De hecho. cuando hay un número impar de átomos de nitrógeno en una molécula. el ión molecular tiene un número de masa impar. La fr.igmemación más frecuente de las aminas es la ruptura en a par.i dar lugar a un caóón estabilizado por resonancia: un 1ón iminio. Es1e ión es simplemente una forma pro- tonada de una imina (Sección 18.16). r~-N(l - R + [>-< ~ H'\. /R] C=N+ / '\.. H H ruptura en a ión 1mrnio La Figur.i 19.10 muestra el espectro de masas de la butil propil amina. El pico base (mi= = 729 corresponde a la ruptura en a con pérdida de un radical propilo para dar lugar a un ión iminio estabilizado por resonancia. Una ruptura ea a similar, con pérdida de un radical etilo. da lugar al pico a mi= = 86. 100 72 SO•-- Q "ü 60 ~ 1 ,~ 40 , _, ~JLJ:~.~-r'~!~I--;-- .----- . J ... 1111.~LLI~~ .·.· i .J 10 20 30 40 50 60 70 so 90 100 l 10 120 130 140 201 150 160 miz [ H 72 ]~ CH3CH2CH2 - ~ - CH2 ¡ CH2CH2CH3 pérdida de CH3CH2CH2· 853 bu al proptl aroma. m/: = l 15 [ H H ] 1 • 1 + CH3CH2CH2 - N-CH2 ~ CH3CH2CH2 - N = CH2 ión 1mmio. mh = 72 [ 86 H ]~ CH3CH2 I CH2 - ~ - CH2CH2CH2CH3 pérdida de CH3CH~· bunl prop1J Jmina. m/: = 115 [ H + 1 CH2 - N- CH2CH2CH2CH3 ~ CH2 = !~ CH2CH2CH2CHJ ión imin10. miz = 86 .A. Figura 19.10 Espectro de masas de la bucil prop11 amma. Observe d numero de masa impar del iun molecular y los numeros de masa pares de la mayon'a de los fragmentos. El pico base corresponde a la ruptur.i en u en d grupo butilo. dando lugar a un radical prop1lo y a un 1ón immio esabilizado por resonancia. - - -----·- ---- -------------- ~ ... r ~~ st~ ) l ; @ ,...--- ¡ 1 ,' • 1 '1 ¡ ¡ 1 i ¡ 1 1 li'' \ ~ ,1 t 1!11: ¡·:i 11 1 1m 1111 t 1' 1111! 1 ~ ' 1 '' 1 ;¡· !il' ~ ·~ H· F . 1 f ¡I " ¡' 1 : l. !1 1 ~ 1 854 Capítulo 19: Aminas PROBLEMA 19.10 (a) Diga qué [ragmeniación se produce para dar lugar al poco base a m/: = 58 en d especiro de masas de la etiJ prop1l am111a. repre- sentada en la parte inferior. (b) Explique cómo una ruplUr~ similar en el grupo eulo da lugar a un ión a mh "' 72. (e) Explique por qué el pico .111ú: : ne> mucho más débil que el poco a mi: "' 58. 100 58 80 - - --· - " 1- ¡~~~¡ ·g 60 - - - - ;¡ 30 '3 1 ~ 40 20 r - 1 ".¡,¡ 1 72 -87 º'--~~,..J.llLL-.....-...... ~--.~-.~ .... ~-.~--.~-,..~-.-~-.-~-.-~~~~~ 10 20 Jo 40 so 60 10 so 90 100 110 no 130 140 1so 160 . ~"- 19.10 Reacciones .:;.; .... ....;.~·- .. de las aminas con cetonas y aldehídos (revisión) 19.11 Sustitución aromática en arilaminas y piridina (revisión) m/t -.. Al contrario que se ha hecho con otros grupos funcionales. ames de estudiar la síncesis de las aminas. se estudiar.in sus reacciones. Se cree más convenieme hacerlo de esta forma, ya que la mayor parte de las síntesis de las aminas tienen como sustancia de partida a una amina (o amoniaco). a la que se añaden grupos para obtener aminas más sustituidas. En otras palabras. en la mayoría de las síntesis de aminas se aplican las reacciones de las ami- nas. Si se estudian primero las reacciones. se entenderá cómo utilizar estas reacciones para transformar aminas sencillas en otras más complicadas. En la Sección 18.16 se vio que las aminas atacan a las cetonas y los aldehídos. Cuan- do este ataque nucleofílico es seguido de una deshidratación, se obtiene una imina (base de Schiff). La reacción análoga de un derivado de hidrazina da lugar a una hidrazona y la reacción con hidroxilamina da lugar a una oxima. En la Sección 19.19 se utilizarán estas reacciones para smtet1zar aminas. y . /y / 1 o HO :N-H 'N ~ + Y-NH2 H+ " / H+ íl /e, ~ /c....__ /c....__ + H20 R R' R R' R R' ceiona o aldehído carbinolamirui derivado Y ~ H o alquilo da lugar" una umna (base de Sch1[f) Y = OH da lugar a una oxima Y = NHR da lugar a una hidr.izona 19.11A Sustitución aromática electrofilica éle las arilaminas En una arilamina. los t!lcctrones no enlazantes del nirrógeno ayudan a estabilizar a los in- termedios que se obtienen por el .uaque electrofílico en la posición orto o para respecto al grupo amino; como consecuencia, los grupos amino son grupos fuertememe activado- res y orto, para-directores. Ll Figura 19.11 muestra los complejos sigma que están im- plicados en la suscitución orto y para de la anilina. Las reacciones siguientes muestran la balogenación de los derivados de la anilina. la cual se produce con rapidez. sin necesidad de un catalizador. Si se utiliza un exceso de reactivo. todas las posiciones orto y para. respecto al grupo amino, que estén sin sustiru1r quedan sustituidas. T · ¡ - 1 r f; L .. ' ( '-. §..,.,. ~ 19.11 Sustitución aromática .:n arilaminas y piridina (revisión) 855 -·-- - ·-·· H, ,.,.H H, .. ,.,.H N [:~:] ":0t~ H*E H I -"' H - 1 - + H+ - H -"' H H H amlirui comple¡o<T orto SUSlllUldo H, ,.,.H H, .. ,.,.H N ~~:~:] ":q( "*" 1 <:: ~ 1 + H+ H -"'"\ H H -"' H H E• E andina compteJO<T para sust11u1do - - ·~ -~ -- - - - ------ - -- ·--- - :NH, :NH, © exceso Br2 "'*"' + 3 HBr NllHC03 amlina Br 2.4,6-lribromoanolina , :NH, :NH, ©f N~ * exceso 0 2 Cl NOi NaHC03 + 2 HCI u-nitroanilina CI 4.6-dicloro-2-ni11oanilina Se ha de 1ener precaución con las reacciones de los derivados de anilina. Los ácidos fuertes, cuando se utilizan como reacuvos. protonan el grupo amino, dando lugar a una sal de amonio portadora de una carga positiva. El grupo - NH3 +es fuertemente desactivan- te (y orientador-meta). Por lo tanto, los ácidos fuertes son inapropiados par.i la sustitu- ción en las anilinas. Los ácidos oxidantes (como el ácido nítrico y el ácido sulfúrico) pue- den oxidar e l grupo amino, produciendo la descomposición y, ocasionalmente, reacciones violentas. En la Sc:cción 19.13 se verá cómo el grupo amino se debe acilar. con objeto de disminuir su basicidad y hacer posible la sustitución por una amplia gama de eleccrófilos . + ©rNH3 r?\'(NH, ~- ac1do fuerte ocu vado desoctivado r?\'(NH, ~- HN03 (coocenlr:ltlo) oxidac1on del grupo -NH~ H~04 (coocen1rodo) (puede arder o «ploiarJ :. <4 Figura 19.11 El grupo amino es un ac1ivador fuerte y orto, para-director. Los electrones no enlazantes del niirógeno c:.iabifüan el comph:Jl> <T cuando el ataque >e produce ~n las pos1c1ones orto o para. ~ ' ' • 1 1 ! 1 1 1. ,. 1 r . ' ' ~ r¡ : ~ ~ ; .,. , 1 t ~ 11 h ,l1 if ~!~l .. ,. l •- 1¡ i 1r 1'. 1~ ~ t" ' . ~ ,. 1 ~· ~ 1 ~' 1¡ 11 1 : 1( i ,!l '. .. . ' ¡; l •. : I' 'I 1 1: 856 Capírulo 19: Aminas 4- 19.11 B Sustitución aromática electrofílica de la piridina En estas reacciones de sustitución aromática. la piridina se comporta corno un anillo ben- cénico fuertemente desactivado. Las reacciones de Fnedel-Crafts no se producen y hay otros tipos de sustituciones que requieren condiciones inusualrnente fuenes. La desactivación se debe al efecto suSU"Jctor de electrones del átomo electronegativo de nitrógeno. Sus elec- trones no enlazantes son perpendiculares al sistema 1T y no pueden estabilizar al intenne- dio cargado positivamente. Cuando la piridina reacciona. da lugar a reacciones de ~usti tución en la posición 3, de fonna análoga a la sustitución mew que presentan los derivados desactivados del benceno. Las reacciones siguientes comparan los 1ntennedios que se for- man en la nitración de la piridina en la posición 2 y en la posición 3. Se observa ataque en la posición 3 o, O rNto N ;::::::::z yindina ~I ataque en la posición 3 da lugar al intennedio más estable NN~ +l__) N <---+ .. la pérdida de un pro1ón da H10)_¿~lugar al producto H J • ~N02 --+ s~N~ + ~ . .J+ 6l_.)1 N No 3-ni1ropindina (observado) H30 + Ataque en la posicion:? (no observado) o +,?O N ~N 0:1 piridina *[~ no octeto (desfavorable) +O-+-+ +-+ :::,,.N N02 .. H qN~*O-N~+ 2-nitropondma (no observado) H+ El ataque electrofílico en la posición 2 de la piridina da lugar a un intennedio ines- table. Una de las estructuras de resonancia tiene una carga positiva y "6lo seis electrones en el nitrógeno; por el contrario, las tres fonnas de resonancia del intennedio que se for- ma debido al ataque en la posición 3 tiene la carga positiva en los átomos de carbono me- nos electronegativos. . La sustitución electrofilica de la piridina está más dificultada debido a la tendencia que uene el átomo de nitrógeno de ser atacado por electrófilos y adquuir una carga posi- tiva. El ión piridinio cargado positivamente es incluso más resisteme que la piridina a la sustitución electrofílica. O= + e pindina electnSfilo PROBLEMA 19.11 ~o+ -E 1ón pmdiruo (menos re:icuvos¡ Proponga un mec:llUSmo para la ni1.rnc1ón de la pmdina en la pos1c1ón 4 y explique por qué no se observa es1a onentac1ón. T ;J r ·1 1 ... ~ - .~.... \... L .~ 1 .l;;. ~- ~ 19.J J Sustitución aromática en arilammas y piridina (revisión) A conunuac1ón se muestran dos sustituciones electrofílicas de la piridina. & puede observar que estas reacciones requieren condiciones sever.i.s y que los rendimientos son entre bajos y medianos. o ~ pmdina o !"'