10 Inmunidad de mucosas

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SISTEMA INMUNE REGIONAL
Hasta ahora hemos descrito las características y mecanismos de las respuestas inmunitarias en cualquier localización anatómica del cuerpo. Sin embargo, el sistema inmune ha desarrollado propiedades especializadas en diferentes partes del cuerpo, especialmente en las superficies epiteliales. Estas características son esenciales en la protección contra los desafíos microbianos que más suelen encontrarse en estas localizaciones, y también asegura la tolerancia frente a microorganismos comensales que no son patógenos y que viven en el epitelio y en las luces de los órganos mucosos. Este conjunto de componentes del sistema inmune que efectúan su función en una localización anatómica en particular se la conoce como SISTEMA INMUNE REGIONAL. 
Los sistemas inmunes regionales abarcan el sistema mucoso, que protege a las barreras mucosas digestivas, broncopulmonar y genitourinaria, y el sistema inmune cutáneo. Cada sistema inmune regional está definido, en parte, por la anatomía única de los tejidos de esa región, incluidos los tejidos linfáticos secundarios. A su vez, cada uno contiene tipos celulares y moléculas especializadas que pueden no abundar en otros lugares. Por último, los sistemas inmunes regionales tienen importantes funciones reguladoras, que sirven para impedir respuestas no deseadas a microbios no patógenos y a sustancias extrañas que están presentes en las barreras. 
SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS
El sistema inmune de las mucosas, en particular el asociado al tubo digestivo es, desde el punto de vista de las células que lo componen, el más complejo y numeroso del sistema inmune. Su principal objetivo es la inducción de tolerancia frente a antígenos dietarios y frente a microorganismos comensales, mientras que al mismo tiempo deben generar una vigorosa respuesta inmune frente a microorganismos patógenos. 
¿Cómo se organiza ese tejido linfático? 
El conjunto de linfocitos y estructuras linfoides presentes en las mucosas recibe el nombre de MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue), cuya función principal es la protección de las superficies mucosas. 
El MALT comprende diferentes sistemas operativos en distintas localizaciones:
· GALT: Tejido Linfoide Asociado al Tubo Digestivo.
· BALT: Tejido Linfoide Asociado al árbol Bronquial
· NALT: Tejido Linfoide Asociado al tracto Nasofaringeo. 
Todos los componentes del tejido linfoide asociado a mucosas tienen un SITIO INDUCTIVO, en los cuales los linfocitos T y B naive se activan, expanden y transforman en células efectoras o de memoria, y un SITIO EFECTOR donde se encuentran las células efectoras. 
De aquí en adelante hablaremos sólo del sistema inmune de mucosas y, en particular, de las mucosas digestivas y del tejido linfoide asociado (GALT).
 
SISTEMA DIGESTIVO
El intestino delgado presenta varias porciones, duodeno, yeyuno e íleon. En el duodeno se produce la mayor absorción de nutrientes, por lo que es una zona privilegiada para la presentación de antígenos dietarios. Así mismo, en esta porción hay una gran cantidad de ácidos biliares y pancreáticos junto con enzimas proteolíticas. En el yeyuno también existe cierta absorción de los nutrientes y pueden existir nódulos linfoides asociados formando las placas de Peyer. Por último, el íleon representa la porción en donde más placas de Peyer existen, por lo que representa un escenario importante en la respuesta inmune adaptativa.
Por otra parte, en el intestino grueso se produce la absorción de vitaminas y se establece el equilibrio hidrosalino, además se encuentra colonizado por microorganismos anaerobios estrictos y prácticamente no tiene placas de Peyer. 
CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL TUBO DIGESTIVO
· El número de linfocitos localizados en el sistema inmune digestivo y la cantidad de anticuerpos sintetizados allí representa un 70-80% del total de lo que se encuentra en todo el organismo. 
· La mucosa combinada entre el intestino delgado y grueso tiene una amplia superficie (200 m2)
· La luz del intestino está llena de microbios, muchos de los cuales se ingieren junto con los alimentos, y la mayoría de los cuales crecen continuamente en la superficie mucosa de los sujetos sanos como comensales, de los cuales dependemos para ciertas funciones. 
