PARCIAL RESUELTO DE QUIMICA BIOLÓGICA (1)

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LIPIDOS:
REGULACION
Cátedra de Química Biológica-FBCB-UNL. Año 2018 
Girard y col. modificado FASED Journal 8:36-42 (1994)
REGULACION DE LOS GENES DE ENZIMAS 
LIPOGENICAS POR NUTRIENTES Y HORMONAS
- EFECTOS DE LA GLUCOSA, INSULINA Y DIFERENTES ANALOGOS DE LA 
GLUCOSA SOBRE LAS CONCENTRACIONES DEL ARNm DE LA FAS.
1- La mayor expresión génica (mRNA) de las enzimas lipogénicas
requieren la presencia simultanea de GLUCOSA e INSULINA.
2- La GLUCOSA-6-FOSFATO podría estar relacionada con la activación de
la transcripción del gen de la FAS.
3- Un factor nuclear cuya actividad estaría controlada por la
concentración de G-6-F en la célula, podría unirse a una región del gen-
FAS y regular su velocidad de transcripción.
4- Un elemento de “Respuesta a carbohidratos” se ha identificado en la
región promotora de otros genes sensibles a los carbohidratos como los
genes de la PK (Piruvato quinasa) y PEPCK (Fosfoenol piruvato
carboxiquinasa): CHREB (respond element binging protein - proteína de
unión del elemento de respuesta)
CHREB
CHRE
P
Carbohidratos
Gen PK y PEPCK
- ACTIVIDADES y ARNm FAS, ACC y ATP-CL EN HIGADO DE RATAS DURANTE 
EL PERIODO DE LACTANCIA (S) O DESPUES DEL DESTETE ALIMENTADAS 
CON UNA DIETA ALTA EN CARBOHIDRATOS (HC) O ALTA EN GRASAS (HF). 
Girard y col. modificado FASED Journal 8:36-42 (1994)
1- La síntesis de ácidos grasos fue insignificante en el hígado y tejido adiposo blanco
durante todo el período de lactancia y aumentó rápidamente después del destete a una
dieta alta en carbohidratos y baja en grasas. El aumento de la lipogénesis después del
destete a una dieta alta en carbohidratos y baja en grasas se acompaña de un gran
aumento en la actividad de tres enzimas lipogénicas principales directamente implicadas
en la vía lipogénica: FAS, ACC y ATP-CL en el hígado y tejido adiposo blanco.
2- El destete a una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos previene el aumento de la
lipogénesis y de las actividades de FAS, ACC, ATP-CL en el hígado y tejido adiposo
blanco.
3- Por lo tanto, la mayor parte de la evidencia sugiere que el cambio en la actividad
lipogénica después del destete a una dieta alta en carbohidratos se debe a un aumento
en la tasa de transcripción de los genes que codifican las enzimas lipogénicas.
4- Durante el cambio espontaneo en la alimentación que ocurre a los 15 – 30 días de vida
el progresivo incremento de las actividades de las enzimas lipogenicas en hígado y
tejido adiposo es precedido de cambios similares en el ARNm de estas enzimas.
5- Esto demostró claramente que los cambios nutricionales fueron cruciales para el
desarrollo normal de la capacidad lipogénica en el hígado y el tejido adiposo.
- EFECTO DE LA LONGITUD DE LA CADENA DE AG DE LA DIETA SOBRE 
NIVELES DE ARNm DE LA FAS.
Girard y col. FASED Journal 8:36-42 (1994)
1- Para investigar si la naturaleza de los ácidos grasos contenidos en la dieta
influyó en los cambios en las actividades y concentraciones de mRNA de FAS y
ACC, las ratas lactantes (S) fueron destetadas 21 días después del nacimiento a las
siguientes dietas semisintéticas: una dieta alta en carbohidratos (HC) (72% de
carbohidratos, 1% de grasa, 27% de proteína) o dietas balanceadas (50% de
carbohidratos, 32% de grasa, 18% de proteína) que contiene ácidos grasos de
cadena media (MCT) (aceite de palma) o ácidos grasos de cadena larga insaturados
(LCT) (aceite de maíz.
2- El destete a dietas balanceadas que contienen Sat-LCT o MCT no previene el
aumento de las actividades y ARNm de FAS y ACC en el hígado y tejido adiposo.