! p1ridina PROBLEMA 19.12 Br2. 300"C NaHC03 H~O. fumante. HgS04 230"C -- UBr N 3-bromopindina (30%) ("YS03H ll__._) N H ácido pmdinu-3-sulfórnco (prolonado) (70%) Proponga un mecanismo para la ' ulfonación de la piridina. explicando por 4uc! la sulfonación se produce en la posición 3. 19.11C Sustitución aromática nucleofílica de la piridina La piridina está desactivada respec.to a un ataque electrofílico. pero está activada respec- to a una sustitución nucleoffüca aromática. Si en la posición 2 o 4 hay un buen grupo sa- liente. un nucleófilo puede atacar y desplazar al ·grupo saliente. La siguiente reacción muestra un ataque nucleofflico en la posición 2. El intennedio está estabilizado por la deslocalización de la carga negativa en el átomo electronegativo de nitrógeno. fata esta- bilización no es Í><>sible si el ataque se produce en la posición 3. Se obstrva el ataque nucleofílico en la posición 2 Ql,OCH' - [ QOCH, _,¡_-_ ........ -.0-0CH3 ~ QocH~--+ .. CI .. (c1 J 857 carga negauva en el átomo elecuooegativo de nitnSgeno (favorable) la expulsión del grupo salieme da lugar al producto Q +c1- :::,,.N OCH3 Ataqlle nuc/eojilicu en la pos1cwn 3 ( llO se observa) O ~c~c;cH3 ~ h N *Kf~' a- OCH3 ..,_. Cl . N OCH1 -0-ªJ * ~OCH3 ~-.J N + c1- (No hay deslocalización de la carga negauva en el N.) .. 1 1 1 l ' _) ) ~~} .tf'.: . .i. . l t . .,; r:=,,, ~ • f : 1 t l · jf ,, l l• 1 1 I ¡ ,, ¡i I~ ,l·J r 1¡lU ,! ! 1' 1! e' '1 ; 858 Capítulo 19: Amanas 19.12 Alquilación de aminas con haluros de alquilo PROBLEMA 19.13 Se ha considerado la sustiruc1ón :irománca nucleofílica de la pmdina en la posición l y en lapo- sición 3. pero no en la posición 4. Complete los ues posibles casos represemando .:1 m.:camsmo para la reacción del 16n metóxido con la 4-doropiridina. PROBLEMA 19.14 (a l Proponga un mecanismo para la reacción de la '.?-bromopiridina con amiduro de sodio para dar lugar a 2-ammopiridina. (b) Cuando en esta reacción se utiliza 3-bromopiridina. se re4u1eren condiciones de reacción mas fucncs y se obtiene una mezcla de 3-.umnopindina y 4-ammopiridina. Proponga un me- canismo para explicar este resultado. Las aminas reaccionan con haluros de alquilo primarios para dar lugar a haluros de amo- nio alquilados. La alquilación transcurre median1e un mecanismo SN2. por lo que~ es fac- tible con haluros 1erciarios. ya que están demasiado impedidos. Los haluros secundarios suelen dar rendimientos bajos, predominando la eliminacion sobre la susúcución. .. .....---..... R-NH2 + R' - CH2-cJ!r amina pmnaria haluro primario + R-NH2-CH2-R' -Br sal de una amma secundaria Desgraciadamente, la sal que se fonna inicialmen1e se puede desprotonar, y la ami- na secundaria resultante es nucleofílica y puede reaccionar con otra molécula de haluro. + R-NH2-CH2-R'-Br + R-NH2 ;:::::::::!:, R-NH-CH2-R' amina secundana + + R-NH3 -Br CH2-R' .. ~ R-NH-CH2-R' + R' -CH2-~r 1 R-~H-CH2-R' -BJ amma secundaria sal de amma ten:1ana La desventaja de la alquilación directa es que no se puede parar en el .:stado desea- do. Incluso aüñcjiie s61o se añada un equivalente de haluro, algunas moléculas de amina pueden reaccionar una vez, otras dos y algunas hasta tres veces (para formar la sal de te- traalquilamonio ); otras ni siquiera reaccionan. Se forma así una mezcla compleja. La alquilación de las aminas puede conducir. con buenos rendimientos. a los pro- ductos alquilados deseados en dos tipos de reacciones: L. Alqwlación «e..thausliva" para obtener la sal de tetraalquilamonio. Se evita la for- mación de mezclas de diferentes productos alquilados cuando se añade una cantidad suficiente de haluro de alquilo, par.i alquilar la amina el número máximo de veces que sea posible. fata alquilación exhaust.iva da lugar a la sal de tetraalquilamonio. Se añade una base que no sea muy fuene (nonnalmente NaHCO; o NaOH diluido) para desprotonar las aminas alquiladas intermedias y neutralizar ia gran cantidad de HX que se forma. CH3CH2CH2-NH2 + 3CH3-l NaHC03 CH3CH2CH'.!-N.,.(CH3)J - ¡ (90%) • PROBLEMA 19.15 Proponga un mi:canismo pam mostrar las sucesivas alquilaciones de la amina imc1al que condu- cen a la sal de amonio cuatemano antenor. ~. ~ "· r ¡. ~ f t:: .. ¡,J> ~ " s. .,., t•• e i ·l ,.. <iit ~-,, ....... • \.. ~ ~ ¡, 5 · ·.! .... í .. -; f. ·"'.'"' ~ 19.13 Acilación de aminas con cloruros de ácido 2. Re11cc1ó11 con gran exceso de amo11íaco. Como el amoniaco es barato y su masa mo- lecular es pequeña. es conveniente utilizar un gran exceso. Cuando se añade un ha- luro de alquilo primario a un gran exceso de amoniaco se forma una amina primaria y la probabilidad de dialquilación es pequeña. El exceso de amoniaco se elimina fá- cilmente por evaporación. ~ NH3 + R-cHn:_,x + R-CH2-NH3 - X 10 moles l mof PROBLEMA 19.16 Explique cómo uulizaria la alquilac1ón dirc(ta para sintetizar los siguientes compuestos: (al yoduro de benc1ltrimeulamomo (b ) l-pentanamma (e) benctlamma Las aminas primarias y secundarias reaccionan con haluros de ácido para formar amidas. ESta reacción es una sustitución n11cleofílica en el grupo acilo: sustitución de un grupo sa- liente en un carbono carbonílico por un nucleófilo. En los Capítulos 20 y 2 1 se estudiará detalladamente esta sustitución nucleofílica en el grupo acilo. En este caso, la amina sus- tituye al ión cloruro. o .• 11 o 11 •• (i¡=' R'-NH2 + R'-C-Cl ~ R-C-NH-R' + HCI La amina ataca al gropo carbonilo de un cloruro de ácido de forma parecida a como ataca al grupo carbonilo de una cetona o de un aldehído. El cloruro de ácido es más reac- tivo que la cetona o el aldehído debido a que el álomo electronegativo de cloro sustrae densidad electrónica del carbono carbonílico, haciéndolo más electrofílico. El átomo de cloro del intermedio tetraédrico es un buen gropo saliente. El intermedio tetraédrico ex- pulsa al cloro pata formar la amida. Con frecuencia se añade una base como Ja piridina o NaOH para neutralizar el HCJ que se produce. ?~ o- ¡) © N 0 . .Y O H 19.13 ...... ~ Acilación~ de aminas con cloruros de ácido © N O H+ Cl- 11 .• R-C-CI + R'-NH, ~-- -=== R-C-CI --+ 1 \.,:; 11 + JJ R-C-NH-R' R-C-NH-R' cloruro de ácido .unma +NH2-R' o- intermedio tetraédnco Ejemplo © N -----'"--- o @-~-CI o @; 11 C-NHCH3 95%) + CH3-NH2 La amida que se produce en esta reacción generalmente no experimenta acilación pos- terior. Las amidas se estabilizan mediante una eslrUccura de resonancia en la que están im- plicados los electrones no enlazantes del nitrógeno y en la que se sitúa una carga positiva en el nitrógeno; como consecuencia. las amidas son mucho menos básicas y menos nu- cleofílicas que las aminas. .. · amida 859 ..,,..... !! i ~ i • ¡ . 1 11 ¡; ,l l ,. '.¡ ·. i ~ 1 11 '~. : ¡ ' ¡. I 1 ¡; l' ! ! ' ¡: . r 1 \ li" t 1 11 ¡ ~ 1 1 ! ! k r 1 11 ~ ~ 1 1 ,, 1!1 l01 .,¡'f.W!;I '' 1 l¡ .. , , 1 ·~ •1 11 ji i' !' ¡: ¡~ ¡~ ¡ ' ' .¡ '\1 1 ~. : j . ! I: J f ' . i1 I~ 11 li 11 i• l~ . r ,, 11 860 Capíiulo 19: Aminas Q c6J anilina ' R-~-N(H .__. R-t=NzH [ o o- ] R' R' La menor basicidad de las amidas se puede utilizar como una ventaja en las susticu- ciones dectrofílicas aromáticas. Por ejemplo, si el grupo amino de la anilina se acelila para obtener acetanilida, la amida resultante todavía es activante y orto. para-directora. Sin em- bargo. al contrario que la anilina. la acetanilida se puede 1ra1ar con reactivos ácidos (y oxi- dantessuaves), como se muestra a continuación. Los grupos aril-amino frecuentemente son acilados antes de someterlos a susiituciones posteriores eo el anillo y el grupo acilo pro- tector es eliminado posteriormente mediante hidrólisis icida o básica (Sección 21. 7C). o 11 CH1-C-CI H O "-.. 11 H O " · · 11 H30+ cloruro de aceulo r6ic-CH, HN03 diluido H!so. ~C-CH, (hidrólisis) ~ acelanil ida N02 NOi p-nitroanilina PROBLEMA RESUELTO 19.1 Explique córno llevaría a cabo la síntesis siguiente con buen rendimiento. ©lNH2 -----> ci©lNH, SOLUCIÓN Si se inientara realizar una acilación de Friedel-Crafts a la anilina, probablemente se fr.:lc:isaria. El grupo amino acacaria tanto al cloruro de ácido como al catalizador (:ícido de Lewis). / ©l~ cc(1;K.,f__..,... +AJCL3 - r6' ··~º +complej~. ¿ U ~N de aluminio .. 1 NH2 H Se puede controlar la nucleofilia del grupo amino de Ja anilina iransforrnándolo en una amida, que todavía es activante y orro, para-direciora en la reacción de Friedel-Crafts. La ad- lactón. seguida de la ltidrólisis de la amida, da lugar al producto deseado. r?\¡ .. ~NH2 o ! CH3CCI - o o ©lN,,,~'CH3 1 H H30+ o ·O-~-CI 1\IC13 c/LQlNHCOCH, (bidrolis1s) ~ .. V ~NH2 ._. :<1 1 . t- 1 .d ' 1 ,:¡ ~~~ ~ e kt 3 'l; " ,_,; [, -~~-~· i~~ ~T .