· El tubo digestivo está formado por una barrera epitelial externa que sirve para impedir la invasión microbiana, un tejido conjuntivo subyacente que contiene células de varios tipos distribuidas de forma difusa y ganglios linfáticos de drenaje más alejados. La barrera epitelial forma una sola capa asentada sobre la membrana basal. El tejido conjuntivo subyacente se conoce como lámina propia y contiene numerosos linfocitos, células dendríticas, macrófagos y mastocitos dispersos que median las respuestas inmunitarias innatas y son el brazo efector de las respuestas inmunes adaptativas. Los tejidos mucosos también contienen tejido linfático secundario sin encapsular, pero organizado justo por debajo de la barrera epitelial, que comprende linfocitos B y T, CD y macrófagos. 
En el GALT
 Los SITIOS INDUCTIVOS comprenden las Placas de Peyer, ganglios mesentéricos y folículos linfoides aislados.
Los SITIOS EFECTORES comprenden el epitelio y la lámina propia.
SITIOS INDUCTIVOS: PLACAS DE PEYER Y GANGLIOS MESENTÉRICOS
Ambos representan los sitios inductivos de mayor relevancia en el GALT. Los ganglios mesentéricos son ganglios linfáticos que drenan segmentos del intestino y las placas de Peyer son asociaciones de 3 o más folículos linfoides. 
En las placas de Peyer la distribución de los linfocitos es similar a la descrita en los ganglios linfáticos: un centro germinal, que integra células dendríticas foliculares, linfocitos Tfh y linfocitos B, presentes en los estadios de centroblastos (zona oscura) y centrocito (zona clara), donde ocurren los procesos de hipermutación somática y cambio de isotipo, respectivamente. 
INMUNIDAD INNATA EN EL TUBO DIGESTIVO
Las células epiteliales intestinales que recubren los intestinos delgado y grueso forman una parte integral del sistema inmunitario innato digestivo, implicado en las respuestas a los microorganismos patógenos, la tolerancia a los microorganismos comensales y la recogida de antígeno para su entrega al sistema inmunitario adaptativo en el intestino. Hay varios tipos diferentes de células epiteliales intestinales, todas derivadas de un precursor común que se encuentra en las criptas de las glándulas intestinales. Entre ellas están las células caliciformes secretoras de moco, que residen en la parte superior de las vellosidades intestinales; las células epiteliales encargadas de la absorción y que secretan citosinas; las células M captadoras de antígenos, que están en las estructuras especializadas de la cúpula que se encuentra por encima de los tejidos linfáticos; y las células de Paneth secretoras de péptidos antibacterianos, que se encuentran en el fondo de las criptas. Todos estos tipos celulares contribuyen de diferentes formas a la función de barrera de la mucosa.
La protección inmunitaria innata en el intestino está mediada en parte por la barrera física y química inespecífica proporcionada por las células epiteliales mucosas y el moco que secretan. A las células epiteliales intestinales adyacentes las mantienen unidas proteínas que forman uniones intercelulares herméticas, incluidas la occludens 1 y las claudinas, y estas bloquean el movimiento entre las células de las bacterias y de los patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP) hacia la lámina propia. 
Diversas proteínas muy glucosiladas, llamadas mucinas, forman una barrera física viscosa que impide a los microbios entrar en contacto con las células del tubo digestivo. Las mucinas contienen muchos oligosacáridos y abarcan glucoproteínas secretadas y de la superficie celular. Las mucinas secretadas forman un gel hidratado que tiene de 300 a 700 µm de espesor y que puede impedir el contacto del microbio con las células epiteliales, y también sirven de matriz que muestra las sustancias antimicrobianasproducidas por las células epiteliales. Algunas mucinas actúan como moléculas señuelo, que pueden desprenderse de las células epiteliales y unirse a proteínas adhesinas que las bacterias patógenas utilizan para unirse a las membranas. Una propiedad notable de la barrera mucosa del intestino es su rápido recambio y su respuesta a diversas señales ambientales e inmunitarias, lo que permite un aumento rápido de la función de barrera de la mucosa. Las mucinas las producen de forma constitutiva las células epiteliales superficiales del tubo digestivo y las glándulas submucosas, y son reemplazadas por moléculas recién sintetizadas cada 6 a 12 h. Varios estímulos inmunitarios y ambientales diferentes pueden inducir un aumento llamativo de la producción de mucina. Estos estímulos son las citosinas (IL-1, IL-4, IL-6, IL-9, IL-13, TNFα e IFN tipo I). Estos estímulos no solo aumentan la expresión del gen de la mucina, sino que, además, alteran la glucosilación de ellas. Por ello se cree que los cambios en la cantidad y la glucosilación de las mucinas aumentan la función de barrera contra los microorganismos patógenos.
