TOXICOLOGIA exámenes (6)

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Teoría 4 - Psicofármacos
Fármacos depresores
Psicofármaco es aquél fármaco que intenta modificar o corregir conductas, pensamientos o estados afectivos patológicos.
Los psicofármacos son sustancias químicas con acción psicoactiva sobre el SNC y con propiedades terapéuticas sobre las enfermedades o síntomas psíquicos.
Objetivo: modificar los síntomas de las enfermedades mentales. Afectan el estado de ánimo, conducta.
Clasificación:
· Psicolépticos: Antipsicóticos o neurolépticos (tranquilizantes mayores)EFECTO DEPRESOR
 Ansiolíticos (tranquilizantes menores)
 Hipnosedantes (barbitúricos y no barbitúricos)
· Psicoanalépticos: Antidepresivos (estimulantes del humor)EFECTO ESTIMULANTE
 Psicoestimulantes (estimulante de vigilia)ALUCINÓGENOS
· Psicodislépticos: Desordenadores del SNC (Ej.: LSD)
Historia
· Hombre prehistórico y culturas primitivas: concepto mágico del entorno natural y de enfermedad. 
· Cultura griega y romana: aproximación científica a la naturaleza.
· Edad media: vuelta al concepto mágico.
· Renacimiento: vuelta de aproximación científica a la enfermedad.
· Modernidad: establecimiento definitivo de la psiquiatría científica. Psicoanálisis. Psiquiatría biológica.
Niveles de acción de los psicofármacos: 
Nivel molecular ↔ nivel neurofisiológico ↔ nivel cognitivo ↔ nivel psicológico ↔ nivel sociológico
Definiciones
· Anestesia general: pérdida de la sensibilidad, de conciencia y de la motilidad en forma reversible.
· Hipnosis: estado de sueño producido por drogas llamadas hipnóticas.
· Sedantes: atenuación de la hiperexcitabilidad nerviosa.
· Tranquilizantes: drogas que actúan sobre paciente excitado, poca tendencia al sueño.
· Analgesia: alivio del dolor y drogas que lo producen los analgésicos. Hipoanalgésicos: analgésicos que provocan adicción.
· Anticonvulsivantes: drogas que suprimen las convulsiones.
· Relajantes musculares centrales: drogas que producen depresión motora central que se traduce en la relajación muscular.
Ansiolíticos e hipnóticos
Fármacos activos frente a la sintomatología ansiosa y para inducir el sueño. Salvo excepciones pertenecen al grupo químico de la benzodiacepinas. La primera BZD fue probada para su uso clínico.
Mecanismo de acción: Las benzodiacepinas tienen gran afinidad con el complejo de receptores benzodiazepínicos en el sistema nervioso central (SNC). Entre ellos, los receptores del complejo ácido gamma-aminobutírico (GABA). Los receptores se distribuyen por todo el cerebro y la médula espinal; también se encuentran en las glándulas adrenales, riñones, glándula pineal y plaquetas. Todas las benzodiacepinas actúan aumentando la acción de una sustancia química natural del cerebro, el GABA (neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico). La combinación de una benzodiacepina con su receptor potencia la acción del GABA, lo cual permite que entre en las neuronas una mayor cantidad de iones de cloruro, aumentando así la resistencia de la neurona a la excitación e hiperpolarizando la membrana celular. Los distintos subtipos de receptores benzodiacepínicos tienen acciones levemente distintas. Uno de estos subtipos, (el alfa 1) es el responsable de los efectos sedativos, otro (el alfa 2) es el que ejerce efectos ansiolíticos, mientras que ambos, el alfa 1 y el alfa 2, como también el alfa 5, son los responsables de los efectos anticonvulsivos. Todas las benzodiacepinas se combinan, en mayor o menor grado, con todos estos subtipos y todas aumentan la actividad del GABA en el cerebro.