3- La acumulación de ARNm de la FAS se previno en el hígado de ratas destetadas
a la dieta PU-LCT, mientras que la acumulación de ARNm de FAS se producía
normalmente en tejido adiposo blanco de ratas destetadas a la dieta PU-LCT.
- ESPECIFICIDAD DE LOS TEJIDOS EN LA INHIBICION DE LOS NIVELES ARNm
DE LA SINTASA DE AG POR GRASAS POLINOSATURADAS.
Girard y col. modificado FASED Journal 8:36-42 (1994)
1- Como el contenido de carbohidratos era similar en las dietas MCT, Sat-LCT y PU-LCT, era
probable que los niveles mas bajos de las actividades y ARNm de la enzimas lipogénicas
posteriores al destete a la dieta PULCT fueran específicas para ácidos grasos poliinsaturados
(AGPI) de cadena larga y no una consecuencia del menor consumo de carbohidratos
2- Esta suposición se confirmó al demostrar que la adición de linoleato al 3% a la dieta de ratas
destetadas a HC, Sat-LCT o MCT disminuyó en un 70% la acumulación de ARNm de FAS en el
hígado, pero no tuvo efecto sobre el tejido adiposo.
3- El efecto inhibidor de los AGPI sobre la expresión del gen de la enzima lipogénica fue, por lo
tanto, un fenómeno específico del hígado. Los AGPI inhibieron marcadamente la expresión del gen
de la enzima lipogénica en el hígado, pero no tuvieron efecto sobre el tejido adiposo blanco de las
ratas destetadas con una dieta equilibrada. Los estudios realizados con ratas adultas han
demostrado que solo las dietas ricas en AGPI de cadena larga tienen la capacidad de disminuir los
niveles de ARNm de FAS y ACC en el hígado de ratas adultas. Los ácidos grasos saturados (AGS)
de cadena larga en la dieta no tuvieron efecto inhibidor sobre la lipogénesis hepática. Además,
aunque la inhibición de la lipogénesis hepática por los AGPI era evidente, los efectos sobre la
lipogénesis del tejido adiposo eran contradictorios. Se han sugerido varios mecanismos para
explicar el efecto inhibidor de los AGPI sobre la expresión del gen de la enzima lipogénica. La
explicación más probable es que los AGPI alteran la actividad de un elemento de acción del gen.
Este efecto es específico de los AGPI, ya que los AGS de cadena larga no tienen efecto.
un factor de transcripción es una proteína que une secuencias específicas de ADN,
controlando así la transcripción de la información genética de ADN a ARN mensajero. Los
factores de transcripción hacen esto solos o en conjunto a otros complejos proteicos
promoviendo (como un activador) o silenciando (como un represor) el reclutamiento de
la ARN polimerasa (la enzima que hace la transcripción de información genética de ADN a
RNA) a genes específicos
MECANISMO DE 
ACCION DE LOS PPAR
TIPOS DE PPARS Y PRINCIPALES FUNCIONES
ENZIMAS REGULADAS POR EL PPARα
Medwave 2007 Ene;7(1):e3426 doi: 10.5867/medwave.2007.01.3426
PPARα Y PPARγ AUMENTAN LA EXPRESION DEL GEN DE 
LIPOPROTEINA LIPASA (LPL)
PPAR alfa y gamma aumentan la expresión del gen de lipoproteínlipasa (LPL) 
http://www.medwave.cl/cursos/diabetesinfantil/5/1.act?tpl=im_ficha_cursos.tpl
Sharma y col. J Clin Endocrinol Metab. (2007) 92(2):386–39
PPARγ: regulador clave de la función de los adipocitos y 
los macrófagos en el tejido adiposo
1- Es probable que una combinación de exceso calórico, inactividad y factores hereditarios
contribuya a los cambios en el tejido adiposo, dando lugar a alteraciones en su función normal como
depósito de energía, buffer lipídico y como un órgano endocrino dinámico vital para la homeostasis
metabólica normal.
2- Además de las alteraciones en el metabolismo de las grasas, la producción de adipoquinas y los
procesos inflamatorios se alteran en los estados de obesidad y resistencia a la insulina.