Las defensinas producidas por las células epiteliales intestinales forman parte de la inmunidad innata que protege contra las bacterias de la luz, y los defectos en su producción se asocian a invasiones bacterianas y a la enfermedad inflamatoria intestinal. Las defensinas son péptidos que ejercen efectos tóxicos mortales sobre los microbios al insertarse en ellos y provocar una pérdida de la integridad de sus membranas fosfolipídicas. En el intestino delgado, las defensinas son producidas de forma constitutiva como proteínas precursoras inactivas por las células de Paneth. Los péptidos activos se generan por escisión proteolítica también producida por las células de Paneth. A su vez, los gránulos del neutrófilo son ricos en defensinas, lo que contribuye, probablemente, a sus funciones antimicrobianas en el marco de las infecciones de la pared intestinal. 
Los receptores del tipo toll (TLR) y los receptores citoplasmáticos del tipo NOD (NLR) expresados por las células epiteliales intestinales promueven las respuestas inmunitarias a los microorganismos patógenos invasores, pero también están regulados para limitar las respuestas inflamatorias a las bacterias comensales. Los TLR y los NLR son receptores celulares que reconocen los PAMP producidos por los microbios y generan señales que promueven respuestas inflamatorias y antivíricas en las células. La mayoría de las bacterias luminales del intestino no son patógenas si quedan retenidas por fuera de la barrera epitelial, aunque pueden expresar la misma serie de PAMP que expresan las bacterias patógenas, como el lipopolisacárido, los peptidoglucanos, el ADN CpG y la flagelina. Como las respuestas inflamatorias en que participan las células epiteliales intestinales pueden deteriorar la función de barrera y llevar a la invasión bacteriana y a una inflamación patológica, las respuestas proinflamatorias inducidas por los TLR o NLR frente a las bacterias comensales se encuentra estrictamente regulado. 
Las respuestas de los TLR en el intestino parecen reguladas por su grado de expresión o su expresión exclusiva solo en ciertos lugares. Por ejemplo, el TLR5, que reconoce las flagelinas bacterianas, se expresa exclusivamente en la superficie basolateral de las células epiteliales intestinales, donde será accesible sólo a las bacterias que han invadido la barrera. De forma análoga, los receptores NLR para las flagelinas se expresan en el citoplasma de las células epiteliales intestinales, y activarán las respuestas inflamatorias solo cuando bacterias patógenas o sus productos accedan al citosol. Además, ciertas citoquinas regulan la expresión de los receptores, por ejemplo se demostró que la expresión de TLR4 es incrementada por el TNF-α y el IFN-γ, mientras que citoquinas presentes en condiciones homeostáticas, como IL-4 e IL-13, tienden a disminuirla. 
En condiciones normales, los CD de la lámina propia y los macrófagos del intestino inhiben la inflamación y sirven para mantener la homeostasis. En general, los macrófagos intestinales tienen un fenotipo único que les capacita para fagocitar y matar a los microbios, pero, al mismo tiempo, para secretar citosinas antiinflamatorias, como la IL-10. Este fenotipo lo induce en apariencia el ambiente mucoso local mediante el TGF-β. La expresión del TLR4 en los macrófagos y las CD de la lámina propia es menor que en otros tejidos, y la expresión de genes inflamatorios está a menudo inhibida en estas células por los productos microbianos. Esto puede tratarse de un mecanismo evolucionado para evitar una inflamación dañina en respuesta a bacterias comensales y a productos bacterianos que pueden atravesar la barrera epitelial.
INMUNIDAD ADAPTATIVA EN EL TUBO DIGESTIVO
El sistema inmunitario adaptativo en el tubo digestivo tiene características que son diferentes de otros órganos.