Clasificación de benzodiacepinas
· Vida media corta: Loracepam
· Vida media intermedia: Bromacepam
· Vida media larga: diacepam 
Efectos farmacológicos de BZD
	Efectos terapéuticos
	Aplicación clínica
	Sedantes
	Insomnio, sedación consciente 
	Ansiolíticos
	Crisis de angustia
	Anticonvulsivantes
	Convulsiones 
	Relajante muscular
	Tensión muscular
	Amnésico
	Coadyuvantes de quimioterapia
	Antiestrés
	Estrés 
El GABA se une al sitio específico 🡪 ↑ la conductancia al Cl-
La BZD se une al sitio alostérico específico 🡪 ↑ frecuencia de apertura, necesitan GABA para actuar.
Diferencia entre ansiolíticos y neurolépticos
	Ansiolíticos (tranquilizantes menores)
	Antipsicóticos (tranquilizantes mayores)
	Acción antineurótica
	Acción antipsicótica
	Relajantes musculares
	No son relajantes musculares
	Según dosis pueden ser hipnóticos
	Nunca son hipnóticos
	Puede dar embotamiento
	No producen embotamiento
	Dan lugar a dependencia
	No dan lugar a dependencia
	Poca o ninguna acción sobre SNA
	Son adrenérgicos alfa y anticolinérgicos
	No producen síndrome extrapiramidal (SEP)
	Producen síndrome extrapiramidal (SEP)
Farmacocinética
Todas las benzodiacepinas son, en esencia, absorbidos completamente, con la excepción del clorazepato, el cual es descarboxilado por el jugo gástrico antes de su completa absorción. Las benzodiacepinas y sus metabolitos activos se unen a proteínas plasmáticas en un rango entre 70 y 90% y no se han reportado ejemplos de competición con otros medicamentos por esas proteínas. Las benzodiacepinas se metabolizan extensamente por sistemas enzimáticos microsomales del hígado. Esta biotransformación hepática de las benzodiacepinas ocurre en tres pasos, el primero una reacción que modifica o remueve el sustituyente que por lo general se encuentra en la posición 1 o 2 del anillo de diazepina, la segunda es una reacción de hidroxilación en la posición 3 produciendo el metabolito activo y, finalmente, una tercera reacción de conjugación principalmente con ácido glucurónico.
En un primer momento, hay dos fases: la fase α donde es más importante la distribución que el metabolismo; y la fase β donde ↓en plasma y ↑ en tejidos, más importante el metabolismo.
Uso de benzodiacepina
· Alprazolam: ansiolítico, adyuvante en tratamiento de depresión, crisis de pánico, agorafobia.
· Bromazepam: ansiolítico e hipnótico.
· Diazepam: ansiolítico, hipnótico, relajante muscular y anticonvulsivante.
Abstinencia BZD
Ansiedad, trastornos de conducta, cambio de carácter, con irritabilidad, insomnio, mialgias, temblor, contracturas musculares, convulsiones, delirios, despersonalización, alucinaciones.
Directamente proporcional a la dosis y al tiempo e inversamente proporcional al t1/2.
Hipnótico – Barbitúrico
	
	Duración
	Liposolubili-dad
	Uso
	Potencial hipnótico
	Barbital (veronal)
Fenobarbital (luminal)
	Prolongada
(+6 horas)
	+
	Anticonvulsivante
	+
	Thiopental (pentotal)
	Ultracorto
(½ a 1 hora)
	++++
	Anestésico
	++++
	Secobarbital (seconal)
	Corta
	++++
	Hipnosedante
	+++
Intoxicación aguda
· Forma leve o borrachera barbitúrica: estado de relajación, obnubilación.
· Forma grave (coma barbitúrico)
1) Período prodrómico (borrachera barbitúrica)
2) Período comatoso (estadios de depresión)
3) Período terminal (relajación muscular completa, depresión respiratoria)
 Efectos adversos
Los efectos secundarios más frecuentes que pueden aparecer con el uso o administración de benzodiacepinas incluyen: Somnolencia, vértigo, malestar estomacal, visión borrosa y otros cambios en la visión, dolor de cabeza, confusión, depresión, trastornos de la coordinación, trastornos del ritmo cardíaco, temblor, debilidad, amnesia anterógrada, efecto resaca (tambaleos), sueños inusuales o pesadillas, dolor de pecho, ictericia, tolerancia cruzada (Alcohol).