3- El PPARγ se ha convertido en un regulador clave de la función de los adipocitos y los
macrófagos en el tejido adiposo. Los ligandos PPAR promueven la restauración de niveles normales
de sustancias derivadas de tejido adiposo, incluyendo leptina, adiponectina y PAI-1. La activación
del PPAR en macrófagos inhibe la expresión de varios genes proinflamatorios y funciona como un
regulador negativo de la activación de macrófagos. Por lo tanto, la activación de PPAR puede tener
efectos beneficiosos sobre la relación entre el macrófago y el adipocito visceral que está
distorsionado en la obesidad. Además de aumentar la liberación de adiponectina de los adipocitos,
la activación de PPAR suprime la producción de los macrófagos de TNF, IL-6,e IL-1.
Por lo tanto, los ligandos de PPAR tienen importantes efectos que inhiben la aterosclerosis, mejoran
la función de las células endoteliales y atenúan la inflamación. Un exceso de tejido adiposo visceral
aumenta el riesgo de una serie de afecciones, que incluyen enfermedad de la arteria coronaria,
hipertensión, dislipidemia y diabetes tipo 2.
Vías del metabolismo de los n-3 PUFA y producción de ligandos
que regulan los receptores nucleares
Jump y col. J. Nutr. 135: 2503–2506 (2005).
SREBPs: TIPOS Y MECANISMOS DE ACCION
- SREBPs son una familia de factores de transcripción implicados originalmente en la
regulación de genes por colesterol.
- Se han descrito tres miembros de esta familia: SREBP-1a y 1c, y SREBP-2. SREBP1c
se expresa en la mayor parte de tejidos, especialmente en hígado, tejido adiposo
blanco, glándula adrenal, cerebro y musculo esquelético. Por el contrario, SREBP-1a
se expresa en tejidos altamente proliferativos como bazo e intestino. El SREBP-2
está presente en la mayoría de los tejidos a niveles bastante bajos, pero se expresa
más particularmente en el hígado.
- El factor SREBP es sintetizado como una forma precursora que se encuentra
anclada al retículo endoplásmico y a la membrana nuclear. Esta forma precursora es
inactiva y para realizar su acción transcripcional debe sufrir, a través de un
complejo sistema de regulación, dos cortes proteolíticos sucesivos que liberan la
región aminoterminal (50 kDa) denominada ´forma madura” que migra al núcleo.
Tres proteínas, unidas a la membrana del retículo endoplásmico (ER), participan en
este proceso: dos proteasas de membrana (S1P y S2P) y la proteína SCAP (SREBP
cleavage-activating protein).
- SREBP-1c es un factor de transcripción que activa genes que codifican enzimas
implicadas en la síntesis de ácidos grasos e impulsan la formación de
triglicéridos y fosfolípidos (derecha).
- SREBP-2 estimula la transcripción de genes que codifican enzimas implicadas
en la síntesis de colesterol (izquierda).
- Estas dos vías requieren la generación de NADPH, proporcionada por las
reacciones que se muestran en el medio de la figura. Tanto SREBP-1c como
SREBP-2 regulan positivamente las tres enzimas que participan en estas
reacciones, es decir, enzima málica (ME), glucosa-6-fosfodeshidrogenasa
(G6PDH) y 6-fosfogluconato deshidrogenasa (PGDH).
- La liberación de las formas maduras de SREBP-1a y 2 depende de los niveles de
colesterol.
- Cuando el contenido de colesterol celular, principalmente en la membrana del retículo
endoplásmico (RE), se encuentra elevado, este lípido se une a la proteína SCAP
(SREBP-cleavage activating protein), la cual en respuesta cambia su conformación e
interactúa físicamente con INSIG (insulin-inducedgene), una proteína residente en el
ER. Esta interacción ancla al complejo formado por SCAP y SREBP-2 (sterol
regulatory element binding protein-2) en el RE y evita su migración hacia el aparato de
Golgi.
- Cuando el colesterol celular es bajo, SCAP libre de colesterol se desprende de INSIG
y el complejo SCAP-SREBP se transloca hacia el Golgi donde SREBP es activado. La
activación de SREBP ocurre en el aparato de Golgi y consiste en la liberación del
extremo amino terminal de la proteína precursora (pSREBP) por acción secuencial de
dos proteasas S1P (site 1 protease) y S2P (site 2 protease). Este segmento liberado,
no está anclado a ninguna membrana celular y se transloca al núcleo celular
(nSREBP-2) donde actúa directamente en los elementos de respuesta a esteroles
(SRE, sterol responsive elements) que regulan la transcripción de varios genes
involucrados en la síntesis de colesterol.