CARACTERÍSTICAS 
· La principal forma de inmunidad adaptativa en el intestino es la inmunidad humoral dirigida contra los microorganismos de la luz del intestino. La función humoral es mediada por la IgA dimérica secretoria que se libera en la luz intestinal o, en el caso de los niños alimentados con leche materna la IgA se encuentra en el calostro y leche que ingiere el lactante. 
· El sistema inmune en el intestino debe suprimir continuamente posibles respuestas inmunitarias frente a antígenos alimentarios y antígenos de microbios comensales para impedir reacciones inflamatorias que afectarían la barrera mucosa. Este compromiso extenso para mantener la tolerancia frente a antígenos no se encuentra en ninguna otra parte del cuerpo. Un mecanismo importante para controlar las respuestas en el intestino es la activación de linfocitos T reguladores. 
MECANISMOS DE INMUNIDAD ADAPTATIVA EN EL INTESTINO
 
Las respuestas inmunes adaptativas las inician un grupo bastante aislado de linfocitos y células presentadoras de antígenos que se localizan muy cerca de los sitios inductores. Los linfocitos vírgenes que vienen por sangre desde los órganos linfoides primarios llegan al sitio inductor del MALT, una vez allí son expuestos a los antígenos y se diferencian en células efectoras. Estos tejidos linfáticos asociados al intestino se denominan GALT, que es la versión digestiva del MALT como hemos visto antes. 
Las estructuras del GALT más destacadas son las placas de Peyer, las cuales tienen una estructura de folículos linfáticos con centros germinales; entre los folículos hay zonas parafoliculares, similares a los ganglios linfáticos, pero, en general, la relación de LB y LT en el GALT es unas cinco veces mayor que en los ganglios. Además, a diferencia de los ganglios, las estructuras del GALT no están encapsuladas y hay vías de transporte del antígeno hasta estas estructuras, que son independientes de los conductos linfáticos. 
1. INGRESO DEL ANTÍGENO Y PRESENTACIÓN
Los antígenos con los que nuestro sistema digestivo se enfrenta día a día en condiciones normales son con los dietarios y los relacionados con la flora saprófita. No obstante, en condiciones de peligro ciertas toxinas o antígenos derivados de microbios patógenos pueden comprometer la integridad del intestino. 
Las toxinas y antígenos dietarios son antígenos solubles, ya que ambos pueden atravesar mucosas por si solos mediante distintos mecanismos. Podemos citar la difusión simple por los espacios paracelulares, ya sea porque tienen el tamaño suficiente para atravesar las uniones estrechas o porque ciertas señales como citoquinas inflamatorias hayan alterado dichas uniones permitiéndole el paso, otros ejemplos son el transporte por absorción y secreción mediada por las células del epitelio intestinal que gracias a sus receptores Fc reconocen un antígeno opsonizado (más común) o mediante la captación de los antígenos por las células dendríticas gracias a que emiten prolongaciones que salen hacia la luz del intestino capturándolos. En cualquier caso, la respuesta a unou otro es distinta, ya que la respuesta a antígenos dietarios es principalmente tolerogénica, mientras que para las toxinas se va a desencadenar una respuesta inflamatoria. 
Los antígenos de la flora saprófita y patógena (particulados) también difieren en la respuesta que producen. Los primeros desencadenan una respuesta principalmente tolerogénica y los segundos una respuesta meramente inflamatoria. Una vía importante para el transporte de estos antígenos desde la luz al GALT es a través de células especializadas dentro del epitelio intestinal conocidas como CÉLULAS M. 
Las células M se localizan en regiones del epitelio intestinal llamada Epitelio Asociado a Folículo (FAE), situadas sobre las cúpulas de las placas de Peyer y otras estructuras del GALT. Su principal función es el transporte transcelular de varias sustancias desde la luz del intestino a través de la barrera epitelial hasta las células presentadoras de antígeno subyacente. Las células M tienen la característica de una intensa capacidad endocítica pero no degradativa, por lo que captura antígenos pero no los procesa; esto puede deberse a que no expresa moléculas MHC clase II. 