. Reacciones paradójicas: las benzodiacepinas pueden causar excitación paradójica, incluso con aumento de la irritabilidad y tendencia a la hostilidad. Estas reacciones ocurren de manera secundaria a la desinhibición de tendencias conductuales usualmente limitadas por restricciones sociales, como suele ocurrir también con el uso del alcohol. Este tipo de reacción es más frecuente en niños, pero también ocurre en ancianos y pacientes con trastornos del desarrollo.
Antipsicóticos
Mecanismo de acción: bloqueo de receptores post-sinápticos dopaminérgicos. Son fármacos que tienen en común la capacidad para bloquear la transmisión del neurotransmisor dopamina en algunas áreasdel SNC.
Clasificación:
Síndrome neuroléptico:
Enlentecimiento sicomotor
Tranquilidad emocional
Indiferencia afectiva
· Fenotiacinas: clorpromacina
· Butirofenonas: haloperidol
· Tioxanteos: zuclopentixol
· Benzamidas sustituidas: sulpiride
Atípico: fármaco que no produce francos SEP a dosis antipsicóticas.
· Eficacia tanto para síntomas positivos, negativos y cognitivos
· Menos tendencia
Indicaciones:
· Esquizofrenia, trastornos esquizofreniforme, episodios psicóticos agudos.
· Psicosis tóxicas por anfetaminas, cocaína.
· Esquizofrenia crónica. - Trastornos delirantes. – Manías. - Depresión psicótica.
· Alteraciones conductuales en demencias.
· Trastornos por TICs - Trastornos de la personalidad.
Buena absorción oral, mejoría puede tardar 2 semanas. Si vuelve el apetito es buena señal.
Hiperprolactinemia: Risperidema, Diazepina.
Agranulocitosis: Clozapina 0,38% Eosinofilia.
Efectos adversos: hipercolesterolemia, arritmias cardíacas.
Estabilizadores del humor (eutimizante)
Grupo de fármacos eficaces para el tratamiento de la manía y para la prevención de las fases maníacas y depresivas del trastorno bipolar. Su característica fundamental es favorecer el estado de ánimo.Actúa el litio a nivel de inositol, trifosfato, inhibiéndola (no hay respuesta)
Neurona de dopamina Neurona receptora
presináptica postsináptica 
Efectos secundarios: temblores, diarrea, muerte.
Estimulante SNC
A- Estimulantes a predominio cerebral
B- Estimulantes bulbares
C- Estimulantes a predominio bulbar Xantinas
A 1- Psicoestimulantes o estimulantes de vigilia Aminas psicoestimulantes
 2- Estimulantes del humor Antidepresivos tricíclicos
 3- Alucinógenos LCD
· Xantinas 🡪 cafeína, teofilina, teobromina
Relajan el músculo liso bronquial y otros músculos lisos.
Producen estimulación cardíaca, por inhibir la fosfodiesterasa con ↑AMPc.
Efectos sobre SNC
Reducen fatiga, producen insomnio, mejoran conciencia y pensamiento.
No producen euforia, conductas estereotipadas ni psicosis.
· Aminas psicoestimulantes 🡪 anfetaminas
Propiamente dicha: dexanfetaminas.
Anorexígenos de estructura anfetamínica como fenetrazina.
Psicoestimulantes de estructura más compleja.
Uso por breve tiempo:
· Causa euforia con locuacidad, hiperactividad y confianza en sí mismo.
· Disminuye la fatiga física y mental, mejora el desempeño en personas fatigadas.
· Mejora trabajo mental para trabajos tediosos.
· Suprime el apetito pero desarrolla rápida tolerancia.
Uso continuado (+2meses):
· Psicosis similar a la esquizofrenia aguda.
