quimica-organica-mcmurry-john-963-969_compress

Vista previa del material en texto

Problema 24.15 ¿Qué producto esperaría de la eliminación de Hofmann de una amina heterocíclica
como la piperidina? Escriba todos los pasos.
24.8 Reacciones de arilaminas
Sustitución electrofílica aromática
Un grupo amino es un activante fuerte, que orienta a las posiciones orto y para
en las reacciones de sustitución electrofílica aromática (sección 16.4). Esta alta
reactividad en ocasiones se puede convertir en una desventaja debido a que con
frecuencia dificulta prevenir la polisustitución; por ejemplo, la reacción de la
anilina con Br2 tiene lugar rápidamente y genera el producto 2,4,6-tribromado.
El grupo amino es un activante tan fuerte que no es posible detener la reacción
en la etapa del producto monobromado.
Otra desventaja respecto al uso de los bencenos sustituidos con grupos ami-
no en las reacciones de sustitución electrofílica aromática es que las reacciones de
Friedel-Crafts no son exitosas (sección 16.3). El grupo amino forma un complejo
ácido-base con el catalizador AlCl3, el cual previene que ocurra la reacción poste-
rior; sin embargo, ambas desventajas pueden superarse realizando las reacciones
de sustitución electrofílica aromática en la amida correspondiente en lugar de en
la amina libre.
Como vimos en la sección 21.5, el tratamiento de una amina con anhídrido
acético, produce la acetil amida correspondiente, o acetamida. Aunque los sus-
tituyentes amido (�NHCOR) siguen siendo activantes para y orto orientadores,
son activantes menos fuertes y menos básicos que los grupos amino debido a
que el par de electrones no enlazado del nitrógeno está deslocalizado por el gru-
po carbonilo vecino. Como resultado, la bromación de una N-arilamida ocurre
limpiamente para dar un producto monobromado, y la hidrólisis con una base
acuosa da la amina libre; por ejemplo, la p-toluidina (4-metilanilina) puede ace-
Anilina 2,4,6-tribromoanilina
(100%)
NH2NH2
Br
BrBr
3 Br2
H2O
Piperidina
24.8 Reacciones de arilaminas 939
24McMurry0916-972.qxd 1/29/08 9:44 PM Page 939
 www.FreeLibros.com
tilarse, bromarse e hidrolizarse para producir 2-bromo-4-metilanilina. No se ob-
tiene ningún producto 2,6-dibromado.
Las alquilaciones y las acilaciones de Friedel-Crafts de las N-arilamidas tam-
bién proceden normalmente; por ejemplo, la benzoilación de la acetanilida (N-
acetilanilina) bajo las condiciones de Friedel-Crafts da 4-aminobenzofenona
con rendimiento de 80% después de la hidrólisis.
La modulación de la reactividad de un benceno aminosustituido mediante
la formación de una amida es una estrategia útil que permite realizar muchos ti-
pos de sustituciones electrofílicas aromáticas que de otra manera serían imposi-
bles. Un buen ejemplo es la preparación de los fármacos llamados sulfa. Los
fármacos sulfa, como la sulfanilamida, estaban entre los primeros agentes farma-
céuticos que se utilizaron clínicamente contra las infecciones bacterianas. Aun-
que han sido ampliamente reemplazados por antibióticos más seguros y
potentes, a los fármacos sulfa se les acreditó haber salvado la vida de miles de he-
ridos durante la Segunda Guerra Mundial, y siguen prescribiéndose para infec-
ciones del tracto urinario. Se preparan por la clorosulfonación de la acetanilida,
seguida por la reacción del cloruro de p-(N-acetilamino)bencensulfonilo con
amoniaco o alguna otra amina para dar una sulfonamida. La hidrólisis de la ami-
da produce el fármaco sulfa; nótese que esta hidrólisis de amidas puede realizar-
se en la presencia del grupo sulfonamida debido a que las sulfonamidas se
hidrolizan muy lentamente.