Los ganglios linfáticos mesentéricos recogen antígenos transportados por la linfa procedentes de los intestinos delgado y grueso, y son lugares de diferenciación de linfocitos efectores y reguladores que vuelven de nuevo a la lámina propia. Los ganglios linfáticos mesentéricos sirven a algunas de las mismas funciones que el GALT, como en la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas secretoras de IgA dimérica y el desarrollo de linfocitos T efectores, así como de linfocitos T reguladores. Las células que se diferencian en los ganglios linfáticos mesentéricos en respuesta a la invasión de la pared intestinal por los microorganismos patógenos o comensales se alojan a menudo en la lámina propia. 
2. ACCIÓN EFECTORA Y ASENTAMIENTO
Los linfocitos efectores que se generan en el GALT y en los ganglios linfáticos mesentéricos han adquirido patrones de alojamiento intestinal que dependen de integrinas y receptores para quimiocinas seleccionados, y circulan desde la sangre hacia la lámina propia del intestino. Los linfocitos B secretores de IgA y los linfocitos T efectores adquieren un fenotipo de alojamiento intestinal. De este modo, el brazo efector del sistema inmunitario digestivo depende de un gran número de células secretoras de anticuerpos y de linfocitos T que recirculan hacia la lámina propia y responden con rapidez a los microorganismos patógenos. La principal integrina de los linfocitos B y T que se alojan en el intestino es α4β7, que se une a la proteína MadCAM -1 expresada en las células endoteliales de las vénulas en la lámina propia del intestino. El alojamiento intestinal también exige el receptor para quimiocinas CCR9 en los linfocitos B y T y su ligando CCL25, que producen las células epiteliales intestinales. La expresión combinada de MadCAM-1 y CCL25 se limita al intestino. El alojamiento de las células productoras de IgA en el intestino grueso también requiere la expresión de CCR10 y la quimiocina CCL28, pero esto no es específico del intestino, porque el CCL28 se expresa en las células epiteliales de otros tejidos mucosos, como el pulmón y la vía genitourinaria.
El fenotipo de alojamiento intestinal de las células productoras de IgA y de los linfocitos T efectores se adquiere a través de las CD y la acción del ácido retinoico durante el proceso de activación del linfocito T. Además de promover la diferenciación del linfocito T virgen en linfocitos T efectores y la diferenciación del linfocito B virgen en células secretoras de anticuerpos IgA, las CD del GALT y de los ganglios linfáticos mesentéricos también proporcionan señales que conducen a la expresión de α4β7 y de CCR9 en estas células efectoras. La inducción de estas moléculas de alojamiento depende de la secreción de ácido retinoico por las CD.
La lámina propia contiene linfocitos efectores, CD y macrófagos distribuidos de forma difusa, y es el lugar de la fase efectora de las respuestas inmunitarias digestivas adaptativas. Como se expuso antes, los linfocitos efectores generados en las placas de Peyer, otras estructuras GALT y los ganglios linfáticos mesentéricos vuelven a la lámina propia. En esta localización, los linfocitos T pueden responder a los microorganismos patógenos invasores, y los linfocitos B pueden secretar anticuerpos que son transportados a la luz y neutralizan los microorganismos patógenos antes de que invadan.
INMUNIDAD HUMORAL EN EL TUBO DIGESTIVO
La inmunidad humoral en el intestino está dominada por la producción de IgA secretora en el GALT y el transporte del anticuerpo a través del epitelio mucoso a la luz. También se secretan cantidades menores, pero significativas de IgG y de IgM, en la luz del intestino. Dentro de la luz, los anticuerpos IgA, IgG e IgM se unen a los microbios y toxinas y los neutralizan, impidiendo su unión a los receptores situados en las células del anfitrión. Varias propiedades exclusivas del intestino dan lugar al desarrollo selectivo de células secretoras de IgA que permanecen en el tubo digestivo o, si entran en la circulación, vuelven a la lámina propia del intestino. El resultado es que se acumulan células secretoras de IgA a continuación del epitelio, que captará la IgA secretada y la transportará a la luz.
La IgA se produce en mayores cantidades que cualquier otro isotipo de anticuerpo. Esta producción tremenda de IgA se debe al gran número de células plasmáticas productoras de IgA que hay en el GALT. Como la síntesis de IgA se produce, sobre todo, en el tejido linfático mucoso y el transporte a la luz mucosa es eficiente, este isotipo constituye menos de una cuarta parte del anticuerpo del plasma.