~ -T' !\:. ·\ · .. },r J - \... 19.14 Fonnación de sulfonamidas PROBLEMA 19.17 Diga qué productos se obtendrán de las reacciones s iguien1es: (a) cloruro de acetilo + etilamina o 11 ~e, (b) ~ CI + (CH3}iNH o 11 ONH (e) CH3-(CH2)4-C-a + cloruro de benwilo dimerilamina cloruro de hexanoilo pipendina ----:;,;...:r.~~~;-.: ;:......_;~ ..... .,;;.·~ ::_ . ..:;:r~.::..."4.C!'t".;<.;._~ . .:,.<,;:.;'.-;:)· .. ""'.~.~-!·!""' c ... ?~~-~;. -~ ~·· ..,;::;- ;ii.-~:g.:"::,•::" .. ·Jl:.. ..;_ .:.-_ • ...., :..'--.or1'0!i.r:..".;;I~~- .._~ .... ·"<·_:.;:.;.o_~ • :._~ Los cloruros de sulfonilo son los cloruros de ácido de los ácidos sulfónicos. De la misma forma que los cloruros de acilo, los cloruros de sulfonilo son fuertemente electrofílicos. 19.14 Formación 861 !i>.·L...',_;...;.T.-i o o o o 11 11 11 11 de sulfonamidas R-C-OH R-C-CJ R-6-0H R-G-CI 11 11 o o ácido carboxílico cloruro de acilo :ícido sulfónico cloruro de suifonilo Una amina primaria o secundaria ataca a uo cloruro de sulfonilo y desplaza al ión clo- ruro para dar lugar a una amida. Las amidas de los' ácidos sulfóoicos se denominan sulfo- namidas. Esta reacción es similar a la reacción de formación de un éster sulfonato a par- tir de un cloruro de sulfonilo (como el cloruro de tosilo) y urualcohol (Sección 11.5). R' -('!H2 ·o· o 11 .. o ci- 11 + Cir amina~!I R-S-Cl 11~ NaOH ----> R-S-NH-R' ~ R-S-NHR' 11 q 11 . .o .. O H L:QH O H20 o- cloruro de sulfonilo sulfonamida Las sulfamidas son una clase de sulfonamidas que se utilizan como agentes anti- bacterianos. En 1936. se encontró que la sulfanilamida (p-amino-benceoo-sulfomnnida) era efectiva contra las infc;cciones debidas a estreptococos. La sulfanilanJida se sintetiza a par- tir de la acetanilida (con el grupo amino protegido en forma de amida) mediante cloro- sulfonación seguida de cratamiento con amoniaco. La reacción final consiste eo la hidró- lisis del grupo protector de la arilamina para dar lugar a sulfanilaroida. o H 11 6C-CH, acetanilida o 1 Cl-S-OH 1 o PROBLEMA 19.18 o 11 H'\_ .. / C-CH3 ~ O=S=O 1 Cl :NH3 H;O o íl H'\_ .. /C-CH3 ~ O=S=O 1 :NH2 HCI diluido calor ¿Qué sucederia en la síntesis de sulfanilarnida si el grupo amino no estuviera protegido en fonna de amtda en d paso de ciorosulfonación'I "' ~ O=S=O 1 :NH2 sulfanilamida «~ ,..r '"/ ' .. ~; ( ~:::t e"' ' t¡ • 1 . I ¡. 1 , . . • l ' i 1 i t ¡, 1 < 1 t l. i ! i L ¡ I ¡ .. ' ' 11 1•1 t. i 1 I' I· 862 Capírulo 19: Aminas ~ o~c"oH La acnv1dad biológica de !a sulfanilamida se ha estudiado detalladamente. Parece ser que la sulfanilamida es un análogo del ácido p-ammobenzoico. Los esLreptococos utilizan ácido p-aminobenzoico para sintetizar ácido fó lico. compuesto esencial para su creci- miento y reproducción. 1nc0<p0r.Jdo en OH iéYcYCH, NJ:°H H1N YJSN::0 1 1 H CH2CH2COOH ácido p-anunobenzm<o k1do fólico La efedivMlad de las sulfamidas es limitada acutalmente debido a la resistencia bacteriana. Una a lternativa metabólica que utili- zan las cepas resistentes de las bacterias es aumentar la produc- ción (supel'pfOducdón) de ácido p-aminobenzoico, el cual • dilu- ye• la concentración de sulfami- da y compensa su efectividad como antimetabolito. 19.15 Aminas como grupos salientes: la eliminación de Hofmann Las bacterias no pueden utilizar la sulfanilamida para sintetizar ácido fól ico, pero los enzimas bacterianos no pueden distinguir entre sulfanilam1da y ácido p-aminobenzoico. Ll producción de ácido fólico se inhibe y el microorganismo deja de crecer. La sulfanila- mida no mata las bacterias. pero inhibe su crecimiento y reproducción. permitiendo que los mecanismos de autodefensa del cuerpo humano destruyan la infección. PROBLEMA 19.19 faplique cómo utilizaría el cloruro de >ulfomlo que se emplea en la síntesis de sulfamlamida para obtener sulfaaazol y ' ulfapindina. o .. o .. H1N-©-~-NH-<J H1N S-NH 1/ ' -©- 11 -{) 11 -o .. o sulfaúaz.ol sulfapindina Las aminas se pueden transformar en alquenos mediante reacciones de eliminación, de la~ ma forma que los alcoholes y los haluros de alquilo experimentan la eliminación para dai lu- gar a alquenos (Secciones 11. I O y 7 .9). S in embargo, una amina no puede experimentar di- rectamente una reacción de eliminación, ya que el grupo saliente sería un 1ón amiduro CNH2 o - NHR), que es una base muy fuerte y un grupo saliente pobre. El grupo amino se puede tr.lllSformar en un buen grupo saliente mediante una metilac1ón exhaustiva. que lo ttansforma en una sal de amonio cuaternario, el cual puede liberarse como una amina neu- tra. La merilación e:<.hau~tiva generalmente se lleva acabo util~do yoduro de rneulo. Metilación exhaustiva de una amina R-NH2 + 3 CH3-l i grupo saliente pobre ~ R- N(CH1h - ¡ + 2 H1 t buen grupo saliente La eliminación de la sal de amomo cuaternario' generalmente se produce mediante un mecanismo E2, el cual requiere una base fuene. Para proporcionar la base, el yoduro de amonio cuaternario se transforma en el hidróxido de amonio cuartemario, por crata- m1ento con ó:<.ido de plata. El calentamienco del hidróxido de amonio cuatemano da lu- gar a una eliminación E2 y a la formación de un alqueno. Esta eliminación del hidróx.ido de amonio cuaternario se denomina eliminación de Hoímano. Transformación al hidróxido de la sal + R-N(CH3)J -¡ + R- N(CH3}] -oH + tAg20 + H20 + Agl ! yoduro de amoruo cua1emario hidróitido de :unonio cua1emario ~r t i' ~- t ¡y !'L !]< ~ K s ;f ti· I ... t: . ..::;J.: 19.15 Aminas como grupos salientes: la eliminación de Hofmann 863 Eliminación Je Hofmann (ff-' r• HO- ~'\ I -e-e- l r¡ +N(CH3)J H-0-H calor (E1) " / C=C / " alqueno :N(CH3)) amina Por ejemplo. cuando se metila exhausuvameme la 2-butanamina. y se transforma en el hi- dróxido de amonio cuaternario. al calentarla. se produce una eliminación que da lugar a una mezcla de 1-buteno y 2-buteno. Metilac1ón e.thausriva y conversión al hidróxido de amonio cuaternario 1 2 l J CH3-CH-CH,-CH3 1 - :NH2 2-butananuna ( 1) exceso CH:¡! (2) Ag20. H20 Calemamienro y eliminación de Hofman11 (;~H o f:~H H H I> o rl 1 :? l .¡ CH3-CH-CH2-CH3 +I N(CH3)3 -OH hidróxido de amomo cuatemano H,c..!...cH...!..CH-CH ~ - ' rl 3 / 4 3 H1~=~H-<¡H2-~H3 + yH3-1H = CfI-~H3 'N(CH3)) l-bu1eno producto de Hofmann 95% 2-buteno (E y Z) producto de Saytzeff 5% En el Capítulo 7 se vio que las eliminaciones de los haluros de alquilo generalmen- te siguen la regla de Sayczeff. es decir, predominael producto con el doble enlace más sustituido. Esta regla se aplica porque generalmente el alqueno más sustituido es el más estable; sin embargo, en la e liminación de Hofmann. el producto generalmente es el alqueno menos sustituido. Con frecuencia las reacciones de eliminación se clasificarán en dos ti- pos: las que preferente mente dan lugar al producto de Sayr;;eff (alqueno más sustituido) o al producto de Hofmann (alqueno menos sustituido). Eliminación de Sayrzeff CI 1 CH3-CH-CH2-CH3 1 1 J 4 2-<:lorobutano + Na+ -OCH3 metóxido de so<lio CH3-CH=CH-CH3 1 2 J " 2-but~no (E y Z) producto de Saytzeff (67%) La preferencia de la eliminación de Hofmann por el alqueno menos susticuido se debe a varios factores. pero uno de los más imponantes es la voluminosidad del grupo sa- liente. Se ha de recordar que el mecanismo E2 requiere una disposición anticoplanar del protón y del grupo saliente (Sección 7 .9). La gran voluminosidad del grupo saliente trial- qu1lamino en la eliminación de Hofmann suele interferir con la dispos1c1ón coplanar. La Figura 19. 12 muestra la .:stereoquímica de la eliminación de Hofmann de la 2-butanarnina. La sal amónica metilada sufre la pérdida de trimeúlarnina y de un protón de C 1 o de C3. Las conformaciones posibles alrededor del enlace C2-C3 se representan en "' + + H20 + :N(CH3)J H1C= CH-CH2- CH3 1 1 l .. 1-buteno producto de Hofmann (33%) r7"": . 1 .' ' I ! • \ . 1\ 1: ' • f " ¡ 1 ' 1.1 ~ ~'1 llJ, ! ~I ¡; i . i IJ. \ I: i ! .; ¡, ( .: ! 1 ~ ¡ r: ~r l., 1' 1d l 1 m1¡ 1 i! 864 Capítulo 19: Ammas ·::·-·-··-- -----.. --;-..:.:.;,::::.~-"'--==== Observación a lo largo del enlace C 1-C1 C onfomración más esrable en tomo a C2- CJ HO~ 4 <i- 1 HO~ CH3 H'-"::'. ~H .... e-e;"-+ H H 3c*' H CH3 H3CY[YH 1 4 CH3 H3C'- ~H J 4 H CH3 GccH3)3 H~/ 3 - Ql<CH3)J H3 4 .... e-e;, H-'.(' 3 - 'N(CH3)] H W~'H +N(CH3)) rcquenda para una E2 (m.:nos eslllble) más esrable (en esta conformación la E2 es posible) Oburvac1ón" lo lar~o del enlace C 1-C HO~ 4 3 *H CH3CH2 1 ! H J 4 HO~ CH,CH3 H'-"::'. ~H- H H (, + 4 -- ~¿~-~(EccH3>J \Cualquiera de estas 1res confonnac1ones alternadas :.on aprop1ad¡¡s para la climmac1ón E2.) \._t'\ Cl-13)] .Á. Figura 19.12 Eliminación de Hofmann de la '.!