4-aminobenzofenona
(80%)
(CH3CO)2O
Piridina
Anilina
C6H5COCl
AlCl3
NaOH
H2O
NH2 CH3
O
C
N
H
CH3
O
C
N
H
C
O
NH2
C
O
(CH3CO)2O
Piridina
p-toluidina
Br2 NaOH
H2O
2-bromo-4-metilanilina
(79%)
CH3CO2
–+
CH3
Br
CH3
O
C
N
CH3
Br
NH2
CH3
NH2
H
CH3
CH3
O
C
N
H
940 CAPÍTULO 24 Aminas y heterociclos
24McMurry0916-972.qxd 1/29/08 9:44 PM Page 940
 www.FreeLibros.com
Problema 24.16 Proponga una síntesis del fármaco sulfatiazol a partir del benceno y de cualquier ami-
na necesaria.
Problema 24.17 Proponga la síntesis de los siguientes compuestos a partir del benceno:
(a) N,N-dimetilanilina (b) p-cloroanilina
(c) m-cloroanilina (d) 2,4-dimetilanilina
Sales de diazonio: la reacción de Sandmeyer
Las arilaminas primarias reaccionan con ácido nitroso, HNO2, para producir sa-
les de arenodiazonio estables, ArX mN X�, un proceso llamado reacción de
diazoación. Las alquilaminas también reaccionan con ácido nitroso, pero los
productos alcanodiazonio de estas reacciones son tan reactivos que no pueden
aislarse. En lugar de ello, pierden nitrógeno instantáneamente para producir car-
bocationes; la pérdida análoga de N2 de un ion arenodiazonio para producir un
catión arilo es desfavorecida por la inestabilidad del catión.
Las sales de arenodiazonio son extremadamente útiles debido a que el gru-
po diazonio (N2) puede reemplazarse por un nucleófilo en una reacción de sus-
titución.
Nu
N2+HSO4– Nu–+
N
N+
NH2
HNO2+ H2SO4 HSO4– 2 H2O+ +
N
N+
N
�
N
H
Sulfatiazol
N
S
S
O O
H2N
Cl
N
H
S
O O
H3C
C
O
N
H
H3C
C
O
Acetanilida
Sulfanilamida
(un fármaco sulfa)
HOSO2Cl
NH2
N
H
S
O O
NH2
H2N
S
O O
H3C
C
ONH3
NaOH
H2O
24.8 Reacciones de arilaminas 941
24McMurry0916-972.qxd 1/29/08 9:44 PM Page 941
 www.FreeLibros.com
Muchos nucleófilos distintos —haluro, hidruro, cianuro e hidróxido, entre
otros— reaccionan con sales de arenodiazonio, y producen muchos tipos dife-
rentes de bencenos sustituidos. La secuencia total de (1) nitración, (2) reducción,
(3) diazoación y (4) sustitución nucleofílica es quizás el método más versátil de
sustitución aromática.
Los cloruros y bromuros de arilo se preparan por la reacción de una sal de
arenodiazonio con el haluro de cobre(I) correspondiente, CuX, un proceso lla-
mado la reacción de Sandmeyer. Los yoduros de arilo pueden prepararse por la
reacción directa con NaI sin utilizar una sal de cobre(I); por lo general, los ren-
dimientos caen entre 60 y 80%.
El tratamiento similar de una sal de arenodiazonio con CuCN produce el
nitrilo, ArCN, el cual puede convertirse posteriormente en otros grupos funcio-
nales como el grupo carboxilo; por ejemplo, la reacción de Sandmeyer del bisul-
fato de o-metilbencenodiazonio con CuCN produce o-metilbenzonitrilo, el cual
puede hidrolizarse para dar ácido o-metilbenzoico. Este producto no puede pre-
pararse a partir del o-xileno por la ruta usual de oxidación de una cadena lateral
debido a que los dos grupos metilo serían oxidados.