La producción predominante de IgA por las células plasmáticas intestinales se debe, en parte, a la inducción selectiva del cambio de isotipo a la IgA en los linfocitos B del GALT y de los ganglios linfáticos mesentéricos. El cambio de clase a la IgA en el intestino puede producirse por mecanismos dependientes e independientes de T. En ambos casos, las moléculas que dirigen el cambio a la IgA son citosinas solubles y proteínas de membrana situadas en otros tipos celulares que se unen a receptores inductores de señales presentes en los linfocitos B. El TGF-β es necesario para el cambio de isotipo a la IgA en el intestino, así como en otros compartimentos mucosos, y esta citosina la producen células epiteliales intestinales y CD en el GALT. Varias moléculas que promueven el cambio de clase a la IgA las expresan las células epiteliales intestinales o las CD del GALT en respuesta a las señales transmitidas por el TLR, y las bacterias comensales de la luz del intestino producen los ligandos que se unen a los TLR relevantes. Además, las CD del GALT expresan la integrina α4β8, que es necesaria para la activación del TGF-β. 
Por ejemplo, el cambio a la IgA y la IgG independientes de T requiere la unión de la citosina APRIL al receptor situado en los linfocitos B, y las células epiteliales intestinales producen APRIL en respuesta a los ligandos del TLR producidos por las bacterias comensales. Las células epiteliales intestinales también producen la linfopoyetina estromal tímica (TSLP, del inglés thymic stromal lymphopoietin) en respuesta a las señales del TLR, y la TSLP estimula la producción adicional de APRIL por las CD del GALT. Finalmente, la producción de IgA por el linfocito B intestinal depende, al menos en parte, del metabolito de la vitamina A (Ácido retinoico), que sintetizan las células epiteliales intestinales y las CD del GALT, aunque se desconocen los mecanismos por los que el ácido retinoico promueve la producción de IgA. El ácido retinoico también es importante para el alojamiento del linfocito B en el intestino, como expusimos antes. Hay muchas de estas moléculas dentro del GALT y de los ganglios linfáticos mesentéricos comparados con los tejidos linfáticos no mucosos, como el bazo y los ganglios linfáticosque drenan la piel, lo que es, en gran medida, responsable de la tendencia de los linfocitos B en el GALT a cambiar a la producción de IgA.
La producción predominante de IgA por las células plasmáticas intestinales aumenta por el patrón de alojamiento intestinal selectivo de los linfocitos productores de IgA que surgen en el GALT y en los ganglios linfáticos mesentéricos. Como expusimos antes, Los linfocitos B activados que sufren un cambio de isotipo en células productoras de IgA en el GALT y en los ganglios linfáticos mesentéricos pueden entrar en la circulación sistémica y después alojarse selectivamente en la lámina propia intestinal, donde pueden residir como células plasmáticas.Ag T-independiente
Ag T-dependiente
(*)El Óxido Nítrico (NO) promueve el cambio de isotipo de IgA dependiente e independiente de T, porque aumenta las señales producidas por el TGF-β en los LB y también la síntesis de APRIL por las CD del GALT.