-bulllnamina. La conformación más eslllble del enlace C2 -C3 no tiene protones CJ en ~ relación anti con el grupo saliente: sm embargo. a lo largo del enlace Cl -C. cualquier conformación alternada tiene una relación anti entre un protón y el grupo saliente. La sustracción de un protón de C 1 da lugar al producto de Hofmann. :.::==:::. ·--·--- ----~- ·::-~=.::::::=::===-=====::-=.:--=-..-..::= ---- ·---- --~ -:::=..:.::;_:.:=::::_~-:...-=..:.==:::-.:: SUGF.RF,NCTA PARA RESOLVER PROBUMAS Algunas de las características estereoqu1micas de la eliminación de Hofmann se estudian mejor utilizando los modelos moleculares. Los modelos moleculares son esenciales para resolver los problemas en los que se produzcan reacciones de eliminación, como el Problema 19.20. .,.. Figura 19.13 Ejemplos de dimmación de Hofmann. El producto favorecido suele ser el alqueno menos sutiluido. la parte superior de la Figura 19.12. La disposición anLicoplanar entre un protón de C3 y el grupo saliente da lugar a una interacción gauche desfavorable entre el grupo metilo de C4 y el grupo voluminoso trirnerilamonio. La confonnación más estable alrededor del en- lace C2 -C3 tiene un grupo metilo en posición anticoplanar, lo que previene la l!limina- ción a lo largo del enlace C2 - C3. La mitad inferior de la Figura 19.12 muestr.1 la confonnación a lo largo del enlace Cl -C2. Cualquiera de las tres confonnaciones alternadas del enlace Cl -C2 propo,r!'. ciona una relación anti entre uno de los protones y el grupo saliente. Predomina el producto de Hofmann. ya que para la eliminación de uno de los protones C 1 se necesiia menor ener- gía, el estado de transición es más probable que el estado de transición impedido requeri- do para la eliminación de Saytzeff (C2-C3). La eliminación de Hofmann se utiliza frecuentemente pam detenninar las estructu- ras de las aminas complejas, convirtiéndolas en aminas más sencillas. La dirección de la eliminación suele ser predecible, dando lugar al alqueno menos sustituido. En la Figu- ra 19.13 se representan dos ejemplos que utilizan la eliminación de Hofmann para sim- plificar aminas complejas. --- ----------··- -- -·-·-··----------·--- Q (1) CH31 (2) Ai120 (1/H C3lor o ~H\ __,_ # + :N(CH3)J :NH2 f\ (\) CH1l <.....NACH3 (2) Ag2 1 H N(CH3)J -OH f\ (OH <....__~_k'/ H C3lor :-.¡- '1 C-H / \ "' CH3 CH3 H e: / \ CH3 CH3 - ::--~:-~:-: .. =.. =-:.:...-::'"~..,;.:.::::_ . .:. -:::::.:..-_-_:::..;_--.:-_::::.::::::::.:.:::·: --···-·- ·- · -------- - T l 1 ~ 1 ~ ~ ' ~ t ~ ~ Ji ~ ~'. ~ 1;; ;;;i 19.16 Oxidación de aminas. La eliminación de Cope 865 PRO BLE MA RE SU ELTO 19.2 Prediga el producto mayoritario que se obtiene cuando se tr:ll.a la siguiente amina con e~ceso de yodomecano, seguida de calentamiento con óxido de piara. ~CH2CH3 SOL UCI ÓN P:tr:i resolver este upo de problema se requiere encontrar todas las posibles elimmac1ones de la sal meulada. En este caso. la s.aJ llene la s1gu1eme estroctu= exceso CH31 Ag20 -c:Uor HO\ Í'OH H H H,i;:)H(il /H ./'-../c'-t/c'H (D,_ CH3/~.-' /H CH3 /c-~,H H 1 H¡ H -OH Las ílechas verdes. azules y rojas muestran las rres maneras posibles de eliminación. Los productos correspondientes son: ~ CH3-1CHzCH3 CH3 ~ CH3-NCH,CH3 1 - CH3 I~ CH3-N: / CH3 H H H " / C=c, / H El primer alqueno (verde) tiene un doble enlace disustiruido. El seguodo aJqueno (azul) está monosustituido. y el alqueno rojo (etileno) tiene un doble enlace sin sustituir. & puede decir que los productos en rojo estar:ín favorecidos. PROBLEMA 19.20 Prediga los productos mayoritarios que se obtienen cuando las siguiemes aminus experimenllln metilación exhaustiva. tr:ltamiento con Ag20 y calentamiento: (a) 2-hexanamina (b) 2-metilpiperidii:ia (c) N-etilpiperidina H 1 (d)(X) ,..,_ / H (e)Q (f)Q: Las aminas son bastante fáciles de oxidar, la oxidación suele ser una reacción colate- ral en la síntesis de una amina. Las aminas también se oxidan cuando están almacena- das ·en contacto con el aire. El prevenir la oxidación por el aire es una de las razones para transfonnar las aminas en sus sales cuando se almacenan o se utilizan como medi- camentos. Las estructuras parciales s iguientes muestran algunos de los estados de oxidación y enlaces de las aromas: :. SUGli:RRNCTA PARA RESOLVER PROBLEMAS La clave para resolver problemas de eliminación de Hofmann radica en encontrar todas las formas posibles de eliminación en el compuesto. El produao que probablemente está favorecido es el alqueno menos sustituido . ~ .o:_.·. ;;-·- 19.16 Oxidación de aminas. La eliminación de Cope '') ) ) j ) ~-~~ -~, () º) ~ ) "- ("'"·' " • I i l b ¡ ¡ ! I' 11 : ~ H ~ t l t '¡ 1: 1!;·¡ i 1 : 1 t • 1 :' 1 •J 1 ·•· 866 Capítulo 19: Ammas 1 . / R -N- ºN u -e- amma innna las aminas primarias se oxidan en el organismo debido a las mono- amino oxidasa (MAO). La MAO transforma la amina en una imi- na. que se hidroliza y da lugar a un aldehido y amoniaco. Una fui>- ción de la MAO es regular los ni- veles de los neurotransmisores serotonina y norepinefrina. Los inhibidores de la monoam1no oxi- dasa previenen la oxidación (y la inactivación) de estos neurotrans- misores, por lo que son antide- presivos. Los inhibidores de la MAO han sido los primeros anti- ~ ¡lepresivos. pero su uso es muy li- mitado ya que tienen muchos efectos seamdanos. D:? ~ 1 ;) HO CH2CH2NH2 serotonina OH 1 H~CH2CH2NH2 YoH OH norepinefrina 1;. 1 -N- -N-OH 1 o- I + -N- 1 R-N=O R ""'º -N - '-o- sald~ JJTIOOIO ludrox1lam111a óxido de amina nitroso mtro Dependiendo de sus estrucniras específicas. estos escados son generalmenle más oxi- dados si se va de izquierda a derecha (se puede observar cómo aumenta el número de en- laces con el oxígeno). La mayoría de la:. amina.' se oxidan utilizando oxidantes comunes como H20:. per- manganato y perolliácidos. Las aminas primaria.~ se Ollidan fácilmente. pero se suelen ob- tener m.:zclas complejas de producms. La secuencia siguiente mues tra el aumento del gra- do de ox1dac1ón de una amina primaria. según se avanza de izquierda a derecha. [O] representa un agente oxidante genérico. H OH 1 [O) 1 (01 R-N=O 101 ""'º R-N-H - R-N-H ---+ - R-N+ "o- amma prilll:lna h1droxilanuna mtroM> nitro Las aminas secundarias se oxidan fácilmente a hidroxilaminas pero, con fre· cuencia, se forman productos colaterales. por lo que los rendimientos suelen ser bajos. Los mecanismos de Ollidación de las aminas no se conocen bien. en pane debido a que hay diferentes caminos de reacción (especialmente .:n los que están implicados radica- les libres). R 1 R-N-H + Hiüi amina secundana R 1 R-N-O H + H20 bidro.Ulamina secundana / Las aminas terciarias se oxidan a óxidos de amina, frecuentemente con buen ren- dimiento. Para esta oxidación se puede utilizar tanto H20i como un peroxiácido. Se pue- de observar cómo un óxido de amina se representa con una carga positiva en el nitrógeno y una carga negativa en el Ollígeno. como en los nitroderivados. Como el enlace N-0 del óxido de amina se forma por la donación de los e lectrones del nitrógeno, este enlace se sue- le representar con una flecha (N _... 0) en cextos má~ antiguos. (j¡=' R 1 R-N: 1 R + H2°" (oArC03H) amina terciana R R-~!_o- 1 R + H20 CoArCOOH) óxido de amina terciaria Debido a la carga positiva del nitrógeno, el óllido de amina puede experimentar una eliminación de Cope de forma parecida a la eliminación de Hofmann de una sal de amo- nio cuaternario. El óxido de amina actúa como su propia base a través de un escado de transición cíclico, por lo que no se necesita una base fuerte. La eliminación de Cope ge- neralmente da lugar a la misma orientación que la eliminación de Hofmano. dando lugar aJ alqueno menos sustituido. l r-.... .. _ .... (j¡=' \ :o·- r· \ + H N(CH3¡, h i> - R-C-C-R' 1 1 H H 19.16 Oxidación de aminas. La eliminación de Cope [ . . o- lt ·o· : \ o• ~ ~(CH3)i R-C=C-R' 1 1 H H AO- N(CH3h R....._ _.....R' ,..,.c=c, H H [estado de 1r:ms1ción) La i:liminación de Cope se produce en condiciones más suaves que la i:liminación de Hofmann. Es muy útil cuando un aJqueno reactivo o sensible se puede sintetizar a par- tir de la .:liminación de una amina. Como la eliminación de Cope implica un estado de tran- s ición cíclico. se produce con estereoquímica sin. PROBLEMA RESUELTO 19.3 Prediga los productos que se obtendrán cuando el siguiente compuesto reaccione con H20 2 y se cal ieme: (""\)~(CH3)z l_/'CH3 SOLUCIÓN La o.Udacióo t.r.111Sforma la amina terciaria en óxido de amina. La eliminación de Cope puede dar lugar a cual!luiera de los dos alquenos. La eliminación menos impedida se supone que será la que esté favorecida. dando lug:ir al producto de Hofmann. O<N(CH3)i CH3 r ~ ("VN+(CH3h l_/'CH3 PROBLEMA 19.21 Q- H H 1 6 N+- CH3 _ í\._CH3 '-cH V-CH3 3 CH3 CH3 \{ CXN - o-.