· Conducta agresiva y estereotipada.
· Síntomas paranoides.
 Mecanismo de acción:
1) Inhiben las monoaminooxidasas (MAO) que son enzimas que degradan los neurotransmisores dopamina, serotonina y noradrenalina. Al estar inhibidas las enzimas, las aminas no se destruyen y la neurona se llena del neurotransmisor que comienza a fugarse hacia la sinapsis.
2) Aumentan la liberación de neurotransmisor que están almacenados en vesículas.
3) Inhiben la recaptura de las aminas.
4) Activan el receptor.
. Aumenta la liberación de dopamina 🡪 conducta estereotipada, hiperactividad y euforia.
. Aumenta la liberación de noradrenalina 🡪 ↑estado de alerta, efecto anorexígeno.
. Aumenta la liberación 5-HT 🡪 conducta psicótica y trastornos de percepción.
Tirosina 🡪 DOPA 🡪 Dopamina 🡪 Noradrenalina 🡪 Adrenalina
Metanfetamina 🡪 10% pasa a anfetamina 🡪 50% se excreta como tal.
La orina es buena muestra para anfetamina.
Adrenalina 🡪 potente acción vasopresora y escaso efecto en el SNC.
Anfetamina🡪escasa acción vasopresora y potente efecto en el SNC (sintética droga de diseño)
Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal favorecida por pH alcalino.
30-50% se elimina como droga libre sin cambios.
30-40% como parahidroxianfetamina conjugada o libre.
3% como fenilacetona
Metanfetamina: 50% como tal, 10% se transforma en anfetamina
30% de metabolitos son eliminados en las primeras 24hs, 43% en 48hs y resto en 3 días.
Criterios para el diagnóstico
A- Presencia de cinco o más de los síntomas durante 2 semanas.
· Estado de ánimo deprimido
· Disminución acusada
Depresión por factores: Constitucionales o Ambientales
La expresión de depresión depende de la resultante de la compleja interacción de:
. La susceptibilidad genética individual (depresión causada por déficit absoluto de neurotransmisores).
. Sustancias depresoras de monoaminas produce depresión en seres humanos.
. Antidepresivos.
Antidepresivos heterocíclicos (tricíclicos)
Bloqueo de la recaptación de noradrenalina y/o serotonina por parte de neurona presináptica.
Efectos secundarios: anticolinérgicos (sequedad bucal, etc.)
Farmacocinética: se absorbe bien por vía oral, vida media variable, unión a las proteínas plasmáticas en un 75%, metabolismo hepático, excreción por orina y heces fecales, no se elimina bien con diálisis renal.
Contraindicaciones: arritmias cardíacas, IMA, hipertrofia prostática, glaucoma, epilepsia.
Interacción: alcohol.
Precauciones: embarazadas.
Antidepresivos tricíclicos son extremadamente peligrosos cuando se sobredosifican.
Limitaciones:
· Márgenes terapéuticos estrechos
· Perfiles de tolerabilidad deficientes
· Potencial para causar interacciones farmacodinámicas con otros medicamentos.
Dibenzoacepinas – Dibenzacepinas – Dibenzooxepinas
IMAO Selectivos irreversibles
	reversibles
	No selectivos	 irreversibles (hidrazinicos)
	 reversibles
Consecuencias de la inhibición
· ↑ de disponibilidad del NT
· Potenciación de los efectos de precursores de los mismos
· Potenciación de los efectos de los fármacos simpático miméticos
· DOPA en Parkinson
· Propiedades anfetaminosímiles
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Mecanismo de acción: impiden casi exclusivamente la recaptación selectiva de serotonina por parte de la neurona presináptica.
Farmacocinética: 
· Buena absorción oral
· Concentración terapéutica a las 6 horas
· Metabolismo hepático
· Excreción renal
· Vida media
Contraindicaciones: embarazo y lactancia.
Interacciones: no administrar con otros depresores, alcohol.
Dobles recaptadores: inhiben recaptación de noradrenalina y serotonina