La IgA secretada se transporta a través de las células epiteliales a la luz intestinal gracias a un receptor específico para el Fc de la IgA /IgM llamado receptor poli-Ig. La IgA producida por las células plasmáticas en la lámina propia está en forma de un dímero que se mantiene unido por una cadena J que se une de forma covalente mediante enlaces disulfuro a las regiones Fc de las cadenas pesadas α de las dos moléculas de IgA. Las células plasmáticas mucosas producen muchas cadenas J, incluso más que las células plasmáticas de los tejidos no mucosos, y la IgA sérica es, habitualmente, un monómero que carece de la cadena J. Desde la lámina propia, la IgA debe ser transportada a través del epitelio hasta la luz por un proceso conocido como transcitosis, y esta función está mediada por el RECEPTOR POLI-Ig. Este receptor lo sintetizan las células epiteliales mucosas y se expresa en sus superficies basal y lateral. Es una glucoproteína integral de la membrana con cinco dominios extracelulares homólogos a los dominios de Ig, y es, por ello, un miembro de la superfamilia de la Ig. La cadena J de la IgA dimérica secretada y de la IgM pentamérica contiene un dominio necesario para unirse al receptor poli-lg y, por tanto, la IgA dimérica (y la IgM multimérica) se une al receptor poli-lg situado en las células epiteliales mucosas. Este complejo se interioriza en la célula epitelial y es transportado activamente en vesículas a la superficie luminal. Aquí se escinde mediante proteólisis al receptor poli-lg, de modo que sus dominios transmembranario y citoplasmático se quedan unidos a la célula epitelial y el dominio extracelular del receptor, que lleva la molécula de IgA, se libera a la luz intestinal. El componente soluble asociado a la IgA del receptor se llama COMPONENTE SECRETOR. Se cree que el componente secretor unido protege a la IgA e IgM poliméricas de la proteólisis que realizan enzimas presentes en la luz intestinal, y estos anticuerpos son, por tanto, capaces de neutralizar los microbios y las toxinas en la luz. El receptor poli-lg también es responsable de la secreción de IgA en la bilis, la leche, el esputo, la saliva y el sudor.
Características de la IgA secretoria:
Es un dímero unido por una cadena J que interacciona con la porción Fc de la Ig. 
No fija complemente por via clásica ni alternativa. Por lo que no induce respuestas inflamatorias. 
Citoquinas involucradas en el switch de isotipo: APRIL, IL-10, IL-5, IL-6, TGF-β.
Contiene un componente secretorio que lo adquiere al ser liberada a la luz intestinal.
Factores que inducen el receptor IgA/IgM:
IL-4, TNF-α, IFN-γ, TGF-β IL-17
INMUNIDAD MEDIADA POR LINFOCITOS T EN EL TUBO DIGESTIVO
Los linfocitos T desempeñan funciones importantes en la protección contra los microorganismos patógenos en el aparato digestivo y en la regulación de las respuestas a los alimentos y los antígenos comensales. Además, los linfocitos T contribuyen a las enfermedades inflamatorias en el tubo digestivo. Como en otras partes del cuerpo, en la inmunidad del linfocito T en el intestino intervienen diferentes subgrupos de linfocitos T, y está influida de varías formas por las CD presentadoras del antígeno, que también pertenecen a diferentes subgrupos.
Los linfocitos T se encuentran a lo largo de la lámina propia y dentro de las placas de Peyer y otros grupos organizados de folículos. En los seres humanos, la mayoría de los linfocitos T intraepiteliales son CD8+ homodímero (formado por cadenas α - α). El TCR de estos linfocitos no es convencional, ya que está compuesto por cadenas γδ (convencionalmente serían αβ), lo que produce que tengan una especificidad limitada, distinta de la mayoría de los linfocitos T, y este repertorio restringido puede haber evolucionado hasta reconocer microbios que se encuentran con frecuencia en la superficie epitelial de las mucosas. Los linfocitos T de la lámina propia son casi todos CD4+ y la mayoría tienen el fenotipo de linfocitos T memoria o efectores activados. Los linfocitos T que hay dentro de las placas de Peyer y en otros folículos adyacentes al epitelio intestinal son los linfocitos T CD4+ cooperadores y los linfocitos T reguladores.
Las CD abundan en el sistema inmunitario digestivo y pueden dividirse ampliamente en dos subgrupos funcionales, que participan en el estímulo de las respuestas protectoras de los linfocitos T efectores o induciendo respuestas de linfocitos T reguladores que suprimen la inmunidad frente a los antígenos ingeridos y los microorganismos comensales. Estos subgrupos, que también están presentes en tejidos mucosos diferentes al intestino, se llaman a veces CD efectoras y CD reguladoras. Pueden distinguirse por su expresión diferenciada de integrinas y receptores para las quimiocinas: las CD efectoras son CD11, y las CD reguladoras son CD103. Las CD efectoras son las CD que captan el antígeno y pueden interactuar con los linfocitos T vírgenes (y los linfocitos B) en el GALT o migrar, a través del drenaje linfático, a los ganglios linfáticos mesentéricos, donde presentan los antígenos proteínicos procesados a los linfocitos T vírgenes e inducen la diferenciación de estos linfocitos T en células efectoras productoras de IFN-γ o IL-17. Las CD reguladoras, que no captan directamente el contenido luminal, inducen la diferenciación de los linfocitos T vírgenes en linfocitos T reguladores FoxP3+. Se cree que las CD reguladoras están condicionadas por las células epiteliales mucosas para secretar TGF-β y ácido retinoico en el momento de la presentación del antígeno a los linfocitos T vírgenes; estas moléculas favorecen la diferenciación T reguladora.