-.. H) <;/ Á'-H m1nontano + (CH3)iN- OH O= mayomano + (CH3hN- OH Diga que productos se .:spera obiener cuando se traten las siguiemes aminas terciarias con un pc- rox1ácido y se calienten: (a) N N-Oimcnl-2-hexanamina (b) N N-Oietil-2-hexanarmna (e) ciclohexildimelilamina (d) N...:ulp1pendina "' 867 il • t ' fi i ! 1¡ l .. ¡ l ¡ .t j 11! ' Pl 1 '!· ¡ . ',:t¡I ¡ ~ ~\ 1,· i 'j' ti, 1 l 1 ¡t I~ ¡: !. ,1 d lll 'll:. :1 '\' r¡ ry ~ : ~ ' ., . [l ;¡ _' ¡ . 1•·1 ,, ~ ,li/i '.: 1 1 ' ¡, ~ ;1¡, ~ 1 1 . ' •• ¡f I~ ' I~ ji 1 'il 868 Capitulo 19: Aminas PROBLEMA 19.22 Cuando el isómero (R R) de la amina. representada en la parte inferior. se ir:ua con un exceso de yoduro de metilo. a continuación óxi- do de plata y, por último. se calienta. el producm mayoritario .:sel producto de Hofmann. (a) Represente la estructura del producto mayoritario (de Hofmann). (h) También se forma algo de producto de Sayrzeff. con la configumción (E). Cuando se trata la misma amina con MCPBA y se ca- lienta. d producto de Saytzeff tiene configumción (Z). Explique estas observaciones a partir de las represemac1ones estereoquímicas de los estados de transición. C\'h\ . de /c e, + (CH3)iN" H " / w¡c-c\"cH 3 -¡.ceiP c"'\ot l~,ei>-'&·P~ ~ H, = / CH(CH3}? ( ~) H3C (E) CH3 ~ (2) C.-.Jor H3C CH(CH3h H, /CH3 ( ~) /c=c, + H1C (Z) CH(CH3)i .;:~~.;~1o·~~··'',"l;.'.").1,;..o..'1¡~·~T~''"-lf:"<~::::'i:•,.;. .. ,~~¡Z~.c .. ,,,; q;.~:::·:o.,a!.\·.-.~ .::~..;.O,.ij';;.."""" '"-t ~.-"-< ·"' - · -'":. ·..;,.~~- - !~ -"·!":t-~·~t:.;.;:, ~-.:,'::z.¡.-:-:.-~>l.;!:ii.'~ • -~ 19.17 Las reacciones de aminas con ácido nirroso (H-0-N=O) son muy útiles en síntesis. Como el ácido nirroso es inestable, generalmente se prepara in siru (en la mezcla de reac- ción) mezclando nirrito de sodio (NaNOi.) con ácido clorhídrico diluido en frío. Reacciones de aminas con ácido nitroso Na+ -=~-N=o:: + H+c¡- nitrito de sodio H-O-N=o:: + Na+c1- ácido niiroso En una solución ácida. el ácido nitroso se puede protonar y perder agua para dar lu- gar al ión nirrosonio. "'N=O. El ión nitrosonio parece ser el intermedio reactivo de la mayoría de las reacciones de las aminas con el ácido nirroso. H 1 + .. • H-O-N=O: .. -.../ . ácido nitroSO protonado -~ H-~-N=O.: + H+ ácido nitroSO [ + . H20 + :N=O.: +--+ ión nitroso : N==O~ - Reacción con aminas primarias: formación de sales de diazonio Las aminas pri- marias reaccionan con ácido nitroso, vía ión nirrosonio, parn fonnar cationes diazonio del + tipo R -N == N. Este procedimiento se denomina diazoación de una amina. Las sales de diazonio son los productos más útiles que se obtienen de las reacciones de las aminas con ácido nirroso. El mecanismo para la formación de sal de diazonio comienza con un ata- que nucleofílico al ión nirrosonio para formar una N-nirrosoamina. Formación de la N-nirrosoamina N-nirrosoamina H~ ( 1 + .. . H.Ü: R-N-N=O: ---'--> 1 • H ¿!--:;>N=o:: R-N'-.H ion .• . . . + R-N-N=O: + H30 1 . H amina primaria nilfOSO . l l ¡ f. . r _j :;::r ' .,.:::· ;...: t r ['-- ~ ~!' ¡~ r ·~ t ... ~ 19.17 Reacciones de aminas con ácido nírroso 869 (continuación) La rransferencia de un protón (tautomería) del nitrógeno al oxígeno forma un grupo hidroxilo y un segundo enlace N-N. [ H H~J 1 .. . '" (1 + .. .. R-~-;-N=Q-H +--+ R-N=t"{-QH + H10: ~ H 1 .. ~ R-~-N=o:: + H30' N-nurosoamina N-nicrosoamina pro<0nada R-N=N-OH + H. o + .. .. ) segundo "nalce N- N fonnado La protonación del grupo hidroxilo, seguida de la pérdida de agua, da lugar al catión diazonio. f'Ho+ •• .. .. 3 ·"' .. + R-N=N-OH R-N=N-OH, + .. R -N==N: + H20: .. ~- lÓn diazonio La reacción de diazoación tot.al es: R-NH2 + NaNO:! + 2HCI amina pnmaria nitrito de sodio R-N=N Cl- + H20 + NaCl sal de diazonio Las sales de alcanodiazonio son inestables: se descomponen y se obtiene nirrógeno y carbocationes. + R-N=N: catión alcanodiazonio ---> R+ + :N =:N: carbocatión nitrógeno La fuerza impulsora para esta reacción es la fonnación de N2, una molécula excepcional- mente estable. Los carbocatíones que se generan de est.a manera reaccionan de la misma forma que los que se han visto con anterioridad, es decir. a) mediante ataques nucleofili- cos par.i dar productos de sustitución, b) medjante pérdida de un protón para dar lugar a un producto de eliminación y c) por reordenamiento. Debido a estas diferentes formas competitivas de reacción, las sales de alcanodiazonio generalmentese descomponen para dar lugar a mezclas complejas de productos, por este motivo, la diazoación de alquilami- nas primarias no es muy utlizada en síntesis. Sin embargo, las sales de arenodiazonio (formadas a partir de arilaminas) son rela- tivamente estables y se utilizan como intermedios en varias reacciones sintéticas impor- tantes. &tas reacciones se estudiarán en la Sección 19 .18. Reacción con aminas secundarias: formación de N-nitrosoaminas Las aminas secundarias reaccionan coa el ión nirrosonio para formar N-nitrosoaminas secundarias, también conocidas como nirrosaminas. ,--- H~ (1 + .. . (i,Q: R-N-N=O: ---'--> ! . R ~++N"=o·: N' . R- '-R ión R-N-N=o·: + H3o+ 1 . R amina secundaria nitrosonio N-mirosoamina secundaria Las N-nitrosoaminas secundarias son estables en estas condiciones de reacción ya que no tienen el protón del grupo N- H que se necesita para que se dé tautomería (tal como se ha mostrado anterionnente para el caso de una amina primaria) para fonnar un ión dia- zonio. La N-rúrrosoamina secundaria generalmente se separa de la mezcla de reacción como un líquido oleoso. Con ammales de laboratorio se ha comprobado que pequeñas cantidades de N-nitro- soaminas pueden producir cáncer. por lo que preocupa el hecho de uúEzar rnrrito de sodio :, J. ) ) ' ) ) ) ) ) ) I ) ) a:;:::• ,.';!-:=:· ,_..) ) ) ) :) '- ·' o~ ~/ tú '-·"~· · I 1 ' k j 1 ¡ : 1 1¡ !¡ j . V: l \' t 1 :i ' , ' t t . r :! 1 i" 1 "I 1 ~ i" ' ' .. i• ! 1 11 ¡, ' 11 ' ~ l11. 1: :' 870 Capi1ulo 19: Aminas 19.18 Reacciones de las sales de diazonio .aromáticas en la conservación de pro<luclos cárnicos como el 1ocino. el jamón y las salchichas. Cuan- do la carne se calienta. el nitrito de sodio se combina con el ácido del estómago y se forma ácido rn1roso. 4ue puede tr.111Sformar las aminas de los alimentos en N-nicrosoaminas. Como los nitritos se encuentran, de forma narural. en muchos otros alimentos. no eslá claro el riesgo que supone la uúlización de nitrito de sodio en la conservación de la carne. La ma- yor parte de la invesngación que ~e realiza en esta área está dirigida a evaluar el riesgo. La reacción má.s úúl de las aminas con ácido nitroso es la reacción de las arilaminas para fommr sales de an:nodiazonio. Más tarde se esrudiará cómo estas sales de diazonio se pueden uiilizar como intermedios s inté1icos. PROBLEMA 19.23 Prediga los productos que se obiendrán a partir de las reacciones de las siguiemes aminas con ni- 1mo de sodio en HCI diluido: (al c1clohexanamina (b) N-etil-2-hexamunina (e) piperidina (d) andina Al conirario que las sales de alcanodiazonio. las sales de arenodiazonio son rel:nivamen- te estables en soluciones acuosas. enue O y LOºC. Por encima de estas tempernturas se descomponen. y pueden explotar s1 se aíslan y se calientan en seco. El grupo diazomo + (-N == N) se puede sustituir por diferentes grupos funcionales. mcluyendo - H, -0 H. -CN, y halógenos. Las sales de arenodiazonio se forman por la diazoación de una amina aromática pri- maria. L.1s aminas aromáticas primarias se suelen preparar por nitración de un anillo aro- máúco seguida de la reducción del grupo nitro hasta un grupo amino ( - NHi). Si después esta arnma se somele a diazoación, para convertirla en la sal de diazomo, esta posición aro- mática está activada para ser !f'.111Sfonnada en una gran variedad de grupos funcionales; por ejemplo. el tolueno se puede tr-J11Sfonnar .:n una amplia gama de derivados sustituidos a partir del siguiente procedimiento: N NO, NH, ~+ o- X ~~~ "'~"º ~~~ vanos reacuvos ~ H~04 12) OH CH3 CH3 CH3 CH3 STTC-li"QFN('l A PARA RESOLVER PROBLEMAS Estas reacciones de las .ales de diazonio '°" muy utiles a la hora de resolver problemas de smtes1s de compuestos aromáticos. CH3 El siguiente diagrama de flujo representa algunos de los grupos funcionales que se pueden introducir vía sales de arenodiazonio: Productos H30+ Ar-OH fenoles CuCl(Br> - Ar-CI (Sr) haluros de anlo CuCN Ar-C=N benzonitrilos + ~ l Ar-N=N HBF,¡KI) Ar-F (1) haluros de anlo - H3~ Ar-H ( desammación) H-Ar' Ar-N=N-Ar' azo color.mtes Sustitución del grupo diazonio por el grupo hidroxilo: hidrólisis L.l hidróli- s is se produce cuando una solución de una sal de arenodiazonio se acidifica fuertemente (gener.ilmente añadiendo H2S04) y se calienta. El grupo hidro.xilo del agua sustiruye al grupo N-t, dando lugar a un fenol. Esta síntesis de fenoles es muy útil en el laboratorio 1 f\ ~ t:' .