El grupo diazonio también puede reemplazarse por �OH para producir un
fenol y por �H para producir un areno. Un fenol se prepara por la reacción de la
sal de arenodiazonio con óxido de cobre(I) en una disolución acuosa de nitrato
de cobre(II), una reacción que es especialmente útil debido a que existen pocos
métodos generales para introducir un grupo –OH en un anillo aromático.
p-cresol
(93%)
p-metilanilina
(p-toluidina)
HNO2
H2SO4
Cu2O
Cu(NO3)2, H2O
+N N
HSO4
–
CH3
NH2
CH3
OH
CH3
o-metilanilina Bisulfato de
o-metilbencenodiazonio
o-metilbenzonitrilo Ácido
o-metilbenzoico
KCN
CuCN
H3O
+HNO2
H2SO4
N
+
N HSO4
–
CH3
C N
CH3
CO2H
CH3
NH2
CH3
p-metilanilina p-bromotolueno (73%)
NH2
H3C
N
+
H3C
Br
H3C
HNO2
H2SO4
HBr
CuBr
N HSO4
–
Anilina Yodobenceno (67%)
NH2 N
+
I
HNO2
H2SO4
NaI
N HSO4
–
942 CAPÍTULO 24 Aminas y heterociclos
Traugott Sandmeyer (1854-1922)
nació en Wettingen, Suiza, y
recibió su doctorado por la Uni-
versidad de Heidelberg. Dedicó
su carrera profesional a la inves-
tigación farmacéutica en la com-
pañía Geigy en Basel, Suiza.
Traugott Sandmeyer
24McMurry0916-972.qxd 1/29/08 9:44 PM Page 942
 www.FreeLibros.com
La reducción de una sal de diazonio para dar un areno ocurre en el trata-
miento con ácido hipofosforoso, H3PO2. La reacción se utiliza principalmente
cuando existe la necesidad de introducir temporalmente un sustituyente amino
en un anillo para tomar ventajade su efecto orientador; por ejemplo, suponga
que necesita preparar 3,5-dibromotolueno. El producto no puede prepararse por
la bromación directa del tolueno debido a que la reacción ocurriría en las posi-
ciones 2 y 4; sin embargo, comenzando con p-metilanilina (p-toluidina), la di-
bromación ocurre en orto al sustituyente amino poderosamente orientador, y la
diazoación seguida por el tratamiento con H3PO2 genera el producto deseado.
Mecanísticamente, estas reacciones de reemplazo del diazonio ocurren a tra-
vés de un mecanismo por radicales en lugar de uno polar; por ejemplo, en la pre-
sencia de un compuesto de cobre(I), se piensa que primero el ion arenodiazonio
se convierte a un radical arilo más cobre(II), seguido por la reacción subsecuen-
te para dar el producto más el catalizador regenerado de cobre(I).
Ejemplo de las reacciones de reemplazo de diazonio
¿Cómo prepararía m-hidroxiacetofenona a partir de benceno, utilizando en su esque-
ma una reacción de reemplazo de diazonio?
m-hidroxiacetofenonaCH3
C
O
HO
EJEMPLO RESUELTO 24.4
Compuesto de
diazonio
Radical
arilo
N2
+ HSO4
–
+ CuX + Cu(HSO4)X + CuHSO4
+ N2
X
p-metilanilina
HNO2
H2SO4
N
+
N HSO4
–
3,5-dibromotolueno
H3PO2
CH3
Br
CH3
BrBrBr
NH2
CH3
2 Br2
NH2
CH3
BrBr
Tolueno 2,4-dibromotolueno
2 Br2
FeBr3
CH3
Br
CH3
Br
24.8 Reacciones de arilaminas 943
24McMurry0916-972.qxd 1/29/08 9:44 PM Page 943
 www.FreeLibros.com
Estrategia Como siempre, las síntesis orgánicas se planean trabajando hacia atrás a partir del
producto final, un paso a la vez. Primero, identifique los grupos funcionales en
el producto y recuerde cómo pueden sintetizarse estos grupos. La m-hidroxiacetofe-
nona tiene un grupo �OH y un grupo �COCH3 en una relación meta en el anillo de
benceno; por lo general, un grupo hidroxilo se introduce en un anillo aromático por
una secuencia de cuatro pasos, nitración, reducción, diazoación y reemplazo del dia-
zonio. Se introduce un grupo acetilo por una reacción de acilación de Friedel-Crafts.