En el tubo digestivo, diferentes especies de microbios inducen diferentes subgrupos de linfocitos T efectores CD4* que protegen contra ellos. 
• Linfocitos Th17: Los linfocitos Th17 parecen desempeñar una función especial en el mantenimiento de la función de barrera mucosa epitelial, debido a las acciones de las dos citocinas características que producen, IL-17 e IL-22. Los receptores para ambas citocinas se expresan en las células epiteliales intestinales y ambas inducen la expresión de proteínas importantes para la función de barrera, como las mucinas y las defensinas, que protegen a las células epiteliales contra la lesión inducida por microbios. 
• Linfocitos Th2: Las infecciones helmínticas intestinales inducen fuertes respuestas Th2 , que eliminan los helmintos, porque las citocinas Th2, IL-4 e IL-13 cooperan en el aumento de las secreciones de líquido y moco y en la inducción de la contracción del músculo liso y la motilidad intestinal. Además que reclutan eosinófilos hacia las mucosas intestinales, los cuales son células de la inmunidad innata que ayudan a combatir las infecciones parasitarias. 
ACCIÓN DE LA MICROBIOTA SOBRE EL GALT
Los microorganismos presentes en la superficie apical del intestino pueden:
· Inducir a Th17.
· Direccionar el desarrollo de linfocitos T reguladores (FoxP3+).
· Modular el fenotipo y respuesta de iNKT. Como sabemos las células NKT tienen acción citotóxica y secretan TGF-β, IL-10, que comovimos son importantes en la inducción de un perfil regulador. 
· Inhiben la activación del factor NFκβ, un factor de transcripción de genes relacionados con la respuesta inflamatoria. 
En todos los casos los microorganismos patógenos generan factores de virulencia que dañan la organización del tejido, por lo que se generan respuestas principalmente de tipo inflamatorias que inhiben la capacidad reguladora por parte de las células. 
REGULACIÓN
Los linfocitos T reguladoras abundan en el GALT y evitan las reacciones inflamatorias contra los microbios intestinales comensales. Los factores que contribuyen a la generación de estos T reguladores son las CD103+, la producción local de ácido retinoico (que promueve la expresión de FoxP3) y la producción local de TGF-β (que también promueve la expresión de FoxP3 e inhibe la generación de linfocitos TH1 y TH2). Estos T reguladores suprimen las respuestas inmunes mediante la producción de la citocina inmunosupresora IL-10.
Varias citocinas, como el TGF-β, la IL-10 y la IL-2, parecen desempeñar funciones fundamentales en el mantenimiento de la homeostasis en el sistema inmunitario intestinal, y las deficiencias en estas citocinas o en sus receptores dan lugar a una inflamación intestinal patológica. La deficiencia de IL-10 y de su receptor se asocia con varias enfermedades inflamatorias intestinales. En el caso de la regulación de la inflamación intestinal dependiente de TGF-β y de la IL-10, las pruebas indican que T reguladores y macrófagos son fuentes importantes de estas citocinas. Por su parte, las células dianas que expresan los receptores de estas citocinas son probablemente, las CD, LT efectores, macrófagos y células epiteliales. 
RESUMEN
El sistema inmune secretor protege las superficies de las mucosas mediante:
Una respuesta anti inflamatoria local, fundamentalmente asociada a IgA secretoria, principalmente con especificidad hacia microflora habitual. 
Una respuesta tolerogénica frente a antígenos dietarios solubles, principalmente asociada a células dendríticas CD103+; citoquinas y factores supresores, linfocitos T reguladores y ausencia de moléculas coestimuladoras.
Una respuesta inflamatoria de modo de eliminar patógenos enteroinvasivos.