-1 19 .18 Reacciones de las sales de diazonio aromáticas ya que (a diferencia de la susútución nucleoftlica aromática) no requiere sustiruyentes sus- uactores de elecuones fuertes, o bases y nucleófilos fuertes. + ~ Ar-N=N CI- H2SO.,calor H10 Ar-OH+ N1f +_ H+ Ejemplo &C-CH; 11 o (!) NaN02. HO t2l H~o •• H20. calor r&C-CH; (75%) 11 o Sustitución del grupo diazonio por cloro, bromo o cianuro: reacción de Sand- meyer Las sales de cobre (l) tienen una afinidad especial por las sales de diazonio. El cloruro. el bromuro o el cianuro de cobre (1) reaccionan con las sales de arenodiazonio para dar lugar a cloruros. bromuros o cianuros de arilo. Coa frecuencia se necesita calentar la mezcla de reacción para que estas reacciones sean completas. La uúüzación de sales de cobre 10 para reemplazar a los grupos arenodiazonio se denomina reacción de Sandme- yer. La reacción de Sandmeyer. cuando se utiliza cianuro de cobre (D. es un bue n méto- do para añadir otro susrituyente carbonado a un an.illo aromáúco. Reacción de Sandmeyer + CuX Ar-X + N1 T ~ Ar-N=N c1- (X= O. Br. C=Nl Ejemplos , :NH? CI ro (lJ NaNO¡, HO 00 (2)CuCI (75%) &CH; Br CI) NaNO¡. HO ©'CH; (2)CuBr (90%) :NH? CN ~ ( I ) NaNO¡, HO ~ (2) CuCN N~ N~ (70%1 Sustitución del grupo diazonio por fluoruro y yoduro Cuando se trata una sal de arenodiazonio con ácido teuafluorobórico (HBF4), precipita el teuafluoroborato de are- nodiazonio. Si esta sal precipitada se filua y, a conúnuación. se calienta, se descompone y se obtiene el tluoruro de arilo. A pesar de que esta reacción requiere el aislamiento y calentamiento <le una sal de diazonio potencialmente e.xplos iva. se puede realizar con r. 871 ·. 1 ' • ,, l. ' t . . , ; 1 • ~ ~ i i d 1 ! • 1 t ! f'! 1 11, I~ 11 .•. t ' 1 l. J" ! 1 \ 1, ~I : il ' ', l. ~ . li ... 1' . 11 I '! ¡, 1, t·1 r. i ~.u .. ' Ul, , tr 1 ,l "1"" 1 I¡ \ ·, r l • 111 1 \ : 11 1 .1 . . '1 . ¡ ll. l ·1 ,, 1 872 Capítulo 19: Aminas seguridad si se hace con cuidado y con el equipo apropiado. Para obtene r tluoruros de arilo hay muy pocos métodos alternativos. + (F Ar- N=N - HBFJ + - c:tlor j CI ~ Ar-N= N BF4 - Ar-F + N1 + BF3 ietrníluorobora10 Je diazonio Ejemplo N 111 :NH~ 6-BF, ~ 6 © (! ) NaNO~. HO !50%) ('.!) HBF, Los yoduros de anlo se obtienen tratando sales de arenodiazomo con yoduro de po- tasio. É:.te es uno de los mejores métodos para obtener derivados de yodobenceno. + KJ (F Ar-N:::=N Cl- ·~ Ar-! + N'.? j Ejemplo ~ o (1) NaNO¡, HO (2) KJ 1 ~ o (75%) Reducción del grupo diazonio a hidrógeno: desaminación de anilinas El ácido hipofosforoso (H3P0;) reacciona con las sales de arenodiazonio. reemplazando el grupo diazomo por hidrógeno. Se trata de una reducción del ión arenodiazonio. c:F + Ar- N:::=N CI- H3PO¡ Ejemplo ~COOH CH3CH2 (1) NaNO¡, HCI (2) H3PO¡ Ar-H + N'.? l / ~COOH (70%) CH3CH2 Esta reacción a veces se util iza para eliminar un grupo amino que fue añadido para activar el anillo. El Problema resuelto 19.4 indica cómo se podría utilizar esta técnica. PROBLEMA RESUELTO 19.4 Explique como transfonnaria. con buen rendim1cn10. tolueno en 3.5-dibromotolueno. SOLUCIÓN Por bromación directa del tolueno no se puede obtener 3,5-dibromoiolueno. ya que el grupo metilo activa las pos1c1oncs orro y para. ~ CH3 tolucno * Br ~Br productosde pero -.. Q + monosu~nt~c1ón y 1nsusutuc1on Br Br Br CH3 CH3 "Brs~· . :Bi-7 2 Br-:? """"' :,; ~ ~ ~ ~ - . " V '"" • J-~ CH3 ,,, .:.. 3,5-<libromomlueno (no~ forma) mezcla de productos orro y para bromados ~ '- - 19. 18 Reacciones de las sales de diawaio aromáiicas 873 Sin embargo. si se parte de p-toluidina (p-metilanilina), el grupo amino fuertemente activame dirige la bromación hacia la posición orro. Al remover el grupo amino (dcsaminución) se obnene el producto deseado. NO, ~ B<*Bc ~~~ (1) F<:, HCI ~ o (1) NaNO,, HCl (2) OH (2) H3P02 CH3 CH3 CH3 CH3 p-mlwdina Sales de diazonio como electrófilos: acoplamiento diazo Los iones areno- diazonio actúan como dectrófilos débiles en las sustituciones eiectrolilicas aromáti- cas. Los productos tienen la estructura Ar-N= N-Ar. conteniendo la unión azo - N = N - ; por este motivo, a los productos se les denomina azocompuestos y a la reacción acoplamie nto diazo. Las sales de cliazonio, al ser electrófilos débiles. sólo reaccionan con anillos fuertemente activados (como los derivados de la anilina y del fenol). c:F Ar-Ñ=N + H-Ar' ión diazonio (activado) Ejemplo Ar-N=N- Ar' + H+ azocompuesm o H "'*"' CH3 desam111ado º-0-· _ -~ o N=N: O 11 CI 11-0-.. ··-©-·· -o-S N=N N(CH3n ~ + HCI + ©-W(CH3}i o :maran jado de metilo ( indicador) PROBLEMA 19.24 Proponga un mecamsmo para la síntesis del naranja de metilo. Los azocompuestos tienen dos anillos aromáticos sustituidos en conjugación con un grupo azo, que es un cromóforo fuerte, por lo ianto, la mayoría de los azocompuestos son coloreados y se utilizan como colorantes para tintes, conocidos como azocoloranres. A ·continuación se representa la síntesis, vía acopiamiento diazo, de algunos de los coloran- tes más comunes. o- 0,N-©-b, ~ HO o,•-@-•~·-s •roJO par:1Jt ~N-©-Ñ=N: Q-o- coo- ~N-©-N=N~OH coo- amnnllo de alizarina : . ) ) ) ~X' f~'"\ '~ il ) . IJ I' 1 1 , 1: ,J ,. ~ ·-'!~;,: @ .... !~~; ii..l 874 Capítulo 19: Aminas El acoplamiento diazo se suele llevar a cabo en soluciones básicas, ya que la despro- conación de los grupos fenólicos -OH. de los grupos sulfónicos y de los grupos carbox.i- lo ayuda a activar los anillos aromáticos par.i. una sustimción elecuofílica aromática. Muchos de los colorantes azo tienen uno o más grupos sulfonato ( - $03) o carbox.ilato ( - COO) en la molécula. lo q ue hace que sean solubles en agua y ayuden a fijar el colorante en las s u- perticies polares de las fibras rexriles más comunes, como el algodón y la lana. PRO BLE MA 19.25 Explique cómo 1ransfonnarfa anilina en los siguiemes compuestos: (a) tluorobenceno (b) clorob<:nceno (el 1.3.5-trimetilbenceno (d) bromooonceno (el yotlobenceno 11) oonzorutrilo (g) fenol (h) @-N=N90H (uulicc anilina y resocinol) HO ljf:J.11!~1WI Reacciones de las aminas 1. Reacción como base protonada (S~ción 19.5) H / H 1 R-N: + H-X <=== R-N:t_H x- ' H base 1 H ácido protonado sal de amomo 2. Reacciones con ceionas y aldehídos (Secciones 18. l 6 y 18.17) ["º L.l o 11 H+ '-. / /e, + Y-NH2 ~ /e, R R' R R' ce tona carbinolamina o aldehído y ./ .N H~ 11 ~ /e, R R' derivado Y= H o alquilo da lugar a una inúna (base de Sch.ift) Y=OH da lugar a una o~ima Y=NHR da lugar a una hidrazooa 3. Alquilación (Sección 19.12) + H20 R-NH2 + R'-CH1 -Br .. ·R-NH2-CH2-R' - er amma haluro pnmano sal de amina alquilada (Suele ser frccuenle la >Obre:dqu1lac1óo.) Ejemplos CH3-CH2-CH2-NH2 + 3 CH3-I exceso de NH3 + CH3CH2CH2CH2CH2- Br 4. Acilación para formar amidas (Sección 19.13) o NaHC03 • - ~ CH3-CH2-CH2-N(CH3)J 1 ----+ CH3CH2CH2CH2CH2- NH2 o .. 11 pindina n .. R'-NH2 + R-C-Cl - R-C-NH-R' amona cloruro de ácido amida I \... Ejemplo o 11 pitidina H1N-Ph + CH3-C-Cl anilina cloruro de acetilo 19 .18 Reacciones de las sales de diazonio aromáticas o 11 CH3-C-NH-Ph. acemnilida 5. Reacción con cloruro de sulfonilo par.i dar lugar a s ulfonamidas (Sección 19.14) Ejemplo --- o .. '. 11 R-NH, + Cl-S-R' amona - 11 o cloruro de sulfoo1lo o 11 --- o .. 11 R-NH-S-R' + HCI 11 o sulfonamida CH3(CH:¡)3-NH2 + CI-S-Ph --. l-bu1anamma 11 o 11 CH3(CH2)JNH-S-Ph + HCI 11 o o cloruro de bcncenosuUonilo N-buld bcncenosulfonam1da 6. Eliminaciones de Hofmann y Cope (a) Eliminací611 de Hofmann (Sección 19.15) Conversión a hidróxido de amonio cuaternario: .. 3CH3l R-CH2-CH2-NH2 ___._.. .. R-CH2-CH2-N(CH3)J - 1 AgzO R-CH2-CH2-N(CH3)J -OH Eliminación: ,... HO- H H ,, 1 calor H-O-H R H 'c=c/ R-C-C-H -+ 1 " H '"N(CH3)J H / '-.H :N(CH3)) La eliminación de Hofmann generalmeme da lugar al alqueno menos sutiruido. Ejemplo 1 ' 1 • 150"C CH3-CH-CH,-CH3 ----+ 1 - CH3-CH=CH-CH3 + H1C=CH-CH2-CH3 (produc10 de Saytzeff) (producto de Hofmann) '"N(CH3)3 -OH (5%) (95%) (b) Elimmaci6n de Cope de un 6xido de amina terciario (Sección 19.16) H :N(CH3)i 1 1 R-C-C-R' 1 1 pcr:ícodo ~ H H (-º,+ H N(CH3)i '~ q R-C-C-R' 1 1 H H c:llor -- Ll eliminación de Cope mmbién da lugar al alqueno menos s usti1Uido. 7. Oxidación (Sección 19.16) (a) Aminas secundarias R2N-H + H20i amina secundaria (b) Aminas terciarias R:Ji~: + H10:! amina terciana (o ArCÜ]H) R2N-OH + hidroxiamina sccundana H10 -> R3NLo- + H10 óxido de amina 1erc1ana {o AICOOH) .. HO-N(CH3)i R R' 'c=c/ H/ '-H 875 '' 1 1 ' 1 i • I' I! I• :.1 J' . : 1 l i 1 1 1' 876 Capitulo 19: Aminas 8. Diazoación (Sección 19.17) R-NH2 alqu1lamma primana Ar-NH2 anlamma primaria NaN02, HCI NaN02. HCI (al Reuccwnes Je sales dtt Jiaw1110 (Seccion 19.18) (1) Hidrolis1s . Ar-N=:N: Cl- Ejemplo H2so ... calor H20 .