Vías moleculares implicadas en la absorción de esteroles
Chen y col. J. Nutr. 131: 2603–2605, 2001
- El heterodímero receptor X retinoide X farnesoide (FXR-RXR) disminuye la producción
de ácido biliar al suprimir la expresión de colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1), dando
como resultado una menor solubilización de esteroles dietéticos en la luz intestinal.
- El heterodímero del receptor X retinoide X del hígado X (LXR-RXR) aumenta la
expresión del transportador de la proteína de unión a ATP (ABC) en los enterocitos, lo
que mejora la excreción de esteroles en la luz intestinal.
- Ambos mecanismos conducen a una mayor eliminación de los esteroles dietéticos.
Acyl CoA: colesterol aciltransferasa-2 (ACAT2) convierte el colesterol libre de la dieta en
ésteres de colesterol, un paso que es esencial para la incorporación eficiente del
colesterol de la dieta en partículas de lipoproteínas.
MECANISMOS MOLECULARES – ABSORCION DE COLESTEROL:
- Regulación de la absorción por receptores hormonales nucleares.
- La identificación de Transportador ABC-unido a ATP: transporta colesterol desde
enterocitos al lumen intestinal.
- Alteración de la esterificación intestinal del colesterol dietario.
L-Pyruvate
kinase gene 
expression
Clarke y col.Nutr.131:1129–1132 (2001).
Mecanismo nuclear para la regulación de la expresión génica de 
ácidos grasos poliinsaturados (PUFA)
- Los PUFA, particularmente (n-3), suprimen de manera única la síntesis de
lípidos, coordinando una up-regulatión de la oxidación de lípidos y una down-
regulatión de la síntesis de lípidos.
- Los PUFA aumentan la capacidad oxidativa de los ácidos grasos de los tejidos a
través de su capacidad de funcionar como activadores de ligandos de PPARα y,
por lo tanto, inducen la transcripción de varios genes que codifican proteínas
afines a la oxidación de ácidos grasos.
- los PUFA generan rápidamente una señal intracelular que suprime
inmediatamente la liberación proteolítica de SREBP-1 maduro de su precursor
anclado a la membrana y simultáneamente reduce las actividades de unión a
ADN de NF-Y y Sp1. Los PUFAS suprimen la transcripción del SREBP1c por
multiples mecanismos:
a- Suprime la transcripción génica y el procesamiento proteolítico del SREBP-1c.
b- Enfatiza la degradación del ARNm del SREBP1c (menor vida media)
c- Enfatiza la degradación del ARNm del SREBP1c en los proteosomas
El SREBP surpime la lipogénesis “de novo” y la síntesis de MUFA
Mecanismo por el cual PPAR suprime la actividad del 
SREBP-1c mediante la interferencia con LXR-RXR.
Yoshikawa y col. Mol Endocrinol, 17(7):1240–1254 (2003).
- Los LXR (Receptores X del hígado) pertenecen a una subclase de receptores de hormonas
nucleares que forman heterodímeros con receptores X de retinoides (RXR) y se activan
mediante oxiesteroles.
- Se han identificado dos subtipos de LXR: LXRα y LXRβ . LXRα se expresa en hígado, bazo,
riñón, tejido adiposo e intestino delgado, mientras que LXRβ expresado de forma no explícita.
- Los LXR regulan los niveles de colesterol intracelular mediante la transactivación de la
expresión de colesterol 7α-hidroxilasa, proteína de transferencia de éster de colesterol y el
transportador ABCA1, que modula la salida de colesterol y media el transporte inverso de
colesterol desde los tejidos periféricos. LXR/RXR también parece estar involucrado en la
absorción del colesterol en el intestino.
- Además, LXR/RXR fue identificado recientemente como un activador dominante del promotor
SREBP-1c, lo que implica un nuevo vínculo entre el colesterol y el metabolismo de los ácidos
grasos. El promotor SREBP-1c contiene dos “Elementos de respuesta a LXR” (LXRE) y se
activa por la sobreexpresión de LXRα, β y/o la adición de un agonista de LXR.