Después, pregúntese cuál podría ser un precursor intermediario del objetivo. Da-
do que un grupo acetilo es un orientador meta mientras que un grupo hidroxilo es
un orientador orto y para, la acetofenona podría ser un precursor de la m-hidroxia-
cetofenona. A su vez, el benceno es un precursor de la acetofenona.
Solución
Problema 24.18 ¿Cómo prepararía los siguientes compuestos a partir del benceno, utilizando en su
esquema una reacción de reemplazo del diazonio?
(a) Ácido p-bromobenzoico (b) Ácido m-bromobenzoico
(c) m-bromoclorobenceno (d) Ácido p-metilbenzoico
(e) 1,2,4-tribromobenceno
Reacciones de acoplamiento del diazonio
Las sales de arenodiazonio experimentan una reacción de acoplamiento con ani-
llos aromáticos activados como fenoles y arilaminas para producir compuestos
azo, ArXNUNXAr�, de colores brillantes.
Las reacciones de acoplamiento del diazonio son sustituciones electrofílicas
aromáticas típicas en las que el ion diazonio cargado positivamente es el electró-
filo que reacciona con el anillo rico en electrones de un fenol o de una arilami-
na. La reacción ocurre por lo general en la posición para, aunque puede suceder
la reacción en la posición orto si la posición para está bloqueada.
donde Y = –OH o –NR2
Un compuesto azo
N
+
N HSO4
–
+
Y N
Y
N
AcetofenonaBenceno m-hidroxiacetofenona
CH3
C
O
CH3
C
O
HO
CH3COCl
AlCl3
1. HNO3, H2SO4
2. SnCl2, H3O
+
3. HNO2, H2SO4
4. Cu2O, Cu(NO3)2, H2O
944 CAPÍTULO 24 Aminas y heterociclos
24McMurry0916-972.qxd 1/29/08 9:44 PM Page 944
 www.FreeLibros.com
Los productos acoplados azo se utilizan ampliamente como colorantes para
telas debido a que su sistema de electrones conjugado extendido ocasiona que
absorban en la región visible del espectro electromagnético (sección 14.9); por
ejemplo, el p-(dimetilamino)azobenceno es un compuesto amarillo brillante
que fue utilizado alguna vez como agente colorante en la margarina.
Problema 24.19 Proponga una síntesis del p-(dimetilamino)azobenceno a partir del benceno como su
única materia prima orgánica.
24.9 Heterociclos
Un heterociclo es un compuesto cíclico que contiene átomos de dos o más ele-
mentos en su anillo, por lo regular carbono junto con nitrógeno, oxígeno o azu-
fre. Las aminas heterocíclicas son particularmente comunes, y tienen muchas
propiedades biológicas importantes. Son ejemplos el fosfato de piridoxal, una
Bisulfato de
bencendiazonio
N,N-dimetilanilina p-(dimetilamino)azobenceno
(cristales amarillos, pf = 127 °C)
+
N
+
N
HSO4
–
N
CH3
CH3
N
N
CH3
N
CH3
Bisulfato de
bencendiazonio
Fenol
N
+
N
+HSO4–
OH N
N
H
p-hidroxiazobenceno
(cristales anaranjados; pf = 152 °C)
N
OH
N
O+
OH2
H
24.9 Heterociclos 945
24McMurry0916-972.qxd 1/29/08 9:44 PM Page 945
 www.FreeLibros.com