¡. R-N=N: c¡- sal de :ilcanodiazonio Ar-Ñ:=N: Cl- s:il de arenodiazomo Ar-OH + N1j -r HCJ Ph-Ñ=:N: Cl- cloruro de bencenodiazonio H2S~. calor H10 Ph-Oli + N1i + HCJ fenol Cu X (U) Reacción de Sandmeyer Ar-N=:N: CI X=Cl.Br.c:=N Ar-X + Nii Ejemplos .. Ph-N=:N: c¡- cloruro de bencenodiazor110 r?\YN{Cl- C>¡N)..8) CuCI - Ph-CI + N1i clorobcnceno CuCN r?\YC:=N + No i C>¡N)..8) - cloruro de p-nitrobencenodiazo1110 p·nurobenzonitrilo (lll) Sustitución por íluoruro o yoduro .. Ar-N =: N: CI- HBF, - Ar-N=:N: BF4 - calor ---+ Ar - F + Ni j + BF3 .¡. Ar-N=:N: a - Kl - Ar-1 + N1 j + KCI Ejemplo ©r§(Nto- Kl - ©r§rl 2·yodo-naftaleno (IV) Reducción a hidrógeno + H¡~ Ar-N=:N: c1- -----+ Ar-H + N2 j Ejemplo rAfNH, CH3CHtl8J - p-<!n lanilina (1) NaN~. HCI ('.?lH¡~ CH,CH,M" eulbenccno .~ H / 19.19 Síntesis d~ aminas 877 (V) Acoplamiemo diazo + Ar-N=:N: + H-Ar' ión diazo1110 (acuvado) Ejemplo o --. Ar-N=N-Ar' + H+ :izocompuesto o 11-0... !()\-·· -o-ri~N=:N: + ~N(CH3n o 11-0 ·· ··_!()\·· -o-ri ~N=N~N(CH¡):¡ O + HCI Existen muchos métodos para la obtención de :iminas. La mayoría de estos métodos se de- rivan de las reacciones de las :iminas. estudiadas en las secciones anteriores. El procedi- miento de síntesis de aminas más común consiste en añadir un grupo alquilo al amoniaco o a una amina. Con este proceso se lransfonna el amoniaco en una amina primaria o una amina primaria en una amina secundaria. o bien una amina secundaria en una amina ter- ciaria. :NH3 amoníaco --:+ R-NH1 amina primana " .. / N-H - '-. .. N-R / am ina primaria o secundaria amina secundana o terciaria La técnica más generalizada es la ami nación reductora. capaz de añadir un grupo al- quilo primario o secundario a una amina. En la acilación reducuva, vía amidas. sólo se pue- de añadir un grupo alquilo primario y (de la misma fonna que en la arninación reductora. vía iminas) se puede formar una amina con uno, dos o tres sustituyemes alquilo. Por últi- mo, se verán algunas síntesis especializadas que están linútadas a la obtención de aminas primarias. 19.19A Aminación reductiva La aminación reductiva es el método más generalizado de síntesisde aminas. Primero se forma un denvado de im ina o de oxima. utilizando una cetona o un ald~hído y, a comi- nuación, se reduce la imina u ox.ima a amina. La amin:ición reducnva pennite obtener una amina primana. secundaria o terciaria. dependiendo de si se pane de amoniaco, de una ami- na primaria o de una :imina secundaria, respectivamente. '-. .. N-H / o 11 ( l )R-C-R' (2) reducc10n H '-. .. 1 N-C-R / 1 R' Aminas p rim a rias Las aminas primarias se obtienen a partir de la condensación de h1droxilamma (sin grupos alquilo) con una cetona o un aldehído. seguida de la reducción 1< narnnp de meulo (indicador) 19.19 Síntesis de aminas ~::..~ r::~ ( (J o (J _) l.I .. I,._! . r· ' . • l. i ¡ 1 h l 1 j • . ' ,, j! > I~ i b 1 q !\ ij di. i !; lt ! 1 ¡ i' ¡ ¡, f •· 1 ~ 1 ;I 878 Capítulo 19: Aminas de la oxima. Se uliliza hidroxilamina. en lugar de amoniaco, ya que la mayoría de las oximas son estables. compuestos fácilmente aislables. La oxima se reduce mediante hidrogenación catalítica, o bien con hidruro de aluminio y litio, o con zinc y HCI. o 11 R-C-R' cetona o aldehído H1N-OH - -H-,- N-OH 11 R-C-R' oxima reducción Nilo 1 • R-CH-R' amina pnmana Ejemplos o 11 CH3CH2CH2 -C-CH3 2-pent:inooa H1N-OH __ H_+_ N-OH 11 CH3CH2CH2 -C-CH3 2·pcntanooa oxima H, .....::... Ni N8, 1 . CH3CH2CH2-C-CH3 2-pem:inamma o N-OH NH, ©--1 -©--~-H H2N- OH ©--11 . (1) LiAIH. H'" C-H (2) H20 CH2 benzaldehído bcnzaldehído ollima bcnc1lamina Aminas secundarias La condensación de una cetona o un aldehído con una amina primaria da lugar a una imina N-sustituida (base de Schiff). La reducción de la imina da lugar a una amina secundaria. r:::ir o 11 R-C-R' cetooa o al.dehído amina primaria R· -NH2 __ H_+ __ N-R" 11 R-C-R' imina N-susti ru1da N-Ph reducción NHR" 1 R-CH-R' :mllna secundaria / Ejemplo o 11 CH3-C-CH3 Ph - NH2 tt+ 11 CH3-C-CH3 (1) LIAIH, (2)~ NHPh 1 CH3-CH-CH3 femlisopropi lamina (75%) acelOOa Aminas terciarias La condensación de una cetona o un aldehído con una amina se- cundaria da lugar a una sal de iminio. Las sales de iminio suelen ser inestables, por lo que es difícil aislarlas. Un agente reductor en la solución reduce la sal de iminio a amina 1er- ciaria. El agente reductor ha de ser capaz de reducir la sal de iminio, pero no tiene que re- ducir al grupo carbonilo de la cetona o el aldehído. En esta reducción es muy adecuado el uso del macetox1borohidruro de sodio (Na(CH3COO),B H o Na(AcO)JBH), ya que es menos reactivo que e l borohidruro de sodio y no reduce al grupo carbonilo. Para estas re- ducciones de sales de iminio, el triacetoxiborohidruro de sodio prácticamente ha sustitui- do al reactivo que se utilizaba tradicionalmente, el c ianoborohidruro de sodio (NaBH3CN), ya que es más tóxico y no es tan efectivo. o amina :;ccundana [ R - N- R J R-N-R 11 R-NH-R 11 Na(CH3COO)]BH 1 r:::ir R'-C-R" H+ R'-C-R" CH3COOH R'-CH-R" cctooa o aldehído sal de irnuuo amina terciaria \.... 1 l 19.19 Síntesis de aminas 879 Ejemplo [ H 3 C CH1 "-+ / HJC, CH3 .... .. / ó HNICH¡J:? --H-,.- N ó Na(CH1COO)¡Bll CH3COOH 6 (85%) c1clohex:inooa sal de 1m1mo N ,N-dirnetilc1clohex1lamma PROBLEMA RESUELTO 19.5 Explique cómo smteuzaría las sigu1en1CS aminas a parnr de las suscancias de partida que se m· di can. (a) N-ciclopeocilanilina a partir de arulina. (b) N-eulpirrolidina a parur de pirrolidioa. SOLUCIÓN (a) Para esta síntesis se requiere añadir un grupo ciclopentilo a la :inilina (primaria), para ob- tener una amina secundaria. El compuesto carbomlo es la c1clopencanona. H Ph-~-H + o=(J anilina ciclopentanona H+ ~ Ph-N=(J H ~ Ni Ph-¿-0 (b) Para .:sta símesis se requiere añadir un grupo eulo a una amiaa secundaria. para obtener una amina terciaria. El ace131dehído es el compuesto carbonílico. La ob!ención de una ami- na terciaria por aminación reductiva requiere la fonnación de una sal de iminio, la cual se reduce con Na(AcO):¡BH. ' ' O ~ H ] C.. / H'" e• / Na(CH3C00)3BH N-H + CH,-C...._ +===t N-C...._ H CH, pim>lidina :>ccfJlldehfdo H C .. I N- T-H CH, PROBLEMA 19.26 Explique cómo sintetizarla las siguientes aminas, a pamr de las sustancias in1c1ales que se indi- can, por aminación reducliva. (a) Bencilmetilamina a partir de benzaldehído. :NH2 O 1 11 (b) Ph-CH2-CH-CH3 a partir de Ph-CH2-C-CH3 ( :!: )-anfetamina 1-fenil-2-propanona (e) N-bencilpiperidina a partir de p1peridina. (d) N-ciclohexilanilina a partir de ciclohexanona. (e) Ciclohellilamma a parnr de c1clohexanona. O -O a partir de compuestos que no comcng:in más (r) N de cinco :ítomos de carbono. 19.198 Acilación-reducción Otra forma de sintetizar aminas se realiza mediante la secuencia: acilación-reducción. Igual que en la aminación reductiva. en la acilación-reducción se añade un grupo alquilo al átomo de ni trógeno de la amina de panida. La acilac ión de la amina de partida mediante un cloruro de ácido da lugar a una amida, que no tiene tendencia a poliacilarse (Sección 19. J 3) . .. SUGERRNClA PARA RESOLVER PROBLEMAS La aminaclón reductiva es la síntesis de amin~ más útil: allade un grupo alquilo primario o secundario a l nitrógeno. Se utiliza un aldehído para alladir un grupo primano y una cetona para añadir un grupo secundario. H 1 Y-N-H H'l:> = O R .. / Y-N=C " R [Na(Ac0),11. H pora ol>tencrl Lu\JH, amm-'S ccrcumasJ H H 1 1 Y-N-C-R .. 1 R ::unoniaco -- :unma pnmaria '1DllD8 pnmuna -- amina .sccundana .un.in.a sccundana - - amma terciana "T- •. , i . t. l 1 & ;1, ¡ 1 ~ l ; 'l ' 1 ' t ¡ J ! 1 i 1l 11 1 i ¡! .~ 1 1·¡: l ·' ; r 11 !11'¡:' ~ :¡• ~ ¡;;, ~, ., ' ~ 1 ¡ 1 .l' 1 :1: í & '· l , ¡¡ \i; 1: ' 1 t f t· .. • . ·¡1' i ' ,1 ' '! ,, :¡ i 111 \' •' 1 'I 11 ,¡i; ,. 1 • l. :I , ! 880 C.1pí1ulo 19: Armnas r:¡¡= Aminas pnmarias o La reducción <le la amida con h1druro <le aluminio y lilio (LiAIH4) da lugar a la amina co- rrespon<liemc. o \1 at..11ac1ón R-NH, + Cl-C-R' --. - - pmdma amina doruro de .íc1do 0 NaOH o .. 