- Mecanismo: 1) LXR/RXR ha demostrado unirse y activar LXRE en el promotor SREBP-1c. 2,
Recíprocamente, PPARα/RXR activa la expresión génica crucial para la degradación de lípidos
a través de PPRE. 3 y 4, Se propone la interferencia de la señalización LXR/RXR por PPAR/RXR
y PPAR/LXR. 5, PUFA (ácido graso poliinsaturado), ligandos del PPARα, pueden suprimir la
activación de LXR independientemente de PPARα.
Efectos de los ácidos grasos poliinsaturados (n-3) sobre la 
regulación de los genes implicados en el metabolismo de los lípidos
Davidson M. Am J Cardiol,98[suppl]:27i–33i (2006).
- Los ácidos grasos poliinsaturados, especialmente los de la clase omega-3, afectan a
los 4 receptores nucleares metabólicos que modulan los niveles de TG: LXR, FXR,
HNF-4α y PPAR-α.
- Debido a que los ácidos grasos omega-3 afectan a 4 receptores diferentes, se
puede desarrollar un modelo de trabajo que explique sus efectos hipotrigliceridémicos
a nivel transcripcional del gen. Los ácidos grasos poliinsaturados provocan su efecto
hipotrigliceridémico al suprimir coordinadamente la lipogénesis hepática a través de la
inhibición de SREBP-1c, y up-regulando la oxidación de ácidos grasos en el hígado y
el músculo esquelético a través de la activación de PPARα y aumento del flujo de
glucosa a glucógeno a través de la down-regulación de HNF-4α.
- Estos efectos coordinados tienen el resultado neto de dirigir los ácidos grasos
lejos del almacenamiento de TG y hacia la oxidación. En este reparticionamiento de
ácidos grasos, al down-regular los genes que codifican proteínas que estimulan la
síntesis de lípidos y up-regular genes que codifican proteínas que estimulan la
oxidación de ácidos grasos, los ácidos grasos omega-3 son hipotrigliceridémicos
(agentes más potentes que los ácidos grasos omega-6).
ACCION COORDINADA DE FXR, LXR Y SREBP-2 EN LA VIA DEL 
METABOLISMO DEL COLESTEROL.
Desvergne B y col. Physiol Rev 86:465-514 (2006).
- La fuente principal de colesterol es la dieta, mientras que la síntesis de novo de
colesterol es estimulada por SREBP-2 si los suministros son demasiado bajos.
- Si el colesterol está en exceso, su eflujo de las células y su conversión en ácidos
biliares para su excreción en las heces se ven favorecidas por la activación del receptor
X hepático (LXR). La alta producción de ácido biliar a su vez activa el receptor X
farnesol (FXR), que limita la acumulación tóxica de estos metabolitos en el hígado, al
aumentar el flujo de salida de sus células y limitar su producción.
- LXR es el principal factor de transcripción que actúa como un sensor de los
niveles de colesterol a través de su interacción con oxiesteroles y, a su vez, impulsa la
eliminación del exceso de colesterol. También actúa a nivel de células individuales al
aumentar las moléculas del transportador ABC responsables del eflujo de colesterol, y
al nivel del organismo al disminuir la absorción de colesterol de la dieta.
- El receptor de farnesol X (FXR) detecta los ácidos biliares y responde inhibiendo la
síntesis de ácidos biliares
Efectos integrados de EPA y DHA en el metabolismo del 
hígado, músculo esquelético y tejido adiposo.
Kalupahana y col. Adv. Nutr. 2: 304-316 (2011)
- EPA y DHA promueven la oxidación de ácidos grasos hepáticos y suprimen la
lipogénesis. Esto conduce a una acumulación reducida de TG en el hígado.
- Estos ácidos grasos también aumentan la oxidación de los ácidos grasos del tejido
adiposo y aumentan la secreción de adiponectina, leptina y visfatina. EPA y DHA
también alivian la inflamación del tejido adiposo a través de GPR120 y resolvinas
/protectinas.
- En el músculo esquelético, EPA y DHA promueven la oxidación de ácidos grasos,
previniendo de esta manera acumulación de intermedios de ácidos grasos. Todos
estos mecanismos explican la mejora mediada por EPA y DHA en la sensibilidad a la
insulina.