11 R-NH-C-R' am1<Ja reducción (1) LiAIH, \2)H~O R-NH- CH2-R' amina Jlqu1lada La acilación-reducción tr.insforrna ..:! amoruaco en una amina primana. una amina pri- maria en una amina secundana y una amina secundana en una amina terciaria. Estas re:1cc1ones son ba:stante generales. con una restricción: el grupo alquilo que se añade siem- pre es prirnano. ya que el carbono enlazado al nitrógeno se debe al grupo carbomlo <le la amida. que se reduce a grupo meuleno ( -CH2 - ). o 11 .. r:¡¡= 11 R-C-Cl cloruro de ácido + NH3 amoniaco R-C-NH2 anuda pnmana 11) LIAIH4 \2) HoO R-CH2-NH2 a.mina primaria Ejemplo CH3 O 1 11 .. CH3-CH-CH2-C- Cl + NH3 cloruro. de 3-metilbutanoílo Aminas secwUÚUÚJs o 11 r:¡¡= R-C- Cl + R' -NH1 cloruro de ác1do amina pnmana Ejemplo o 11 CH3CH2CH2-C-Cl cloruro de butaooilo Anuna.s rerciarUJS r:¡¡= Ejemplo o 11 R-C-Cl cloruro de ácido O~ / Cl ~e + ~ amlinu R1NH amma secundan a © + H-N(CH2CH3h cloruro de diel1lanuna benzoílo CH3 O 1 11 . . CH3-CH-CH2-C- NH1 (1) LiAIH4 (2) H20 3-meulbutanamida CH3 1 .. CH3-CH-CH2-CH2-NH2 3-mcnl-butanamina o 11 .. --- R-C-NH-R' (1 ) LiAlH. ('.?)H20 R- CH2-NH-R' amida N-~usutuida amina secundan a CH,CH,CH,-~6 (ll LiAIH, (2lH20 CH,CH,CH,-CH, 6 N-bunlaoilina N-fcnilbu1anam1da o 11 .. R-C-NR1 amida N .N-disusmwda (CH3CH'.?.l1N'- # O ¿ N JV-dicnlbt:nt.:umda ( 1) LIAIH. 12)H20 ¡ l) L1AJH, ¡2) H10 R-CH2-NR1 amina terciana (CH3CH.yzN'- ¿; N JV-dieulb.!ncilamma / ., '- 1 1 .l PROBLEMA RESUELTO 19.6 E.xpli4ue cómo sinte1izaria N-eLil-pirrolidina a panir de pirrolidina. mediante acilación-.reducción. SOLUCIÓN En esta símesis se requiere añadir un grupo culo a la pirrolidina..para obtener una anuna tel'Clana. El cloruro de ácido que se necesita en este caso será cloruro de .u:eulo (cloruro de et.ano1lo ). Ll reducción de la :unida da lugar a N-e11lp1rrolidina. o o C.. # p1nuina c.. 11 (ll Lu\IH 1 N-H - CH3- C'- - N-C-CH1 \:!) H20 Cl ptrrohdma cloruro de accl1lo H C .. I N- T- H CH3 Compare esta s1mes1s con la del Problema resuello 19 .5(bl para observar cómo la amrnac1on re- ducuva y la ac1lac1ón-reducc1ón pueden conduCU' al mismo resultado. PROBLEMA 19.27 Explique cómo smtetizaria las siguientes :umnas a panir de las sustancias de panida que se indi- can. mediante ac1lación-reducción. (a) N-propilpiperidina a parur de piperidina. (b l N-bencilanilina a panir de anilina. 19.19C Síntesis limitada a aminas primarias Las aminas pnmarias son la clase más común de la;; aminas y tambit!n se necesitan como sustancias de partida para la síntesis de aminas secundanas y terciarias. Se han desarro- llado muchos métodos para obtener aminas pnmarias, desde la simple alqu1lación del amoniaco hasta sintesis complicadas en varios pasos. A continuación se ~ludiarán algu- nas de las síntesis más comunes. Alquilación d irecta y s íntesis de Gabriel La reacción SN2 de aminas con haluros de alquilo es complicada. debido a la tendencia a la polialquilac1ón para dar lugar a una mezcla de productos monoalquilados y polialquilados (Sección 19 .12). Sin embargo. las aminas primarias simples se pueden sintetizar añadiendo un gran exceso de amoniaco a un haluro o tos1lato que es un buen sustrato para una reacción SN2. Al haber un gran e:tccso de amoniaco presente, la probabilidad de que una molécula de haluro alquile al amonia- co es mucho mayor que la probabilidad de que la amina se polialquile. r:¡¡= R-CH2-X + excesoNH3 -- R-CH2-NH2 + N~X Ejemplo 19. 19 Síntesis de aminas 881 ~l J~~~FN<"'l A PARA RESOLVER PROBLEMAS Al igual que en la aminacion reductiva. la aolación-reduwón •ñade un grupo alquilo • I nitrogeno; sin embargo, es mas restrictiva, ya que el grupo insertado siempre es primario. X-N-H 1 y lRJ-a o .. 11 X-N-C-R 1 y l LiAIH, X- N-CH, -R ~ I - grupo añadino. pnmano a..,.,omaco - amina pnmaria anu.oa primaria - amina secundaria amma secundaria - amina terciana CH3CH1CH2CH:?CH2-Br + e:1cesoNH3 ---> CH3CH2CH2CH:?CH2-NH1 + NH4Br 1-bromopentano 1-pemanamina PR O BLEMA 19.28 E.xpli4ue cómo uuliuna la al4uilac1on directa del amoruaco para sintetizar 1-heplaoamina. En 1887. Sicgmund Gabriel (en la Universidad de Berlín ) desarrolló la 4ue hoy se deno- mina síntesis de a minas de Gabriel para obtener aminas pnmarias sm ;ieligro de sobre· alquilación. Uulizó como precursor nicrogena<lo el anión ftalim1da10. que por su natur:ilt:za :. j ~::) ·-:~;.. -...- (') j 1 F ' i • f ) .. ~ 1 ¡' 1 t ~ ) .. r 1 ;. 1 I ¡ ¡ ¡ ' i ¡. 1 • I i ·) ) ) J H ~ ~'· ' j ,. 1 i r; l . 1 i, . 1:¡ '· ¡ i .j 11 ~ 1 ~ .: ~ ~ ~' il. ' ¡¡, 1 ~ : r, ,, ¡ 1 , , 1 • 1 1 ! t.' i. r () H ¡ ¡~ . ' <:~J • i '! 'l 1 I ' ' f"·"' t l ~ 11 r.·1· 882 Capítulo 19: Aminas sólo se ¡xxlía alquilar una vez. La ftalimida tiene un protón ácido N-H (pK, = 8.3) que es abstraído por hidróxido de potasio para dar lugar al anión ftalimidaio. ~N-H l©Li--~' -~-J KOH ---+ H20 o fl:llimida anión llalim1dato tsiabilizado por resonancia El anión flalimidato es un nucleófilo fuene. que desplaza a un ión haluro o 1osilato de un buen sustrato SN2· AJ calentar la N-alquil flalimida con hidrazina. 6ta desplaza a la amina pnmaria y se forma la ftalhidrazida (muy estable). (jj=" ©Qo R-x ~o ./ N:- :N-R haluro de alquilo (generalmente pnmarío) o o H2N- ~H2 calor O H ©(( + O H R-NH2 anión ftalim1dalo N-alqu1l ftalimi<la ftalhulraz1da amina pnmana Ejemplo CH3 1 Br-CH2CH2CHCH3 bromuro de 1sopenn lo ~,, .. o ~ fH3 ~N-CH2CH2CHCH3 o (anión fto.lirmdato) N-1SOpenulftalimida PROBLEMA 19.29 H1N-NH2 hid=Jna .. fH3 H2N-CH2CH2CHCH3 osopennfamma (95%) / Explique cómo se podóa utilizar la síntesis de Gabriel para preparar las siguiemes aminas: (a) bencilarnina (b) 1-hexanamina (e) ácido -y-aminobotírico Reducción de azidas y nitrilos De la misma forma que en la síntesis de Gabriel se utiliza el anión de la ftalimida para obtener una amina primaria, también se pueden utili- zar otros nucleófilos. Se n~esita un buen nucleófilo que sólo pueda alquilarse una vez y que se cransforme fácilmente en un grupo amino. Dos buenos nucleófilos para introducir un átomo de rutrógeno son el ión azida y el ión cianuro. El ión azida introduce y genera, después de su reducción, un grupo - NH2 • mientras que el 1ón cianuro da lugar a un grupo -CH2-NH2. Formación y reducción de azitJas El ión azida CN3) es un nucleófilo excelente que desplaza grup<>S salientes de haluros de alquilo primanos y secundarios no impedidos, y 1osilatos. Los productos son alquil azidas (RN3), que no tienen tendencia a seguir reac- cionando. Las azidas se reducen fácilmente a aminas primarias. utilizando LiAJH4 o por hidrogenación calalítica. Las alquil azidas pueden ser explosivas, por lo que se reducen sin purificarlas. (jj=" R - X -r - + Na+ :t'{= N= t'{: SN2 R- NH2 LlAIH• + - ·· - + [R-N= N=N: <---+ R-N- N=N:¡ -o H7JPd haluro o cos1lato (debe ser pnmario o secundario) a2.1<la de sodio alquil azula amona prunanll 1 1 f ! k 1 1 l 1 \.... 19.19 Símesisde;m;inas 883 E1emplos ~CHCH~N- • -~ 2 2~r · .. =N=!'!: @-cH2CH2-N=N ~: ( 1) LlAIH4 (2)H20 @-cH2CH2- NH2 1-brumo-2-feml...:tano 2-fenil...:ulazida NaN 1 crBr - 0N3 (ll L1AIH4 (2) H20 0NH1 bromuro de c1clohex1lo c iclohex1lazida ciclohcxtlamma (54%) El ión azida también reacciona con orros elcctrófilos. El ejemplo siguiente muestra cómo un ión azida abre un epóxido (el produc10 se puede reducir a un aminoalcohol): ~OH "la" :Ñ=·-.-~ .. N-~: H epoxiciclohexano r+~ ~OH H NH2 a:H H2 , Pd ___. OH . H Formación y reducción de nitrilos De la misma fonna que el ión azida, el ión cianu- ro \=C=N=) es un buen nucleófilo para las reacciones SN2. Desplx>..a a los grupos sa- lientes de los haluros y tosilatos primarios y secundarios no impedidos. El producto es un nitr i to (R-C==N). que no tiene tendencia a ~guir reaccionando. Los nitnlos se re- ducen a a.minas primarias utilizando hidruro de litio y aluminio o por hidrogenación ca- talítica. (jj=" R-X + - :c=N: --+ R-C=:N: n11rilo LiAIH, R-CH2-NH2 amina (añadido un carbooo) haluro o tosuaco (ha Je ser primario o secundario) Ejemplo nC:=N: CH3CH, rH2 (Br 1-bromoprop:¡no CH3CH2CH2-C=N: bu1anorumlo o Hifcatalizador (1 ) LiAIH4 (2) H~O CH3CH2CH2-CH2-NH2 l · bucan:unina (70%) Cuando se añade el grupo ciano (-C:= N) y se reduce. la amina resultante tiene un átomo de carbono adicional; de hecho. este proceso de susurución-reducción de cianuro es como añadir un grupo -CH2 -NH2. La síntesis siguiente consiste en la obtención de 2-fenil-etilamina. la cual se ha llevado a cabo también a través de la azida: @-cH2 'a; --+ ~-:c=N: @-cH2- CN: H2 --+ Ni @-cHiCH:NH1 femlace1oru1rilo 2-fenil..:tilarmna bromuro de benc1lo En este caso se puede observar cómo la sustancia de panida tiene un átomo de carbono menos. ya que mediante esta síntesis vía cianuro se añade un átomo de carbono y uno de nitrógeno. ... 2-fenil-.:1ilamma (89%) ,...... t. ' t· ' . ' Í t• 1 1 • 1 ' 1 ~ ' ' \.; l· ¡ l~f i li !I' ... 11 884 Capítulo 19: Aminas STT~VRlfNf'l t\ PARA RESOLVER PROBLEMAS Para transformar un haluro de alquilo (o alcohol, via tos1lato) en una amina, se forma la azida y se reduce: para transformarlo en una amina con un atomo de carbono adicional, se forma el nitnlo y se reduce. En cualquier caso, el grupo alquilo ha de ser apropiado para un desplazamiento SN2. En la Sección 18.15 se vio que el ión cianuro se adiciona a las cetonas y aldehídos para fonnar cianoh1drmas. La reducción
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